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Tolerancia Inmunologica

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CLASE 14 TOLERANCIA INMUNOLOGICA

Tolerancia Inmunológica

• La tolerancia es específica y de larga duración. •Ausencia de respuesta inmune, que en condiciones fisiológicas se dá para la mayoría de los componentes propios.

En condiciones fisiológicas el sistema inmune de

un individuo normal tolera (no reacciona) sus
componentes propios a lo largo de toda su vida.

DEFINICIÓN
• Ausencia específica de RI frente a un Ag, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho Ag. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de especificidad y de memoria.
Los Ags que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmunógenos).

DEFINICIÓN
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autotolerancia). Cuando este sistema falla, se producen patologías por autoinmunidad. La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un Ag que normalmente sería inmunogénico. Para ello, como veremos, el Ag ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.

Propiedades de la inducción de la Tolerancia  La tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"). y que  requiere que el Ag persista para que dicho estado permanezca. no innato.  se induce más fácilmente en linfocitos inmaduros. .  se induce cuando no hay señal coestimulatoria.

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ya sea físicamente o funcionalmente.Tolerancia – Mecanismos • Los mecanismos de tolerancia son necesarios. • Las células que llevan estos receptores deben ser eliminadas. serán autoreactivos . . ya que el sistema inmune genera al azar una amplia diversidad de receptores específicos para Ags y algunos de éstos.

ocurre en órganos linfoides primarios • Periferica.TIPOS • Central. ocurre en órganos linfoides secundarios .

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• Delección clonal: es un mecanismo responsable tanto por la tolerancia central (selección negativa en el timo) como periférica de los LT. En este último caso intervienen los receptores asociados a la muerte celular relacionados con el gen fas y con el receptor del factor de necrosis tumoral FNT). Mecanismos para alcanzar Tolerancia . El mecanismo responsable por ésta es la apoptosis inducida por la estimulación antigénica de los timocitos o de los LT autorreactivos en la periferia.

• Anergia clonal. ocurre frecuentemente en los tejidos periféricos y consiste en la incapacidad de respuesta por parte de un linfocito una vez este ha sido estimulado por su Ag específico. Este linfocito es activado por el Ag de una manera inadecuada o en ausencia de señales coestimulatorias y entra en un estado refractario del cual sólo sale después de un periodo de tiempo prudente y de una estimulación y co-estimulación adecuadas .

.Mecanismos para alcanzar Tolerancia Ignorancia inmunológica: clones de LT o LB autorreactivos potencialmente funcionales. pero que no llegan a activarse porque el auto-Ag está en muy pequeña cantidad (ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o está secuestrado en órganos inmunológicamente privilegiados.

RI contra Ags reconocidos RECONOCIMIENTO RESPUESTA AUTOINMUNIDAD TOLERANCIA INMUNIDAD TOLERANCIA SUSCEPTIBILIDAD PROPIO NO RESPUESTA RESPUESTA EXTRAÑO NO RESPUESTA .

Ignorancia frente a Ags no reconocidos IGNORANCIA NO PROPIO CONVIVENCIA CONVIVENCIA SUSCEPTIBILIDAD NO R INMUNE RECONOCIMIENTO EXTRAÑO NO EXPOSICION EXTRAÑO PROPIO .

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Los precursores T rearreglan los genes para el TCR en el timo Los precursores de las células T migran desde la medula ósea hacia el timo .

Region subcapsular Células epiteliales tímicas Corteza Región cortico medular Células dendríticas tímicas medula Vénula Células epiteliales medulares Macrófagos .

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Restricción por el MHC •En el timo se eliminan todas aquéllas células T cuyos receptores reconocen antígenos propios..En el timo solo maduran células T que reconozcan antígenos en el contexto de las moléculas de MHC propias. Tolerancia central .

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Médula Osea CD3-CD4-CD8- Proliferación Rearreglo de la cadena b del TcR Selección positiva y negativa CD4+CD8+ Rearreglo de la cadena a del TcR .

aquéllas que puedan reconocer antígenos en el contexto de moléculas MHC propias y que no reconozcan componentes propios.El timo selecciona del conjunto de células T precursoras. .

ya que éstas están cargadas con péptidos de componentes propios: complejos MHC-péptido propio mostrados en la superficie de las células epiteliales tímicas .La selección positiva (sobrevida) : Los TCR de las células T no reconocen moléculas de MHC vacías.

¿Dónde ocurre la selección positiva y negativa? Región subcapsular CD3-CD4-CD8CD3+CD4+CD8+ Corteza Células epiteliales corticales Proliferación Selección positiva .

Ubicación cronológica: luego de la expresión del TcR.Función biológica: Seleccionar solo las células T que puedan reconocer MHC propio.La selección positiva 1. 3. 2.Localización: Corteza. .Células responsables: Células epiteliales tímicas 4.

La selección negativa (muerte) : La interacción entre los TCR de las células T también se dá con complejos MHC-péptidos propios mostrados en la superficie de las células dendríticas tímicas Cómo se explica que no todas las células T sean eliminadas ? .

CD3+CD4+ CD3+CD8+ Región corticomedular Células dendriticas tímicas (origen medula ósea) Selección negativa Apoptosis Médula CD3+CD4+ CD3+CD8+ PERIFERIA .

Ubicación cronológica: luego de la selección positiva.Función biológica: eliminar células T que reconocen componentes propios. 2.La selección negativa 1.. 3. .Células responsables: dendríticas tímicas 4.Localización: entre la corteza y la médula.

