El Sistema del Balance Hidrofílico-Lipofílico: Historia y Aplicaciones

Dr. Ricardo C. Pasquali
Cátedra de Farmacotecnia I, Facultad de Farmacia y Bioquímica Universidad de Buenos Aires Argentina rcpasquali@yahoo.com

Sustancias anfifílicas

Son sustancias cuyas moléculas poseen una parte polar (hidrofílica) y otra no polar (lipofílica).

Sustancias anfifílicas

P

n rte a

o

ol a r p

Parte polar

Colesterol

Sustancias anfifílicas

Parte polar

Parte no polar

Tensioactivos

Son sustancias anfifílicas que disminuyen la tensión superficial de los líquidos en los que son solubles.

Tensión superficial

Disminución de la tensión superficial

Emulsión

Las emulsiones son sistemas de al menos dos fases en los cuales un líquido se dispersa en otro líquido en la forma de glóbulos o gotitas pequeñas. Farmacopea Argentina VII

Fase dispersa (discontinua)

Fase dispersante (continua)

Principales componentes de las emulsiones

•Medio dispersante (fase continua). •Glóbulos dispersos (fase discontinua). •Emulsionante.

Emulsionantes

• Partículas sólidas finamente divididas insolubles en la fase dispersa y el medio dispersante, pero con una cierta afinidad por éstas. • Tensioactivos solubles en, por lo menos, una de las fases de la emulsión.

Partículas sólidas finamente divididas

Tensioactivos

Aniónico

Catiónico

Anfotérico

No iónico

Tensioactivos

Hidrofílico

Lipofílico

Hidrofílico

Copolímero en bloques

Gemelo Bola

Límite entre las zonas polar y no polar

Libros de texto de Química Orgánica y de Bioquímica

Según Charles Tanford, 1972

Emulsiones estabilizadas por tensioactivos

El sistema del balance hidrofílicolipofílico de clasificación de los tensioactivos (HLB) fue ideado por el químico estadounidense William Colvin Griffin, de la empresa Atlas Powder Company.

29 de diciembre de 2008

Ricardo C. Pasquali, Thank you for refining our calculations for the HLB values. Admittedly we were doing these sixty years ago and in all probability were not paying that much attention to the details. Truthfully it is amazing to me that such a simple system has survived for so long and, basically, is still in use. May your refinements and improvements help it to continue to be used. Please pass this on to your co-authors. Bill Griffin

Publicación a la que hacía referencia Griffin en su mensaje electrónico del 29 de diciembre de 2008. International Journal of Pharmaceutics, 356 (1-2): 44-51 (2008).

En una emulsión, el valor del HLB del emulsionante intenta estimar la atracción simultánea que experimentan sus moléculas por las fases acuosa y oleosa.

HLB bajo (lipofílico)

HLB alto (hidrofílico)

El sistema del balance hidrofílicolipofílico se expuso por primera vez en 1948, en una publicación de la Atlas Powder Company.

Folleto de la Atlas Powder Company en español (1950).

En 1949, Griffin presentó formalmente el concepto de HLB, primero en una reunión realizada en Chicago y después en un artículo publicado en el primer volumen del Journal of the Society of Cosmetic Chemists.

Griffin, W.C., 1949. Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1: 311-326.

La empresa Atlas Powder Company, en la que trabajaba Griffin, fue creada en 1912, junto con Hercules Powder Company, como resultado de la aplicación de la ley Sherman Antimonopolios de 1890. La corte declaró que E.I. duPont de Nemours Powder Company dominaba el negocio de los explosivos y constituía un monopolio, por lo cual ordenó su división.

La empresa E.I. duPont de Nemours Powder Company fue fundada en 1802 por Eleuthère Irénée du Pont, quien, junto con su familia, dejó Francia para escapar de la Revolución Francesa.

La empresa creció rápidamente y para mediados del siglo XIX se convirtió en el principal proveedor de pólvora para pistolas de la milicia de los Estados Unidos.

