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Toxicología.

equipo 1: •Daniela Elizabeth Cervantes Cisneros. •Alejandra Morín López. •Sindy Paz Mendoza.

• LA SANGRE COMO ORGANO DIANA
• LA HEMATOPOYESIS • TOXICOLOGIA DEL ERITRON • TOXICOLOGIA DEL LEUCON • EFECTOS TOXICOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA • EVALUACION DEL RIESGO

 La hematotoxicologia estudia los efectos nocivos que las sustancias químicas extrañas producen en la sangre y en los tejidos hematopoyéticos.

 Las consecuencias que tienen las lesiones directas o indirectas infligidas a las células sanguíneas y a sus precursores son previsibles y peligrosas para la vida.

Por xenobioticos y fármacos. Hematotoxicidad secundaria: cuando el efecto toxico se debe a la lesión de otros tejidos o a trastornos generalizados. . Es frecuente dada a que la sangre refleja sus efectos en otros tejidos.Hematotoxicidad primaria: Es cuando el agente toxico afecta directamente a uno o varios tejidos o a trastornos generalizados.

 Es la producción de células sanguíneas y tiene lugar principalmente en la medula ósea del esqueleto axial y de la porción proximal de los miembros. .

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debido a un aumento del número de eritrocitos o a una disminución del plasma sanguíneo. Efectos: descenso de la masa eritrocitaria circulante. es decir la proporción de glóbulos rojos por volumen sanguíneo. *Xenobiótico Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio *Anemia ocurre cuando hay escasez de glóbulos rojos en la circulación.alterar la produccion. .dificil diferenciar si es anemia o eritrocitosis. la funcion y la supervivencia de estos. Xenobioticos. Trastorno en el cual aumenta el hematocrito. o sea.EL HEMATIE(GLOBULOS ROJOS) • • • • Vehiculo principal del transporte de oxigeno y de dioxido de carbono Actuan como portadores o reservorio de los farmacos y sustancias toxicas. *Eritrocitosis. • Los agentes que alteran la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno producen aumento de la masa de los GR (eritrocitosis). en una anemia. • Modificacion del volumen del plasma.

Existencia de anemiaparametros habituales de los recuentos sanguineos completos(RSC). como son: Parametros mas utiles para clasificar una anemia: • Volumen corpuscular medio (VCM) • Recuento de reticulocitos • Recuento de GR • La concentracion de la hemoglobina • hematocrito- Destruccion exagerada de GR – aumento de los reticulocitos 1. *Reticulocitos son glóbulos rojos que no han alcanzado su total madurez . Mayor destruccion de los GR que provoca un aumento compensador de GR por la medula osea y del numero de celulas que la medula vierte a la circulacion. • La mayor destruccion de los GR. y que. por tanto.Dos mecanismos que producen anemia verdadera: • La menor produccion de los GR.permanecen mas tiempo en la sangre periferica. La hiperplasia eritroide compensadora: la medula libera unos reticulocitos que son mas jovenes. Dos procesos que contribuyen a aumentar los reticulocitos: 2.

• Para la síntesis del hem es necesario que el hierro se incorpore al anillo de las porfirinas. .• La formación de los hematíes es un proceso continuo que depende de una multiplicación celular frecuente y de una elevada tasa de síntesis de la hemoglobina. • Los procesos causantes de una disminución de la síntesis de hemoglobina son bastante frecuentes( p. • Los cenobíticos pueden afectar a la síntesis de las cadenas de globina y alterar la composición de la hemoglobina que transportan los GR.ej. • La hemoglobina del adulto(A) es un tetrámero formado por dos cadenas de globina α y dos cadenas de globina βunidas cada una de ellas a un grupo hem. Déficit de hierro).

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. • Cuando el cuerpo no tiene suficiente hierro. • Cualquier farmaco que favorezca las hemorragias puede aumentar el riesgo de aparicion de una anemia ferropenica. Esto se denomina anemia ferropénica.• El deficit de hierro suele deberse a carencias alimentarias o a perdidas excesivas de sangre. produce menos glóbulos rojos o glóbulos rojos demasiado pequeños.

