CONF.dr.

NICOLAIE

Clinica de Gastroenterologie
S.U.U. “Elias”

Hepatita cronică:
sindrom clinico-patologic cu etiologii
multiple caracterizat prin necro-inflamaţie
asociată cu un grad variabil de fibroză, ce
evoluează continuu în parenchimul hepatic
timp de minimum 6 luni de la detecţia
iniţială a afecţiunii.



DefiniŢie
 Desemnarea etiologică este obligatorie
 Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii
 Stadializarea fibrozei ! obligativitatea examenului
histopatologic pentru formularea corectă a diagnosticului
 Utilizarea termenilor morfologici fără desemnare etiologică
este inacceptabilă
 Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor
afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect
subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună)
 Sunt acceptaţi termeni convenţionali (ex. boală Wilson,
ciroză biliară primitivă), consacraţi prin larga utilizare
practică (chiar dacă ei nu corespund fundamentului
etipatogenic)

Formularea corectĂ a diagnosticului
- recomandări generale -
Clasificare
H He ep pa at ti it te e c cr ro on ni ic ce e c cu u a af fe ec ct ta ar re e p pr ri im mi it ti iv v h he ep pa at to oc ce el lu ul la ar ră ă
H He ep pa at ti it ta a a au ut to oi im mu un nă ă
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic că ă V VH HB B
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic că ă V VH HD D
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic că ă V VH HC C
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic că ă c cu u e et ti io ol lo og gi ie e v vi ir ra al lă ă
m mi ix xt tă ă/ /a au ut to oi im mu un nă ă
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic că ă m me ed di ic ca am me en nt to oa as să ă
( (d dr ro og g- -i in nd du us să ă) )
A Af fe ec cţ ţi iu un ni i c cr ro on ni ic ce e h he ep pa at ti ic ce e p pr ri im mi it ti iv v b bi il li ia ar re e
C Ci ir ro oz za a b bi il li ia ar ră ă p pr ri im mi it ti iv vă ă
C Co ol la an ng gi it ta a s sc cl le er ro oz za an nt tă ă p pr ri im mi it ti iv vă ă
A Af fe ec cţ ţi iu un ni i c cr ro on ni ic ce e h he ep pa at ti ic ce e c cu u e et ti io ol lo og gi ie e e er re ed di it ta ar r- -m me et ta ab bo ol li ic că ă
B Bo oa al la a W Wi il ls so on n
D De ef fi ic ci it tu ul l d de e o o1 1 a an nt ti it tr ri ip ps si in nă ă
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic că ă c cr ri ip pt to og ge en ni ic că ă


 VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia
hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu
hepatită şi denumit “Antigen Australia”

 Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o
structură circulară relaxată a particulei virale
Hepatita cronicĂ VHB
Agentul etiologic
 VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia
hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu
hepatită şi denumit “Antigen Australia”

 Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o
structură circulară relaxată a particulei virale
Hepatita cronicĂ VHB
Agentul etiologic
Genomul viral are o organizare
compactă constând în 4 ORF/gene
cu funcţii specifice:
 gena S (surface): conţine regiunile
preS1, preS2 şi S ce codifică AgHBs
al proteinelor de suprafaţă ale
invelişului viral
 gena P (polymerase): codifică
polimeraza virală, RNaza şi revers
transcriptaza
 gena C (core): codifică AgHBc al
nucleocapsidei virale
 gena precore: codifică AgHBe
 gena X: codifică activatorul
transcripţional necesar pentru
infecţia VHB in vivo

Virusul hepatitic B
Organizarea genomului
Problemă globală de sănătate publică în lume prin
frecvenţă, morbiditate, mortalitate şi costul intervenţiilor
destinate profilaxiei/tratamentului:

 ~2 miliarde de persoane (1/3 din populaţia globului)
prezintă markeri de expunere la VHB

 350 milioane de persoane (5% din populaţia globului)
prezintă infecţie cronică VHB caracterizată prin prezenţa
AgHBs

 15-40% dezvoltă complicaţii specifice (hepatită cronică,
ciroză hepatică, carcinom hepatocelular)

 ~1 milion decese anual ca urmare a infecţiei VHB
Magnitudinea infecŢiei VHB
Rata de portaj VHB în lume :
0.1-20%

arii cu prevalenţă crescută (8-
20%): Asia SE, Africa, China

arii cu prevalenţă intermediară
(3-8%): Europa de Est, bazinul
mediteranian, Asia Centrală,
America Latină, Japonia, Orientul
Mijlociu

arii cu prevalenţă scăzută (0.1-
2%): SUA, Canada, Europa de
Vest, Australia
Epidemiologia infecŢiei VHB
 Transfuzii (screening AgHBs, Ac antiHBc)
 Inoculare percutanată (instrumentar nesteril, administrare iv
de droguri, tatuaje, acupunctură etc.)
 Ruta sexuală (~30% infecţiile nou achiziţionate în ţările
dezvoltate; corelată cu comportamentul sexual cu risc)
 Transmitere perinatală (rută importantă, ~90%, în ariile cu
prevalenţă mare) - vaccinarea universală a nou nascuţilor şi
administrarea de HBIg
 Prin proceduri medicale/în instituţii medicale
 Transplantul de organe, ţesuturi şi lichide biologice
 Alte modalităţi (transmitere orizontală, insecte hematofage,
secreţii - saliva, sperma, nerespectarea regulilor de igienă
elementară)
ModalitĂŢi de transmitere a VHB
Infecţie acută VHB
adult imunocompetent
Eradicare
95%
Infecţie cronică
5%
Hepatită
cronică
Purtatori sănătoşi
50% 50%
Ciroză hepatică
15-20%
Carcinom
hepatocelular
2% / an
Istoria naturalĂ a infecŢiei VHB
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
 Spectrul infecţiei acute VHB : spectru amplu, de la hepatita
subclinică, prin forma anicterică, icterică, până la forma
fulminantă (în faza acută)