Atlas Powder Company, al igual que Hercules Powder Company y E.I. duPont de Nemours Powder Company, se dedicó inicialmente a la fabricación de explosivos.

Las tres empresas estaban ubicadas en Wilmington, Delaware.

Químico de la Atlas Powder Company (aproximadamente 1953).

La Atlas Powder Company pasó a ser Atlas Chemical Industries en la década de 1960.

A partir de 1972 formó parte de Imperial Chemical Industries (ICI).

Luego se integró a Uniqema, que formaba parte del grupo de empresas de ICI.

Desde 2006 pertenece a Croda.

William Colvin Griffin, el creador del Sistema del HLB, nació el 9 de octubre de 1914 en Mount Pleasant, Pennsylvania, 30 millas al sudeste de Pittsburgh.

Griffin se graduó en 1936 (tenía 22 años) en la Pennsylvania State University con el título de Bachelor of Science degree in Chemical Engineering. En 1953 obtuvo el Master of Science en esta misma universidad; el título de su tesis fue Relationship of chemical structure to hydrophile-lypophile balance and "Required HLB”.

Después de graduado comenzó a trabajar en Atlas Powder Company, USA. Se retiró de ICI en 1979, después de 43 años de trabajo.

En 1999, al cumplirse 50 años de la primera publicación sobre el Sistema del HLB, Griffin recibió el premio Maison G. deNavarre de la Sociedad de Químicos Cosméticos de los Estados Unidos. El premio le fue entregado el 9 de diciembre durante la Reunión Anual de la Sociedad de Químicos Cosméticos en Nueva York.

En 2008, Croda le dedicó un laboratorio con el nombre William C. Griffin Innovation Center.

William C. Griffin Innovation Center

Hg(CNO) 2 → 2CO + N 2 + Hg

Atlas Powder Company fabricaba dinamita y sus detonadores. Estos últimos eran unos pequeños tubos de cobre rellenos con fulminato de mercurio. Este tipo de detonadores eran sensibles al choque y si se caían podían explotar diseminando fragmentos de cobre por todos lados.

Un asesor de Atlas sugirió utilizar como detonante al hexanitrato de manitol, que era tan buen explosivo como el fulminato de mercurio pero mucho más seguro. A partir de entonces comenzaron a desarrollar este nuevo tipo de detonante.

manitol

sorbitol

Atlas decidió fabricar hexanitrato de manitol y el manitol usado en su elaboración. Por cada kilogramo de manitol producido se generaban cuatro kilogramos de sorbitol. Los integrantes del laboratorio de desarrollo en el que trabajaba Griffin tenían como misión hallar mercados para el sorbitol. El sorbitol es higroscópico y era una posible alternativa para la glicerina en muchos productos. Los ésteres de ácidos grasos del sorbitol eran posibles sustitutos del monoestearato de glicerilo.

Al finalizar la Segunda Guerra Mundial, uno de los integrantes del laboratorio, Rudolph Maximilian Goepp, formó parte de un grupo que había viajado a Alemania para evaluar los logros científicos de ese país. Cuando volvió de Alemania, Goepp sugirió que los ésteres de sorbitán (una sustancia formada por deshidratación del sorbitol) podían reaccionar con el óxido de etileno para dar tensioactivos no iónicos que serían dispersables y, aún, solubles en agua.

Goepp nació el 3 de abril de 1907 y falleció el 3 de octubre de 1946 en un accidente de aviación, mientras viajaba a Europa.

El hecho de que la afinidad por el agua de los tensioactivos no iónicos aumente con el contenido de unidades óxido de etileno fue lo que dio origen al concepto del HLB, que para muchos tensioactivos no iónicos (alcoholes polioxietilenados y ésteres de polietilenglicoles) es igual al porcentaje en masa de unidades de óxido de etileno (E) dividido 5.