• Hay varios xenobioticos que inhiben uno o varios pasos de la síntesis del hem en los eritroblastos y que provocan anemia sideroblastica. . • El hierro depositado precipita en las mitocondrias y provoca lesiones celulares.• Los defectos de la síntesis del anillo porfirinico del hem pueden producir una anemia sideroblastica. *Sideroblastos: Son glóbulos rojos anormales como consecuencia de la acumulación de gránulos de hierro . *La anemia sideroblástica es un trastorno en el que la médula ósea produce sideroblastos anillados en vez de glóbulos rojos sanos. que se caracteriza por la acumulación de hierro en los eritroblastos de la medula ósea.

que es el resultado de una multiplicacion celular inadecuada.• Todos los elementos hematopoyeticos de la medula proliferan constantemente para reemplazar las celulas circulantes. • El deficit de folato o de vitamina b12 produce anemia megaloblastica. y tambien la eritropoyesis. • Muchos agentes antimitoticos que se utilizan en el tratamiento de las neoplasias malignas inhiben la hematopoyesis. • Los efectos toxicos sobre la medula osea pueden obligsar a restringir las dosis de esos agentes. • Esto exige una sintesis activa de ADN y unas mitosis frecuentes. de una formacion totalmente previsible. • En el cuadro 11-2 se citan los xenobioticos que pueden contribuir a la carencia de vitamina B12 o de folato. . • Para mantener la sintesis de la timidina que ha de incorporarse al ADN se necesitan folato(forma anionica del acido folico) y vitamina B12.

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• La anemia aplásica es el desarrollo incompleto o defectuoso de las líneas celulares de la médula ósea. • En el cuadro 11-3 se citan las sustancias quimicas asociadas ala aparicion de anemia aplasica. . La anemia aplasica inducida por fármacos puede corresponder a una reacción previsible o anormal a un xenobiotico. de plaquetas en la sangre. glóbulos blancos. e hipoplasia de la medula ósea. además su mecanismo se desconoce. así como. • Este proceso que amenaza la vida se caracteriza por una pancitopenia hemoperiferica con reticulocitopenia. *La pancitopenia es una condición médica en la que hay una reducción en el número de glóbulos rojos.

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una sustancia que es incapaz de unirse al oxigeno y de transportarlo. • Cada molecula de hemoglobina coopera a esta tarea uniendose al oxigeno y dando lugar a la conocida foma sigmoide (en S) de la curva de disociacion del oxigeno(fig 11-2) EFECTOS HOMOTROPICOS • Es posible que una de las propiedades homotropicas (intrinsecas) mas importantes de la hemoglobina sea la lenta pero constante oxidacion del hiero unido al grupo hem. • La formacion de metaglobina en los tetrameros de la hemoglobina provoca una desviacion hacia la izquierda de la curva de disociacion del oxigeno. Fig 11-2 • Al coincidir la menor fijacion de oxigeno con la mayor afinidad por el mismo puede disminuir considerablemente la liberacion del oxigeno a los tejidos. que pasa asi al estado ferrico paa formar las metahemoglobina.ALTERACIONES DE LA FUNCION RESPIRATORIA DE LA HEMOGLOBINA • La hemoglobina transporta el oxigeno y el dioxido de carbono desde los pulmones a los tejidos y vicerversa. .

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Si esos mecanismos no funcionan. . La mayoria de los pacientes toleran niveles bajos(menor 10%) de metaglobina sin sufrir manifestaciones clinicas. parece hipoxia tisular que acaba provocando la muerte. pero si esa concentracion se eleva mas. En el cuadro 11-4 se consignan las numerosas sustancias quimicas que producen metahemoglobinemia. la concentracion de metahemoglobina se eleva y aparece metahemoglobinemia.Los hematies normales disponen de mecanismos metabolicos capaces de reducir el hierro del hem y devolverlo al estado ferroso.

