You are on page 1of 12

Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗΣ

Δρ. Α. Μελιδώνης, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου, Γ.Ν. Πειραιά , «Τζάνειο»

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η καρδιαγγειακή νόσος είναι η πλέον ενδιαφέρουσα και σημαντική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη καθώς
είναι υπεύθυνη για το 75-80% των θανάτων των διαβητικών ασθενών, ενώ οι διάφορες εκφράσεις της –στεφανιαία νόσος,
εγκεφαλοαγγειακή νόσος, περιφερική αγγειοπάθεια –είναι πολύ συχνότερες και πλέον σοβαρές στα άτομα με σακχαρώδη
διαβήτη. 1,2,3
Φαίνεται ότι η υπεργλυκαιμία αυτόνομα, per se, διαμέσου διαφόρων παθοφυσιολογικών μηχανισμών ευνοεί και
ενισχύει την αθηρωματική διαδικασία. Αναφέρονται ιδιαίτεροι βιοχημικοί και μοριακοί μηχανισμοί που εξηγούν την
επίδραση της υπεργλυκαιμίας στο αγγειακό τοίχωμα (κύκλος πολυολών, γλυκοζυλίωση πρωτεινών, πρωτεινική κινάση C,
οδός εξοζαμίνης, οξειδωτικό stress), ενώ ο διαβήτης σχετίζεται με υπερπηκτικότητα, αυξημένη φλεγμονή, με ιδιαίτερα
επηρεασμένη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία λόγω και της παρουσίας της ινσουλινοαντίστασης επί ΣΔ και ασταθείς
ευενδοτες αθηρωματικές πλάκες.
Αυτές τις ψηφίδες του διαβητικού αθηρωματικού παζλ θα προσεγγίσουμε εκτενέστερα στην συνέχεια του
κειμένου.

ΚΥΚΛΟΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΟΛΩΝ
Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός των πολυολών εστιάζει κυρίως στο ένζυμο aldose reductase (βλ. πίνακα 1). Το
ένζυμο αυτό φυσιολογικά επιτελεί την λειτουργία της μείωσης και μετατροπής ενδοκυττάριων τοξικών αλδεϋδων σε
αδρανείς αλκοόλες. Σε κατάσταση ενδοκυττάριας υπεργλυκαιμίας διαμεσολαβεί για την μετατροπή της αυξημένης
ενδοκυττάριας γλυκόζης σε sorbitol, η οποία ακολούθως οξειδούται σε fructose. Σε αυτήν την ενδοκυττάρια διαδικασία
σχηματισμού sorbitol το ένζυμο της aldose reductase καταναλώνει τον συμπαράγοντα ΝΑDPH, που είναι ουσιαστικός και
κρίσιμος παράγων για την δημιουργία αναχθείσας γλουταθειόνης, γνωστού αντιοξειδωτικού μορίου.
Ο περιορισμός παραγωγής έτσι της αναχθείσας γλουταθειόνης έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένο ενδοκυττάριο
οξειδωτικό stress. 4,5

ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΣΗ ΚΑΙ AGEs:
Ένας από τους πλέον ενδιαφέροντες μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για την επιταχυνόμενη αθηρωμάτωση στον
ΣΔ είναι η γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών ή και των λιποπρωτεινών. Η γλυκοζυλίωση είναι μία μη ενζυμική αντίδραση

