Mecanismo de acción de los AINEs

Fosfolipasa A2
Acido araquidónico COX1 Prostanoides
Prostaciclina
Endotelio, riñón, plaquetas, cerebro.

COX2

Tromboxano A2
Plaquetas, células de la musculatura vascular lisa, macrófagos, riñón.

Prostaglandina D2
Mastocitos, cerebro, vía aérea.

Prostaglandina E2
Cerebro, riñón, células de la musculatura vascular lisa, plaquetas.

Prostaglandina F2
Utero, vía aérea, células de la musculatura vascular lisa, ojo.

Esplugues J.V. et al Mediadores celulares II. Eicosanoides, óxido nítrico y factor activador de plaquetas. En: Farmacología humana. Flores J et al. Edit. BarcelonaEspaña. 3era Edic. 2001. Cap. 20

Clasificación de los AINEs según su selectividad

Inhibidores duales de COX-1 y COX-2:
Poca selectividad hacia alguna de las isoformas.

Inhibidores preferenciales de COX-2:
Inhiben en mayor medida a COX-2 conservando su capacidad de inhibir a COX-1.

Inhibidores selectivos o específicos de COX-2 :
Inhiben específicamente a COX-2.

Inhibidores específicos de COX-1:
Actúan selectivamente sobre COX-1.
Warner D et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96: 7563-68

Selectividad de un AINEs hacia COX-2

La selectividad de un AINEs hacia COX-2 se expresa en valores de Actividad Inhibitoria IC50 o la concentración requerida del fármaco para producir un 50% de reducción de la actividad enzimática de COX-2

Warner D, Giuliano F et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96:7563-68.

Características de la enzima ciclooxigenasa
Ciclooxigenasa 1 (COX-1)
 

Ciclooxigenasa 2 (COX-2)
 

Isoforma constitutiva. Se expresa en condiciones fisiológicas. Se presenta en células endoteliales, plaquetas y células de los túbulos renales. Responsable de la síntesis de prostaglandinas implicadas en la protección y homeostasis del organismo.

Isoforma inducible y constitutiva. Su expresión se incrementa bajo circunstancias patológicas. Se expresa constitutivamente en tejidos como: cerebro, riñón, hígado e intestino. Participa en los mecanismos de dolor, fiebre e inflamación. Posee una función importante a nivel de metabolismo óseo, SNC, fisiología reproductiva, función renal, sistema gastrointestinal, aparato cardiovascular y otros.

Yasohima K et al. Brain Res 1999;830:226-236

Inhibidores selectivos de COX-2

Son fármacos que tienen como objetivo específico una inhibición selectiva de la COX-2 y de su participación en los mecanismos de dolor e inflamación con una menor inhibición de la COX-1 y de sus efectos beneficiosos.

Warner D, Giuliano F et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96:7563-68.

Efectos de la inhibición de COX-2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el metabolismo óseo COX-2
Fuerzas mecánicas, hormonas, células del linaje osteoblástico, Interleukinas, factores de crecimiento

Prostaglandinas

Regulación del tejido esqueletal
Ganong. Review of medical physiology, 20 TH edition. Mc Graw Hill, 2001. Control hormonal del metabolismo del calcio y fisiología del hueso. Cap. 21

Efectos de la inhibición de COX-2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el metabolismo óseo
Prostaglandinas Patrón bifásico Bajas concentraciones Altas concentraciones

Estimulación de osteoblastos

Inducción de la replicación y diferenciación de osteoclastos

Formación ósea

Reabsorción ósea
Min YK, Rao Y et al. J. Bone Miner Res, 1998;13(7)1066-75

Efectos de la inhibición de COX-2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el metabolismo óseo

El empleo de inhibidores selectivos de COX-2 disminuye el aumento de COX-2 asociado a reabsorción ósea mejorando el pronóstico de implantes óseos de titanio. Los inhibidores selectivos de COX-2 podrían ocasionar un retardo en la consolidación de fracturas óseas por una posible alteración de la osteosíntesis.
Okada Y, Lorenzo JA et al. J Clin Invest 2000;105(6):823-32 Pilbeam CC, Fall PM et al. J Bone Miner Res1997;12(8):1198-203

Efectos de la inhibición de COX2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el aparato cardiovascular
Ciclooxigenasa
Prostaciclina Tromboxano

Musculatura lisa de vasos sanguíneos y plaquetas

Acción vasodilatadora Disminuyen la presión sanguínea Inhiben la agregación plaquetaria

Acción vasoconstrictora Reparación tisular Inducen la agregación plaquetaria

Agente antitrombótico

Agente protrombótico

Mitchell J, Stanford S. Cyclooxygenase-2 and the cardiovascular system. In therapeutics Roles of selectives COX-2 inhibitors. Bane JR Botting RM Edit; William Harvey press, London, 2001, CH 12 .

Efectos de la inhibición de COX-2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el aparato cardiovascular

COX-2
Prostaciclinas Vasodilatador y anti agregante plaquetario

COX-1
Tromboxano Vasoconstrictor y agregador plaquetario Efecto protrombótico

Efecto antitrombótico

Aumento de riesgo tromboembólico

Mitchell J, Stanford S. Cyclooxygenase-2 and the cardiovascular system. In Therapeutics Roles of selectives COX-2 inhibitors. Bane JR Botting RM Edit; William Harvey press, London, 2001, CH 12 .