.3-BPG.difosfoglicerato). lo cual aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y favorece su captacion. • y la temperatura.EFECTOS HETEROTROPICOS. llamado anteriormente 2. A medida que el bicarbonato y el dioxido de carbono se equilibran en el pulmon desciende la concentracion de hidrogeniones.3-bisfosfoglicerato eritrocitario ( 2. Cuando desciende el pH disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno. Hay 3 efectores heterotropicos(extrinsecos) que tienen importancia para la funcion de la hemoglobina: • el pH • la concentracion del 2.3. es decir que la curva de disociacion del oxigeno se desvia hacia la derecha y favorece el paso del oxigeno a los tejidos.

La concentracion del 2. la afinidad por el oxigeno aumenta y su cesion a los tejidos disminuye. Por el contrario.3-BPG se une a la hemoglobina reducida disminuye la afinidad por el oxigeno y la curva de disociacion del oxigeno se desvia a la derecha. pero puede disminuir cuando existe acidosis.3-BPG y da lugar a que el 2. el paso del oxigeno a los tejidos aumenta cuando se realiza ejercicio fisico intenso y tambien en los cuadros febriles. Asi. .3-BPg se eleva siempre que hay hipoxmia tisular. La afinidad de la hemoglobina por el oxigeno disminuye a medida que aumenta la temperatura corporal.3-BPG se separe de la hemoglobina. Esto favorece la captacion de oxigeno y su cesion a los tejidos. El cambio de configuracion espacial inducido por la union del oxigeno desplaza el sitio de union del 2. en la hipotermia.Cuando el 2.

. un vasodilatador importante que modula el tono vascular.• La funcion respiratoria de la hemoglobina tambien se deteriora si se bloquea el sitio donde el ligando se une a otras sustancias. Los GR pueden modificar la disponibilidad del oxido nitrico en ciertos territorios del arbolvascular debido a que el oxido nitrico se fija a la hemoglobina de los eritrocitos. • El oxido nitrico. pero muestra gran afinidad por ella cuand la hemoglobina se une al oxigeno. con lo cual la curva de disociacion se desvia hacia la izquierda. se une con avidez al hierro del hem. y se compromete el aporte de oxigeno a los tejidos. El monoxido de barbono tiene poca capacidad de union a la hemoglobina reducida.

y en ese tiempo sintetizan muy pocas protinas porque los hematies circulantes carecen de nucleo y 1 a 2 dias despues de pasar a la sangre pierden rapidamente el ARNm residual. . órgano donde se recupera el hierro que luego sera reutilizado para la sintesis del hem. Como consecuencia de ello.ALTERACIONES DE LA SUPERVIVENCIA DE LOS HEMATIES Normalmente. los hematies envejecen con el tiempo y acaban siendo eliminados de la circulacion por el bazo. los hematies circulan en la sangre durante unos 120 dias.

• La formacion de filamentos o bandas de fibrina en la microcirculacion es el mecanismo que sele provocar la fragmentacion de los GR. . • La fragmentación intravascular de los hematíes da lugar a una anemia hemolitica microangiopatica. • • Lo fundamental es que los haces de fibrina que interceptan parcialmente la luz vascular dividen los hematies en fragmentos y les impiden avanzar. Cuando se forman vasos sanguineos anormales tambien puede verse una fragmentacion excesiva de los hematies. • El rasgo mas característico de este proceso es la aparicion de esquistocitos(GR fragmentados) en la sangre periferica.Anemia hemolitica no inmunitaria Anemias microangiopaticas.

Los agentes del paludismo y de la babesiosis parasitan los hematies y provocan su destruccion. . la catala y la via de glatation. como la NADH-diaforasa. Hemolisis oxidativa El oxigeno molecular es un elemento quimico que tiene capacidad de reaccion y que puede llegar a ser toxico. Hay varios mecanismo que protegen el hematie de las lesiones oxidativas. En las infecciones por clostridios se liberan toxinas hemolizantes que penetran en la circulacion y lisan los hematies. la superoxido dismutasa.Enfermedades infecciosas Las enfermedades infecciosas pueden asociarse a un cuadro de hemolisis importante. por consiguiente. debida bien a accion directa sobre los hematies o a un proceso hemolitico de mecanismo inmunitario. la funcion respiratoria normal de los hematies implica la existencia de un estrés oxidativo constante.