1

μεταξύ γλυκόζης και πρωτεϊνών. H γλυκόζη αντιδρά με τις αμινομάδες των πρωτεϊνών του πλάσματος ή του αγγειακού
τοιχώματος και παράγονται χημικώς αναστρέψιμα γλυκοζυλιωμένα παράγωγα (βάσεις Schiff), τα οποία αργότερα μέσα σε
λίγες βδομάδες δίνουν γένεση σε πιο σταθερά προϊόντα (προϊόντα Amadori, με πιο γνωστό Amadori παράγωγο, τη
γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη).
Μερικά από τα πρώιμα γλυκοζυλιωμένα προϊόντα σε πρωτεΐνες μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής (όπως το
κολλαγόνο των αγγειακών τοιχωμάτων) συνεχίζουν να υφίστανται διάφορες χημικές επαναδιευθετήσεις μέχρι του
σχηματισμού των σταθερών μη αναστρέψιμων προϊόντων τελικής γλυκοζυλίωσης (AGEs).
Τα παραγόμενα AGEs μπορούν να επιταχύνουν και να επηρεάσουν καθοριστικά την αθηρωματική διαδικασία με
μηχανισμούς που δεν έχουν σχέση με τον κυτταρικό υποδοχέα των AGEs (τον καλούμενο RAGE) , καθώς και με
μηχανισμούς που διαμεσολαβούνται από τους RAGEs (βλ. πίνακα 2).
Οι πρώτοι μηχανισμοί σχετίζονται με τον εξωκυττάριο συνδετικό ιστό (διασταυρούμενη σύνδεση κολλαγόνου,
αυξημένη σύνθεση κολλαγόνου τύπου IV, φιμπρονεκτίνης, λαμινίνης κλπ.) με αποτέλεσμα τη «μηχανική» δυσλειτουργία
του ενδοθηλίου. Σχετίζονται επίσης με λειτουργικές διαταραχές ρυθμιστικών πρωτεϊνών , καθώς και με τροποποιήσεις των
λιποπρωτεινών και κυρίως της LDL.
Η αλληλεπίδραση των AGEs, με τους υποδοχείς (RAGEs) των ενδοθηλιακών κυττάρων δραστηριοποιεί το
μεταγραφικό παράγοντα NF-kB με συνέπεια να επάγεται η παραγωγή ελευθέρων ριζών Ο2 και το οξειδωτικό stress.
Eπιπρόσθετα, η δέσμευση των AGEs με τους ενδοθηλιακούς RAGEs συμβάλλει σε περιορισμένη λειτουργικότητα του
ενδοθηλιακού φραγμού, άρα και σε αυξημένη διαπερατότητα των πρωτεϊνών διαμέσου των ενδοθηλιακών κυττάρων.
Η αλληλεπίδραση των AGEs με τους RAGEs των μακροφάγων συμβάλλει επίσης στην παραγωγή μεσολαβητών
όπως η interleukin -1, o TNF-a, o PDGF, o IGF -1, μεσολαβητές οι οποίοι έχει δειχθεί ότι έχουν ουσιαστικό ρόλο στην
παθογένεση της αθηρωμάτωσης.
Στις λείες μυϊκές ίνες η σύνδεση των AGEs με τους αντίστοιχους RAGEs είναι συνοδευόμενη με αυξημένο
κυτταρικό πολλαπλασιασμό, ενώ πιθανολογείται ότι διαμεσολαβητικοί παράγοντες για τη δράση αυτή των AGEs είναι
κυτοκίνες ή αυξητικοί παράγοντες. 4,6,7,8,9,10

ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΠΟΙΗΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ C
Η οικογένεια της PKC περιλαμβάνει 11 τουλάχιστον ισομορφές σερίνης και θεονίνης κινασών. Οι β και δισομορφές PKC είναι οι κυρίως δραστηριοποιούμενες στα αγγειακά κύτταρα.
Εννέα από τις ισομορφές της PKC ενεργοποιούνται από τον ενδογενή συμπαράγοντα για τη δραστηριοποίηση της
PKC, τη διακυγλυκερόλη (DAG). Αυξημένη σύνθεση DAG προκύπτει από αντίστοιχα αυξημένη ενδοκυττάρια παραγωγή
προϊόντων της γλυκόλυσης.

2

Η υπεργλυκαιμία μπορεί επίσης να δραστηριοποιήσει τις ισομορφές PKC έμμεσα διαμέσου δραστηριοποίησης
των υποδοχέων των AGEs , αυξημένης δραστηριότητας του κύκλου των πολυολών και πιθανώς διαμέσου αυξημένης
παραγωγής ελευθέρων ριζών.
Η δραστηριοποίηση της PKC προκαλεί τις ακόλουθες παθολογικές μεταβολικές συνέπειες.
 Αναστολή έκφρασης του m-RNA για την ενδοθηλιακή συνθετάση του νιτρικού οξειδίου (ΝΟ).
 Αύξηση δραστηριότητας της ενδοκυττάριας ΜΑΡ –κινάσης με αποτέλεσμα αυξημένη έκφραση της ενδοθηλίνης 1 που είναι ισχυρή αγγειοσυσπαστική ουσία.
 Αυξημένη έκφραση του παράγοντα NEGF με συνέπεια αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα.
 Αυξημένη έκφραση του transforming growth factor-β (TGF-β), ο οποίος είναι ένας από τους πλέον ενδιαφέροντες
αυξητικούς παράγοντες που ρυθμίζει την παραγωγή του εξωκυττάριου συνδετικού ιστού.
 Αυξημένη έκφραση του αναστολέα της ινωδόλυσης ΡΑΙ- 1 του μεταγραφικού παράγοντα NF-kB (που
ενεργοποιεί αυξητικούς και προφλεγμονώδεις παράγοντες) και των μεμβρανών NAD(P)H οξειδασών των
κυτταρικών μεμβρανών που ενοχοποιούνται στη δημιουργία ελευθέρων ριζών (Ο2). 4,5,6,7

ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ Της ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΟΔΟΥ ΤΗΣ HESOSAMINE
H ενδοκυττάρια γλυκόζη κατά το μεγαλύτερο μέρος της μεταβολίζεται δια μέσου της ενδοκυττάριας οδού της γλυκόλυσης
(στόχος: παραγωγή ΑΤΡ, κυρίως δια του σχηματισμού πυροσταφιλικού οξέος και εισόδου αυτού στον κύκλο του Crembs,
με πρώτα προϊόντα τη glucose-6-phosphate και ακολούθως την fructose -6-phosphate. Το δεύτερο μεταβολικό προιόν
μπορεί να μη δώσει συνέχεια στα υπόλοιπα μονοπάτια της γλυκολυτικής οδού, αλλά με την επίδραση ενός ενζύμου
καλούμενου GFAT ( glutamine fructose-6- phosphate ammotransferase) να μετατραπεί σε glucosanine -6- phosphate και
τελικά σε UDP (urinine disphosphate) glucosamine (οδός hesosamine). Η glucosamine αυτή φωσφορρυλιώνει ρίζες serine
και threonine διαφόρων μεταγραφικών παραγόντων με τελικό αποτέλεσμα αλλαγή έκφρασης διαφόρων γονιδίων (όπως
ΡΑΙ-1, TGF- 1,κλπ.) (βλ.πίνακα 3).4,6

ΤΟ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS
To οξειδωτικό stress είναι αποτέλεσμα υπερπαραγωγής ελευθέρων ριζών Ο2 στο κυτταρικό επίπεδο ή μειωμένης
αντιοξειδωτικής άμυνας και επομένως ελλιπούς «εκκαθάρισης» των ριζών αυτών

ή συνδυασμός και των δύο

προαναφερθέντων αιτιών.
Το οξειδωτικό stress διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση των αγγειακών επιπλοκών (μικρο και
μακροαγγειοπαθητικών), ενώ είναι πρώιμος δείκτης ανάπτυξης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας.
Η υπεργλυκαιμία μπορεί να αυξήσει το οξειδωτικό stress διαμέσου διαφόρων μηχανισμών.

3

Διαμέσου της οξείδωσης που συνυπάρχει στη διαδικασία της γλυκοζυλίωσης (γλυκοοξείδωση) και της

παραγωγής υπεροξειδικού ανιόντος, δικαρβονυλικών παραγώγων κλπ. κατά την αυτοοξείδωση των προϊόντων
Amadori.
Ως αποτέλεσμα αυτοοξείδωσης της ελεύθερης γλυκόζης και παραγωγής υπεροξειδικού ανιόντος (Ο-2) και

υπεροξειδίου του υδρογόνου ( Η2Ο2).
Διαμέσου της μείωσης της αντιοξειδωτικής άμυνας του οργανισμού, που παρατηρείται στα άτομα με

σακχαρώδη διαβήτη.
Μελέτες σε διαβητικούς έχουν δείξει μειωμένα επίπεδα ανηγμένης γλουταθειόνης, όπως επίσης και βιταμίνης Ε, ενώ τα
επίπεδα της βιταμίνης C στο πλάσμα και στους ιστούς είναι 40-50% χαμηλότερα στον ελεγχθέντα διαβητικό πληθυσμό
συγκριτικά με τους μη διαβητικούς.
Ο πλέον σημαντικός όμως μηχανισμός τροφοδότησης του οξειδωτικού stress είναι η αυξημένη μιτοχονδριακή

παραγωγή του υπεροξειδικού ανιόντος κυρίως στα ενδοθηλιακά κύτταρα.
Υπάρχουν τέσσερις πρωτεϊνικοί σχηματισμοί στην μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων
(συμπλέγματα Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV). Κατά τον ενδοκυττάριο μεταβολισμό της γλυκόζης στην γλυκολυτική διαδικασία
δημιουργούνται δότες ηλεκτρονίων. Κυριότεροι δότες ηλεκτρονίων είναι το NADH και το FADH2 που δίνουν ηλεκτρόνια
στο σχηματισμό Ι. Τα ηλεκτρόνια αυτά με την επίδραση του συνένζυμου Q και του κυτοχρώματος C μεταφέρονται στους
σχηματισμούς ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV και τελικά στο μοριακό Ο2 με παραγωγή Η2Ο.
Στην μεταφορά αυτή των ηλεκτρονίων δημιουργείται ενεργειακή διαφορά δυναμικού κατά μήκος της
μιτοχονδριακής μεμβράνης, με αποτέλεσμα διέγερση της ΑΤΡSynthase και σύνθεση ΑΤΡ. Για την διατήρηση σταθερού
του ρυθμού παραγωγής ΑΤΡ, οι μη συνεζευγμένες πρωτεϊνες (VCPs) μετασχηματίζουν σε θερμότητα την πλεονάζουσα
και επίμονη διαφορά δυναμικού στην μιτοχονδριακή μεμβράνη.
Στα διαβητικά ενδοθηλιακά κύτταρα, υπάρχει μεγαλύτερη ποσότητα γλυκόζης, που οξειδούται στον κύκλο της
γλυκόλυσης, μεγαλύτερη παραγωγή δοτών ηλεκτρονίων, αύξηση της διαφοράς δυναμικού κατά μήκος της μιτοχονδριακής
μεμβράνης πάνω από ένα κριτικό όριο.
Σ’ αυτό το σημείο η μεταφορά ηλεκτρονίων στον σχηματισμό ΙV μπλοκάρεται και με την επίδραση του
συνένζυμου Q δημιουργούνται ελεύθερες ρίζες Ο2 (υπεροξειδικές ρίζες) (βλ. πίνακα 4).
Η υπεργλυκαιμία κατ’αυτόν τον τρόπο συνδέεται κατά κύριο λόγο με αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών
(ROS). Οι ROS προκαλούν βλάβη στο πυρηνικό DNA με αποτέλεσμα δραστηριοποίηση ενός ανασκευαστικού ενζύμου
της poly- ADP ribose- polymerase (PARP).
Η δραστηριοποίηση του PARP έχει σαν συνέπεια μείωση του NAD+ (προκαλώντας μείωση του ρυθμού της
γλυκόλυσης και του σχηματισμού ΑΤΡ) και ρυβοζυλίωση ενός κρίσιμου ενζύμου στην διαδικασία της γλυκόλυσης του
GAPDH.