AUTOTOLERANCIA Células T • Está probado que cuando un gran número de péptidos antigénicos se unen al TCR con gran afinidad en la vida temprana. Células B • Se vuelven anérgicas (no reactivas) con facilidad ante una confrontación temprana y sostenida con autoantígenos • los seres humanos disponen de las células B capaces de reacionar contra ciertos péptidos autólogos y no lo hacen por la falta de colaboración de las propias células T. . este clon celular va a la muerte por apoptosis.

DONDE OCURRE EL PROCESO DE SELECCIÓN LA SELECCIÓN ES UN PROCESO RIGUROSO QUE RESULTA EN LA MUERTE DEL 90-95% DE LAS CÉLULAS T LA SELECCIÓN SE BASA EN LA AFINIDAD DEL RECEPTOR T AL COMPLEJO MHC-PEPTIDO. MOSTRADO POR LAS CPA EN TIMO T Cell TCR Positive Selection T Cell TCR Negative Selection APOPTOSIS Low Affinity High Affinity Garantiza que las células que abandonan el timo hacia los tejido periféricos no reconozcan autoantígenos que están presentes en el timo .TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS T LAS CÉLULAS PRE T LLEGAN DE MEDULA OSEA AL TIMO.

TOLERANCIA PERIFERICA .

TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS T •ANERGIA: la activación de células T requiere señales coestimulatorias además de las señales derivadas de la unión al antígeno. Ante la ausencia de señales coestimulatorias se convierte en “anergica” ANERGIA: FALTA DE RESPUESTA FUNCIONAL .

TOLERANCIA PERIFERICA DE LT • ANERGIA: INTERACCION DE LA MOLECULA CTL4 CON MOLECULAS COESTIMULATORIAS .

TOLERANCIA PERIFERICA DE LT • DELECION MEDIADA POR ACTIVACION APOPTOSIS .

TOLERANCIA PERIFERICA DE LT • SUPRESION – CELULAS T REGULATORIAS – CITOQUINAS • SITIOS INMUNES PREVILEGIADOS .

TOLERANCIA CENTRAL DE LB MECANISMO MÁS IMPORTANTE PARA ASEGURAR LA AUTOTOLERANCIA Durante su maduración en la médula ósea los LB inmaduros que reconozcan autoantígenos con gran afinidad son eliminadas o cambian de especificidad •Los LB pueden reactivar sus genes RAG1 y RAG2 . reordenar una nueva cadena liviana y cambiar la especificidad del BCR: EDICION DEL RECEPTOR •Los LB pueden ser eliminados por apoptosis: DELECION •Los LB que reconocen autoantígenos con menor valencia pueden sobrevivir pero se vuelven incapaces de responder al antígeno: ANERGIA •Los LB pueden regular en menos la expresión del BCR .

Tolerancia del Timo a Ags Propios I • La tolerancia central del timo a los antígenos propios ( autoantígenos) se produce por la deleción de células T en diferenciación. . con alta afinidad de unión para Ags tímicos propios. que expresan receptores antígeno-específicos.

TOLERANCIA DEL TIMO A ANTÍGENOS PROPIOS II • Las células T auto reactivas de baja afinidad y las células T. maduran y se unen a las células T de la circulación periférica . con receptores específicos para antígenos no representados en el interior del timo.

ej. incapaces de responder .los antígenos secuestrados) • Ser deletadas • Ser anérgicas .Tolerancia post-tímica a antígenos propios • Las células T auto-reactivas en la circulación pueden: • Ignorar a los antígenos propios (p. es decir.

Deleción de células B • Ésta tiene lugar en la médula ósea: • las células B en diferenciación que expresan receptores de inmunoglobulinas. con alta afinidad de unión para antígenos propios unidos a la membrana.serán deletadas al abandonar su lugar de origen .

inhiben sus receptores de superficie IgM .La Anergia de Células B • Se produce cuando las células B. con el potencial para responder a proteínas propias solubles.

La Autoinmunidad es la Ruptura de la Tolerancia • Un ejemplo es cuando células T que previamente habían ignorado a antígenos propios. se estimulan por células presentadoras de antígeno profesionales.que pueden liberar una señal coestimulante poderosa y pueden presentar un antígeno derivado de un microorganismo invasor que cruce con un antígeno propio .

Tolerancia Artificial • Puede inducirse artificialmente por varios esquemas que eventualmente pueden explotarse clínicamente . para evitar el rechazo de transplantes y para enfrentarse a enfermedades autoinmunes .

durante su maduración.CAMINOS PARA EVITAR LINFOCITOS AUTOREACTIVOS • Deleción clonal: deleción de las células físicamente del repertorio. . • Aborto clonal: evita la diferenciación de la célula inmadura.

CAMINOS PARA EVITAR LINFOCITOS AUTOREACTIVOS • Anergia clonal: reduce la regulación de los mecanismos intrínsecos de la respuesta inmune. • Acción de las células T reguladoras . • Supresión: inhibiendo la actividad celular. (Tr) . interacción con otras células que producen inhibidores de citocinas las cuales reconocen su propio receptor de antígeno.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESTINO DE LOS LINFOCITOS AUTOREACTIVOS • • • • • • • El estado de maduración de la célula La afinidad La naturaleza del antígeno La concentración Distribución del tejido Patrones de expresión Disponibilidad de señales coestimuladoras .

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