En el cuadro 11.5 se recogen los xenobioticos capaces de provocar lesiones oxidativas a los hematies. Parece que estos agentes potencian las reacciones reox normales y son capaces de sobrepasar los mecanismos habituales de proteccion.

• Durante las reaaciones mutuas entre estos xenobioticos y la hemoglobina se producen radicales lbres que desnaturalizan las proteinas esenciales, como la hemoglobina, las enzimas dependientes de los radicales tiol y los componentes de la membrana eritrocitaria. • Habitualmente se producen lesiones oxidativas importantes cuando la concentracion d un agente xenobiotico es lo bastante elevada para sobrepasar los mecanismo de proteccion normales o, con mas frecuencia, cuando existe un defecto subyacente de esos mecanismos.

• El defecto enzimatico mas frecuente que se asocia a la hemolisis oxidativa es el deficit de glucosa-6-fosfato deshirogenasa(G-6-PD), un proceso ligado al sexo que se caracteriza por una actividad disminuida de la G-6-PD. • Clinicamente suele cursar sin sintomas hasta que los hematies sufren un estrés oxidativo consecutivo a una infeccion o al contacto con un oxidante exogeno.

Hemolisis inducida por agentes no oxidantes Algunos xenobioticos producen hemolisis sin causar lesiones oxidativas importantes. Por ejemplo, si se inhalan gases de hidruro de arsenico (arsina) puede aparecer una hemolisis grave acompañada de anemia, ictericia, y hemogloglobinuria. La intoxicacion por el plomo se asocia a defectos de la sintesis del hem, acortando la supervivencia de los hematies y hemolisis.

se unen aparentement a la superficie celular de modo que el farmaco “extraño” actua como un hapteno y desencadena una respuesta inmunitaria. cuyo prototipo es la α-metildopa. como ocurre cn la penicilina.Anemia hemolitica inmunitaria La destruccion de los hematies por mecanismo inmunitarios se produce cuando los anticuerpos IgG o IgM reaccionan con los antigenos que el hematie expresa en su superficie. Algunos farmacos. Hsy varios mecanismos que estan implicados en la union de los anticuerpos a los hematies mediada por los xenobioticos. En el caso de la anemia hemolitica autoinmune. . Y existe un tercer mecanismo. y que es imposible dinstinguir de los anticuerpos que aparecen en la anemia hemolitica auntoinmune idiopatica. como la quinidina. se unen a los componentes de la membrana. Otros medicamentos. que da lugar a la formacion de autoanticuerpos inducidos por el farmaco. los antigenos son los componentes intrinsecos de los hematies del propio paciente. Los anticuerpos que aparecen en esta clase de respuesta se unen solamente a los hematies que estan recubiertos por el farmaco.

. eosinofilos y basofilos.  Los granulocitos y los monocitos son celulas que tienen un papel importante en las reacciones inflamatorias y la defensa del huesped. El leucon esta formado por leucocitos. que pueden dividirse a su vez en neutrofilos. incluidos los granulocitos.

 Dentro de la sangre se encuentran los neutrofilos distribuidos en circulación y los que no.  En ciertos procesos. . los neutrofilos pueden mostrar signos que indican la existencia de efectos tóxicos.

La función hematopoyética suele recuperarse cuando el agente es eliminado o depurado. Se caracteriza por una disminución intensa de los neutrofilos frente a un agente químico. El etanol y los glucocorticoides inhiben la fagocitosis y la ingestión de los microbios. En la función: Neutropenia toxica idiosincrásica.En la proliferación: Estos tienen mas riesgos de causar secuelas toxicas como ocurren en las infecciones: el monómero del metilmetacrilato que se utiliza en las intervenciones ortopédicas es un agente citotoxico. por lo que los superoxidos que son indispensables para destruir los microbios disminuye en pacientes que ha consumido heroína. .

La mayoria de los agentes alquilantes que se emplean en la quimioterapia pueden provocar SMD y LMA. . Entre los hidrocarburos aromaticos solo esta demostrada la accion leucemogena del benceno. Agentes leucemógenos. La exposicion a dosis altas de las radiaciones gamma o rayos x se ha asociado a la LMA y LMC. especialmente con la perdida de una parte o la totalidad del cromosoma 5 y7. La LMA con mas frecuencia se asocia al contacto con un fármaco o un agente químico seguida por los SMD.Mecanismo de acción de los agentes leucemogenos. Esto constituye una respuesta toxica continuada que se ha relacionado con la existencia de alteraciones genéticas.