4

Το GAPDH είναι ένα από τα βασικά μεταβολικά προϊόντα του καταρράκτη της γλυκόλυσης. Η ριβοζυλίωσή του
και άρα η αναστολή εξέλιξης του μεταβολισμού του, έχει ως συνέπεια άθροιση των προηγούμενων από το GAPDH
μεταβολικών προϊόντων της γλυκόλυσης και εκτροπή του μεταβολισμού της γλυκόζης από τη σειρά της γλυκόλυσης σε
άλλες παθοφυσιολογικές οδούς μεταβολισμού της γλυκόζης (εξοζαμίνη, AGEs, κύκλος πολυολών, PKC) (βλ. πίνακα 5).
Η θεώρηση αυτή είναι ένας ελκυστικός πιθανός μηχανισμός που συνδέει το οξειδωτικό stress με τις άλλες
παθοφυσιολογικές αθηρωματικές οδούς (που είναι αποτέλεσμα της υπεργλυκαιμίας), διαμέσου της αναστολής του
μεταβολισμού του GAPDH.
O Brownlee και οι συνεργάτες του τεκμηρίωσαν πειραματικά τα προαναφερθέντα (ζωικά μοντέλα) καθώς η
αναστολή του GAPDH με ADP ribose προκάλεσε διέγερση όλων των άλλων περιγραφεισών αθηρωματικών μηχανισμών
της υπεργλυκαιμίας (AGEs, Prot. Kinase C, Ηexosamine, polyol).
Tο οξειδωτικό stress ίσως έτσι είναι η αφετηρία και ο κόμβος διέγερσης όλων των παθοφυσιολογικών
μηχανισμών με τους οποίους η υπεργλυκαιμία ευνοεί την αθηρωματική διαδικασία.
Αυξημένο οξειδωτικό stress φαίνεται εξ άλλου να δημιουργεί

και η ενδοκυττάρια οξείδωση αυξημένης

ποσότητας ελευθέρων λιπαρών οξέων (FFA). Όπως δε είναι τεκμηριωμένο ο διαβήτης σχετίζεται με αυξημένη παραγωγή
FFA, κυρίως λόγω της ινσουλινοαντίστασης που συνυπάρχει στο 90 -92% των ατόμων με ΣΔ ΙΙ.
Σε καλλιέργειες κυττάρων και σε ζωικά μοντέλα έχει δειχθεί ότι τα αυξημένα FFA προκαλούν στα
μακροαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα (και όχι στα μικροαγγειακά) αυξημένη οξείδωση των FFA στα μιτοχόνδρια.
Η ενδομιτοχονδριακή οξείδωση των FFA δημιουργεί τους ίδιους δότες ηλεκτρονίων (NADH και FADH2) με την
οξείδωση της υπεργλυκαιμίας και με τον ίδιο μηχανισμό οδηγεί σε αύξηση των ελευθέρων ριζών Ο2. (ROS).
Επόμενα και τα FFA μέσω του αυξημένου οξειδωτικού stress διεγείρουν και τους άλλους παθοφυσιολογικούς
μηχανισμούς που περιγράφησαν πριν στην σχέση υπεργλυκαιμίας και αθηρωμάτωσης. 6,11,12,13,14

ΔΙΑΒΗΤΗΣ, ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΚΑΙ ΠΗΚΤΙΚΟΤΗΤΑ
Οι διαβητικοί ασθενείς παρουσιάζουν συχνά υπερπηκτικότητα. Η υπερπηκτικότητα αυτή χαρακτηρίζεται από
διαταραχές στην πήξη, στην ινωδόλυση και στη λειτουργία των αιμοπεταλίων.
Οι διαταραχές στην πήξη είναι αποτέλεσμα αυξημένης έκφρασης πολλών παραγόντων πήξης. Ο παράγων VII, η
θρομβίνη,