 Spectrul infecţiei cronice VHB : starea de infecţie latentă
asimptomatică (“purtator inactiv”), stadiul de hepatită
cronică, ciroză hepatică şi carcinomul hepatocelular

 Manifestările clinice şi evoluţia depind de:
 vârsta la infecţie
 statusul replicativ VHB
 statusul imun al gazdei
Diagnostic clinic
 Numai 30-50% au un episod HAV în antecedente
 Numeroşi pacienţi sunt asimptomatici sau au simptome
nespecifice, subtile
 Cele mai frecvente simptome:
 astenie fizică
 dureri în hipocondrul drept
 În puseele replicative severe: stare generală alterată,
fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, stare subfebrilă
 Prezenţa hepato-splenomegaliei, eritemului palmar,
angioamelor stelate - denotă progresia în stadiul de ciroză
hepatică
 Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe
imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită,
crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplastică
Simptome Şi semne clinice
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
 Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de regulă,
crescute, până la 5x normalul, iar în puseele
replicative până la 50x normalul

 Testele ce relevă insuficienţa de sinteză hepatică
(albumina, testele de coagulare, bilirubina),
scăderea leucocitelor, trombocitelor, creşterea AFP
- markează evoluţia către ciroză
Diagnosticul biochimic
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
Hepatita cronică VHB
Diagnostic
Diagnosticul serologic
ADN VHB
AgHBs
AntiHBc
AntiHBs
AntiHBc
IgM
Fereastra
imunologica
Limita de
detecţie
Ag HBs şi Ac anti-HBs
 “semnatură” serologică a infecţiei cronice VHB
 apare în ser la 1-10 săpt. de la infecţia acută şi cu 2-6 săpt.
anterior debutului clinic şi creşterii transaminazelor
 dispare la 4-6 luni de la infecţia acută
 persistenţă > 6 luni = infecţie cronică

 Ac antiHBs
 marchează eradicarea infecţiei acute
 singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile
 persistă toată viaţa conferind imunitate pe termen lung
 “Fereastra imunologică” (rolul Ac antiHBc IgM)
 Coexistenţa Ag şi Ac HBs (semnificaţie de infecţie cronică)
Diagnosticul serologic
Semnificaţie Ag HBs: infecţie cronică VHB


Semnificaţie Ac anti-HBs:
imunitate solidă post-infecţie
!!!!
Ag HBc si Ac anti-HBc
 Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe hepatocitele
infectate
 Ac anti HBc sunt detectaţi în ser în tot decursul infecţiei
VHB
 tip IgM în cursul infecţiei acute (apare la o lună de la
infecţia acută şi cu 1-2 săpt. înainte de creşterea
transaminazelor)
 e singurul marker imunologic detectat în cursul
perioadei de “fereastră imunologică”
 titrul său scade progresiv, pe măsură ce se dezvoltă
răspunsul tip IgG
Diagnosticul serologic
Diagnosticul serologic
ADN VHB
AgHBs
AntiHBc
AntiHBs
AntiHBc
IgM
Fereastra
imunologica
Limita de
detecţie
Semnificaţie Ac anti-HBc IgM:
infecţie acută (titru mare)
hepatită cronică (titru mic, persistent)

Semnificaţie Ac anti-HBc IgG:
Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare
infecţiei
Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infecţie cronică
!!!!
Ag HBe şi Ac anti-HBe
 Ag HBe este o proteină codificată de regiunea precore
Apare la scurt timp după Ag HBs şi se asociază cu alţi
markeri de replicare: ADN HBV şi ADN polimeraza

 Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificaţia
încetarii replicării, se asociază cu dispariţia ADN VHB din
ser şi remisiunea bolii hepatice
Ac anti HBe persistă ani-decade şi au semnificaţia
eradicării infecţiei şi imunităţii

Diagnosticul serologic
Semnificaţie Ag HBe: replicare virală
activă

Semnificaţie Ac anti-HBe:
 Ac anti-HBe + boală hepatică activă +
ADN VHB = infecţie cronică cu VHB
mutant în regiunea precore
 Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea
infecţiei
!!!!
ADN VHB

 tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal
(limita de detecţie: 10-50 pg/ml, echivalentă cu
10
6
-10
5
echivalenţi genomici/ml)

 PCR are sensibilitate crescută (1-10 particule
virale)

 Rolul: evaluarea replicării virale, candidaturii şi
şanselor de răspuns la tratament
Diagnosticul serologic
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
PBH este absolut necesară diagnosticului
 infiltrat inflamator cronic în spaţiul port şi periportal (hepatita
periportală / de interfaţă / piecemeal)
 inflamaţia severă: infiltratul inflamator şi fibroza formează “punţi”
 hepatocite în “sticlă mată” (AgHBs la col. imunohistochimică)

 În afară de stabilirea dg. şi dg. dif., examenul histopatologic
permite gradarea necro-inflamaţiei şi stadializarea fibrozei
Diagnosticul histopatologic
Măsuri generale

 Vaccinare anti-hepatită B

 Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag HBs
preparate prin tehnici recombinate

 Eficienţa de ~90% în asigurarea unei imunizări eficiente
(Anti HBs > 100 UI/ml) după aplicarea a trei doze

 Indicată: personalului sanitar, instituţii de asistenţă,
comportament sexual cu risc, consumatori de droguri iv,
arii endemice, sanitaţie deficitară, copii născuţi din mame
ADN+
Profilaxie
 Transaminaze >1.5-2xN
 AND VHB>10
5
copii/ml
 Necroinflamaţie moderată/severă
 Stadiu precirotic (preferabil) –
precoce în istoria naturală, înainte
ca injuria hepatică să devină
ireversibilă

