P. 1
Nucleotide

Nucleotide

|Views: 9|Likes:
doc
doc

More info:

Published by: Tabita Timeea Scutaru on Apr 18, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PPT, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

07/25/2014

pdf

text

original

STRUCTURA NUCLEOTIDELOR

Nucleotidele = derivaţi ai bazelor azotate ■ Bazele azotate - purinice: adenina, guanina - pirimidinice: citozina, uracil, timina  Tautomerie - amino - imino - lactam - lactim

STRUCTURA NUCLEOTIDELOR
■ Nucleozid = bază azotată + pentoză - riboza (legătură b-N-glicozidică) - 2’-dezoxiriboza

■ Nucleotid = nucleozid + acid fosforic (legătură esterică)

şi trifosfaţi (legături fosfo-anhidridice) Nomenclatură Bază azotată Adenina Guanina Citozina Uracil Timina Nucleozid Adenozina Dezoxi-adenozina Guanozina Dezoxi-guanozina Citidina Dezoxi-citidina Uridina (Dezoxi)-Timidina Nucleotid AMP (acid adenilic) dAMP GMP (acid guanilic) dGMP CMP (acid citidilic) dCMP UMP (acid uridilic) (d)TMP (acid timidilic) .STRUCTURA NUCLEOTIDELOR ■ Nucleozid di.

AMPc. GMPc  Efectori alosterici ai unor enzime .NAD.CDP-colina . CoA  Semnalizarea celulară → nucleotidele ciclice au rol de mesageri secunzi .ROLURILE BIOLOGICE ALE NUCLEOTIDELOR  Unităţile structurale ale acizilor nucleici: ADN.UDP-glucoza. NADP. ARN  Rezervă de energie . FAD.S-adenozil-metionina  Componente structurale ale unor coenzime: .nucleozid trifosfaţi (ATP. UTP) .legături macroergice (tip fosfo-anhidridă) → participă la reacţii de sinteză (endergonice)  Activarea precursorilor metabolici care participă la reacţii de sinteză: . UDP-glucuronat .

Nucleotide şi nucleozide cu roluri specifice S-adenozil-metionina UDP-glucoza NAD AMP ciclic .

catabolismul acizilor nucleici celulari .exogenă (alimentară) .endogenă .BIOSINTEZA NUCLEOTIDELOR  Sursele de nucleotide .sinteza endogenă de nucleotide .

CO2.prin reutilizarea bazelor libere I. sub formă de N10-formil FH4  Porneşte de la riboză-5-P → pe acesta se construieşte nucleul de purină  Se sintetizează mai întâi IMP (inozin monofosfat) → precursorul AMP şi GMP . Biosinteza de novo      Ficatul = sediul principal al sintezei Localizare: citosolică Consumatoare de energie Produce direct nucleotide (bazele azotate NU sunt intermediari în cursul sintezei) Biosinteza ribonucleotidelor precede sinteza dezoxiribonucleotidelor  Precursori:  intermediari amfibolici: aminoacizi (Gly. Gln.pornind de la precursori  Calea de salvare . Asp).BIOSINTEZA NUCLEOTIDELOR PURINICE  2 căi:  Sinteza de novo . riboză-5-P  acidul tetrahidrofolic (FH4) = donor a 2 atomi de C.

Biosinteza de novo – schemă generală .

prin transferul grupării pirofosfat din ATP. sub acţiunea PRPP sintetazei  Gruparea amidică a glutaminei dislocuieşte PPi. sub acţiunea PRPP glutamin amidotransferazei → 5-P-ribozil-amina (legătură b-N-glicozidică): conţine N9 al viitorului nucleu purinic  Urmează construcţia pas cu pas a nucleului de purină .Primele 2 etape ale sintezei de novo  Riboză-5-P – activat sub formă de PRPP (5-P-ribozil-1-pirofosfat).

Biosinteza de novo a nucleotidelor purinice .

participă ATP ca donor de energie .gruparea –NH2 provine din aspartat .participă GTP ca donor de energie ■ Sinteza GMP .Biosinteza AMP şi GMP din IMP ■ Sinteza AMP .gruparea –NH2 provine din glutamină .