ο παράγων Von Willebrand και ο ιστικός παράγων ανευρίσκονται σε υψηλά επίπεδα στον ΣΔ, ενώ

παρατηρείται μειωμένη δραστηριότητα της αντιθρομβίνης ΙΙΙ, όπως επίσης και διαφόρων ενδογενών αντιπηκτικών
(θρομβομοντουλίνη και πρωτείνη C).
Αναφορικά με τις ινωδολυτικές διαταραχές είναι τεκμηριωμένο πλέον ότι τα επίπεδα στον ορό του αναστολέα
του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (ΡΑΙ) είναι αυξημένα στο ΣΔ με συνέπεια τη καταστολή της ινωδόλυσης.

5

Ο ΣΔ όμως χαρακτηρίζεται κι από διαταραγμένη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Παρατηρείται αυξημένη έκφραση
των γλυκοπρωτεινών Iα, ΙΙβ, ΙΙΙα στο τοίχωμα των αιμοπεταλίων , με αποτέλεσμα να ευνοείται η αλληλεπίδραση του
ινωδογόνου και του παράγοντα Von Willebrand με τα αιμοπετάλια για τη δημιουργία του θρόμβου.
Η ενδοκυττάρια άθροιση γλυκόζης , που αντανακλά το εξωκυττάριο υπεργλυκαιμικό περιβάλλον συνοδεύεται με
αυξημένη δραστηριότητα της πρωτεινικής κινάσης C (PKC) και μειωμένη παραγωγή ΝΟ από τα αιμοπετάλια. Η
υπεργλυκαιμία επίσης διαταράσσει την αιμοπεταλιακή λειτουργία επηρεάζοντας την ομοιοστασία του ασβεστίου (Ca), και
ευνοώντας την αυξημένη συνάθροιση και προσκόλληση των αιμοπεταλίων ως απάντηση στην αυξημένη επί ΣΔ έκκριση
διαφόρων μεσολαβητών (θρομβίνη,ADP, θρομβοξάνη Α2, κλπ.) 6,16,17,18,19

ΦΛΕΓΜΟΝΗ –ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΠΛΑΚΑ
Η αθηροσκλήρωση θεωρείται σήμερα μια χρόνια φλεγμονώδης αγγειακή διαδικασία.
Οι κυτοκίνες φαίνεται ότι διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο όχι μόνο στην έναρξη, αλλά και στην εξέλιξη της
αθηρωματικής βλάβης.
Η έκκριση των κυτοκινών είναι μεγαλύτερη στο σακχαρώδη διαβήτη, επειδή διάφορες παθοφυσιολογικές
καταστάσεις που δραστηριοποιούν τα μακροφάγα (με συνέπεια μεγαλύτερη έκκριση κυτοκινών) είναι αυξημένες επί
σακχαρώδη διαβήτη. Τέτοιες παθοφυσιολογικές καταστάσεις είναι η οξείδωση και η γλυκοζυλίωση των πρωτεινών και
των λιπιδίων. Η δια των τελικών προιόντων γλυκοζυλίωσης (AGEs) διεγειρόμενη έκκριση των κυτοκινών, συνοδεύεται με
υπερπαραγωγή πολλαπλών αυξητικών παραγόντων (PAF, IGF-1, MCF, TGF-β) με ανάλογες κυτταρικές επιδράσεις στη
κατεύθυνση δημιουργίας αθηρωματικής αλλοίωσης. Παρόμοια ίσως και τα διατροφικά AGEs είναι ικανά να διεγείρουν
έκκριση κυτοκινών από τα μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος, μια δράση με συστηματικές αγγειακές συνέπειες.
Ένα επιπρόσθετο παθογενετικό φαινόμενο επί ΣΔ είναι η αυξημένη δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων στην
υπενδοθηλιακή στιβάδα, τα οποία περιέχουν τροποποιημένες λιποπρωτείνες.
Τα ανοσοσυμπλέγματα ενοχοποιούνται όχι μόνο για την αυξημένη έκκριση κυτοκινών, αλλά επίσης και για την
αυξημένη έκφραση και έκκριση μεταλλοπρωτεινασών, ενζύμων που είναι κυρίως υπεύθυνα για τον καταβολισμό του
κολλαγόνου της ινώδους κάψας της αθηρωματικής πλάκας και τη δημιουργία καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
Αναφορικά με τις διαφορές της αθηρωματικής πλάκας των διαβητικών ατόμων συγκριτικά με την αθηρωματική
πλάκα των μη διαβητικών, φαίνεται ότι υπάρχει μεγαλύτερη διήθηση από μακροφάγα , ενώ επίσης παρατηρούνται και
περισσότερες νεκρωτικές περιοχές στις αθηρωματικές πλάκες των διαβητικών ασθενών.
Πρόσφατα δεδομένα μελετών υποστηρίζουν την αυξημένη περιεκτικότητα σε μακροφάγα των αθηρωματικών
αλλοιώσεων στα άτομα με ΣΔ. Ίσως το γεγονός αυτό να είναι συνέπεια της αυξημένης προσκόλλησης των μακροφάγων
στο αγγειακό τοίχωμα λόγω των αυξημένων επιπέδων κυτοκινών που παρατηρούνται στο ΣΔ. 6,8,9,20,21