Alcohol polioxietilenado

Éster de polietilenglicol

HLB =

E n ⋅ Mr (CH 2CH 2O) = × 20 5 Mrtensioactivo

Éster de sorbitán (Span®) Éster de sorbitán polioxietilenado (Tween®)

Alcohol polioxietilenado (Brij®)

Éster de polietilenglicol (Myrj®)

Los nombres comerciales de estos tipos de tensioactivos no iónicos son debidos a Goepp.

Span En inglés significa conectar, ya que los tensioactivos usados como emulsionantes conectan las dos fases de la emulsión. Tween Tween es la contracción de “between”, que significa entre, ya que los emulsionantes se concentran en la interfase, es decir, entre ambas fases de la emulsión. Brij En inglés, Brij se pronuncia en forma similar que “bridge”, que significa puente. Este término es una metáfora, ya que como un puente, el emulsionante une a las dos fases. Myrj En inglés, Myrj se pronuncia en forma parecida a “merge”, que, entre otros, significa unirse.

Publicación de Griffin de 1949 En este trabajo, Griffin no da una definición precisa del HLB: “Los emulsionantes consisten de una molécula que combina grupos hidrofílicos y lipofílicos y es el balance del tamaño e intensidad de estos dos grupos opuestos al que nosotros llamamos HLB. Por razones de conveniencia, se asigna un valor numérico al efectivo balance de estos grupos”. Propone que para cada producto de la fase oleosa existe un valor del HLB para el cual la emulsión alcanza una máxima estabilidad (HLB requerido). Propone, sin demostrarlo, que tanto los valores del HLB de una mezcla de tensioactivos o del HLB requerido de una mezcla de componentes de la fase oleosa son propiedades aditivas que dependen de la fracción en masa (f) de cada componente.

HLB = f A × HLB A + f B × HLBB
En estos cálculos intervienen los valores del HLB de emulsionantes patrones, valores que se fijan según un cierto criterio. Griffin no aclara en este trabajo cuáles son los patrones que utilizó ni, menos aún, cuál fue el criterio seguido para fijarles los valores de HLB. Da los detalles experimentales para la determinación de los valores numéricos del HLB de emulsionantes y del HLB requerido de aceites.

En su trabajo de 1949, Griffin no aclara como obtuvo los valores de los HLB de cada uno de los tensioactivos que figuran en la Tabla 5 de esta publicación.

Según Griffin (comunicación personal), los directivos de Atlas no querían que la competencia conociera la forma de calcular los valores del HLB para que, de esta manera, la empresa sea la única en ofrecer esta información.

Griffin (1949) detalló una lista de valores de HLB requeridos en la que incluía a productos sólidos tales como el alcohol cetílico, cera de abejas, cera de carnauba, cera de candelilla y ácido esteárico.

Griffin realizó los ensayos para la determinación de los HLB requeridos de los productos sólidos a 60-70ºC. Debido a que la afinidad por el agua (y el valor del HLB) de los tensioactivos no iónicos con cadenas polioxietilenadas decrece al aumentar la temperatura, es de esperar que los valores del HLB requerido de los productos sólidos obtenidos por Griffin estén afectados por un cierto error.

En 2009, Pasquali, Taurozzi, Sacco y Bregni calcularon los HLB requeridos de ácidos y alcoholes grasos sólidos a partir de sus constantes dieléctricas y sus parámetros de solubilidad.

Determinación experimental del HLB requerido (Griffin, 1949)

Fase acuosa separada

HLB

9,5

10,0

10,5

11,0

11,5

12,0

Griffin, W. C., 1954. Calculation of HLB values of non-ionic surfactants. Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 5: 249-256.

