TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

673
Pgina 673

37

Antivirales
S. Mateos

El nmero de frmacos antivirales ha aumentado en forma extraordinaria en los ltimos 10 a 15 aos como una reaccin a la pandemia de la infeccin por VIH. Muchos antivirales por su mecanismo de accin interfieren en alguna de las fases de la infeccin y la replicacin; otros, como interferones y citoquinas, incitan acciones inmunomoduladoras y antiproliferativas en la clula husped. La clasificacin de los antivirales se puede realizar por su mecanismo de accin o su perfil de actividad, que es la forma en que lo trataremos. Todos interfieren en distintas etapas de la replicacin viral: Son anlogos de los cidos nucleicos: zidovudina, ganciclovir, vidaravina, aciclovir. Bloqueo de la adhesin y penetracin: amantadina, oseltamivir. Inhibicin de la sntesis de ADN: aciclovir, foscarnet. Inhibicin de la sntesis proteica: interferones. Alteracin de la fase de maduracin proteica: inhibidores de proteasa, inhibidores de glicosilacin.

Conceptos generales
Muchos compuestos muestran actividad antiviral in vitro pero tienen efectos txicos para la clula husped. Caractersticamente los frmacos ms eficaces actan inhibiendo la accin de alguna enzima viral especfica (polimerasa, transcriptasa). Los cambios en un cido nucleico pueden ser suficientes para ocasionar resistencia al producto antiviral, indicando que el frmaco posee un mecanismo de accin especfico. Los frmacos hasta ahora descritos inhiben la replicacin activa de manera que puede reanudarse la proliferacin de los virus despus de dejar de usar el frmaco; las respuestas inmunitarias y eficaces del husped son esenciales para la eliminacin o control de la infeccin. Puede surgir ineficacia clnica con antivirales en caso de virus farmacosensibles en pacientes fuertemente inmunodeficientes, por otro lado se ha visto que las variantes virales farmacorresistentes se observan con mayor frecuencia en pacientes inmunodeficientes con gran nmero de partculas virales en replicacin y que han recibido ciclos duraderos o repetidos de tratamiento antiviral, aunque los VIH son una excepcin. Los frmacos habitualmente no eliminan al virus latente o que no est en fase de replicacin. La eficacia clnica depende, entre otras cosas, de obtener concentraciones inhibitorias en el sitio de la infeccin. No se han estandarizado an los mtodos para medir la sensibilidad

674

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

in vitro a compuestos antivirales y los resultados dependen del sistema de cuantificacin, del tipo celular, del inculo viral y del laboratorio. Por lo tanto, de casi todos los antivirales no se han definido relaciones ntidas entre concentraciones medicamentosas activas in vitro, las que se logran en sangre u otros lquidos corporales, y la respuesta clnica

Antirretrovirales
Los frmacos antirretrovirales no son curativos, al no erradicar la infeccin, pero pueden disminuir la carga viral y retrasar la depresin inmunolgica, para convertir la infeccin por VIH en una enfermedad crnica controlada, para lo cual el tratamiento debera ser potente e iniciarse de forma precoz. Bsicamente pueden diferenciarse dos grupos de frmacos antirretrovirales, segn su mecanismo de accin sobre el ciclo evolutivo del VIH: 1. Inhibidores de la transcriptasa inversa: evitan la sntesis de la cadena de ADN provrico. 2. Inhibidores de la proteasa: evitan la formacin de las protenas estructurales del VIH, necesarias para la formacin de la partcula vrica madura.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (TR) ANLOGOS DE LOS NUCLESIDOS