6

Τα τελευταία χρόνια δίνεται από τους ερευνητές ολοένα και μεγαλύτερη σημασία στην παρουσία αυξημένης
νεοαγγείωσης (των vasavasorum) που οδηγεί σε ενδοπλακική αιμορραγία, δραστηριοποίηση των μακροφάγων και
διόγκωση του αθηρωματικού πυρήνα της αθηρωματικής πλάκας. Η μικροαγγειακή περιεκτικότητα, η διήθηση από
μακροφάγα/ Τ λεμφοκύτταρα και η ενδοπλακική αιμορραγία φαίνεται από ιστολογικές και νεκροτομικές μελέτες ότι είναι
ιδιαίτερα αυξημένες στις αθηρωματικές πλάκες των ασθενών με ΣΔ. Αυτές δε οι δομικές διαφορές εξηγούν τον αυξημένο
κίνδυνο ρήξης των διαβητικών αθηρωματικών πλακών.
Δεν υπάρχουν επίσης ικανά δεδομένα που να τεκμηριώνουν σαφείς διαφορές στη σύνθεση της αθηρωματικής
πλάκας μεταξύ διαβητικών τύπου 1 και 2. Πάντως πιθανολογείται από ερευνητές και στη βάση αντίστοιχων δεδομένων ότι
η αθηρωματική πλάκα στον ΣΔ τύπου 1 είναι περισσότερο ινώδης και ασβεστοποιημένη, ενώ στο ΣΔ τύπου 2 είναι
περισσότερο κυτταρική και λιπώδης. 5,7,15,16

ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗ
Το ενδοθήλιο συνθέτει βιοδραστικές ουσίες όπως οξείδιο του αζώτου (nitric oxide- NO), προσταγλανδίνες ,
ενδοθηλίνες, αγγειοτασίνη ΙΙ κλπ, οι οποίες ρυθμίζουν τη λειτουργία και δομική διαμόρφωση των αιμοφόρων αγγείων.
Ο σακχαρώδης διαβήτης επηρεάζει την ενδοθηλιο- εξαρτώμενη (διαμέσου του ΝΟ) αγγειοδιαστολή πολύ πριν
από την έναρξη δημιουργίας του αθηρώματος. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία χαρακτηριζόμενη σαν επηρεασμένη
ανταπόκριση σε ενδοθηλιοεξαρτώμενους αγγειοδιασταλτές (π.χ. methacholine) συμβαίνει και στους 2-τύπους ΣΔ (τύπου 1
και 2), όπως επίσης και σε άτομα που παρουσιάζουν ινσουλινοαντίσταση χωρίς να εμφανίζουν ΣΔ.
Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι αποτέλεσμα κυρίως ανισορροπίας μεταξύ παραγωγής ΝΟ, διαμέσου της ΝΟσυνθάσης (NOS) και καταστροφής του ΝΟ, ιδιαίτερα λόγω της παρουσίας ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ΕΡΟ). Πολλές από
τις μεταβολικές διαταραχές που συνυπάρχουν στο ΣΔ (υπεργλυκαιμία, αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα (ΕΛΟ),
ινσουλινοαντίσταση) συμβάλλουν στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία επηρεάζοντας τη σύνθεση ή την καταστροφή του ΝΟ.
Το οξειδωτικό stress που προκαλεί επίσης η υπεργλυκαιμία μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ασυμετρικής
dimethylarginine (ADMA) που είναι ανταγωνιστής και αναστολέας της NOS.
Η ινσουλινοαντίσταση από την άλλη πλευρά οδηγεί στην υπερβολική απελευθέρωση ελευθέρων λιπαρών οξέων
(ΕΛΟ) από το λιπώδη ιστό. Τα ΕΛΟ αναστέλλουν την ΡΙ-3 κινάση (που είναι αγωνιστής της NOS) και μειώνουν την
παραγωγή ΝΟ, ενώ δραστηριοποιούν την PKC και οδηγούν στην αυξημένη παραγωγή ΕΡΟ με το μηχανισμό που
προηγούμενα αναφέρθηκε.
Τα ΕΛΟ συμβάλλουν επίσης στην αυξημένη ηπατική παραγωγή VLDL. Η αυξημένη παραγωγή πλούσιων σε
τριγλυκερίδια λιποπρωτεινών, η μειωμένη κάθαρση αυτών από τη λιποπρωτεινική λιπάση και η αυξημένη μεταφορά
χοληστερόλης από HDL στις VLDL (γεγονότα συμβαίνοντα στο ΣΔ), αλλάζουν τα μορφολογία των LDL και
δημιουργούνται οι αθηρογενετικές μικρές πυκνές LDL.