Reglarea sintezei de purine Amploarea sintezei de purine depinde de următorii factori: 1. Concentraţia PRPP – depinde de:  disponibilitatea de riboză-5-P (format în calea pentoz-fosfaţilor)  activitatea PRPP sintetazei: inhibată alosteric de ADP şi GDP 2. Asigurarea unei sinteze echilibrate a nucleotidelor adenilice şi guanilice:  AMP şi GMP inhibă propria lor sinteză din IMP  ATP este necesar pentru transformarea IMP în GMP GTP este necesar pentru transformarea IMP în AMP . Etapa limitantă de viteză = reacţia catalizată de PRPP glutamin amido-transferaza  inhibată alosteric de produşii finali: AMP şi GMP 3.

Reglarea sintezei de purine .

Biosinteza purinelor prin reutilizarea bazelor libere (calea de salvare) ■ Bazele azotate libere rezultate din catabolismul nucleotidelor pot fi reutilizate pentru sinteza unor noi nucleotide ■ Mecanism: ■ Două enzime:  APRT: adenin fosfo-ribozil transferaza  HGPRT: hipoxantin-guanin fosfo-ribozil transferaza .II.

biosinteza de novo .II. se economisesc intermediari amfibolici şi energie  AMP şi GMP formate pe această cale → diminuă sinteza de novo (prin inhibiţia Gln amido-transferazei) ■ Eficacitate: reutilizarea a 90% din bazele purinice libere  PRPP = intermediar comun în .calea de salvare . Calea de reutilizare a bazelor libere ■ Importanţă:  cale mult mai economică: prin reutilizarea produşilor de catabolism.

şi trifosfaţilor  Prin transferul de grupări fosfat din ATP ▪ Nucleozid monofosfat kinaze: ▪ Nucleozid difosfat kinaze:  Adenilat kinaza: ATP + AMP 2 ADP .Biosinteza nucleozid di.

ribonucleotid reductaza:  Tioredoxina: cofactor proteic care poate exista în formă redusă şi în formă oxidată  2 enzime: .Biosinteza dezoxiribonucleotidelor  Prin reducere la C2’ al ribozei  Porneşte de la ribonucleozid-difosfaţi  Catalizată de un complex enzimatic .tioredoxin reductaza  O coenzimă: NADPH  Reglare .alosterică: ATP (+) dATP (−) .ribonucleotid reductaza .

Mo.Catabolismul nucleotidelor purinice  Xantin oxidaza: . 4 centri cu Fe-S .în cursul reacţiei se formează O2− (superoxid: specie reactivă de oxigen) .conţine FAD.

↑ activităţii PRPP-Gln amido-transferazei (mutaţie la nivelul situsului alosteric → sensibilitate ↓ la controlul prin feed-back negativ)  Sindromul Lesch-Nyhan – deficitul HGPRT → ↓ reutilizării hipoxantinei şi guaninei → .ţesuturi moi . glicogenoza de tip I) .↓ formării GMP → nu mai inhibă Gln amido-transferaza → ↑ sinteza de novo a purinelor → ↑ producţia de acid uric  Deficitul glucozo-6-fosfatazei (boala von Gierke.Anomalii ale metabolismului purinelor Hiperuricemii:  Acidul uric (urat de Na+ la pH fiziologic) → hidrosolubilitate ↓ → la concentraţii ↑ precipită → depunere sub formă de cristale în ţesuturi (tofi): . purinelor → sinteză ↑ de nucleotide purinice → producţie ↑ de acid uric .↑ transformării lor în acid uric .G-6-P ↑ → angajare în calea pentoz-P → sinteză ↑ de riboză-5-P → disponibilitate ↑ de PRPP pentru sinteza de novo a purinelor .căile urinare → calculi urinari (litiază urică) ■ Hiperuricemii primare (boli genetice)  Guta comună – anomalii ale enzimelor implicate în metab.↑ activităţii PRPP sintetazei (variantă a enzimei cu Km ↓) .articulaţii → fenomene inflamatorii (artrită) → guta .