El lugar donde actan estos frmacos es la TR, la cual resulta esencial en el ciclo replicativo del virus y es caracterstica de la familia Retroviridae. Cuando el virus penetra a la clula la TR produce una copia complementaria de ADN a expensas del ARN genmico viral, y luego cataliza una segunda copia positiva haciendo as que la informacin gentica vrica quede codificada en una doble hebra de ADN. Fueron los primeros frmacos utilizados en el tratamiento del VIH: zidovudina (AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC), abacavir (ABC). Todos ellos necesitan para ser activos, sufrir tres fosforilaciones enzimticas por quinasas intracelulares. Su mecanismo de accin reside en su actividad como inhibidores competitivos de los nuclesidos trifosforilados intracelulares. Por un lado compiten por el lugar de unin de los nucletidos a la TR, por el otro al incorporarse a la cadena de ADN naciente, actan como terminadores de la misma, al impedir la unin de nuevos nuclesidos. La ADN polimerasa (alfa) de la clula de los mamferos requiere concentraciones mucho ms elevadas para inhibirse (2000 veces ms) que la TR, lo que explica en parte el efecto selectivo de los ITIAN sobre la enzima viral. No obstante, la ADN polimerasa (gama) presente en las mitocondrias pueden inhibirse a las concentraciones alcanzadas en las clulas, lo que justifica gran parte de la toxicidad de estos frmacos. Efectos adversos (AZT): anemia, neutropenia, cefalea, astenia e intolerancia digestiva. Tambin se han relacionado con la lipodistrofia. Inhibidores de la TR anlogos de nucletidos: nuevos frmacos que tambin inhiben la TR como terminadores de cadena, a diferencia de los anteriores, al estar monofosforilados sufriran una conversin mucho ms rpida a la forma activa y mostraran mayor potencia antivrica, dado que el paso limitante en la trifosforilacin de un nuclesido es tpicamente la adicin del primer fosfato. Actualmente el nico frmaco disponible de este grupo es Tenofovir.
INHIBIDORES DE LA TR NO ANLOGOS DE NUCLESIDOS (EFAVIRENZ, NEVIRAPINA)

Inhiben la TR de forma no competitiva y altamente eficaz mediante su unin a un lugar diferente al sitio de unin del cido nucleico, producen una disminucin de la actividad cataltica de la enzima dependiente de magnesio. El efecto adverso ms frecuente es el exantema cutneo.

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

675

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

Los IP revolucionaron con su aparicin en 1996 el tratamiento de la infeccin por VIH, provocando una disminucin espectacular de la morbimortalidad. En nuestro pas existen saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV), etc. Son un grupo de frmacos con actividad sobre la aspartilo proteasa codificada por el virus. Tienen una estructura complementaria del sitio activo de la enzima y actan como inhibidores competitivos de la enzima. El principal inconveniente que tuvieron estos frmacos fue su baja biodisponibilidad (mala absorcin va oral, rpida excrecin o ambas), las interacciones farmacocinticas y su toxicidad. Durante el proceso de replicacin del VIH, los precursores generados a partir de los genes gag y pol son procesados para dar lugar a protenas funcionales ms pequeas como la TR, proteasa, integrasa, ARNasa y las protenas de la cpside. Por lo que su inhibicin da lugar a la formacin de viriones inmaduros, no infecciosos. Efectos adversos: son un grupo de frmacos relativamente mal tolerados. A corto plazo producen nefrolitiasis e intolerancia digestiva. A mediano y largo plazo producen intolerancia a la glucosa, osteonecrosis avascular e hiperlipidemia.
PAUTAS TERAPUTICAS

La meta principal del tratamiento es prolongar la vida del paciente y su calidad de vida. Esto se consigue idealmente a travs de distintos objetivos: Reduccin de la carga viral al nivel mnimo (<20 a 50 copias/ml) durante el mayor tiempo posible, para frenar la progresin de la enfermedad y prevenir la aparicin de resistencias. Reconstitucin del sistema inmune cuantitativamente (incremento de linfocitos CD4) y cualitativamente (recuperacin de la respuesta inmune especfica). Uso adecuado de los frmacos en pautas que permitan la supresin vrica sin detrimento de opciones teraputicas futuras de tratamiento, no presenten muchos efectos adversos y favorezcan la adherencia. Es fundamental antes de iniciar el tratamiento asegurarse de explicar las caractersticas del mismo y la importancia del cumplimiento. Una supresin insuficiente de la replicacin, deriva de pautas teraputicas inadecuadas o de la mala adherencia al tratamiento, lo que acabar originando la aparicin de cepas resistentes, estas ltimas constituyen la causa principal de fracaso teraputico. Se recomienda comenzar la terapia antirretroviral en aquellos pacientes que presenten sntomas asociados a la infeccin por VIH (fiebre inexplicada, muguet oral, sndrome constitucional, infecciones oportunistas), infeccin aguda o reciente (menos de seis meses tras la seroconversin), en mujeres embarazadas como profilaxis de la trasmisin perinatal o si el recuento de linfocitos CD4 es menor de 350/mm3. Si el recuento de CD4 se sita entre 350 y 500, puede considerarse el comienzo de la terapia si el nivel replicativo del virus es intermedio o alto (5000 a 30000 copias/ml). Cuando el recuento de CD4 es superior 500/mm3 la actitud es ms conservadora y generalmente no se ofrece tratamiento, salvo en casos de carga viral elevada (30000 a 50000 copias/ml). Con respecto a la indicacin segn carga viral, si esta es mayor de 30.000 copias/ml, generalmente se indica tratamiento independientemente de los CD4, aunque en estos casos el mismo puede retrasarse en funcin de las caractersticas particulares: elevado nmero de CD4, consumo activo de drogas, posible mala adherencia. Entre las ventajas del tratamiento precoz podran citarse, un control ms temprano de

