P. 1
zNm1NCurs_6_-_chimioterapia

zNm1NCurs_6_-_chimioterapia

|Views: 0|Likes:
Published by Viorel Valentin

More info:

Published by: Viorel Valentin on May 05, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PPT, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

05/05/2013

pdf

text

original

Principii de oncologie medicală

Scurtă istorie
• • • • • 1895 – descrierea făcută de Beatson despre eficacitatea ooforectomiei în tratamentul cancerului mamar al doilea război mondial - expunerea marinarilor militari la gazul muştar a determinat hipoplazie medulară şi limfoidă 1943 – Yale Cancer Center foloseşte pentru prima oară azotul muştar pentru a vindeca o neoplazie hematologică 1946 – Sidney Farber observă că acidul folic are efect proliferativ asupra celulelor leucemice anii ‘50 - dezoltarea analogilor de acid folic pentru a inhiba metabolismul folaţilor

Medicamente antineoplazice
• Chimioterapie (agenţi citotoxici)
– – – – – agenţi alchilanţi antimetaboliţi antibiotice antitumorale inhibitori de topoizomerază agenţi antimicrotubulari

• Hormonoterapie
– supresori ai producţiei endocrine (agonişti GnRH, inhibitori de aromatază, octreotid) – antagonişti hormonali (antiestrogeni, antiandrogeni) – hormoni (estrogeni, androgeni, progestative, corticosteroizi, hormoni tiroidieni)

• Terapii biologice şi ţintite
– modificatori ai răspunsului biologic (citokine, vaccinuri, imunomodulatori nespecifici) – terapia moleculară ţintită (anticorpi monoclonali, inhibitori de tirozin kinază, inhibitori de mTOR kinază, inhibitori de proteozom, modulatori ai expresiei genice)

Caracteristicile cancerului
Clonalitate • toate tumorile sunt clone ale unei celule iniţiale mutante • cancerul este o boală genetică şi clonală • oncogenele – forme mutante ale protooncogenelor Autonomie • proliferare necontrolată Anaplazie • pierderea diferenţierii structurale şi funcţionale • uneori ţesutul de origine nici nu poate fi stabilit Metastazare

Celulele normale şi maligne
Celule maligne
mitoze frecvente celule normale nucleu mitoze rare

Celule normale

vas sangvin

celule anormale, heterogene

se pierde inhibiţia de contact creşte secreţia factorilor de creştere creşte expresia oncogenelor se pierd genele supresoare tumorale

expresia oncogenelor este rară
secreţie intermitentă, coordonată a factorilor de creştere prezenţa genelor supresoare tumorale

procentul de celule proliferante într-un anumit ţesut .Cinetică tumorală Ritmul de creştere depinde de: • fracţiunea activă .în ţesuturile maligne acest procent este de aprox.timpul necesar unei celule pentru a se dedubla • rata de pierdere celulară . 20-70% .măduva hematogenă 30 % • durata ciclului celular .

Timpul de dublare a unor tumori umane Tumora Limfom Burkitt Boala Hodgkin Carcinom testicular embrionar Colon Plămân Timpul de dublare (zile) 1.0 3-4 5-6 80 90 .

ulterior devine tot mai lentă • tumorile mici au un procent mare de celule în diviziune • tumorile mari au o creştere lentă şi un procent mic de celule în diviziune .Modelul de creştere gompertzian • creşterea tumorală iniţială este exponenţială.

Modelul de creştere gompertzian număr de celule canceroase 10 12 10 9 pragul de diagnostic (1cm) timp cancer nedetectabil cancer detectabil limita detecţiei clinice moartea gazdei .

Ciclul celular Moarte G0 Diferenţiere Mitoză M conţinut de ADN = 4n G2 S sinteză de ADN G1 conţinut de ADN = 2n .

Etapele mitozei Interfază Celule fiică Profază Telofază Metafază Anafază .

.

în orice fază a ciclului celular • agenţi alchilanţi • compuşi ai platinei • inhibitori de protein kinaze – pot distruge celule care nu se divid • steroizi • antibiotice antitumorale .Clasificarea agenţilor citotoxici • Medicamente specifice de fază – eficiente doar într-o anumită fază a ciclului celular • alcaloizi de Vinca • taxani • antimetaboliţi • Medicamente nespecifice de fază – pot distruge celule în diviziune.