EFECTOS TÓXICOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA .

Sistema de muchos componentes encargado de impedir las perdidas de sangre donde se producen lesiones. por la formación de coágulos hemostáticos estables y mantener la sangre circulante en estado líquido. .

 Plaquetas  Proteínas del plasma  Células del endotelio vascular Cuando se alteran o se produce una activación generalizada del sistema. pueden aparecer manifestaciones clínicas de un trastorno de la hemostasia. .

 El sistema hemostático es objetivo de muchas actuaciones terapéuticas y también la expresión fortuita de los efectos tóxicos de diversos xenobióticos. .

son esenciales para la formación de un coágulo hemostático estable. Cuando se produce una lesión vascular. Plaquetas se adhieren a pared lesionada Activación de vía formada por varios factores Fibrinógeno y otras moléculas adhesivas forman una red Agregación plaquetaria .

.Los xenobióticos pueden entorpecer esta reacción plaquetaria y provocar trombocitopenia o alterar la función de las plaquetas.

 Es un elemento clínico importante de la anemia aplásica idiosincrásica inducida por los xenobióticos  hemorragias mucocutaneas secundarias a la trombocitopenia. .  Efecto nocivo secundario frecuente de la quimioterapia antineoplásica intensiva. Puede deberse a menor producción o mayor destrucción de plaquetas.

.El contacto con los xenobióticos puede causar destrucción exagerada de las plaquetas mediada por Ac a través de cualquier mecanismo.

Farmacos (haptenos) se unen a componentes de membrana de las plaquetas Respuesta inmunitaria especifica para el hapteno Anticuerpo formado se une al hapteno en superficie de plaqueta recubierta por el Ac. .

xenobiótico modifica las glucoproteínas de la membrana de las plaquetas. . Proteinas alteradas provocan formación de anticuerpos Ac se une al Ag de plaquetas alteradas en presencia del fármaco Los elementos del sisntema mononuclear fagocítico retienen las plaquetas de la circulación.

. Provocar contacto de neopeptidos con los factores que han reaccionado con Ac endogenos.la exposición de epítopos que reaccionan con anticuerpos formados normalmente constituyen un tercer mecanismo capaz de provocar la destruccion de las plaquetas. Inhibidores pueden afectar la configuración espacial de los factores Fagocitosis de plaquetas recubiertas por estos factores.

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA Heparina + factores de coagulación Agregacion de plaquetas Anula funcion normal de la heparina Neop’eptido Respuesta inmune Riesgo de trombosis .

aparecen fragmentos de coágulos desprendidos que se enclavan en las redes capilares y entorpecen la circulación. .

. Síndrome que se manifiesta bruscamente por trombocitopenia. anemia hemolítica microangiopática y un fracaso funcional multiorgánico.  Esto suele aparecer después de una enfermedad infecciosa y tras la administración de ciertos fármacos.

 La PTT adquirida se acompaña de la formación del anticuerpo que inhibe la proteasa responsable de convertir a los multímeros muy grandes del FvW en multímeros mas pequeños. siendo los multímeros grandes los que activan a las plaquetas. . Su patogenia parece estar relacionada con un factor coagulante: el factor von Willebrand (FvW) que activa las plaquetas aunque no existan lesiones vasculares significativas.

 Se ha observado la aparición de PTT o de otros síndromes similares con los siguientes fármacos: ticlopidina. cocaína. mitomicina y ciclosporina. El fracaso multiorgánico y la hemólisis de la PTT se deben a la formación de microtrombos con abundantes plaquetas en toda la extensión de la red vascular. clopidogrel. .

. La función de las plaquetas depende de la interacción coordinada de varias vías de respuesta bioquímica. especialmente los beta-bloqueantes • psicofarmacos • anestésicos • antihistaminicos • algunos agentes de la quimioterapia antineoplásica. • antibióticos β-lactámicos • fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular. FARMACOS QUE ALTERAN LA FUNCION PLAQUETARIA • Antiinflamatorios no esteroideos.