radioterapie)  Scăderea excreţiei renale a acidului uric (insuficienţa renală) ■ Tratamentul hiperuricemiilor: Allopurinol – analog structural al hipoxantinei → inhibă competitiv xantin oxidaza (este substrat pentru XO → oxidat la oxipurinol. care rămâne strâns legat în centrul activ al enzimei → o inactivează) . chimioterapie.Anomalii ale metabolismului purinelor ■ Hiperuricemii secundare  Turnover crescut al acizilor nucleici celulari (leucemii.

BIOSINTEZA NUCLEOTIDELOR PIRIMIDINICE  Precursori: acid aspartic. CO2. PRPP  Localizare: citosol  Două căi:  biosinteza de novo  biosinteza prin reutilizarea bazelor pirimidinice libere (amploare mult mai redusă decât în cazul purinelor)  Are loc diferit faţă de sinteza purinelor: mai întâi este sintetizat nucleul de pirimidină (sub forma acidului orotic) → apoi are loc ataşarea de riboză-5-P (provenită din PRPP) → primul nucleotid este OMP → UMP → precursorul CTP şi dTMP . glutamină.

inhibată feed-back de UTP .Biosinteza nucleotidelor pirimidinice  Reacţia iniţială: sinteza carbamil-fosfatului sub acţiunea carbamil-fosfat sintetazei II (CPS-II ≠ CPS-I din ureogeneză) CPS-I Localizare celulară Calea metabolică Sursa de azot Reglatori Mitocondrie Ciclul ureei Amoniac Activator: N-acetil-glutamat CPS-II Citosol Sinteza pirimidinelor Gruparea amidică a glutaminei Inhibitor: UTP Activator: PRPP  Reglarea sintezei de pirimidine:  CPS-II .inhibată feed-back de CTP .activată de PRPP  Aspartat transcarbamilaza .

Biosinteza nucleotidelor pirimidinice  Defecte enzimatice: orotat fosforibozil-transferaza sau OMP decarboxilaza → aciduria orotică ereditară (acumulare de acid orotic → eliminare prin urină) .

Biosinteza nucleotidelor pirimidinice .

Sinteza TMP  Activă în celulele aflate în diviziune (sintetizează ADN)  TMP există numai ca dezoxiribo-nucleotid  Precursorul său este dUMP  Gruparea −CH3 provine din N5.N10-CH2-FH4  Sinteza este catalizată de timidilat sintetaza  FH2-reductaza regenerează FH4 → proces esenţial pentru multe reacţii care utilizează FH4  N5.N10-CH2-FH4 se reface pe seama serinei .

Catabolismul nucleotidelor pirimidinice  Bazele azotate rezultate din catabolismul nucleotidelor pirimidinice → degradate în compuşi hidrosolubili (b-alanină şi b-aminoizobutirat) → eliminaţi pe cale renală .

1) Analogi sintetici ai bazelor azotate .ex: Azaserina .CHIMIOTERAPICE FOLOSITE ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI Celulele canceroase – se divid activ → necesităţi ↑ de nucleotide ca precursori ai ADN şi ARN => compuşii care acţionează ca inhibitori ai sintezei nucleotidelor → afectarea sintezei ADN şi ARN → blocarea diviziunii celulare.sunt încorporaţi în acizii nucleici → perturbă împerecherea bazelor în cursul sintezei ADN 2) Inhibitori ai unor enzime implicate în biosinteza nucleotidelor  Analogi ai glutaminei → inhibă glutamin-amido-transferazele .

analog al acidului folic → inhibă competitiv dihidrofolat reductaza (→ împiedică refacerea FH4. necesar sintezei TMP) .CHIMIOTERAPICE FOLOSITE ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI 2) Inhibitori ai unor enzime implicate în biosinteza nucleotidelor  Inhibitori ai sintezei TMP: .Metotrexat .5-F-uracil → inhibă timidilat sintetaza (după transformare în F-dUMP) .

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->