Publicación de Griffin de 1954

En esta publicación, Griffin da una definición algo más precisa del HLB: “Este método, llamado método HLB, por el término Balance Hidrofílico-Lipofílico, está basado en la premisa de que todos los tensioactivos combinan en una molécula un grupo hidrofílico y otro lipofílico y que la proporción entre los porcentajes en peso de estos dos grupos en los tensioactivos no iónicos es una indicación del comportamiento que puede ser esperado de ese producto”. Para los tensioactivos no iónicos en los cuales la parte hidrofílica es únicamente una cadena de unidades de óxido de etileno, el valor del HLB es igual al porcentaje en masa de óxido de etileno (E) dividido 5.

E n ⋅ Mr (CH 2CH 2O) × 20 HLB = = 5 Mrtensioactivo
Griffin no consideraba como grupos polares al hidroxilo ubicado al final de la cadena de unidades de óxido de etileno ni al carboxilato de los ésteres de polietilenglicoles.

Ejemplos Brij 35

n = 23

Mr (CH2CH2O)= 44,05 Mr (tensioactivo)= 1199,49

23 × 44,05 HLB = × 20 = 16,9 1199,49

Ejemplos Myrj 45

n=8

Mr (CH2CH2O)= 44,05 Mr (tensioactivo)= 636,88

HLB =

8 × 44,05 × 20 = 11,1 636,88

Para los monoésteres de polietilenglicoles, el HLB también se puede calcular de la siguiente manera:

HLB =

n ⋅ Mr (CH 2CH 2O) × 20 Mrtensioactivo

n ⋅ Mr (CH 2CH 2O) = Mr (monoéster ) − Mr (ácido)

⎛ Mr (ácido) ⎞ HLB = ⎜1 − ⎟ ⎜ Mr (monoéster ) ⎟ × 20 ⎠ ⎝

⎛ S⎞ HLB = ⎜1 − ⎟ × 20 ⎝ A⎠
S = número de saponificación del éster. A = número de acidez del ácido graso usado en la esterificación.

Griffin usó la ecuación

⎛ S⎞ HLB = ⎜1 − ⎟ × 20 ⎝ A⎠
que es válida únicamente para monoésteres puros de polietilenglicoles, para todos los ésteres comerciales, no sólo de polietilenglicoles sino también de polioles (como propilenglicol, glicerol y sorbitán). Para algunos ésteres, Griffin calculó los valores del HLB a partir de las fórmulas teóricas y para otros a partir de los valores de S y A de las especificaciones de Atlas Powder Company. Así, para el monoestearato de glicerilo A = 198 mg de KOH/g y S = 161 mg de KOH/g (según Griffin).

⎛ 161 ⎞ HLB = ⎜1 − ⎟ × 20 = 3,7 ⎝ 198 ⎠
(en el trabajo de Griffin figura incorrectamente 3,8)

En ésteres comerciales de polietilenglicoles, que son mezclas de mono y diésteres, el valor del HLB se puede calcular de la siguiente manera (Pasquali, Sacco y Bregni, 2010):
Mr ( ácido ) = 1000 × Mr ( KOH ) A

Mr (monoéster) =
Mr (diester ) =

1000 × Mr ( KOH ) 2000 × Mr ( KOH ) + − Mr ( H 2O) A N OH PEG

2000 × Mr ( KOH ) 2000 × Mr ( KOH ) + − 2Mr ( H 2 O) A N OH PEG

f monoéster =

Mr (monoéster ) × N OH tensioactivo 1000 × Mr ( KOH )

f diéster = 1 − f monoéster
⎡ Mr (diéster ) + Mr ( H 2O) − 2 Mr (ácido) ⎤ ⎡ Mr (monoéster ) − Mr (ácido) ⎤ + f diéster × 20⎢ HLB = f monoéster × 20 ⎢ ⎥ ⎥ Mr (diéster ) Mr (monoéster ) ⎣ ⎦ ⎣ ⎦

Para los ésteres de ácidos grasos que no dan buenos valores de números de saponificación, Griffin (1954) empleó la siguiente fórmula para calcular el HLB:

E+P HLB = 5
donde P es el porcentaje en masa de poliol (glicerol, sorbitol). En esta fórmula, Griffin adjudica al poliol la misma capacidad hidrofílica que a las cadenas de óxido de etileno.