EFECTOS TÓXICOS SOBRE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA Algunos fármacos inhiben la vía de la fosfolipasa A2/ciclooxigenasa y la síntesis del tromboxano A2 Otros productos actúan inmpidiendo la interacción entre los agonistas y sus receptores. los anticuerpos inducidos por un farmaco se unen a un receptor especial de las plaquetas e inhiben su función. cualquier agente que dificulte los movimientos de calcio puede inhibir la funcion de las plaquetas. Inhibicion de la función plaquetaria Como las respuestas plaquetarias dependen de una elevación rápida del calcio. A veces. .

y mantiene influencias reciprocas con diversas células para activar las vías de señalización celular. Coagulación. la proteína C y las plaquetas. activa los factores V. VIII. .  La trombina es una enzima multifuncional que convierte al fibrinógeno en fibrina. XI Y XIII.  los coágulos de fibrina se forman gracias a la activación sucesiva de una serie de proteasas de serina que culminan en la formación de la trombina.

Cualquier agente que altere la función hepática puede provocar una disminución en la síntesis de los factores de coagulación. Síntesis insuficiente de las proteínas de la coagulación La mayoría de las proteínas que intervienen en la cascada de la coagulación se forman en el hígado. .

IX y X dependen. TPTa) se pueden utilizar como indicadores de una insuficiencia hepática o un déficit de los factores pro coagulantes. .  cualquier interferencia con la absorción de la vitamina K en el intestino o la disminución del epóxido de la vitamina K pueden causar un déficit de estos factores y mayor facilidad para las hemorragias. de la vitamina K. para su síntesis completa.  Los factores II. VII. Las pruebas habituales de la coagulacion (TP.

son eliminados de la circulación y acarrean un déficit de esos factores. Depuración excesiva de los factores de coagulación  Las reacciones idiosincrásicas a los xenobióticos consisten en la formación de anticuerpos que reaccionan con las proteínas de coagulación. rápidamente. . y en la formación de inmunocomplejos que.

Factores que resultan afectados con mas frecuencia por los xenobioticos. FACTOR DE LA COAGULACIÓN Trombina Factor V XENOBIÓTICO Trombina bovina local Adhesivos de la fibrina Estreptomicina Penicilina Gentamicina Cefalosporinas Trombina bovina local Penicilina Ampicilina Cloranfenicol Metildopa Nitrofurazona Fenilbutazona Isoniazida Procainamida Penicilina Fenitoína Practolol Ciprofloxacino Hidroxietil almidón Ácido valproico Griseofulvina Tetraciclina Plaguicidas Factos VIII Factor XIII Factor de von Willebrand .

estos anticuerpos suelen inhibir la función del factor coagulante.Además de incrementar su depuración en la sangre. .

difenilhidantoina y durante las infecciones virales. procainamida. quinidina. Los anticoagulantes del lupus son anticuerpos capaces de potenciar los mecanismos pro coagulantes e inhibir el sistema de la proteína C. . aumentando con ello el riesgo de trombosis. hidralacina.  Se ha observado la aparición de anticoagulantes lupicos en asociación con la toma de clorpromacina.

.  La ventana terapéutica de los anticoagulantes orales (warfarina) es relativamente pequeña y la respuesta a tales fármacos varía mucho de un individuo a otro. Anticoagulantes orales.

el efecto de una coagulación excesiva es un riesgo más elevado de hemorragias. La consecuencia de un efecto anticoagulante insuficiente es el mayor riesgo de tromboembolias.  Es necesario monitorizar el tratamiento con estos agentes midiendo el TP y expresar los resultados usando el cociente normalizado internacional (INR). .

.Los anticoagulantes orales se absorben fácilmente en el tubo digestivo y una vez en circulación se unen a la albúmina.