7

Τα μικρά –πυκνά LDL μόρια είναι προαθηρωγετικά, συνδέονται περισσότερο εύκολα με τις πρωτεογλυκάνες του
εσωτερικού τοιχώματος των αγγείων, αυξάνοντας το μεταβολισμό τους, ενώ υφίστανται οξειδωτική τροποποίηση με
συνέπεια ευκολότερη πρόσληψη από τα μονοκύτταρα και τις λείες μυικές ίνες στο αγγειακό τοίχωμα.
Επιπρόσθετα, η αυξημένη οξείδωση της LDL στα διαβητικά άτομα έχει συσχετισθεί με αυξημένο αθηρωματικό
κίνδυνο, πιθανόν διαμέσου προώθησης και ανάπτυξης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Η οξειδωμένη LDL είναι επίσης
κυτταροτοξική στο ενδοθήλιο.
Η ινσουλινοαντίσταση είναι μεταβολική κατάσταση που χαρακτηρίζει ιδιαίτερα το ΣΔ.
Η ινσουλίνη φυσιολογικά διεγείρει τη παραγωγή ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα αυξάνοντας τη δραστηριότητα
της NOS μέσω της ΡΙ-3 κινάσης και της Alt κινάσης. Σε υγιή άτομα η ινσουλίνη κατ’αυτόν τον τρόπο αυξάνει την
ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή. Σε άτομα με ινσουλινοαντίσταση η ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή είναι
επηρεασμένη.
Το γεγονός αυτό πρέπει να αποδοθεί κυρίως σε ενδοκυττάρια διαταραχή μετάδοσης του σήματος με αποτέλεσμα
περιορισμό της παραγωγής ΝΟ. Συγκεκριμένα η ινσουλινοαντίσταση φαίνεται να συνδέεται με επηρεασμένη
δραστηριότητα της μεταβολικής οδού της ΡΙ-3 κινάσης με συνέπεια η ινσουλίνη να είναι λιγότερο ικανή στη
δραστηριοποίηση NOS και στην παραγωγή ΝΟ. Αντίθετα, η μεταβολική οδός της ΜΑΡ κινάσης παραμένει ανεπηρέαστη
από την παρουσία της

ινσουλινοαντίστασης με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή της ενδοθηλίνης -1 ( η οποία

ευνοεί την ανάπτυξη και συστολή των ΛΜΙ) και την ευόδωση της φλεγμονής και της θρόμβωσης.
Στο σακχαρώδη διαβήτη η ενδοθηλιακή

δυσλειτουργία χαρακτηρίζεται όχι μόνο από μειωμένη παραγωγή ΝΟ,

αλλά επίσης και από αυξημένη σύνθεση αγγειοδραστικών προστανοειδών και ενδοθηλίνης.
Τελικά σαν αποτέλεσμα όλων των προαναφερθέντων η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στον ΣΔ ε’ιναι γενικευμένη,
πλέον πρόωρη, και πλέον σοβαρή.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Ο σακχαρώδης διαβήτης αυξάνει το κίνδυνο ανάπτυξης μακροαγγειοπαθητικής νόσου. Η εκτεταμένη και
επιταχυνόμενη αθηρωματική διαδικασία στον σακχαρώδη διαβήτη συνοδεύεται από γενικευμένη ενδοθηλιακή
δυσλειτουργία και οδηγεί σε ασταθείς, ευένδοτες αθηρωματικές πλάκες.
Οι μεταβολικές διαταραχές, οι οποίες χαρακτηρίζουν το διαβήτη, όπως υπεργλυκαιμία, αυξημένα ελεύθερα
λιπαρά οξέα και ινσουλινοαντίσταση ευοδώνουν μηχανισμούς, οι οποίοι συμβάλλουν στην ενδοθηλιακή και ευρύτερη
αγγειακή δυσλειτουργία.
Το αυξημένο μιτοχονδριακό οξειδωτικό stress φαίνεται να είναι ο βηματοδότης διέγερσης και των άλλων
ιδιαίτερων βιοχημικών και μοριακών μηχανισμών δράσης της υπεργλυκαιμίας (αυξημένη παραγωγή και δράση των AGEs,
δραστηριοποίηση πρωτ.κινάσης C κλπ.).