5-2 ore) Taxani Agenţi alchilanţi G1 (2- ore) G0 .Momentul acţiunii agenţilor citotoxici în ciclul celular Antibiotice Antimetaboliţi S (2-6 ore) G2 (2-32 ore) Alcaloizi de Vinca M Inhibitori de topoizomerază (0.

Locurile de acţiune ale agenţilor citotoxici la nivel celular sinteza ADN Antimetaboliţi ADN Agenţi alchilanţi transcripţia ADN duplicarea ADN Inhibitori de topoizomerază Mitoză Agenţi antimicrotubulari .

Locurile de acţiune ale agenţilor citotoxici SINTEZĂ DE PURINE 6-MERCAPTOPURINĂ 6-TIOGUANINĂ METOTREXAT 5-FLUOROURACIL HIDROXIUREE SINTEZĂ DE PIRIMIDINE RIBONUCLEOTIDE DEZOXIRIBONUCLEOTIDE CITARABINĂ AGENŢI ALCHILANŢI ADN ANTIBIOTICE ETOPOSID ARN L-ASPARAGINAZĂ PROTEINE ALCALOIZI DE VINCA ENZIME MICROTUBULI TAXANI .

o creştere a fracţiunii active şi o sincronizare în ciclul celular care cresc sensibilitatea la chimioterapie . acelaşi procent şi nu acelaşi număr de celule maligne este distrus • principiul 3 log kill.Concepte fundamentale ale chimioterapiei • ipoteza morţii celulare fracţionate – la fiecare administrare de chimioterapie. 1 log regrowth – într-o tumoră. un ciclu de chimioterapie va determina moartea unei mari proporţii de celule (3 log kill) şi o mică fracţiune de celule restante – sunt necesare cicluri repetate de chimioterapie pentru a eradica celulele restante dar şi cele apărute în timpul chimioterapiei (1 log regrowth) • principiul lui Skipper şi Schable – fracţiunea activă şi timpul de dublare pot diferi în micrometastaze faţă de tumora primară. aşadar răspunsul la chimioterapie poate fi diferit – ablaţia tumorii primare va reduce numărul de celule maligne şi poate schimba caracterele de creştere ale micrometastazelor reziduale – poate să apară o reducere a timpului de dublare.

1 log regrowth .Concepte fundamentale ale chimioterapiei principiul 3 log kill.

Concepte fundamentale ale chimioterapiei chimioterapia este mai eficientă în tumori de dimensiuni mici .

1 mg .99 (4-log) 109 108 107 106 105 1000 mg 100 mg 10 mg 1 mg 0.9 (3-log) 99.Concepte fundamentale ale chimioterapiei • corpul uman conţine 5x1013 celule • tumora devine clinic detectabilă când atinge 109 celule (1g) Moarte tumorală (%) Celule supravieţuitoare Masă tumorală restantă netratată 90 (1-log) 99 (2-log) 99.

Chimioterapia combinată Indicaţii • • • • prevenirea apariţiei clonelor rezistente citotoxicitate combinată pe celulele proliferante şi în repaus creşterea eficienţei biochimice acces în sanctuarele organismului Design-ul combinaţiilor chimioterapeutice • • • • se utilizează substanţe active pentru tipul de tumoră vizată se utilizează substanţe cu mecanism de acţiune diferit se utilizează substanţe cu efecte adverse diferite se utilizează fiecare substanţă în doza şi ritmul de administrare optim .

Chimioterapia combinată Eficacitate crescută Activitate mecanism de acţiune diferit mecanism de rezistenţă diferit Siguranţă efecte adverse diferite .

48 ore.Calea de administrare • orală – pastile – soluţii • intravenoasă – – – – bolus perfuzie perfuzie continuă (24 ore. 120 ore) se poate utiliza o port-A cameră • intracavitară – intravezical – intraperitoneal • intraarterială – în cazuri speciale (perfuzia de membru izolat în melanom) .