 Transaminaze normale
 AND VHB<10
3
copii/ml
 Necroinflamaţie uşoară


SelecŢia pacienŢilor pentru
tratament

indicaţie
terapeutică

monitorizare
Obiectivele terapeutice
 Pe termen lung:

 Încetinirea/regresia injuriei hepatice şi prevenirea
progresiei afecţiunii către ciroză, insuficienţă
hepatică şi carcinomul hepatocelular prin
eradicarea VHB*
 Creşterea supravieţuirii pacienţilor cronic
infectaţi VHB

 Pe termen scurt (în studiile clinice)

Supresia ADN VHB / negativarea AND VHB
PCR

Dispariţia AgHBe şi apariţia Ac anti-Hbe (seroconversia HBe)

Normalizarea transaminazelor

Ameliorarea necroinflamaţiei hepatice (cu 2 puncte) şi
încetinirea/regresia fibrozei (cu cel puţin 1 stadiu)

Dispariţia AgHBs şi apariţia Ac anti-HBs (seroconversia HBs)
(obiectivul serologic final)



Obiectivele terapeutice
 Imunomodulatori:
 α-interferon standard
 Interferon pegylat α-2a (Pegasys)

 Antivirale:
 Lamivudina
 Adefovir dipivoxil
 Entecavir




Cum tratĂm hepatita cronicĂ VHB?
AgenŢi terapeutici consacraŢi (aprobaŢi)
1980 1990
2000 2010
Nu a
existat
tratament
statuat
Studii cu
IFN-α
IFN-α Lam ADV PegIFN α2a
ETV (martie)
Terapie antivirală: noi analogi
nucleot(z)idici la orizont
Tenofovir, Pradefovir, Remofovir
Emtricitabina, Telbivudine,
Clevudina, beta-L-nucleozidele
Terapie imună
Vaccinuri (proteine,
AND), imunitate
adoptivă de transfer
Tx combinat
Selecţia pacienţilor
(imunotoleranţă)
1998 2002 2005 (mai) 1992
Cum tratĂm hepatita cronicĂ VHB?
AgenŢi terapeutici consacraŢi (aprobaŢi)
Parametru Avantaje Dezavantaje
α-Interferon
Peginterferon
α-2a (Pegasys)
Durată finită
Absenţa rezistenţei virale
la tratament
Seroconversia susţinută
HBe (durabilitatea
răspunsului)
Cost crescut
Administrarea parenterală
Frecvenţa reacţiilor adverse
(mai mică la peginterferon)
Toleranţă redusă
Complianţă redusă
Analogi
nucleoz(t)idici
Administrare orală
Toleranţă excelentă
Dezvoltarea rezistenţei virale la
tratament (Lami, Entecavir)
Toxicitate renală (ADF)
Durată indefinită a
tratamentului
Rată redusă a răspunsului viral
susţinut
Avantajele/dezavantajele regimurilor
terapeutice actuale
Medicament Doza Cost/doza ($) Cost/terapie ($)
Lamivudina 100 mg 7.04 2 600
Adefovir 10 mg 20.30 7 500
Entecavir 0.5 mg 24.21 8 800
Tenofovir 300 mg 18.41 6 700
Pegasys 180 µg 360 18 000
Costurile regimurilor terapeutice actuale
oInterferon şi Peginterferon
α-Interferonul
 Hepatita cronică AgHBe (+)
9-10 MU x 3/săptămână timp de 4-6 luni
sau
4.5-5 MU/zi timp de 4-6 luni
 Hepatita cronică AgHBe (-)
4.5-10 MU x 3/săptămână timp îndelungat 12-24-36 luni

 Peginterferonul α-2a
180 µg/sapt


 Nivel crescut aminotransferaze

 Încărcătură virală redusă

 Ag HBe +

 Sex feminin

 Achiziţia infecţiei la vârstă adultă

 Absenţa coinfecţiilor D si HIV
Factorii predictivi pentru rĂspunsul
terapeutic
 Influenza-like: febră, frisoane, cefalee, mialgii,
artralgii, somnolenţă
 astenie, fatigabilitate
 inapetenţă, anorexie, scădere ponderală
 mielosupresie
 RA dermatologice: erupţii, căderea părului
 RA locale
 RA gastrointestinale
 RA neuro-psihice
 RA autoimune

REACŢII ADVERSE la tratamentul
cu IFN
 Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - până la 2 ani
 administrare orală
 toleranţă excelentă
 inhibă dramatic replicarea VHB
 grevat de rata mutaţiilor YMDD

 Adefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/zi

 Entecavir 0.5 mg/zi sau 1 mg/zi la pacienţii YMDD
(+)
Analogi nucleotidici
 VHD = ARN virus “defectiv”, ce are nevoie de Ag HBs pentru
a se putea replica
 particulă virală mică 32 nm
 2 scenarii
 simultan (co-infecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru
mare)
 succesiv (superinfecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru
mic)
 ARN VHD se găseşte în ficat în infecţia acută şi cronică
 Clinic, în confecţia B+D evoluţia hepatitei acute este, în
general, benignă, autolimitată deşi sunt posibile forme
fulminante
 În superinfecţie, poate fi prezentă agravarea tranzitorie a
stării clinice şi biologice
 Tratament: IFN 10 MUx3/săpt. sau 5 MU/zi, minimum 1 an (?)
Hepatita cronicĂ VHD
Infecţia VHC - evoluţie conceptuală dramatică, de la
o entitate obscură (“hepatita non-A non-B”) la o
afecţiune bine definită:

 170 milioane persoane afectate (3% din populaţia globului)
 3-4 milioane persoane nou infectate anual
 problema globală de sănătate, cu importante implicaţii
personale, societale şi economice:

 20% hepatitele acute
 70% hepatitele cronice
 40% CH Child C
 60% HCC
 30% indicaţiile LTx
Hepatita cronica VHC
Epidemiologie
Infecţia VHC - evoluţie conceptuală dramatică, de la
o entitate obscură (“hepatita non-A non-B”) la o
afecţiune bine definită:

 170 milioane persoane afectate (3% din populaţia globului)
 3-4 milioane persoane nou infectate anual
 problema globală de sănătate, cu importante implicaţii
personale, societale şi economice:

 20% hepatitele acute
 70% hepatitele cronice
 40% CH Child C
 60% HCC
 30% indicaţiile LTx
Hepatita cronica VHC
Epidemiologie
 Agentul etiologic al “hepatitei post-
transfuzionale non-A non-B” a fost
descoperit in 1989 (Choo QL)
 Virus ARN din familia flaviviridelor
 Genomul ARN este alcătuit din ~10 000
nucleotide codificând proteine structurale (c,
E1, E2) şi nestructurale (NS1, NS2, NS3, NS4,
NS5)
 caracterizat printr-o replicare rapidă şi
fidelitate redusă - o amplă variabilitate
nucleotidică sub presiune imunologică;
aceasta constituie baza diversităţii genetice
(6 genotipuri, subtipuri şi quasispecii)

Hepatita cronicĂ VHC
Agentul etiologic
4
5
1
2
3
6
PrevalenŢa globalĂ
a infecŢiei VHC
<1 %
1-2,4 %
2,5-4,9 %
5-10 %
> 10 %
Nu există date disponibile
 Prevalenţa infecţiei VHC
este cuprinsă între 0.5-
3% pe glob deşi există
arii/comunităţi din
Orientul Mijlociu,
Japonia în care
prevalenţa este de 6-
16%

 Aceleaşi rute de
transmitere a infecţiei
Infecţie acută VHC
Eradicare
15-30%
Infecţie cronică
85-70%
Hepatită cronică
blândă moderată severă
Ciroză
Stadii terminale HCC
LTx
Deces
Infecţie recurentă
10-20%/10-30 ani
1-5%/20 ani; 1-4%/an
20% HCV+ dezvoltă CH/5
ani
20%/10 ani
Hepatita cronicĂ VHC
Istoria naturalĂ
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
Hepatita cronicĂ VHC
Diagnostic
 Numai ~6% din pacienţii cu hepatită cronică C sunt
simptomatici
 Atunci când sunt prezente, simptomele sunt nespecifice,
subtile
 Cele mai frecvente simptome:
 astenie fizică, fatigabilitate
 dureri în hipocondrul drept, intermitente, poziţionale/vesperale
 inapetenţă, greaţă
 artralgii, mialgii
 prurit
 Examenul obiectiv este normal/sărac (hepatomegalie in 80%
din cazuri) sau poate releva stigmate de ciroza (hepato-
splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate)
 Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe
imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită,
crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplastică
Simptome Şi semne clinice
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
Hepatita cronicĂ VHC
Diagnostic
 Majoritatea pacienţilor prezintă o creştere
uşoară/moderată a AT (1.5-2x normalul), permanent
sau intermitent

 ~25% dintre pacienţi au transaminaze persistent
normale în prezenţa infecţiei cronice VHC

 Valorile transaminazelor nu se corelează cu titrul
ARN VHC, leziunile histologice sau răspunsul la
tratament

Diagnostic biochimic
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
Hepatita cronicĂ VHC
Diagnostic
 Teste serologice:
detecţia Ac anti-VHC (a 3-a generaţie EIA):
detectează o mixtură de anticorpi îndreptaţi
împotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale
structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) şi non-
structurale (NS3, NS5); acurateţe ~95%; nu e
criteriu de infecţie activă

 Teste moleculare:
 Calitative: confirmă replicarea virală
 Cantitative (real-time PCR) (limita de detecţie:
10-50 UI/ml)
 Identificarea genotipului
Hepatita cronicĂ VHC
Diagnostic serologic
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
Hepatita cronică VHC
Diagnostic
 confirmarea diagnosticului
 evaluarea severităţii (A, F)
 consideraţii prognostice
 evaluarea răspunsului
terapeutic
 excluderea altor afecţiuni
 Hepatita periportală (de
interfaţă)
 Elemente caracteristice:
 steatoza
 agregatele limfoide
 leziunile biliare
Hepatita cronicĂ VHC
Diagnostic histopatologic
 persoanele la care s-a administrat sânge/derivate de sânge
înainte de 1991

 hemofilici

 dializaţi cronic

 copiii născuţi din mame HCV+

 consumatorii de droguri (IV)

 donatorii de organe, ţesuturi şi lichide biologice
Hepatita cronicĂ VHC
Ce categorii de pacienţi se supun screeningului?
 toţi pacienţii anti HCV + sau ARN VHC + sunt
consideraţi potenţial infectanţi

 este interzisă donarea de organe etc. pentru transplant

 modificarea practicilor sexuale

 vaccinare anti hepatită A şi B

 igienă personală şi intracomunitară riguroasă

 evitarea alcoolului
Hepatita cronicĂ VHC
Măsuri profilactice
Tratament
Eradicarea infecţiei virale precoce în istoria sa naturală

 Intermediar:
 normalizarea AT (răspuns biochimic)
 dispariţia / reducerea cu 2-log
10
a ARN VHC

(răspuns
virusologic)
 ameliorarea histologiei hepatice

 Pe termen lung:
 încetinirea progresiei
 reducerea necesarului LTx
 reducerea ratei HCC
 ameliorarea supravieţuirii
 reducerea răspândirii infecţiei C prin eradicarea viremiei

 Ac anti VHC +

 ARN VHC pozitiv

 Indiferent de valoarea aminotransferazelor

 Leziuni histologice de hepatită moderată şi
severă

Hepatita cronicĂ VHC
Ce categorii de pacienţi tratăm?
 durata scurtă a bolii

 vârsta tânără (< 45 ani)

 sexul feminin

 absenţa cirozei/nivel minim de fibroză hepatică

 nivel redus de ARN VHC (< 2 mil UI/ml)

 genotip 2 sau 3 şi număr mare de quasispecii

 depozite hepatice reduse de fier

Hepatita cronicĂ VHC
Factorii predictivi ai răspunsului terapeutic
RVP: la 12 săptămâni de tratament
(scăderea cu 2 log/dispariţia ARN)
EOT: la finele tratamentului
RVS (SVR): la 6 luni de la finele
tratamentului