676

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

la replicacin viral, prevencin de la inmunodepresin progresiva, una mejor tolerancia a los frmacos, disminucin de la trasmisin del virus, prevencin de las resistencias y retraso en la progresin de la enfermedad. No obstante, esto puede obtenerse a un alto costo al empeorar significativamente la calidad de vida del paciente, adelantar la aparicin de resistencias, pudiendo favorecer la aparicin de efectos txicos a largo plazo y la trasmisin de cepas resistentes. Las pautas iniciales consisten habitualmente en la combinacin de 2 ITIAN con un IP .

Resistencia a los antirretrovricos

El genoma del VIH contiene aproximadamente 10.000 pares de bases, habindose estimado que la tasa de error de TR es de cerca de un nucletido por cada 10.000 copiados, por lo que en cada ciclo replicativo se producira una mutacin puntual. Teniendo en cuenta que diariamente se producen de 109 a 1010 viriones, esto significa que todas las mutaciones puntuales del genoma probablemente se generen cada da. La tasa de mutacin en el genoma es alta porque el mecanismo de transcripcin del ARN viral en ADN, mediado por la TR, no posee un mecanismo de correccin de errores. Lo ms frecuente es que el producto de una mutacin sea la sustitucin de un aminocido por otro en los productos proteicos, pero tambin son posibles otro tipo de mutaciones como deleciones o inserciones de nucletidos. Cuando no existe presin selectiva por parte de los frmacos, una poblacin viral est compuesta por diversas variantes genticas denominadas cuasiespecies. Algunas de estas variantes pueden ser naturalmente resistentes a un determinado nivel frente a un frmaco, en particular sin necesidad de que el virus haya sido expuesto al mismo. Las mutaciones particulares que confieren resistencia son cambios genticos que resultan en alteraciones de la estructura y funcin de protenas virales claves como la TR o la proteasa, por lo que pueden

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

677

afectar a la capacidad de infectividad o replicacin del virus, hacindolo menos competitivo en comparacin con el virus salvaje; por esta razn las variantes naturales resistentes existen como una poblacin minoritaria. La presencia de frmacos antirretrovirales altera la presin selectiva sobre la poblacin viral. Aquellos virus mutantes que presenten algn grado de resistencia continuarn replicndose e incrementarn su poblacin con respecto a los ms sensibles. Con el tiempo estos mutantes que han escapado a la presin del sistema inmune y de los frmacos, acumularn mutaciones adicionales, las cuales incrementarn su resistencia y mejorarn su capacidad replicativa an en presencia de los frmacos. La frecuencia con la que aparece resistencia no solo depende de factores propios del virus como su alta tasa de replicacin, la elevada cantidad de virus en el organismo o la facilidad con la que aparecen mutaciones, sino tambin de las caractersticas del tratamiento. Existen frmacos para los que una nica mutacin en el genoma del virus les hace perder toda actividad, denominndose de baja barrera gentica (como los ITINAN), mientras que otros necesitan de varias para que se afecte significativamente su efectividad. De igual manera cuando un rgimen teraputico no suprime efectivamente la replicacin viral, por potencia inadecuada o mala adherencia del paciente, se est favoreciendo la aparicin de mutantes resistentes. Estos mutantes pueden mostrar resistencia cruzada con otros antirretrovricos del mismo grupo, aunque el paciente no lo haya tomado nunca. Por lo tanto un esquema eficaz de tratamiento debe incluir un nmero suficiente de frmacos (generalmente tres) que hagan muy improbable la seleccin de cepas mutantes naturales y que garantice una supresin completa, evitando la seleccin de cepas resistentes de nueva aparicin. Actualmente es posible obtener informacin acerca del patrn de mutaciones que presenta la poblacin vrica en un paciente determinado, gracias a las pruebas de resistencia genotpica y fenotpica. Las primeras se basan en la secuenciacin o hibridacin del genoma vrico para identificar mutaciones puntuales que podran alterar la sensibilidad del virus a los frmacos, mientras que las fenotpicas miden la sensibilidad del virus a los antirretrovirales directamente en cultivos celulares. Las pruebas genotpicas son ms rpidas, accesibles para los laboratorios y ms baratas. Sin embargo, solo proporcionan el patrn mutacional y no el grado de resistencia asociado al mismo, por lo que requieren una interpretacin experta. Por el contrario, los mtodos fenotpicos dan informacin cuantitativa in vitro del grado de resistencia del virus a los distintos frmacos. Sin embargo, son mtodos ms lentos y caros, requiriendo laboratorios especializados. Los resultados de estas pruebas deben de interpretarse en el contexto de la historia de tratamiento del paciente, la adherencia a las pautas teraputicas, la tolerancia a las mismas y la posible existencia de interacciones medicamentosas o problemas de absorcin de los frmacos. A pesar de sus limitaciones, estas pruebas han demostrado utilidad en la eleccin de pautas teraputicas de rescate, mejorando las tasas de respuesta al mismo cuando se usaron en el esquema de decisin. Entre sus indicaciones podran citarse: Infeccin primaria. Permitira detectar la trasmisin de cepas resistentes y optimizar el tratamiento para mantener la eficacia a largo plazo. Primer fallo teraputico. Permitira documentar los frmacos frente a los que se ha desarrollado resistencia. Mltiples fallos teraputicos. Se podra optimizar el nmero de frmacos activos en el nuevo rgimen, excluyendo aquellos con pocas probabilidades de respuesta. Embarazo. Se podra optimizar el tratamiento materno y la profilaxis de la infeccin en el neonato.