 Los mecansimos que interfieren la acción de estos son: o Inducción o inhibición de la biotransformación o Las dificultades para la absorción de la warfarina o La separación de la warfarina de la albúmina del plasma seguida de aumento de la biodisponibilidad de vitamina K o Inhibición o reducción del epóxido dela vitamina K que potencia el efecto de anticoagulantes orales. Hay varios xenobióticos y alimentos que modifican la respuesta a los anticoagulantes orales. .

desmineralización ósea. administración de anticoagulantes. Efectos sobre otros medicamentos • Necrosis cutánea (warfarina) • Aparición de trombos en pacientes con deficiencia de prot.Se requiere vitamina K para síntesis de osteocalcina. administración prolongada a warfarina. C o S .

Warfarina 12 primeras semanas embarazo Anomalías congénitas 25-30% lactantes expuestos Formación anormal en el hueso . La warfarina puede intervenir en la síntesis de proteínas necesarias para un desarrollo estructual normal.

 La principal complicación de su uso son las hemorragias.  Para vigilar el tratamiento con heparinas no fraccionadas se usa la TPTa.  Se usa mucho en la profilaxis y tratamiento de tromboembolias venosas agudas.  Su administración prolongada aumenta la incidencia de la osteoporosis. . Heparina.

que no se encuentra en estado libre en la circulación.  Disuelven los trombos anormales convirtiendo el plasminógeno en plasmina. .  Para evitarlo. TPTa. se suelen usar junto con el tratamiento fibrinolítico inhibidores de las plaquetas y heparina.  Todo esto aumenta el riesgo de hemorragia. que se caracteriza por prolongación del TP. pero la administración del anticoagulante da lugar a plasmina libre y una fibrinólisis generalizada. y tiempo de trombina. Agentes fibrinolíticos.

 Inhibidores de la fibrinólisis  Se utilizan para controlar las hemorragias de los pacientes que tienen alteraciones congénitas de la hemostasia. . La aprotinina es un inhibidor polipeptídico natural de las proteasas de serina que tiene propiedades inmunogénicas cuando se administra a los seres humanos. como la enfermedad de von Willebrand.

Es un gran problema evaluar el riesgo que corre un ser humano cuando se expone a un producto químico nuevo en cuanto a los efectos tóxicos sobre la hematopoyesis y la integridad funcional de las células sanguíneas y de los mecanismos de la hemostasia. .

pruebas preclínicas en animales Ensayos clínicos en seres humanos Reacciones de igual manera a exposición de xenobióticos Animales son examinados en busca de signos de toxicidad Ensayos clínicos en humanos midiendo inumerables parámetros de posibles efectos tóxicos Averiguar toxicidad de sustancia estudiada .

pruebas de coagulación. recuento de plaquetas. leucocitos. morfología de elementos celulares en sangre periférica y examen citológico e histológico de médula ósea. las pruebas que deban utilizarse para evaluar sangre y médula ósea deben proporcionar datos sobre los efectos que una exposición única o repetida provocan sobre los parametros eritrocitarios. . En estudios de toxicología preclínica.

si es necesario. . deben realizarse pruebas dirigidas específicamente al problema planteado para caracterizar mejor la capacidad hematotóxica de cualquier agente sospechoso.Además.

Ejemplos de ensayos dirigidos Recuento de reticulocitos Preparación de cuerpos de Heinz Pruebas de anticuerpos asociados a células Prueba de fragilidad osmótica eritrocitaria Análisis eritrocinéticos/ferrocinéticos tinción citoquímica/histoquímica Microscopía electrónica Pruebas clonogénicas hematopoyéticas in vitro Agragación plaquetaria Concentración de fibrinógeno del plasma Pruebas de factores de la coagulación Tiempo de trombina Tiempo de hemorragia .

Factores relacionados con el paciente o población • Variaciones farmacogenéticas del metabolismo • Bioinactivación de los fármacos que dan lugar a disminución de la depuración del agente o a la producción de nuevos metabolitos intermedios • Aparición de antígenos de histocompatibilidad • Interacciones con los fármacos u otros agentes • Mayor vulnerabilidad de los precursores hematopoyéticos frente a las agresiones • Enfermedades previas de la médula ósea • Defectos metabólicos asociados al agente que predispone a los estrés oxidativos o de otra naturaleza .