RVS (SVR): ARN nedetectabil la
6 luni de la finele tratamentului
(se asociază cu o durabilitate a
răspunsului >95% după 10 ani
de urmărire)
NR (lipsa de răspuns): ARN VHV
persistent detectabil
Recădere: ARN nedetectabil în
cursul şi la finele tratamentului,
devine detectabil după oprirea
tratamentului
Hepatita cronicĂ VHC
Evaluarea răspunsului terapeutic
IFN 3 MU x 3/săpt + RBV 1000-1200 mg/zi, 48
săptămâni


IFN pegylat o2a (Pegasys) 180 µg/săpt + RBV
800-1200 mg/zi

IFN pegylat o2b (PegIntron) 1.5 µg/kgc/săpt +
RBV 800-1200 mg/zi (>10.6 mg/kgc/zi) 48
săpt



Hepatita cronicĂ VHC
Regim terapeutic standard
NOI FORMULE IFN: IFN PEGYLAT
 Pegylare: ataşarea unei molecule/polimer inert,
non-toxic de PEG moleculei biologic active de IFN
 Modificarea proprietăţilor farmacokinetice,
~dinamice şi clinico-terapeutice
 farmacokinetică favorabilă (|t1/2, +Cl)
 reducerea fluctuaţiilor |C|pl
 creştere eficienţei in vivo
 scăderea toxicităţii, imunogenicităţii, antigenicităţii
 administrare săptămânală ÷|complianţei moleculei
native



PROFILUL F ARMACOKINETIC AL IFN pegylat
Timpul (h)
P
E
G
-
I
F
N

o
-
2
a

(
4
0
K
D
)


C
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n

m
e
d
i
e

(
n
g
/
m
L
)

0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 24 48 72 96 120 144 168
PEG-IFN o-2a (40KD) 135 µg (n = 6)
PEG-IFN o-2a (40KD) 180 µg (n = 6)
IFN o-2a 3 MIU x 3/sapt
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
R Re ed du uc ce er re ea a
d do oz ze ei i
( (1 13 35 5/ /9 90 0/ /4 45 5µ µg g) )
Î În nt tr re er ru up pe er re ea a
t tr ra at ta am me en nt tu ul lu ui i
N Ne eu ut tr ro of fi il le e ( (n ni iv ve el l
a ab bs so ol lu ut t) )
< < 7 75 50 0/ /m mm mc c < < 5 50 00 0/ /m mm mc c
T Tr ro om mb bo oc ci it te e < < 5 50 0 0 00 00 0/ /m mm mc c, ,
p pa an na a l la a 2 25 5 0 00 00 0
< < 2 25 5 0 00 00 0/ /m mm mc c


 La iniţierea tratamentului: identificarea genotipului şi încărcăturii
virale ÷ doza + durata tratamentului
 Hb, L, Tr/săptămânal L1, apoi bilunar/lunar - ajustarea dozelor în caz
de citopenie
 monitorizarea ALT
 ARN VHC 12 săptămâni
 ARN VHC / EOT
 ARN VHC la 6 luni (RVS)
 monitorizare clinică: status emoţional, funcţia tiroidiană, autoAC,
contracepţie etc.
HEPATITE NON-VIRALE
Hepatite autoimune Şi colestatice
DefiniŢie
 Grup relativ complex şi heterogen de condiţii cu profil
hepatitic sau colestatic apărute ca urmare a atacului
imunologic îndreptat impotriva hepatocitelor sau
ductelor biliare

 Injuria imunologică determină o afecţiune inflamatorie
hepatică agresivă şi progresivă, fibroză şi ciroză hepatică

 Etiologie necunoscută (factori care influenţează apariţia
şi evoluţia afecţiunii clinice: predispoziţia genetică,
infecţii virale/bacteriene)
P
PPr
rro
oof
ffi
iil
ll “
““h
hhe
eep
ppa
aat
tti
iit
tti
iic
cc”
”” P
PPr
rro
oof
ffi
iil
ll “
““c
cco
ool
lle
ees
sst
tta
aat
tti
iic
cc”
””
H
HHe
eep
ppa
aat
tti
iit
tta
aa a
aau
uut
tto
ooi
iim
mmu
uun
nnă
ăă C
CCi
iir
rro
ooz
zza
aa/
//h
hhe
eep
ppa
aat
tti
iit
tta
aa b
bbi
iil
lli
iia
aar
rră
ăă
p
ppr
rri
iim
mmi
iit
tti
iiv
vvă
ăă
C
CCo
ool
lla
aan
nng
ggi
iit
tta
aa s
ssc
ccl
lle
eer
rro
ooz
zza
aan
nnt
ttă
ăă
p
ppr
rri
iim
mmi
iit
tti
iiv
vvă
ăă
C
CCo
ool
lla
aan
nng
ggi
iit
tta
aa a
aau
uut
tto
ooi
iim
mmu
uun
nnă
ăă (
((C
CCB
BBP
PP
A
AAM
MMA
AA-
--)
))

S
SSi
iin
nnd
ddr
rro
oom
mmu
uul
ll d
dde
ee o
oov
vve
eer
rrl
lla
aap
pp
Clasificare
Ă

HAI reprezintă o afecţiune inflamatorie
idiopatică predominant periportală determinată e
injuria imunologică a hepatocitelor consecutivă
pierderii toleranţei imune pentru antigene
tisulare de pe hepatocitele autologe.