678

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

Antivricos activos frente al virus Herpes

La familia Herpesviridae comprende una serie de virus ADN cuya capacidad biolgica ms notable es su capacidad de producir infecciones latentes. Tras la infeccin primaria, sintomtica o no, el virus permanecer latente en diversos tipos celulares o tejidos que les son propios a cada miembro de la familia. Desde aqu y sin que se conozcan bien los mecanismos ntimos y ltimos que desencadenan el fenmeno, se van a producir reactivaciones con replicacin y produccin de nuevas partculas virales. El aciclovir aprobado en 1982 fue el primer frmaco con una toxicidad reducida aprobado para su utilizacin en las infecciones por Herpes simple (HVS) y Varicela Zoster (VVZ). Este es el prototipo de un grupo de compuestos antivirales que son fosforilados dentro de la clula por una quinasa viral para volverse inhibidores de la sntesis de ADN del virus. Otro frmaco que utiliza este mecanismo es el ganciclovir (CMV). Mecanismo de accin: bloquea la sntesis de ADN viral y replicacin compitiendo con la desoxiguanosina trifosfato (dGTP) por la ADN polimerasa viral y siendo incorporado en el ADN viral. La afinidad del aciclovir por la ADN polimerasa viral es 200 veces mayor que por la ADN polimerasa de los mamferos. Adems de inactivar la accin de la ADN polimerasa viral, acta como terminador de cadena. Mecanismo de resistencia: se ha vinculado con alguno de los tres mecanismos siguientes: produccin nula o parcial de la timidinquinasa viral; alteracin de la especificidad del sustrato de la timidinquinasa; alteracin de la especificidad del sustrato o alteracin de la ADN polimerasa viral. Las alteraciones en las enzimas virales son causadas por mutaciones puntuales, inserciones o deleciones. El mecanismo de resistencia ms frecuente en cepas de HSV clnicas es la deficiente actividad de timidincinasa, son infrecuentes los mutantes de la ADN polimerasa Aplicaciones teraputicas: el aciclovir por va parenteral es el frmaco de eleccin para el tratamiento de las infecciones graves causadas por el virus de Herpes simple y la VVZ, que incluyen encefalitis y neumonitis. El aciclovir por va enteral es eficaz en las infecciones primarias por el HVS pero es menos eficaz en el tratamiento de las reactivaciones. La supresin crnica a largo plazo con aciclovir oral reduce la frecuencia de recurrencias sintomticas de herpes genital y la diseminacin asintomtica del virus. El tratamiento oral con aciclovir instaurado en las primeras 24 hs del inicio de la erupcin reduce la gravedad de la varicela y puede ser til para tratar el zster localizado, oftlmico o diseminado.

Antivirales activos frente a CMV

Ganciclovir: relacionado estructuralmente con aciclovir, inhibe la unin de la desoxiguanosina trifosfato a la ADN polimerasa, resultando en la inhibicin de la sntesis del ADN viral. Es activo frente al HSV y CMV, sin embargo el uso clnico est limitado por su toxicidad, se utiliza fundamentalmente por va parenteral, en el tratamiento de la coriorretinitis por CMV en paciente inmunodeprimidos. Su eficacia en al neumonia por CMV es discutible. Por va enteral se utiliza en la terapia de mantenimiento y profilaxis de retinitis por CMV. Toxicidad: puede producir nefrotoxicidad, alteraciones hematolgicas (anemia, neutropenia, trombocitopenia).