8

Επιπρόσθετα, στο σακχαρώδη διαβήτη παρατηρείται διαταραχή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, αυξημένη
παραγωγή προθομβωτικών παραγόντων και αυξημένη πηκτικότητα. Αυτές οι διαταραχές συμβάλλουν στην ιδιαίτερη
ανάπτυξη της αθηρωματικής διαδικασίας και στον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων στο ΣΔ.
Καλύτερη μελλοντική κατανόηση

και γνώση των μηχανισμών που οδηγούν στην αυξημένη αθηρωματική

διαδικασία του σακχαρώδη διαβήτη μπορεί να επιτρέψει ανάπτυξη νέων στρατηγικών για τον περιορισμό της
καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας των διαβητικών ασθενών.

Πίνακες
«ΚΥΚΛΟΣ ΠΟΛΥΟΛΩΝ»

9

Πίνακας 1.

«Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΤΕΛΙΚΩΝ ΠΡΟΙΟΝΤΩΝ ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΣΗΣ (AGEs)

Πίνακας 2.
«ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΞΟΖΑΜΙΝΗΣ»

Πίνακας 3.

« ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΑΛΥΣΙΔΑ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ ΚΑΙ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ROS»

Πίνακας 4.

10

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1)

Μελιδώνης Α. «Διαβήτης και Καρδιά», σελ. 156. Έκδοση Med Gr cent. 1999

2)

Μελιδώνης Α. «Η αθηρωμάτωση στον Σακχαρώδη Διαβήτη» στο Α. Μελιδώνη «Σακχαρώδης
διαβήτης, Μεταβολικό σύνδρομο και αθηρωμάτωση». Έκδοση Σελίδα 2004: 283 -302.

3)

Schneider DJ, Moore JW. Diabetes and thrombosis. In: Johnstone MT, Veves A, eds. Diabetes and
cardiovascular disease. Towova, NJ:

Humana Pr; 2001; 149 -168. J Invasive Cardiol. 2001

Apr;13(4):306-9.
4)

Beckman J, Greagen M, Libby P. Diabetes and Atherosclerosis. JAMA 2002; 287: 2570 -2581.

5)

Eckel RH, Wassef M, Chait A, et al. Pathogenesis of Atherosclerosis in diabetes. Circulation 2002;
105: e138 -43.

6)

M. Browlee. ‘Τhe pathobiology of Diabetic Complications’. Diabetes 2005; 54: 1615 -1624.

7)

Moreno P, Fuster V: New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis. JACC 2004; 44:
2293 -300.

8)

Sato T, Iwaki M, Shimogaito N, et al. TAGE (toxic AGEs) theory in diabetic complications. Curr

Mol Med. 2006 May;6(3):351-8. Review.

11

9)

Cohen MP, Ziyadeh FN, Chen S. Amadori-modified glycated serum proteins and accelerated
atherosclerosis

in

diabetes:

pathogenic

and

therapeutic

implications.

J Lab Clin Med. 2006 May;147(5):211-9. Review.
10)

Omsland TK, Bangstad HJ, Berg TJ, et al. Tidsskr Nor Laegeforen. 2006 Jan 12;126(2):155-8.
Review.

11)

Mehta JL, Rasouli N, Sinha AK, et al. Oxidative stress in diabetes: a mechanistic overview of
its

effects

on

atherogenesis

and

myocardial

dysfunction.

Int J Biochem Cell Biol. 2006;38(5-6):794-803. Epub 2006 Jan 18. Review.
12)

jay D, Hitomi H, Griendling KK. Oxidative stress and diabetic cardiovascular complications.
Free Radic Biol Med. 2006 Jan 15;40(2):183-92. Epub 2005 Nov 10. Review.

13)

Schranwen P, Hesselink M: Oxidative capacity lipotoxicity and mitochondrial damage in type 2
diabetes. Diabetes 2004; 53: 1412 -1417.

14)

Ceriello A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a ‘causal’
antioxidant therapy. Diabetes Care 2003; 26: 1589-96.

15)

Vinik AI, Erbas T, Park TS, et al. Platelet dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24:
1476 -85.

16)

Blann AD. Plasma von Willebrand factor, thrombosis, and the endothelium: the first 30 years.
Thromb Haemost. 2006 Jan;95(1):49-55. Review.

17)

Hink U, Li H, Mollnau H, et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus.
Circ Res 2001; 88: E14 -22.

18)

Wheatcroft SB, Williams IL, Shah AM, et al. Pathophysiological implications of insulin resistance
on vascular endothelial dysfunction. Diab. medic. 2003; 20: 255 -268.

19)

Renard C, Van Obberghen E. Role of diabetes in atherosclerotic pathogenesis. What have we
learned from animal models?
Diabetes Metab. 2006 Feb;32(1):15-29. Review.

20)

Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, et al. Cardiovascular disease in diabetes.
Mini Rev Med Chem. 2006 Mar;6(3):313-8. Review.

21)

Sjoholm A, Nystrom T. Inflammation and the etiology of type 2 diabetes.
Diabetes Metab Res Rev. 2006 Jan-Feb;22(1):4-10. Review.

12