 Se asociază cu hipergamaglobulinemie, prezenţa
autoanticorpilor specifici şi răspuns favorabil la tratamentul
imunosupresor
 Incidenţa: 1-2/10
5
 Prevalenta: 13-20/10
5
Hepatita autoimunĂ (HAI)
DefiniŢie
Nu există criterii patognomonice de diagnostic
Acesta este fundamentat pe un melanj de
trăsături pozitive:
 clinice
 biochimice
 serologice
 histologice
şi criterii de excludere
Hepatita autoimunĂ
Diagnostic
 sexul feminin: 70%
 vârsta tânără la diagnostic (>50% au sub 40 ani)
 evoluţie insidioasă, cu manifestări subtile şi nespecifice
(astenie, anorexie, icter, mialgii, artralgii, hepatalgii)
 30-40% au un debut acut / fulminant (tineri)
 cele mai frecvente modificări la examenul fizic:
hepatomegalie (80%), splenomegalie şi spider nevi (in
absenta CH !)
 tabloul clinic clasic: “hepatita lupoidă” sau Kunkel’s
girls: acnee, obezitate, amenoree, hirsutism, hepato-
splenomegalie – (rar întâlnit azi)
 1/4 cazuri au examen fizic normal

TrasĂturi clinice
Testele biochimice indică profilul “hepatitic” şi
hiper ¸-globulinemia
 creşterea transaminazelor, în medie 5xN (150 -
>1000 UI/l)
 creşterea ¸globulinelor 2-3 g/dl
 creşterea policlonală a Ig (IgG)
 creşterea bilirubinemiei (< 3 mg/dl) si F.ALC. (x2-
4N) în domeniul a 2-3xN este frecventă (> 80%)
Criterii biochimice
Spectrul convenţional al autoanticorpilor ce
trebuie determinaţi pentru diagnostic cuprinde
ANA, SMA, anti-LKM
 nu sunt patogenici
 au o evoluţie dinamică
 prezenţa lor nu are implicaţii clinice majore
 titrul nu se corelează cu prognosticul
 valoarea: diagnosticul HAI
Criterii serologice
Nu există trăsături histologice patognomonice pentru HAI
 prezenţa hepatitei periportale este necesară pentru
diagnostic (pattern nespecific)
TrasĂturi histopatologice
 Abundenţa plasmocitelor,

 Prezenţa hepatocitelor
“gigante”, multinucleate,

 Prezenţa rozetelor de
hepatocite, precum şi a
 Prezenţa unor arii de colaps
parenchimatos

creşte specificitatea
diagnosticului HAI, dar nu este
patognomonic
TrasĂturi histopatologice
Hepatita autoimunĂ
Tratament
 Prednison / Prednisolon 30-40 mg./zi, scade lent la
10-15 mg./zi,ână la 2-3 an indicat la copsarcină
Azatioprina (Imuran) 2 mg/kg.c. (50-100 mg/zi)
 Se preferă combinaţia lor (pentru posibilitatea reducerii dozelor
şi contracarării RA)
 În sindromul de overlap cu bolile colestatice (ciroza biliară
primitivă sau colangita sclerozantă primitivă) se asociază Ursofalk
 Este urmarită remisiunea clinică, biochimică şi histopatologică
Ţ
Ciroza biliară primitivă
Colangita sclerozantă primitivă
Hepatite autoimune Şi colestatice
DefiniŢie
 Grup relativ complex şi heterogen de condiţii cu profil
hepatitic sau colestatic apărute ca urmare a atacului
imunologic îndreptat impotriva hepatocitelor sau
ductelor biliare

 Injuria imunologică determină o afecţiune inflamatorie
hepatică agresivă şi progresivă, fibroză şi ciroză hepatică

 Etiologie necunoscută (factori care influenţează apariţia
şi evoluţia afecţiunii clinice: predispoziţia genetică,
infecţii virale/bacteriene)
P
PPr
rro
oof
ffi
iil
ll “
““h
hhe
eep
ppa
aat
tti
iit
tti
iic
cc”
”” P
PPr
rro
oof
ffi
iil
ll “
““c
cco
ool
lle
ees
sst
tta
aat
tti
iic
cc”
””
H
HHe
eep
ppa
aat
tti
iit
tta
aa a
aau
uut
tto
ooi
iim
mmu
uun
nnă
ăă C
CCi
iir
rro
ooz
zza
aa/
//h
hhe
eep
ppa
aat
tti
iit
tta
aa b
bbi
iil
lli
iia
aar
rră
ăă
p
ppr
rri
iim
mmi
iit
tti
iiv
vvă
ăă
C
CCo
ool
lla
aan
nng
ggi
iit
tta
aa s
ssc
ccl
lle
eer
rro
ooz
zza
aan
nnt
ttă
ăă
p
ppr
rri
iim
mmi
iit
tti
iiv
vvă
ăă
C
CCo
ool
lla
aan
nng
ggi
iit
tta
aa a
aau
uut
tto
ooi
iim
mmu
uun
nnă
ăă (
((C
CCB
BBP
PP
A
AAM
MMA
AA-
--)
))