Efectos de la inhibición de COX2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el aparato cardiovascular

Aterosclerosis Enfermedad Isquémica Infarto al miocardio

Aumento de la COX-2

Efecto beneficioso Mecanismo de defensa

Inhibición de COX-2 = Progreso de la enfermedad
Mitchell J, Stanford S. Cyclooxygenase-2 and the cardiovascular system. In Therapeutics Roles of selectives COX-2 inhibitors. Bane JR Botting RM Edit; William Harvey press, London, 2001, CH 12 .

Efectos de la inhibición de COX2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en el sistema gastrointestinal

COX-1
PGEs y PGI2 inhiben la secreción gástrica ácida.
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COX-2
Se expresa en los bordes de las úlceras gástricas en período de cicatrización. Su inhibición puede retardar la curación de las úlceras gástricas

Inducen la secreción mucosa.

Efecto vasodilatador, aumentan el flujo sanguíneo.

Hawkey CJ, Laine L et al. Alliment Pharmacol Ther 2001;15(10):1593-1601 Katori M. et al Inflamm res 1998;47 Suppl 2: S107-S111.

Efectos de la inhibición de COX-2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en la función renal
COX-2 Etapa Intrauterina
Túbulo contorneado proximal Túbulo contorneado distal Aparato Yuxtaglomerular

Glomérulo

COX-2 Etapa Extrauterina
Corteza

Médula externa Asa de Henle

COX-2 Etapa Extrauterina
Túbulo Colector

Médula interna

Ganong. Review of medical physiology, 20 TH edition. Mc Graw Hill, 2001. Control hormonal del metabolismo del calcio y fisiología del hueso. Cap. 21

Efectos de la inhibición de COX-2 en la fisiología corporal
Efectos de la inhibición de COX-2 en la función renal
Expresión de COX-2 en la vida intrauterina Expresión de COX-2 en la vida extrauterina

Se expresa constitutivamente en el riñón durante período fetal Su inhibición puede ocasionar defectos en el desarrollo y arquitectura renal.

Derivan las PGs encargadas de regular la excresión de agua y sodio. Favorecen la diuresis Su inhibición disminuye la filtración renal ocasionando retención de sodio, agua y edema.

Lipsky et al. The Journal of Rheumatology 1998;25:12 Komhoff M. et al. Kidney Int. 2000;57:412-422

Otros efectos de la COX-2 en la fisiología corporal

Fisiología reproductiva
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Sobre-expresión en el lugar de implantación del óvulo. Mantenimiento de las contracciones uterinas. Aumento de las prostaglandinas derivadas en sémen humano facilitando su transporte. Sobre-expresión en adenomas, adenocarcinomas colorectales humanos, pólipos intestinales y cáncer de próstata. Altas concentraciones en dendritas. Sobre-expresión en la enfermedad de Alzheimer.
Yasohima K, Schwaw et al. Brain Res 1999;830:226-236 Lipsky et al. The Journal of Rheumathology 1998;25:12

Fisiopatología del cáncer

Sistema nervioso central
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Lineamientos para el empleo de inhibidores selectivos de COX-2 en la práctica odontológica.
Inhibidores selectivos de COX-2 disponibles en la industria farmacéutica venezolana: Celecoxib, Rofecoxib y Valdecoxib.

Indicaciones

Indicados en condiciones inflamatorias relacionadas con la aparición de dolor tanto agudo como crónico. Dolor agudo: efecto similar al causado por los AINEs convencionales. Dolor crónico: Dolor miofascial, trastornos inflamatorios de ATM. Analgesia preventiva en cirugías electivas donde se puede predecir la aparición de dolor agudo por no interferir en la función plaquetaria.
Moore P. JADA 2001;132:451-456

Lineamientos para el empleo de inhibidores selectivos de COX-2 en la práctica odontológica
Efectos adversos y precauciones
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Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, trastornos epigástricos. Posibles eventos tromboembólicos. Precaución en pacientes con alteraciones renales. Precaución en pacientes con antecedentes o presencia de úlceras gástricas. Evaluar su administración conjunta con medicamentos antihipertensivos. Evitar su uso en pacientes con antecedentes de estados alérgicos o crisis asmáticas relacionados con la aspirina. Evitar su empleo durante el último trimestre del embarazo.

Moore P. JADA 2001;132:451-456

CONCLUSIONES

Los inhibidores selectivos de COX-2 constituyen un beneficio para el paciente desde el punto de vista de su utilidad en el manejo del dolor y de la inflamación. Resulta alarmante que frente a esta situación son capaces de generar efectos adversos importantes que pueden significar un riesgo potencial para el paciente principalmente en la esfera gastrointestinal. El empleo de inhibidores selectivos de COX-2 debe ser cuidadoso hasta que se hayan realizado investigaciones suficientes que garanticen la seguridad del paciente. El empleo de los AINEs clásicos inhibidores de COX-1 y COX-2 continúan siendo los medicamentos de primera elección en el manejo del dolor agudo de tipo odontológico.

Gracias

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