Clasificarea răspunsului • Remisiune completă – dispariţia leziunii tumorale la investigaţia imagistică • Remisiune parţială – reducerea cu peste 50% a tumorii iniţiale. fără apariţia unor noi leziuni • Boală staţionară – nu poate fi clasificată ca remisiune parţială dar nici ca boală progresivă • Boală progresivă – creştere cu peste 25% a tumorii iniţiale sau apariţia de noi leziuni .

sarcomul Ewing. retinoblastomul.Răspunsul tumoral la chimioterapie • Vindecabile: – – – – – – – leucemia acută limfomul non-Hodgkin (anumite tipuri agresive) limfomul Hodgkin tumori pediatrice – tumora Wilms. rabdomiosarcomul carcinomul testicular coriocarcinomul cancerul ovarian • Supravieţuire crescută: – – – – – – neuroblastomul limfoamele non-Hodgkin agresive cancerul bronhopulmonar cu celule mici cancerul mamar cancerul colorectal osteosarcomul .

Răspunsul tumoral la chimioterapie • Răspuns ocazional: – – – – – sarcomul de părţi moi cancerul cerebral cancerul bronhopulmonar fără celule mici cancerul de cap şi gât cancerul de vezică urinară • Paliativ: – – – – – limfomul non-Hodgkin. tipurile cu agresivitate scăzută sau intermediară leucemia cronică mielomul multiplu cancerul de prostată tumorile endocrine • Ineficient: – melanomul malign – cancerul pancreatic – cancerul renal .

Rezistenţa la agenţii antineoplazici • Rezistenţa naturală – anumite tumori prezintă rezistenţă primară la o anumită substanţă • Rezistenţa dobândită – lipsa răspunsului după o anumită perioadă responsivă • Cauzele rezistenţei biochimice la agenţii antineoplazici – incapacitatea tumorii de a converti agentul antineoplazic la forma activă – MDR (multi-drug resistance) rezistenţa pleiotropică – tratamentul conferă rezistenţă nu numai la medicamentul utilizat ci şi la alţi agenţi antitumorali. poate apare o pompă membranară care elimină substanţele citotoxice • Soluţii la rezistenţa datorată cineticii celulare – reducerea volumului tumoral prin chirurgie / radioterapie – utilizarea unor combinaţii ce folosesc agenţi împotriva celulelor în repaus – protocol de administrare care previne salvarea celulelor într-o anumită fază a ciclului celular şi determină sincronizarea populaţiilor celulare maligne .

MDR EXTRACELULAR PGP170 ATP INTRACELULAR agent ATP agent Membrana plasmatică .

Efectele adverse ale chimioterapiei mucozită alopecie fibroză pulmonară greaţă/vărsături diaree cistită sterilitate mialgii neuropatie flebită reacţie locală insuficienţă renală cardiotoxicitate mielosupresie .

Efectele adverse ale chimioterapiei Sistemice • fatigabilitate • pierdere ponderală • hipersensibilitate / reacţii anafilactice Piele • reacţie locală – pacientul trebuie supravegheat pentru a preîntâmpina extravazarea – agenţii citotoxici vezicanţi pot produce necroză tisulară în administrare paravenoasă • alopecie – poate apărea datorită afectării celulelor de la baza firului de păr – este frecventă deoarece celulele foliculului pilos se divid rapid şi sunt adesea afectate • sindrom mână .picior .

cu un maxim după 10 -14 zile (nadir) mai ales neutropenie (neutrofilele au cea mai scurtă durată de viaţă) tratament . normocitară – tratament .G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) • trombocitopenie – rareori severă sau ameninţătoare de viaţă – tratament – IL-11 .EPO (eritropoietină) • leucopenie – – – – cel mai periculos efect advers al chimioterapiei începe după circa 7 zile de la chimioterapie.Efectele adverse ale chimioterapiei Hematopoietice – mielosupresie – determină reducerea populaţiilor celulare hematopoietice – tratament – factori de creştere • anemie – uşoară – severă – normocromă.

48 ore după administrare • mucozită (inflamaţia mucoasei digestive) • diaree – cauzată de distrugerea celulelor proliferative de la nivelul tractului gastrointestinal – se tratează de la primele semne .Efectele adverse ale chimioterapiei Gastrointestinale • stomatită (inflamaţia mucoasei bucale) • disfagie (dificultate de înghiţire) – management – igienă orală atentă • greţuri şi vărsături – cel mai frecvent efect advers al chimioterapiei – poate persista 24 .