S
SSi
iin
nnd
ddr
rro
oom
mmu
uul
ll d
dde
ee o
oov
vve
eer
rrl
lla
aap
pp
Clasificare
Ciroza biliară primitivă (CBP) /
hepatita biliară primitivă (HBP)
 90-95% la sexul feminin (F:B = 10:1)
 vârsta medie la diagnostic decada a-
5-a de viaţă
 AMA > 1:40 în peste 95% din cazuri
 distrucţia inflamatorie
granulomatoasă imun-mediată a
ductelor biliare mici şi medii
(interlobulare şi septale)
intrahepatice
Colangita sclerozantă primitivă
(CSP)
 70% sexul masculin
 vârsta medie la diagnostic decada a-4-a
de viaţă
 AMA rareori prezenţi (2%); ANCA+ 70%
 aspect caracteristic al colangiogramei
 inflamaţia şi fibroză difuză a întregului
arbore biliar
 evoluţie progresivă către fibroză, ciroză şi insuficienţă hepatică
 considerate în stadiile finale indicaţii pentru transplant hepatic
Definire
Două procese inextricabile:
 injuria imunologică / distrucţia cronică a ductelor biliare mici
mediată de Lfc T citotoxice în prezenţa Ag HLA clasa a II-a HLA
DR
 injuria chimică a hepatocitelor şi colangiocitelor din ariile în
care drenajul biliar este compromis prin
 retenţia de compuşi toxici - acizi biliari, BR, Cu şi alte
substanţe normal secretate şi excretate în bilă (colestază
cronică) ce continuă injuria asupra db
 distrucţia ductelor biliare determină inflamaţie portală şi
fibroză generând, în final, ciroză şi insuficienţă hepatică
Patogeneză
Mecanismele iniţierii şi progresiei injuriei biliare
Mu
APC
Gazdă genetic susceptibilă
(incapabilă să suprime atacul Lfc T asupra celulelor epiteliului biliar)
Vârsta > 21 ani
(profil hormonal?)
Eveniment iniţiator : similitudine Ag
M2
viral? bacterian? medicamentos? etc.
HLA II
Lfc T
CD4
M2
Lfc T citotoxic CD8
Lfc B AM
A
HLA I/II
E2-PDC (M2)
BB1/B7
Injuria progresivă a celulelor ductelor biliare,
ductopenie
Colestază,
retenţie substanţe toxice (ab)
Pierderea progresivă a
ductelor biliare
fibroză progresivă
ciroză
insuficienţă hepatică
Ciroza biliară primitivă (CBP)
 asimptomatici
 50% prurit±leziuni de grataj
 icterul succede pruritului şi
reprezintă un semn de prognostic
prost
 astenie progresivă
 anorexie
 durere hipocondrul drept
Colangita sclerozantă primitivă (CSP)
 asimptomatici
 70% fatigabilitate, prurit şi icter
progresiv
 episoade recurente de colangită: febră,
frisoane, durere hipocondrul dr. şi icter
 anamneza pozitiva pentru interventii
endoscopice/chirugicale biliare
 xantoame, xantelasma
 hepato-splenomegalie fermă
 manifestări ale complicaţiilor datorate malabsorbţiei
lipidelor şi vitaminelor liposolubile
 manifestări ale afecţiunilor autoimune asociate (80%)
 angioame stelate, denutriţie, ascita, HDS, EH

Tablou clinic
 Creşterea F.ALC. x 3-4N cu confirmarea originii hepatice
(creşterea GGT)
 Creşterea uşoară-moderată a aminotransferazelor (profil
“colestatic”> “hepatitic”)
 Creşterea Br. apare tardiv (doar 50% dintre pacienţi prezintă
uşoare creşteri ale Br. la momentul diagnosticului); Br. Dir.;
excelent predictor al supravieţuirii
 Creşterea IgM în 90% din cazuri
 Creşterea nivelului Colesterolului (HLD, LDL, VLDL) -
hiperlipemia CBP-asociată nu expune la riscul afecţiunilor ASL
 Alterarea testelor de sinteză hepatică (în stadii avansate) -
albumina, timpul de protrombină
Diagnostic biochimic
Ciroza biliară primitivă
(CBP)

o AMA > 1:40 in 95% din
cazuri
o AMA anti-M2 pozitivi în
peste 98% din cazuri
Colangita sclerozantă
primitivă (CSP)

o p-ANCA 65-79%

 alţi autoanticorpi: ANA, ASMA, FR, anti-plachetari,
anti-centromerici, anti-tiroidieni etc. (titru mic,
asocieri inconstante)
Diagnostic serologic
 AMA sunt detectaţi la peste 95% din pacienţii cu CBP
(ELISA vs IF)
 sunt autoAc fără specificitate de organ sau specie
 titrul nu se corelează cu severitatea afecţiunii
 sunt întâlniţi la ~10% din rudele asimptomatice ale
pacienţilor cu CBP
 sunt constant identificaţi post-LTx
 îndreptaţi împotriva unui autoantigen (lipoil) situat pe
membrana internă mitocondrială: determinantul E2 al
complexului piruvat-dehidrogenazei (PDC)

Diagnostic serologic:
Anticorpi anti-mitocondriali – AMA-
Colangita sclerozantă primitivă (CSP)
o Evaluarea sistemului biliar prin colangiografie
endoscopică este obligatorie (gold-standard
diagnostic)
o stenoze ale ductelor biliare intra şi
extrahepatice alternând cu arii de dilataţie
saculară
o prezenţa unei stenoze dominante ridică
suspiciunea de colangiocarcinom – citologie
ERCP
o rolul colangiografiei RMN este în curs de
evaluare (alternativă non-invazivă)
Diagnostic colangiografic
4 stadii
I - portal:
“leziuni ductale floride” (hepatita
portală cu distrucţia granulomatoasă
a ductelor biliare)
hepatită portală
±fibroză
limitanta spaţiului port integra


Diagnostic histopatologic

II - periportal:
hepatită (inflamaţie şi
fibroză) periportală cu
proliferare de ducte biliare
Diagnostic histopatologic
III - septal:
necroză şi fibroză septală
(briging necrosis şi fibrosis)
IV - cirotic:
ciroză biliară
Diagnostic histopatologic
Colangita sclerozantă primitivă
Diagnostic histopatologic
Ciroza biliară primitivă (CBP)

• Afecţiune progresivă către ciroză
hepatică şi insuficienţă hepatică
• Supravieţuire semnificativ redusă
comparativ cu populaţia generală
• 10-12 ani din momentul
diagnosticului
• 8 ani pentru pacienţii în stadii
avansate
• Valorile Br. de 8-10 mg/dl se
asociază cu supravieţuire medie
de 2 ani
Colangita sclerozanta primitiva (CSP)