Estimación del HLB

HLB 1-4 3-6 6-8 8-10 10-13 >13

Aspecto de la dispersión acuosa Ejemplo No se dispersa en agua. Poco dispersable. Dispersión lechosa después de una agitación vigorosa. Dispersión lechosa estable. Dispersión translúcida a transparente. Dispersión transparente. Colesterol (HLB = 2,7) Span 80 (HLB = 4,3) Span 40 (HLB = 6,7) Span 20 (HLB = 8,6) Monoestearato de PEG 400 (HLB = 11,6) Lauril sulfato de sodio (HLB = 40)

HLB por titulación con agua
En 1956, Greenwald, Brown y Fineman, de la empresa Rohm & Haas Co. en Filadelfia, propusieron que la titulación con agua de una solución de un aceite o de un tensioactivo en una mezcla de dioxano y benceno hasta el punto de enturbiamiento podía ser usado para determinar un valor relacionado con el balance hidrofílico-lipofílico del tensioactivo o del aceite.

Número H/L
En 1956, Moore y Bell (1956) introdujeron los números H/L para los tensioactivos no iónicos polioxietilenados. Ese número estaba definido como 100 multiplicado por el cociente entre el número de unidades de óxido de etileno y la cantidad de átomos de carbono de la parte lipofílica. Al igual que el HLB, un alto valor del número H/L de un cierto tensioactivo indica afinidad por el agua.

Steareth-2 H/L = 100 x 2/18 = 11,1 HLB = 4,9

Laureth-4 (Brij 30) H/L = 100 x 4/12 = 33,3 HLB = 9,7

Laureth-23 (Brij 35) H/L = 100 x 23/12 = 192 HLB = 16,9

HLB por el método de Davies
En 1957, en un estudio sobre las velocidades de coalescencia de emulsiones, J. T. Davies, de Cambridge, encontró que los valores del HLB de los tensioactivos podían ser calculados a partir de sus fórmulas químicas utilizando lo que denominó números de grupo. .

HLB = 7 + ∑ números de grupo

HLB del laurilsulfato de sodio HLB = 7+38,7-12 x 0,475 = 40 HLB (Griffin) = 40

HLB del Laureth-4 HLB = 7+4 x 0,33-12 x 0,475 = 2,6 HLB Griffin = 4,9

Método rápido de Robbers y Bhatia
Robbers y Bhatia, de la Escuela de Farmacia de la Universidad Estatal de Washington, anunciaron en 1961 el desarrollo de una técnica que permitía una rápida determinación de valores del HLB y del HLB requerido. En este método se prepara una serie de emulsiones que cubren el rango de valores de HLB entre los correspondientes a dos emulsiones madre. La estabilidad de las emulsiones formadas es observada después de centrifugarlas.

HLB a partir de mediciones de tensión superficial
Chun, de Abbot Laboratories en Chicago, y Martin (1961) desarrollaron un método para medir valores de HLB de tensioactivos solubles en agua a partir de mediciones de tensión superficial.

HLB por cromatografía
En 1962, Huebner, de Armour and Co., Chicago, desarrolló un método rápido para la determinación de la polaridad relativa de tensioactivos. Este método estaba basado en la comparación de los tiempos de retención del metanol y de nhidrocarburos cuando se usaba como fase líquida a un tensioactivo en una columna cromatográfica gas-líquido.

Basado en el estudio de Huebner, Fineman (1969), de Berol Aktiebolag, Suecia, encontró una relación lineal entre los índices de polaridad y los valores del HLB de tensioactivos formados por aductos de óxido de etileno.

HLB a partir de mediciones de la constante dieléctrica
Gorman y Hall (1963), de SterlingWinthrop Research Institute, Nueva York, encontraron una relación lineal entre el logaritmo de la constante dieléctrica de tensioactivos y sus valores de HLB. Estos autores también hallaron una relación lineal entre el logaritmo de la constante dieléctrica y el HLB requerido de aceites.