Efectele adverse ale chimioterapiei Renourinare • liză tumorală rapidă – excreţie urinară crescută de acid uric.9% sau glucoză 5% • cistită hemoragică – după doze mari de ifosfamidă sau ciclofosfamidă – important –hidratare masivă. care poate determina afectare renală • nefrotoxicitate directă a agenţilor citotoxici – compuşi ai platinei. în special cisplatina – este importantă administrarea cisplatinei cu minim 3 litri Nacl 0. protecţie cu Mesna Neurologice • neuropatie periferică • pierderea reflexelor tendinoase profunde • ileus paralitic .

după terminarea chimioterapiei • menopauză precoce .Efectele adverse ale chimioterapiei Reproductive • teratogenice – – – măsuri contraceptive eficiente în cursul chimioterapiei simptome de uscăciune vaginală şi apetit sexual redus poate fi reversibilă uneori.

Chimioterapia • Vindecare / Control: – – – – Chimioterapia primară Chimioterapia adjuvantă Chimioterapia neoadjuvantă (de inducţie) Chimioradioterapia concomitentă • Chimioterapia Paliativă .

Situaţii în care chimioterapia poate fi întreruptă / amânată • • • • • • • • • infecţie neutropenie trombocitopenie astenie severă sarcină (primul trimestru) intervenţii chirurgicale mari cu < 2 săptămâni înainte lipsă de cooperare din partea pacientului probleme psihologice boală terminală .

Factori care determină utilizarea chimioterapiei • Boală: – istoria naturală – stadiul – răspunsul la chimioterapie • Pacient: – – – – – – vârstă status de performanţă status nutriţional afecţiuni medicale concomitente status psihologic controlul simptomelor şi menţinerea calităţii vieţii .

Chimioterapia în boala terminală • • • • • este indicată? cât de agresivă? când se întrerupe? care sunt riscurile? care este raportul dintre riscuri şi beneficii? calitatea vieţii este mai importantă decât reducerea masei tumorale .

ARN.Agenţi citotoxici • • • eficienţi mai ales asupra multiplicării celulare şi creşterii tumorale afectează în principal mecanismele de diviziune (ADN. proteine) clasificaţi după acţiunea în ciclul celular Agenţi citotoxici (citostatice) – – – – – agenţi alchilanţi antimetaboliţi antibiotice antitumorale inhibitori de topoizomerază agenţi antimicrotubulari .

Carboplatină. Streptozocină) Procarbazină. Clorambucil. Melfalan) Nitrozouree (Carmustină. Ifosfamidă.Agenţi alchilanţi • Caracteristici – – – – se leagă covalent de molecula de ADN. Dacarbazină Thiotepa Busulfan . pe care o distrug prin acţiune directă activitate tumorală cu spectru larg activitate asupra celulelor proliferative şi non-proliferative cresc riscul de leucemie secundară • Clasificare – – – – – – Compuşi de platină (Cisplatină. Lomustină. Oxaliplatină) Analogi de azot muştar (Ciclofosfamidă.

Citarabină) Analogi de acid folic (Metotrexat) Hidroxiuree . pirimidinele sau acidul folic inhibă enzimele necesare sintezei de ADN activitate asupra celulelor proliferante – faza S teratogenici dar nu leucemogenici • Clasificare – – – – Analogi purinici (Fludarabină.purinele. Gemcitabină.Antimetaboliţi • Caracteristici – – – – mimează structura unor metaboliţi celulari esenţiali . Mercaptopurină. UFT.Tioguanină) Analogi pirimidinici (5-Fluorouracil. Pentostatin. Cladribină. Capecitabină.

determinând desfacerea spiralei ADN • inhibă topoizomeraza II • generează radicali liberi • acţiune nespecifică în ciclul celular – Bleomicină • generează radicali liberi care produc fragmentarea şi oxidarea ADN-ului • acţionează în faza G2 a ciclului celular tumoral • Clasificare – – – – – Antracicline (Doxorubicină. Epirubicină. Idarubicină) Bleomicină Mitoxantronă Actinomicina D Mitomicina C .Antibiotice antitumorale • Caracteristici – Antracicline • sunt similare agenţilor alchilanţi prin intercalarea între bazele pereche ale ADN-ului dublu catenar. Daunorubicină.