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

679

Antivricos activos frente al virus de la hepatitis B

Lamivudina: adems de su uso como antirretroviral, ha sido aprobado por la FDA en el tratamiento de la hepatitis B crnica. Las asociaciones con interfern alfa y lamivudina no parecen dar lugar a tasas de respuestas superiores.

Antivricos activos frente al virus de la hepatitis C

Interfern alfa: los interferones (alfa, beta, gama) son potentes citoquinas con actividad antiviral, inmunomoduladoras y antiproliferativa. Casi todos los virus animales son sensibles a las acciones antivirales de los interferones, aunque muchos de los que tienen ADN son relativamente insensibles. Existen notables diferencias de potencia en diferentes virus y sistemas de cuantificacin. La actividad biolgica del interfern, por lo general, se mide en trminos de sus efectos antivirales en cultivos celulares y se expresa en unidades internacionales en relacin con estndares de referencia. Mecanismo de accin: los interferones despus de unirse a receptores celulares especficos inician la sntesis de ms de dos docenas de protenas que contribuyen a la resistencia contra el virus. Los efectos antivirales son mediados por la inhibicin de la penetracin o decapsidacin viral, la sntesis de ARNm, la traslocacin de protenas, ensamblado y liberacin de virus o de todas estas funciones juntas. El bloqueo de la sntesis proteica es su principal efecto inhibidor en muchos virus. Efectos adversos: sndrome influenza like, agranulocitosis, neurotoxicidad. La aparicin de anticuerpos neutralizantes luego de iniciado el tratamiento reduce su actividad. Aplicaciones teraputicas: se ha demostrado su utilidad en la infeccin por HCV. Actualmente el tratamiento es en combinacin con Ribavirina; esta asociacin se ha relacionado con tasas ms altas de respuesta. La Ribavirina es un anlogo del nuclosido purnico. Inhibe la replicacin de muy diversos virus, incluyendo virus influenza, VRS, adenovirus, VHC. Efectos adversos: es teratognica, oncognica, gonadotxica. La ribavirina en aerosol se a utilizado en Estados Unidos para tratar la bronquiolitis y neumonia por VRS en nios hospitalizados, en donde mejora los ndices de enfermedad, oxigenacin y reduce la excrecin de virus en lactantes hospitalizados.

Otros frmacos activos frente a virus respiratorios

Oseltamivir (TamifluR) y Zanamivir: antivirales selectivos frente al virus influenza A, est indicado en el tratamiento de la gripe en mayores de 18 aos. Mecanismo de accin: inhibe las neuraminidasas de los virus influenza A y B. Oseltamivir se administra por va enteral, mientras que la presentacin de Zanamivir es por va inhalatoria. Si el diagnstico especfico confirmado por laboratorio se establece dentro de las primeras 24 a 36 horas del inicio de los sntomas, se pueden indicar estos frmacos antivirales. Con este tratamiento se logra reducir la duracin de los sntomas en un 50% (2 o 3 das), disminuir la intensidad de los mismos y la trasmisin viral. En los pacientes con asma o EPOC se prefiere el uso del Olseltamivir, dado que el Zanamivir inhalatorio tiene riesgo potencial de producir broncoespasmo. La posologa del oseltamivir es de 75mg por va oral cada 12 horas durante 5 das. Palivisumab: es un anticuerpo monoclonal utilizado en la prevencin de la enfermedad por VRS en recin nacidos y nios de alto riesgo, se administra por va intramuscular una vez

680

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

por mes, al inicio del otoo hasta el final de la primavera. Est indicado en prematuros (< de 35 semanas) y menores de 2 aos con afecciones cardiopulmonares crnicas.

Bibliografa
Hardman J, Limbird L, Molinoff P , Ruddon R, Goodman A. Goodman&Gilman Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 9ed. Mjico. Mc Graw-Hill Interamericana. 1996. Martn C, Blanco J, Tuset M, et al. Caractersticas de los Frmacos Antivricos. Medicine 2002; 8 ed: 38053814. Prez J. Frmacos Antirretrovricos. Medicine 2002; 8 ed: 3959-3969. Samuel C. Antiviral Actions of Interferons. CMR 14;2001: 778-809.

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

681