HLB a partir de mediciones de la temperatura de inversión de fases

Shinoda (1969), de la Universidad Nacional de Yokohama, Japón, desarrolló el sistema de temperatura de inversión de fases (PIT) para la selección de emulsionantes y lo comparó con el sistema HLB.

HLB a partir ensayos de resonancia magnética nuclear de alta resolución
Ben-Et y Tatarsky (1972), del Centro para la Investigación Industrial de Haifa, Israel, determinaron valores del HLB de varios tensioactivos no iónicos comerciales por medio de resonancia magnética nuclear de alta resolución.

HLB a partir del parámetro de solubilidad

54 × (δ − 8,2) HLB = (δ − 6,0)
δ = parámetro de solubilidad

Little (1978), del Laboratorio de Investigaciones Marinas, Washington, propuso una ecuación matemática que permite calcular el valor del HLB de tensioactivos aniónicos y no iónicos a partir del parámetro de solubilidad.

HLB de la interfase aceiteagua
En un interesante trabajo sobre el HLB requerido para la emulsificación, Graciaa, Lachaise, de la Universidad de Pau, Francia, y Marion, de la Universidad de Texas en Austin (1989), propusieron que la estabilidad de una emulsión depende del valor del HLB del emulsionante presente en la región interfacial que separa el aceite del agua. Este valor del HLB generalmente es muy diferente al HLB asignado a la mezcla de emulsionantes usados para producir la emulsión debido a que los emulsionantes de bajo HLB se concentran en la fase oleosa, mientras que los de alto HLB se concentran en la fase acuosa. El resto estará presente en la interfase.

14

14

12

12

10

10

Moles %

6

Moles %
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

8

8

6

4

4

2

2

0

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Unidades de óxido de etileno por molécula

HLB

Estos autores propusieron ecuaciones que permiten calcular el valor del HLB de la mezcla emulsionante presente en la interfase. En estos cálculos, los autores usaron incorrectamente fracciones molares en lugar de fracciones en masa para expresar la aditividad de los valores del HLB de mezclas de tensioactivos (aductos con diferentes cantidades de óxido de etileno). Además, la ecuación de Poisson que expresa la distribución de las cantidades de unidades de óxido de etileno en los aductos está usada incorrectamente.

HLB requeridos a partir del parámetro de solubilidad y de constante dieléctrica

Pasquali, Bregni y Taurozzi (2009) obtuvieron una correlación lineal entre los HLB requeridos y los parámetros de solubilidad de aceites, una correlación entre los valores del HLB requerido y la constante dieléctrica más precisa que la obtenida por otros autores y nuevos valores para los HLB requeridos de ácidos grasos y alcoholes sólidos a partir de sus parámetros de solubilidad y constantes dieléctricas, que son mucho más confiables que los obtenidos mediante las metodologías basadas en estabilidad de emulsiones.

Valores de los HLB de ésteres de polietilenglicoles a partir de datos de control de calidad

Pasquali, Sacco and Bregni (2010) obtuvieron ecuaciones que permiten calcular los valores del HLB de ésteres de polietilenglicoles a partir de datos de control de calidad de materias primas (ácidos grasos y polietilenglicoles) y productos terminados (tensioactivos). Estos datos son: número de acidez de los ácidos grasos y números de hidroxilo de los polietilenglicoles y de los tensioactivos. Estos cálculos permiten, además, conocer las masas moleculares relativas medias de los ácidos grasos, del polietilenglicol, del monoéster y del diéster, además de la proporción del monoéster y del diéster.

…Truthfully it is amazing to me that such a simple system has survived for so long and, basically, is still in use … …Realmente es asombroso para mí que tan simple sistema haya sobrevivido por tanto tiempo y, básicamente, aún esté en uso. Griffin, 29 de diciembre de 2008

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