Inhibitori de topoizomerază • Caracteristici – topoizomerazele sunt enzime ce reglează topologia helix-ului de ADN – joacă rol major în replicare. Teniposid) . Topotecan) – Inhibitori de topoizomerază II (Etoposid. transcripţie şi recombinare • Clasificare – Inhibitori de topoizomerază I (Irinotecan.

Docetaxel) – Estramustină .Agenţi antimicrotubulari • Caracteristici – cunoscuţi şi ca inhibitori de fus mitotic – se leagă de tubulină. Vinblastină. Vinorelbină) – Taxani (Paclitaxel. o proteină care polimerizează pentru a forma microtubulii celulari • Clasificare – Derivaţi de Vinca (Vincristină.

Hormonoterapia • Este direcţionată împotriva cancerelor hormonoresponsive: – hormoni sexuali • cancerul mamar şi endometrial (estrogeni şi progesteron) • cancerul de prostată (androgeni) – hormoni peptidici • cancerul tiroidian • cancerele neuroendocrine • tumorile carcinoide • Obiective – reducerea nivelului circulant al hormonilor care stimulează creşterea tumorală – blocarea legării hormonilor de receptorii celulei maligne • Efecte – limitate la organul ţintă – efecte adverse reduse .

Supresia producţiei glandelor endocrine • Castrare – chirurgicală – radioterapeutică • Agonişti GnRH – GnRH (hipotalamus) LH & FSH (hipofiză) hormoni sexuali (gonade) – blocarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal opreşte sinteza de hormoni sexuali – analogi GnRH (Goserelin. Leuprolid. Formestan) inhibitori de aromatază non-steroidali (Anastrozol. Letrozol) . Triptorelin) • Inhibitori ai enzimelor producătoare de steroizi – – – – aromatază androgeni estrogeni utilizaţi în cancerul mamar. scad dramatic producţia de estrogeni inhibitori de aromatază steroidali (Exemestan.

în celula ţintă se utilizează în cancerul mamar Tamoxifen Fulvestrant • blochează complet activitatea transcripţională a receptorului de estrogen • produce răspuns clinic după eşecul la tamoxifen • Anti-androgeni – se utilizează în cancerul de prostată – Flutamidă – Bicalutamidă .Blocada receptorilor steroizi • Anti-estrogeni – – – – blochează efectul hormonal la nivel periferic.

Terapii biologice şi ţintite • Chimioterapia clasică utilizează agenţi care blochează nespecific diviziunea celulară Datorită efectului nespecific. uneori fatale În ultimele decenii s-a încercat dezvoltarea unor medicamente antitumorale care să acţioneze specific. ţintit asupra celulei tumorale • • • Clasificare • modificatori ai răspunsului biologic • citokine • vaccinuri • imunomodulatori nespecifici) • terapia moleculară ţintită • anticorpi monoclonali • inhibitori de tirozin kinază • inhibitori de mTOR kinază • inhibitori de proteozom • modulatori ai expresiei genice . citostaticele sunt însoţite de efecte adverse majore.

• Clasificare • Interferoni • Interleukine • Factori de necroză tumorală • Factori de creştere • • Eritropoietine Factori de stimulare a coloniilor leucocitare . apoptoză etc.Citokine • Caracteristici • proteine solubile care permit comunicarea între celule • transmit către celula ţintă semnale de activare. inactivare.

macrofage) • Interferon alfa 2A.Citokine • Interferonii • • proteine produse de celulele imune ca răspuns la infecţia virală au efect antitumoral prin: • activitate citostatică directă • modularea expresiei unor oncogene • activarea celulelor imune care distrug celulele tumorale (limofocite T citotoxice. celule NK. Interferon alfa 2B • Interleukina 2 • • efect tumoricid direct activează limfocitele T citotoxice şi migrarea in periferie • Factorul de necroză tumorală • • mediator al inflamaţiei creşte expresia moleculelor HLA şi a moleculelor de adeziune .

fatală Filgrastim. Darbepoetina • Factorii de stimulare a coloniilor • • • neutropenia este o consecinţă frecventă a tratamentului citostatic poate permite apariţia unor infecţii cu evoluţie rapidă. Pegfilgrastim . datorită inhibiţiei eritropoiezei eritropoietina administrată sc stimulează producţia de hematii Epoetina alfa. Epoetina beta.Citokine • Eritropoietinele • • • anemia apare frecvent în cancer.

Anticorpi monoclonali • Caracteristici • • anticorpi construiţi artificial efect antitumoral prin: • blocarea unor receptori care stimulează diviziunea celulară • activarea cascadelor de liză celulară • internalizarea şi administrarea unor agenţi toxici asociaţi • Clasificare • • • • • Ac anti-EGFR (Trastuzumab. Ibritumomab. Tositumomab) Ac anti-CD33 (Gemtuzumab) Ac anti-CD52 (Alemtuzumab) . Cetuximab. Panitumumab) Ac anti-VEGF (Bevacizumab) Ac anti-CD20 (Rituximab.

22) – cr. transmit semnalul de la receptori spre nucleu rol esenţial în diviziunea şi apoptoza celulară • Clasificare • Imatinib • LMC . PDGF-R indicaţie de primă linie în neoplasmul renal cu celule clare • Erlotinib • • • Sunitinib • • • Sorafenib • • inhibitor multiplu de tirozin-kinaze şi serin/treonin-kinaze indicaţie de primă linie în hepatocarcinoame .Inhibitori de protein-kinaze • Caracteristici • • protein-kinazele – enzime citoplasmatice.translocaţie specifică t(9. pancreatice) inhibitor multiplu de tirozin-kinaze asociate VEGF-R. Philadelphia – apare o genă mutantă • • gena mutantă tirozin-kinază foarte activă diviziune necontrolată Imatinib – inhibitor specific al tirozin-kinazei mutante inhibă tirozin-kinaza asociată EGFR activ pe tumori cu supraexpresie EGFR (bronhopulmonare.

Inhibitori ai mTOR kinazei • Temsirolimus • mTOR (mammalian target of rapamycin) – complex enzimatic ce controlează fiziologia celulară • • reglarea ciclului celular controlul angiogenezei • • Temsirolimus inhibă mTOR şi determină blocarea celulei în faza G1 Utilizat în neoplasmul renal cu celule clare .

Inhibitori de proteozom • Bortezomib • • • Proteozomii sunt structuri macromoleculare intracelulare cu rol de degradare proteică Blocarea proteozomilor induce apoptoza celulară prin acumularea unor proteine cu rol în reglarea proliferării celulare Indicat în mielomul multiplu .

Vaccinuri antiinfecţioase • Vaccinul anti-hepatită B • Infecţia cu HBV .) • Vaccin anti-virus Epstein-Barr • Infecţia cu EBV – cauză a cancerului nazofaringian. penis. canal anal.cea mai importantă cauză de hepatocarcinom • Vaccinul anti-virus papiloma uman • Infecţia cu HPV – cauza esenţială a cancerului de col uterin • Rol important în alte localizări (cap şi gât. vulvă etc. limfomului nonHodgkin .

cancerul renal.Vaccinuri cu antigene tumorale • Prin administrarea de antigene tumorale se intenţionează stimularea sistemului imun împotriva celulei tumorale • Se doreşte dezvoltarea unei reacţii imune cu producţie de anticorpi sau celule citotoxice • Celulele tumorale deţin o serie de metode de evadare la recunoaşterea antigenică • O etapă considerată critică în eficacitatea acestor vaccinuri este prezentarea antigenică. în care celula dendritică are rol central • Actualmente existe o serie de vaccinuri în fază de testare în melanomul malign. cancerul bronhopulmonar sau colorectal .

17) Apar gene mutante prin sudarea a 2 gene normale – PML şi RARa Genele mutante blochează diferenţierea celulară Acidul transretinoic afectează expresia acestor gene şi stimulează diferenţierea celulară .Modulatori ai expresiei genice • Acidul trans-retinoic • • • • Leucemia acută promielocitară .translocaţie specifică t(15.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->