• Afecţiune progresivă către ciroza hepatică
• şi insuficienţă hepatică
• Supravieţuire semnificativ redusă
comparativ cu populaţia generală
• 9-14 ani din momentul diagnosticului
Prognostic
Ciroza biliară primitivă
(CBP)

Colangita sclerozantă primitivă (CSP)

 deficite ale vitaminelor A, D, K, E (întâlnite în stadii
avansate, în asociere cu steatoreea)
 osteodistrofia hepatică (osteoporoză, deficit
vitamina D): dureri osoase, colaps vertebral, fracturi
patologice

 stenoze dominante ale ductelor
biliare extrahepatice (15-20%)
 colangite bacteriene recurente
 colangiocarcinomul (15%)
(diagnostic dificil:
citologie/biopsie, CA 19-9, PET
 risc crescut de carcinom
hepatocelular

Prognostic
 Tratamentul intervenţional al stenozelor
biliare în CSP (dilatare/protezare)
 Tratamentul colangitei (antibiotice)


 Agenţi farmacologici specifici
 Tratamentul manifestărilor/complicaţiilor comune
specifice
 pruritul
 osteodistrofia
 malabsorbţia vitaminelor liposolubile
 Transplantul hepatic

Ciroza biliara primitivă (CBP)

Colangita sclerozantă primitivă (CSP)

Tratament
 Ciroza biliară primitivă (CBP)

 Colangita sclerozanta primitiva (CSP)

 Numai UDCA ameliorează semnificativ supravieţuirea
globală/fără LTx, e cost-eficient, încetineşte progresia
către ciroză
 Agent hidrofilic, nonhepatotoxic, care contracarează
efectul ab toxici, hidrofobi; imunomodulator (scade
expresia HLA I şi II pe hepatocite şi colangiocite)
 Nu există o terapie farmacologică
eficientă
 UDCA în doze de 20-25-30 mg/kgc
 UDCA în doza de
minimum 15 mg/kgc
Tratament
 Ciroza biliară primitivă
(CBP)
 Colangita sclerozantă primitivă
(CSP)

 Prurit: colestiramina 4g x 3-4/zi
rifampicina 300-600 mg/zi
fenobarbital
fototerapie

 Osteodistrofia (osteoporoza): nu există tratament eficient
vitamina D 50 000 UI x 3/săpt.
bifosfonaţi
terapie estrogenică

 Substituţia vitaminelor liposolubile în prezenţa deficitelor
specifice (A 25-50 000UI x 2-3/săpt.; E 400 UI/zi; K 5-10 mg/zi)

 Agenţi hipolipemianţi la Colesterol > 250 mg/dl (studii recente)
Tratament
 LTx reprezintă tratamentul definitiv al celor 2 afecţiuni

 Supravieţuirea la 10 ani este de 85% şi, respectiv, 70%

 Indicaţii
 deteriorarea funcţiei de sinteză exprimată ca Child Pugh > 7,
 complicaţii (ascita refractară, EH progresivă, SHR, PBS,
hemoragia variceală necontrolată sau recidivantă)
 deteriorarea QOL (cazuri selecţionate pentru prurit
sever/osteoporoză)

 Recurenţa post LTx
 AMA constant +
 7% recidivă his fără impact asupra sv
 UDCA ?
 20% recidivă PSC, fără semnificaţie clinică notabilă
Tratament: transplantul hepatic
Boala Wilson
 Afecţiune autozomal recesivă

 Mutaţia specifică interesează ambele alele ale genei de
susceptibilitate ATP7B de pe cromozomul 13

 Frecvenţa formei homozigote 1:30 000 - 1:100 000; frecvenţa genei
de susceptibilitate (tarei heterozigote) 1:90 - 1:150

 3-6% din LTx pentru insuficienţă hepatică fulminantă

 16% din hepatitele cronice de cauză neprecizată

 Caracterizată prin anomalii ale excreţiei biliare a cuprului cu
acumularea acestuia în diferite ţesuturi (ficat, creier)

minimum 2 dintre:

 nivel redus al ceruloplasminei serice (>95% dintre homozigoţi au
valori ale ceruloplasminemiei <20 mg/dl; normal 20-50 mg/dl)

 prezenţa inelului Keyser-Fleischer (asociat cu prezenţa
manifestărilor neurologice)

 concentraţia tisulară crescută a cuprului (>250 µg/g ţesut hepatic
uscat; normal <250 µg/g)
Boala Wilson
Criterii de diagnostic
În practică, diagnosticul se realizează pe baza unei
combinaţii de date clinice şi teste biochimice :
 tineri (3-40 ani)
 istoric familial afecţiuni hepatice / neuro-psihice
 afecţiuni hepatice, neurologice sau psihiatrice inexplicabile /
combinaţii (manifestări extrapiramidale, manifestări
psihiatrice atipice, hemoliză inexplicabilă Coombs-,
transaminaze crescute)
 insuficienţă hepatică acută asociată cu
 transaminaze normale/uşor crescute
 hemoliză inexplicabilă Coombs-
 icter intens
 FALC normală

Boala Wilson
Criterii de diagnostic
 Asimptomatici (presimptomatici)
 screening familial
 anomalii biochimice izolate

 Simptomatici
 Manifestări hepatice
 Manifestări neurologice sau/şi psihiatrice
 Manifestări ale altor sisteme/organe
 aminoacidurie, hematurie, nefrocalcinoză
 artralgii, artrite, osteo-artroze precoce
 cardiomiopatie, aritmii


Boala Wilson
Forme de manifestare
Modalităţi farmacoterapice Monitorizarea tratamentului
 D-pencilamina Cu seric liber<10µg/g
 trientine Cu urinar >250µg/24h
 saruri de zinc Zinc urinar > 1000µg/24h



 Transplantul hepatic

Boala Wilson
Tratament

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful