UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE GR.T.

POPA – IASI Disciplina Obstetrica – Ginecologie

TEZA DE DOCTORAT
Contributii la diagnosticul precoce al anomaliilor fetale

REZUMAT

Conducatori stiintifici Academician Profesor Dr. Florentina Z. Pricop Profesor Dr. Kypros H. Nicolaides (University of London)

Doctorand Oana-Teodora Chelemen Medic specialist Obstetrica-Ginecologie

Iasi – Ianuarie 2011
1

Cuprins I .Introducere 1. Context stiintifico-tehnic 2. Anomaliile fetale – definitie, cadru nosologic 3. Scopurile tezei 4. Multumiri II. Partea generala 1. Justificarea alegerii temei 2. Stadiul actual al cunoasterii domeniului anomaliilor fetale 2.1. Etiologie 2.2. Patogenie 2.3. Clasificare 2.4. Manifestari clinice 2.5. Algoritmul diagnosticului prenatal 2.6. Profilaxia anomaliilor fetale genetice

pagina 5 5 5 6 6 6 6 8 8 9 9 9 10 11

III. Partea cercetarii clinice personale 12 1. Protocolul cercetarii personale 12 2. Etapele de lucru 12 3. Obiectivele cercetarii 13 4. Metoda cercetarii si tehnici utilizate in algoritmul diagosticului prenatal precoce 13 5. Material clinic cercetat pentru indeplinirea obiectivelor cercetarii; rezultate si discutii 13 5.1. pentru cresterea performantei screening-ului in trimestrul I in detectia anomaliilor 13 5.2. pentru predictia mai corecta apreeclampsiei precoce cu restrictia cresterii fetale 15 5.3. pentru definirea performantei screening-ului ultrasonic al anomaliilor fetale euploide 19 5.4. pentru a dovedi contributia diagnosticului prenatal in reducerea anomaliilor congenitale20 6. Dificultati intampinate si surse potentiale de eroare 21 7. Contributii originale 21 8.Valorificarea rezultatelor cercetarii (lista de lucrari stiintifice realizate in cadrul tezei) 34 9. Noi obiective de cercetare 35 10. Concluziile tezei 35 Bibliografie selectiva 39

2

ABREVIERI AA/S-atrezie/stenoza aortica Ac-anticorpi ADAM 12-disintegrina si metaloproteaza AF-anomalii fetale Ag-antigeni ARSA- artera subclavie dreapta aberanta a.u.-artere uterine AVSD-defect septal atrio-ventricular αFP-alfa fetoproteina (s - serica, LA - in lichid amniotic) BVC-biopsia vilozitatilor coriale βhCG-fractia β a gonadotropinei corionice umane CMV-citomegalovirus CoAo-coarctatie de aorta DCM-defecte cardiace majore DHEA-dihidroepiandrosteron DILV-ventricul stang cu dubla comunicare atrioventriculara DORV-ventricul drept cu dubla comunicare arteriala DR-rata de detectie DS-deviatie standard DTN-defect de tub neural DV-ductus venosus E3-estriol FA-unghi fronto-maxilo-facial FGF–factor de crestere fibroblastic FGR-restrictia cresterii fetale FHR –frecventa cordului fetal FISH-reactia de hibridizare in situ cu fluorescenta FIV-fertilizare in vitro FNR-rata rezultatelor fals negative FPR-rata rezultatelor fals pozitive HLHS-sindrom de inima stanga hipoplastica HTA-hipertensiune arteriala Ig-imunoglobuline IGFBP-proteina de legare a factorului de crestere insulin-like IMC-indice de masa corporala IT-translucenta intracraniala KCH-King’s College Hospital LCC-lungimea cranio-caudala LES-lupus eritematos sistemic MA/S-atrezie/stenoza mitrala m.c.a-artera cerebrala medie MLPA-amplificare multipla de sonda dependenta de legare MoM-multiplu al valorii mediene normale MRI-imagistica prin rezonanta magnetica NB-osul nasal NICE-Institutul national pentru excelenta clinica nn-nou nascut NT-translucenta nucala P-coeficient de incredere PA/S-atrezie/stenoza pulmonara 3

PCR-reactia de polimerizare in lant PDGF-R –receptor al factorului de crestere plachetar PE-preeclampsie PI-indice de pulsatilitate PlGF-factor de crestere placentar PLSVC-vena cava superioara stanga persistenta r-coeficient de corelatie RAA-arc aortic drept ROC-receptor de operare caracteristic S 11-13, 20-24 - saptamanile 11-13, 20-24 de gestatie Sdr.-sindrom SGA-nn cu greutate mica la nastere TAS/D/M-tensiune arteriala sistolica/diastolica/medie TA/D/S-atrezie/displazie/stenoza tricuspidiana TGF-factor de crestere si transformare TNF- factor de necroza tumoral TNF-R1 – receptorul 1 al factorului de necroza tumoral TOF-tetralogie Fallot TR-regurgitatie tricuspidiana T13,T18,T21-trisomie 13,18 , 21 TGA-transpozitie de vase mari TORCH-toxoplasma, rubeola, CMV, herpes virus TOP-terminarea sarcinii TOPFA-terminarea sarcinii pentru anomalie fetala VEGF-factor de crestere vasculara endoteliala VSD-defect septal ventricular WHO-organizatia mondiala a sanatatii

4

macroscopice si microscopice (malformatiile. 2.270) reprezinta o anomalie a cresterii si dezvoltarii fetale. Termenul de SGA (small for gestational age sau nou nascut cu greutate mica la nastere) descrie noi nascuti avand greutatea la nastere de sub 2 DS fata de media pentru varsta gestationala. Definitie si cadrul nozologic cu impact asupra frecventei anomaliilor fetale raportate in diverse studii (29) -Anomalie: modificare patologica a formei. Medicina fetala este subiectul unei cercetarii stiintifice intense (220-223.356. constituie domeniu de interes pentru societate si sistemul medical.391). Obstetrica. Anomalii fetale. metabolice (124.303. Anomaliile fetale determina semnificativ morbiditatea si mortalitatea perinatala (124. structurii. variatie situata in afara intervalului oferit de media+/-2DS. specialitate predominent preventiva. Termenul retard de crestere intrauterina (IUGR – intrauterine growth retardation) sau restrictie de crestere fetala (FGR – fetal growth restriction) este frecvent folosit ca sinonim al SGA. Cu toate acestea. moleculare. Unele publicatii definesc SGA ca fiind nn cu greutatea la nastere sub percentila 3a. cu rasunet pe termen lung asupra sanatatii publice si a progresului socio-economic. functionale.I. a beneficiat substantial de metode de investigatie performante (265) pentru supravegherea evolutiei sarcinii in realizarea obiectivelor principale (355). definita de greutatea fetala sub a 10a percentila (sau sub 2 DS) fata de media pentru varsta gestationala (278).314). pozitiei unei formatiuni anatomice. -Fetus: produsul de conceptie dupa saptamana 8 de la conceptie.323. Context stiintifico-tehnic Patologia cu care se confrunta practica medicala a devenit principalul camp de desfasurare a cercetarii stiintifice medicale. deoarece IUGR implica un proces patologic subiacent care impiedica fatul sa atinga potentialul sau de crestere. cand incepe sa prezinte caracterele speciei umane (245.355) care sunt influentate de doua componente ale sistemului medical: -calitatea asistentei obstetricale la nastere si 5 .282-284) in centre specializate pentru prevenirea si reducerea patologiei materno-fetale prin completarea asistentei prenatale cu cea preconceptionala (232) a cuplurilor cu risc genetic.323).265. Rezultatele sunt utilizate in progresele continui inregistrate in cunoasterea domeniului si gasirea de noi tehnici de diagnostic precoce si de fundamentare a conduitei terapeutice si profilactice. Restrictia de crestere fetala (precoce – hipoplastica si tardiva – hipotrofica . INTRODUCERE 1. Anomaliile fetale includ defecte structurale . folosirea sa ar trebui limitata la descrierea copiilor ai caror greutate mica poate fi atribuita unei cauze specifice si ai caror crestere prenatala precara a fost confirmata de rezultate anormale ale evaluarilor ecografice ale cresterii intrauterine (323a). devenind realitate „fatul-pacient intrauterin” cu posibilitatea monitorizarii lui (74.242-245. 5a sau 10a pentru varsta gestationala. Anomalii congenitale reprezinta anomalii morfologice prezente la nastere. Intre programele de screening se inscrie si screening-ul prenatal pentru optimizarea asistentei prenatale si la nastere. Pe plan mondial se manifesta interes pentru prevenirea bolilor genetice (83) exprimat in programe de screening pentru detectia lor precoce. restrictia de crestere fetala). Calitatile biologice fetale (392) fiind determinante asupra calitatii vietii viitorilor copii si adulti.128. totusi -2DS fata de medie cuprinde majoritatea copiilor cu insuficienta a cresterii fetale (323a).

.1.argumentatata concret de impactul social-demografic si economic major.importanta domeniului anomaliilor fetale pentru sanatatea publica (263) .Justificarea alegerii temei Alegerea temei a fost determinata de cel putin 3 motive: 1. Londra UK – de referinta pe plan mondial. Veronica Colev) in domeniul specialitatii Obstetrica deoarece “conteaza enorm langa cine stai in perioada de formare“ (267). Prevalenta anomaliilor fetale structurale diagnosticate antenatal si neonatal precoce (110.definirea performantei de detectie a anomaliilor fetale euploide si a subgrupelor lor morfopatologice in primul trimestru. .imbunatatirea performantei actuale a screening-ului precoce pentru anomalii fetale. cu care ar fi rezultat o frecventa de 12% -323) cu variatii in functie de: sistemul de inregistrare al fiecarui serviciu. 4.237) si 2-3% din copiii pana la 5 ani (fara sarcinile terminate cu avorturi spontane. II. alegerea temei de cercetare si stabilirea obiectivelor pe baza carora am realizat redactarea protocolului cercetarii personale. posibilitatile de 6 .predictia mai corecta a evolutiei sarcinii spre complicatii precum restrictia de crestere fetala. cuantificat in indicatori statistici semnificativi rezultati din cercetari epidemiologice ale prevalentei si gravitatii .exprimate prin mortalitatea perinatala si morbiditatea postnatala (32.221) cu obiective profilactice. urmarindu-se depistarea sarcinilor cu risc crescut pentru rezultat advers (malformatii.355). TOPFA.128). Multumiri Cercetarea clinica pentru indeplinirea obiectivelor tezei s-a realizat in cadrul Harris Birthright Research Centre for Fetal Medicine din King’s College Hospital.222. a permis cunoasterea stadiului actual de dezvoltare a domeniului anomaliilor fetale. 8% nasteri (355). a documentarii medicale in subspecialitatea medicinii fetale. In mod specia l aduc multumiri conducatorului stiintific Profesor dr.355. restrictie de crestere fetala) care necesita consult prenatal diferentiat – de specialitate si interdisciplinar. Florentina Pricop pentru ca mi-a facilitat continuarea drumului cercetarii stiintifice medicale (inceput din anul III de facultate la UMF Iasi in catedra de Fiziopatologie sub conducerea Profesor dr. PARTEA GENERALA Etapa initiala infomativa. 3.demonstrarea influentei diagnosticului prenatal in reducerea anomaliilor congenitale. Kypros H. Nicolaides in cadrul unei echipe de cercetatori asociati carora le aduc multumiri si recunostinta pentru sprijin si colaborare deontologica exprimate in o idee din juramantul lui Hippocrates „voi pastra profesorilor mei respectul si recunostinta”. Scopurile tezei: Scopurile tezei sunt: . nn morti. cu calculul scorului de risc crescut obstetrical si pentru anomalii fetale si cu intensificarea monitorizarii evolutiei cazurilor in vederea optimizarii conduitei obstetricale si rezultatului sarcinii (125. .  cele majore (cu consecinte medicale/letale) de 2-5% nn vii (127. sub conducerea Profesorului dr.-competenta supravegherii evolutiei sarcinii si a calitatiilor biologice fetale (56) prin controale prenatale obligatorii (220. 1.383) a fost estimata astfel:  media globala cca.

268). 7 . Terminarea sarcinii pentru anomalii fetale diagnosticate prenatal este exclusa din statisticile mortalitatii perinatale (110).  cele minore -prezente la 15% nn (124) .363).  Restrictia cresterii fetale reprezinta cauza principala a mortii fetale intrauterine (60-70% . Dupa accidentul nuclear din Cernobil (anul 1986) s-a constatat o crestere importanta a frecventei malformatiilor congenitale: in 2000. 80-90% din trisomiile 18. reprezentand cca ¼ din totalitatea mortalitatii perinatale (363).187). In Romania se nasc anual 20 000 de prematuri. megavezica 143. dimensiunea defectului (hernia diafragmatica. In USA constituie principala cauza a mortalitatii infantile si contribuie semnificativ la cresterea morbiditatii postnatale (323. Gravitatea anomaliilor fetale structurale majore se manifestata prin mortalitate perinatala si morbiditate postnatala. zona geografica (cu capital genetic si factori de risc particulari).nu au risic vital dar pun probleme estetice sau functionale (303). a 2a cauza reprezentand-o prematuritatea. Conditiile patologice implicate in mortalitatea perinatala:  anomaliile congenitale In Romania anomaliile fetale cauzeaza 20-30% din mortalitatea infantila. incat pot servi ca markeri pentru depistarea celor majore (124. in Iasi au fost 8.265) si a doua cauza a deceselor in perioada neonatala .159. Malta (23%) unde TOPFA nu este legiferata (110). placenta praevia.221. In tarile UE constituie principala cauza a mortalitatii perinatale. sarcina multipla. In Romania s-a estimat ca se nasc anual 2500-3000 copii cu handicap grav (355) din care 1000 -1200 sunt cu malformatii cardiovasculare grave care necesita rezolvare chirurgicala neonatala realizabila doar la cca jumatate din cazuri in centrele Targu Mures si Bucuresti (99) cu impact social si familial major (355). Mortalitatea perinatala este cauzata de 6 complicatii obstetricale: prematuritatea. variind cu:  diagnosticul prenatal prin componentele sale: -etiologia: cele cromosomiale induc predominant moarte fetala intrauterina (20% din trisomiile 21. fiind estimata cu medie de 6% din copiii cu anomalii congenitale (355). prezentatia pelvina (356). apoplexia uteroplacentara.  legislatia pentru TOP: in tarile EUROCAT.de 41% (74.221).diagnostic. ocupand locul 2 dupa prematuritate -53% in 2005 (408). cardiopatiile congenitale 23% -356). -morfopatologia: severitatea este influentata de subgrupa topografica (anomaliile sistemului nervos central au mortalitate 27%. adesea sunt asociate intre ele si cu cele majore .82% nn iar in Bucuresti 11.13 si 100% din triploidii -360) dar si letalitate postnatala (80% din cazurile de sindrom Down decedand in primele luni de viata extrauterina -128). HTA indusa de sarcina.8% nn cu implicatii medico-sociale alarmante (410). Rata mortalitatii perinatale a fetilor cu anomalii morfologice majore este semnificativa. rata mai mare in Irlanda (24%). Cele asociate –plurimalformatiile reprezinta cca 1020% din totalul malformatiilor (356). caracteristici etnoculturale (cu casatorii consanguine) (355).cu cat sunt mai multe minore. numarul malformatiilor (la plurimalformati mortalitatea este 20%).

3.47. mai frecvent cu cat varsta genitorilor este mai inaintata (355.127).forma tardiva. au fost cercetate in perioada actuala in King’s College Hospital intr-un program de prevenire precoce a complicatiilor sarcinii (278. cauzele sunt nedecelate (323. estimate ca primele 2 cauze ale mortalitatii perinatale in UK. diagnosticul prenatal al sindromului Down nu a fost realizat in judetul Iasi (128).233. in Romania.362. poligenic in care predispozitia genetica este relevata de actiunea unui agent exogen cu efect teratogen declansator prin transformarea predispozitiei in boala (83. acestia pot actiona la nivelul aparatului genetic sau interfera morfogeneza embrio-fetala inducand embrio/fetopatii (124. Factorii exogeni teratogeni determina 5-10% din anomaliile majore. 1. In 2003.268. pentru restrictia de crestere fetala (in afara celei constitutionale) (74. 2.356) precum si a tratamentului intrauterin/neonatal pluridisciplinar (98.390). Tehnica FISH pentru diagnosticul prenatal al anomaliilor cromosomiale a fost introdusa in 2004 la Maternitatea Cuza Voda Iasi (127). de cauze circulatorii materne (preeclampsia precoce) (70-80% din cauzele cunoscute). cu risc crescut (43).355) fiind incriminate mutatii genice spontane.298). 8 .74).245.forma precoce. predominent genetice.Prematuritatea si preeclampsia (PE) precoce (cu restrictie de crestere fetala). 10-30% cazuri au cauze neelucidate (24. Etiologia anomaliilor fetale: I. Defectele genetice determina 15% din anomaliile structurale majore: 7% prin anomalii cromosomiale si 8% prin mutatii genice (323). II.2.270) sunt 2 principale forme avand cauze distincte: .216. de cauze ovulatorii (20-30%). examenul ecografic se realizeaza doar la gravide selectionate. au fost examinate ultrasonic doar cca 50% din gravide (359). D. Stadiul actual al cunoasterii anomaliilor fetale Anomaliile fetale au originea in defecte ale embriogenezei (zilele 13-56 ale sarcinii -355) si dezvoltarii fetale. La restul de 50%.289. Progresele cercetarii biomedicale in ultimii ani au produs un salt urias in calitatea ingrijirilor medicale in special in Obstetrica (200) prin dezvoltarea continua a tehnicilor si strategiei diagnosticului prenatal (20. principala cauza fiind genetica – pana la 45% (127): A.252.279. incat la fiecare sarcina exista un risc de fat cu tara genetica. cel mai frecvent actionand multifactorial (356). pentru anomaliile fetale malformative sunt cunoscute in doar 50% din cazuri.356). In Romania (neincadrata in EUROCAT) exista doar unitati de diagnostic prenatal de nivel I (spitale municipale).292. C. 1. Actualitatea domeniului anomaliilor fetale pentru sanatatea publica si cercetare stiintifica medicala (355) este reflectata in activitatea de cercetare stiintifica ce se desfasoara in ritm alert pe plan mondial in structuri organizate ale caror rezultate sunt valorificate in lucrari publicate periodic.356) acestea fiind aparute din 2006 (127).391). Pana in 1999.1. B. de novo sau efect multifactorial. neexistand un centru de medicina fetala cu terapie intrauterina. de nivel II (spitale judetene si clinici universitare ) si 4 departamente de nivel III (de diagnostic prenatal -129. fiind cauzate de 2 categorii de factori patogeni – genetici si exogeni. . 2. 25% sunt induse multifactorial.

hiperplazie/hipoplazie (ex. Manifestarile clinice ale anomaliilor fetale cuprind: 9 . 2. displazii 6. simetrica de cauze ovulatorii (20-30% -predominant genetica si mai rar prin corioamniotita.323) se face dupa mai multe criterii (127): ●mecanism patogenic 1.4. originea etnica. favorizanti. Clasificarea anomaliilor fetale (124.deformatii 4. diabet zaharat -365) si metabolic . varsta > 40 ani este asociata cu moartea fetala de 5 ori mai frecventa fata de gravidele de 20-30 ani (220). avand risc crescut de deformare de parti fetale (56).270) 8. . -a unor conditii de mediu extern teratogen care induc mutatii genice sau interfera inductiile intercelulare.oligoamnios constituie martorul cel mai pertinent al restrictiei de crestere fetala.caracteristici materne: varsta materna >37 ani. restrictia de crestere fetala tardiva -74. iod). restrictia de crestere fetala -20-30% simetrica.265). in perioada fetala. restrictia de crestere fetala precoce -270) ● dupa numarul de organe afectate: izolate si multiple (15%). cu mecanism de actiune particular (inclusiv medicamentos) -doza 2. apare tardiv dupa saptamana 28 (270). b)manifestarile morfopatologice sunt induse prin actiuni preferentiale pe anumite tinte tisulare .istoric medical de HTA. agenezii 7.3. malformatii.insuficienta placentara cu restrictie de crestere fetala precoce (74.malformatii 2. 70-80% asimetrica.Factorii de risc ai aparitiei anomaliilor fetale sunt deteminanti. anomalii fetale structurale apar predominent in embriogeneza (perioada critica a sarcinii) B. Efectul nociv al teratogenilor este influentat de 3 categorii de factori: a)momentul expunerii: stadiul embriogenezei. istoric obstetrical de feti cu anomalii genetice. -patologia specifica sarcinii: . folosirea inductorilor de ovulatie. predispozanti (18): . atrofia/hipotrofia (ex. asimetrica de cauza circulatorie materna (70-80%) din preeclampsia precoce. 2.323) Anomaliile embrio-fetale apar in decursul evolutiei sarcinii: A. patologii care induc modificari ale mediului intrauterin hormonal (ex.obezitate (365). manifestate prin defecte enzimatice si malformatii. insertie velamentoasa de cordon) si restrictie de crestere fetala tardiva. apare precoce inainte de saptamana 20. . Anomaliile fetale structurale apar ca urmare: -a unor tare genetice cu defecte ale dezvoltarii unui organ sau a unei parti din organism. sensibilitatea la teratogeni scade progresiv (323). Mecanismele producerii anomaliilor fetale (124.istoric familial/personal de preeclampsie.2. .anomalii complexe 5. mecanismele moleculare de reglare.tipuri de organ cele mai sensibile (124). c)nocivitatea teratogenilor este dependenta de: -tipul de teratogen. hipotiroidie -230. cu risc crescut de nondisjunctie meiotica (ca urmare a degradarii proteinelor meiotice -134) si aneuploidie (391). . ● dupa gravitate: majore si minore. malnutritie (deficit de acid folic.disruptii 3.sarcina multipla cu frecventa in crestere prin“epidemie iatrogena“ indusa de tehnici de reproducere asistata (389) cu risc de restrictie de crestere fetala.

II. -moartea intrauterina (5% din aceste cazuri sunt cauzate de anomalii cromosomiale -356). ►postconceptional. istoric medical si obstetrical (221). sunt compatibile cu viata intrauterina (355). diagnosticul prenatal precoce al anomaliilor fetale este normal in 95% din totalul gravidelor.266. Diagnosticul prenatal se desfasoara standard in trimestele I.identificarea anomaliilor fetale structurale.5% sunt cauzate de anomalii cromosomiale cu risc de recurenta peste 10% (ex. anomalii cardiovasculare – pana la 7. βHCG. inhibina A. -nn vii cu anomalii malformative (1% cauzate de aneuploidii -127). βhCG.-avort spontan: 80% apar in trimestrul I si din acestea 61.356. maladia Duchenne).355): 10 . cele mai frecvente sunt 45X0.363). 3. -tulburari functionale postnatale neurologice (ex.ereditari si . La restul de 5% din gravide se depisteaza o anomalie fetala (355) despre care cuplul parental este informat pentru a decide asupra evolutiei ulterioare a sarcinii in functie de severitatea bolii si posibilitatile de corectie terapeutica prenatala si neonatala (83). de identificare a factorilor de risc .pana la 0. 4.265).parte integranta a supravegherii evolutiei sarcinii pentru: . indiferent de complexitatea lor. Mometul optim al diagnosticului prenatal este (356): ►preconceptional. . gestationale.5% nn vii. endocrine (ex. 2. antenatal. -imagistica ecografica feto-anexiala.0. SGA.ameliorarea severitatii defectului prin tratament intrauterin/neonatal. -in trimestrul II: αFP. PlGF. fara a exclude posibilitatea aparitiei unei anomalii fetale (83). Algoritmul diagnosticului prenatal O metoda de reducere a frecventei si gravitatii anomaliilor congenitale si restrictiei de crestere fetala o constituie diagnosticul prenatal precoce (129.5. anticipand eventualitatea necesitatii nasterii premature induse iatrogen in interesul fatului cu restrictie de crestere fetala (297).83. metabolice (ex. ►investigatii complementare neinvazive specifice varstei gestationale (268): -biochimice (serice materne) (265): -in trimestrul I: PAPP-A. Malformatiile congenitale sunt prezentate in ordinea frecventei lor (356): 1. anomalii ale sistemului nervos central – 1-2% nn vii (1). E3. anomalii reno-urinare . defecte ale membrelor . detectia gravidelor cu sarcini cu risc crescut (220) de anomalii fetale in cadrul programului de screening combinat (markeri clinici. in scop de profilaxie primara. 2. III (83) cu 2 etape: a. dar la nn se manifesta dramatic cu 30% din totalul deceselor neonatale.47.prevenirea nasterilor cu defect fetal (83) prin terminare a sarcinii pentru anomalie fetala (TOPFA).5% nn vii (329). Parametrii utilizati in screening: ►parametri clinici (178): caracteristici materne.0. paraclinici) realizat prospectiv (104) cat mai precoce in cadrul consultatiilor prenatale pentru optiune de TOPFA in trimestrul I (cazurile de anomalii fetale structurale majore) (127) sau supraveghere intensiva a cazurilor la risc de preeclampsie precoce.363) .1% (303).de mediu extern. in a doua intentie . parametrii ecografici folositi difera cu varsta gestationala (20. evaluare corecta prognostica pentru optiune asupra managementului sarcinii: in prima intentie .detectia patologiei materne cu afectare fetala (preeclampsie precoce cu restrictie de crestere fetala) si salvarea fatului cu risc de moarte intrauterina (56) sau neonatala (29. defecte ale peretelui abdominal si ale aparatului digestiv . 5. trisomie 16)(356).2% nn vii.defecte enzimatice) (323.hipotiroidie congenitala).

363) este: ● primara prin consult preconceptional cu -prevenirea aparitiei unei mutatii de novo ca urmare a evitarii agentilor mutageni (ex. intreruperea sarcinii in caz de afectare fetala medie/usoara. -prevenirea transmiterii la descendenti prin sfat genetic preconceptional a cuplurilor cu risc genetic crescut.356).358.239.u. amniocenteza standard (391) in trimestrul II. -tehnici invazive pentru diagnostic genetic prin cariotipare pe celule fetale sunt utilizate potrivit varstei gestationale: biopsia de vilozitati coriale in trimestrul I.-in trimestrul I: LCC. NT. -in trimestrul III: prezentatia. prin evitarea teratogenilor.83): 1. .) (screening precoce pentru PE) -in trimestrul II: biometrie. morfologie fetalo-anexiala. examen Doppler (PI) al arterelor uterine. Pentru anomaliile fetale aneuploide. ductului venos (cu semnificatie prognostica). intreruperea sarcinii cu fat sever afectat -argument pro-interventie . indicele de pulsatilitate (PI) al arterelor uterine (a.403). -prevenirea aparitiei anomaliei fetale la cupluri cu predispozitie genetica. 2. Testele de screening prenatal pentru detectia anomaliilor fetale au eficacitate bine stabilita (369).356. osul nazal.201a. functional: scor biofizic. utilizate cand riscul de anomalii fetale este mai mare decat riscul de avort post procedura (83). acizii nucleici fetali extracelulari avand deja cateva aplicatii clinice (precum determinarea grupului Rh fetal si sexul fetal) si fiind cei mai promitatori in detectia neinvaziva a anomaliilor cromosomiale si patologiei genice fetale ca aplicatie clinica in viitorul apropiat.6.este inca in stadiul de cercetare diagnosticul prenatal genetic neinvaziv pe ADN din eritroblastii fetali prezenti in sangele matern prin microchimerism feto-matern (126.402) precum si pe ADN/ARN fetal extracelular prezent in serul/plasma materna (114. ombilicale. -contra interventie este faptul ca diagnosticul prenatal se realizeaza mai ales pentru evitarea nasterii unui fat cu anomalie congenitala majora.u. frecventa cordului fetal. -argument contra . cerebrale medii. ● secundara prin realizarea diagnosticului prenatal cu impact asupra managementului sarcinii (terminarea sarcinii pentru anomalie fetala . testul combinat (varsta materna.(screening PE).391) utilizand: -teste neinvazive – serologice materne (sindromul TORCH) la anumite anomalii fetale morfologice si restrictia de crestere fetala precoce (270). In practica TOPFA persista controverse etice (13. markeri biochimici si ecografici) are rata de detectie (DR) de 95% si a rezultatelor fals positive (FPR) 5% pentru trisomia 21 (160).prin dreptul fatului la viata.constituind un “rau” mai mic decat o viata in suferinta.TOPFA). functional: activitatea motorie fetala. eventual tratabila -pentru interventie pledeaza respectarea principiului autonomiei cuplului. diagnosticul etiologic al anomaliilor fetale la grupul selectionat cu screening pozitiv (268. biometrie fetalo-anexiala. dar au si limite (rezultate fals positive si negative) (83. IP a. unghiul fronto-maxilo-facial. Profilaxia anomaliilor fetale genetice (83. b.358. fluxul sangvin in ductul venos si valva tricuspida. 2. Rezultatul pozitiv al testelor etiologice este urmat de consilierea cuplului privind optiunile de management al sarcinii. examen anatomic detaliat feto-anexial. 11 . diminuarea varstei genitorilor).

Portoroz Slovenia 2009. 7.III. in ecocardiografie fetala. 13. -criteriu de rationament (anomalii fetale. 9. disponibile si accesibile in King’s College Hospital (KCH).bugetul.obiectivele cercetarii.surse potentiale de erori. 4.1. PARTEA CERCETARII PERSONALE 1. 5. -etapa 2 (partea practica si de continuare a documentarii) inceputa in Romania in 2007 cu obtinerea Competentei in ecografia obstetricala si continuata din 2007 pana in 2010 in KCH cu dobandirea Competentei Avansate in ecografia de 11-14 saptamani.justificarea alegerii temei. -criterii de includere. Validarea rezultatelor prin teste de rationament statistic adecvate obiectivelor (18). fapt concretizat in participarea la 9 lucrari publicate (7 in reviste ISI internationale. -etapa 3 (redactarea si prezentarea tezei) planificata a fi finalizata pana la 31. figuri). -factorii studiati (diagnostic prenatal al anomaliilor fetale si factorii lor de risc). 6. rezultatul sarcinii).titlul temei. Etapele de lucru: 2. 2.coordonatorul stiintific ofera sugestii la redactarea concluziilor finale. -culegerea rezultatelor testelor diagnostice si a rezultatului sarcinii. 14.concluzii concordante cu principiile medicinii bazate pe dovezi stiintifice. 12 . Etapa realizarii cercetarii clinice folosind tehnici noi in algoritmul diagnosticului prenatal precoce al anomaliilor fetale. in evaluarea cervicala pentru evaluarea riscului nasterii premature.material clinic cercetat (caracteristicile populatiei sursa si a subiectilor inclusi in esantion): -mod de esantionare. 12. 10.2. 2.implicatii etice. tehnici de lucru utilizate. 2. Continuarea permanenta a documentarii medicale in domeniul Medicinii Fetale. 3. 8.dificultati intampinate.Protocolul cercetarii clinice personale cuprinde (conform modelului -178) : 1. continuata in Scoala Doctorala (2006-2007) si ulterior permanent aprofundata in cadrul KCH. in examinarea Doppler. -prezentarea rezultatelor obtinute cu mijloace ale statisticii descriptive (tabele.metoda riguroasa de cercetare: –tipul studiului. Incadrarea in timp a etapelor de lucru: -etapa 1 (partea teoretica) a fost inceputa in 2000 dupa absolvirea UMF Iasi.valorificarea rezultatelor cercetarii in lucrari stiintifice publicate si comunicate (fiecare a respectat structura IMRAD) 11. de 18-24 saptamani. 2 in revista Societatii Romane de Obstetrica Ginecologie) si 3 prezentari la al 7-lea si al 8-lea Congres Mondial de Medicina Fetala – Sorrento Italia 2008.2011.01.3. -analiza statistica a datelor. 2. in efectuarea de tehnici invazive pentru diagnosticul prenatal.referintele bibliografice.calendarul etapelor de lucru. obtinerea Diplomei in Medicina Fetala.

292) cu calculul riscului specific individual pe baza factorilor de risc (istoric matern. 13 .1. Material clinic cercetat pentru indeplinirea obiectivelor propuse cu rezultatele obtinute si discutie. folosind o combinatie de parametri clinici si markeri paraclinici (biochimici. acreditate de Fetal Medicine Foundation. 3. 3 prezentate la al 7-lea si al 8-lea Congres Mondial de Medicina Fetala .pentru recoltare de produse biologice in vederea examenului de laborator . mijloacele tehnice performante de investigatie si echipa de cercetatori competenti antrenati in cercetarea stiintifica sub conducerea Profesorului Kypros H. 5.8.4. 3.6. 3. Metoda de cercetare personala a urmat algoritmul diagnosticului prenatal precoce al anomaliilor fetale.3. reprezentative.288.5. Cercetarea clinica a tezei am realizat-o ca cercetator asociat in Harris Birthright Research Centre for Fetal Medicine din cadrul King’s College Hospital. 2 categoria B+ CNCSIS.3. Asigurarea validitatii rezultatelor cercetarii utilizand teste de analiza statistica si loturi mari de subiecti. Respectarea principiilor fundamentale ale eticii cercetarii medicale. Metoda de cercetare si tehnici utilizate adecvate realizarii obiectivelor cercetarii (18).355) . -cresterea experientei si competentelor profesionale de specialitate ale doctorandului. reprezentative. realizata prin teste neinvazive (sindromul TORCH) si tehnici invazive – biopsie de vilozitati coriale in saptamanile 11-14. 4. Material clinic cercetat pentru cresterea performantei screening-ului combinat de trimestrul I in detectia anomaliilor fetale.2. 3. Rezultatele activitatii de cercetare au fost valorificate in participarea la 12 lucrari stiintifice cu contributii originale (9 publicate in reviste de specialitate – 7 ISI. Predictia mai corecta a evolutiei sarcinii spre complicatii (preeclampsie precoce cu restrictie de crestere fetala) (278. Imbunatatirea suplimentara a performantei screening-ului de trimestrul I in detectia anomaliilor fetale.268). 5. 4. prospectiva. anomaliilor fetale si de evolutie spre complicatii – preeclampsie cu restrictie de crestere fetala (199.1. 3.Sorrento Italia 2008 si respectiv Portoroz Slovenia 2009) realizate pe esantioane mari. cu eficacitate validata pentru depistare precoce a riscului aneuploidiilor. 3. find clinico-aplicativa. Definirea performantei actuale a screening-ului ultrasonic al anomaliilor fetale euploide in saptamanile 11-13. Londra. cercetate prospectiv/retrospectiv.7. Obiectivele cercetarii: 3. cordocenteza in saptamanile 20-26 (268.1.citogenetic si de genetica moleculara. derulata in 2 etape: 4. Compararea rezultatelor cu alte studii. Nicolaides.279. de diagnostic etiologic (genetic/infectios) la subgrupul de gravide detectat in etapa I (avand teste de screening pozitive). ce a asigurat tot cadrul logistic necesar: cazuistica numeroasa. amniocenteza in saptamanile 16-32. Valorificarea rezultatelor cercetarii: -in lucrari stiintifice publicate si comunicate. 3. Evidentierea contributiei diagnosticului prenatal in reducerea frecventei anomaliilor congenitale majore.2. de detectie a anomaliilor fetale in program de screening populational al tuturor gravidelor urmarite pe varste gestationale diferite. markeri biofizici si biochimici) pentru gradarea asistentei antenatale. ecografici).

PAPP-A. contributii semnificative au avut LCC.Am cautat noi markeri biologici si ecografici pentru diagnosticul prenatal in trimestrul I al anomaliilor fetale in 3 lucrari: Lucrarea 1. Contributii semnificative in predictia trisomiei 21 au avut varsta materna.404 MoM). Importanta fundamentala a marimii cat mai mari a esantionului cercetat pentru ca rezultatele sa fie valide si posibil generalizate la populatia sursa a fost demonstrata matematic in lucrarea 12 si evidentiata in celelate lucrari (1-11) (vezi pagina 20) prin comparatie cu alte studii.707 MoM). concentratiile serice ale PIGF. iar din modelul de regresie. Dupa corectie pentru aceste variabile. Obiectiv: Sa investigam valoarea potentiala a concentratei serice materne a PIGF in screening-ul pentru trisomia 21 si alte aneuploidii. Metoda: Cercetarea a fost prospectiva. desfasurata intre martie 2006 si martie 2007. 28 cu trisomie 18. Metoda: Concentratia serica materna a PIGF in saptamanile 11-13 a fost masurata la 609 sarcini euploide si 175 aneuploide. Mediana ADAM 12 MoM in trisomia 21 (0. statutul de fumator si rasa. Atat in sarcinile euploide cat si aneuploide. PAPP-A. ADAM 12 si PlGF la 11-13 saptamani de gestatie in screening-ul pentru aneuploidii (293). log PAPP-A MoM. trisomie 18 (0. valoarea fiecarui caz si martor a fost exprimata ca multipli ai medianei normale (MoM).426 MoM) si sindrom Turner (0.961 MoM) nu a fost semnificativ diferita fata de grupul euploid.483 MoM).577 MoM). Nivelurile PIGF au fost comparate la cazuri. triploidie (0. 28 cu sindrom Turner si 10 cu triploidie. Valori semnificativ scazute au fost observate in sarcinile cu trisomie 21 (0. greutatea materna. β-hCG. 28 de trisomie 18. Nivelul seric matern al ADAM 12 (o disintegrina si metaloproteaza) in sarcinile aneuploide la 11-13 saptamani de gestatie (282) Obiectiv: Sa investigam valoarea potentiala a ADAM 12 in screening-ul de prim trimestru pentru trisomia 21 si alte aneuploidii.697 MoM). 29 de sindrom Turner si 10 de tiploidie. incluzand 90 cu trisomie 21. triploidie (0.747 MoM) nivelurile au fost reduse. Concentratia serica materna a ADAM 12 in saptamanile 11-13 a fost masurata in 272 sarcini euploide si 136 aneuploide – incluzand 49 de trisomie 21.531 MoM) si sindrom Turner (0. In acest interval screening-ul de prim trimestru pentru aneuploidii a fost realizat pe 10 641 sarcini unice ce au constituit populatia de baza care a inclus cazuistica studiul actual. trisomia 13 (0. Lucrarea 2.991. Nivelurile ADAM 12 au fost comparate la cazuri. greutatea materna si rasa. caz-martor. martori si au fost evaluate pentru asocierea cu β-hCG MoM si PAPP-A MoM. 19 cu trisomie 13. a existat asociere semnificativa intre log ADAM 12 MoM si log ß-hCG MoM. Prezentam doar datele despre PIGF intruct cele despre ADAM 12 au fost redate in lucrarea precedenta. Concluzie: Concentratia serica materna a ADAM 12 in saptamanile 11-13 nu este utila in screening-ul de prim trimestru pentru aneuploidii. Rezultate: Analiza de regresie logistica a demonstrat la grupul euploid: contributii independente semnificative pentru log PIGF au avut LCC. martori si au fost evaluate pentru asocierea cu β-hCG. dar in trisomia 18 (0. de tip epidemiologic. 20 de trisomie 13. iar rata de detectie a screening-ului 14 . Rezultate: Analiza de regresie multipla la grupul euploid a demonstrat ca pentru nivelul seric matern al ADAM 12. trisomie 13 (0. MoM PIGF a fost de 0. Analiza de regresie a fost utilizata pentru a determina care din caracteristicile materne si LCC au fost predictori semnificativi ai nivelului seric al ADAM 12 la grupul euploid.534 MoM).

Ecocardiografia fetala realizata de cardiolog la cazurile cu NT>99a percentila si la cele cu unda a retrograda in DV.176. ar detecta 38.001 si r=0.001) si intre fiecare metabolit si percentila greutatii la nastere (r=0.pentru sindromul Down prin combinatiile acestor variabile a fost de respective 70% si 80% pentru FPR 3% si 5%.417. A existat o semnificativa asociere intre nivelurile ADAM 12 si PAPP-A (r (coeficient de corelatie)=0.8% din defectele cardiace majore la o FPR 2. iar din modelul de regresie. P<0. nasterea spontana prematura. Analiza de regresie a fost utilizata pentru a determina care din factorii materni si LCC au fost predictori semnificativi ai nivelului ADAM 12 in grupul martor. P<0.7%.1%) din cei fara defecte cadiace.8%) si respectiv 290 (0. NT>95a si NT>99a percentila au fost prezente la 30 (35. 58 cazuri de nastere spontana prematura si 570 martori. P=0. Lucrarea 4. mediana concentratiei ADAM 12 (0.009) si desi in grupul SGA. Contributia studiului Doppler al ductului venos (DV) in screening-ul de prim trimestru pentru defecte cardiace majore (61) Obiectiv: Sa determinam daca evaluarea fluxului in DV in saptamanile 11-13 imbunatateste rata de detectie a defectelor cardiace obtinuta prin screening-ul cu NT.2%) din fetusii cu defecte cardiace si in 856 (2.2%) din fetusii cu defecte cardiace si in 1 956 (4.3%) si respectiv 18 (21.001). Metoda: Am efectuat screening de prim trimestru prospectiv pentru aneuploidii. Material clinic cercetat pentru predictia mai corecta in trimestrul I a riscului de restrictie de crestere fetala din preeclampsia precoce pentru gradarea asistentei prenatale in reducerea rezultatului advers al sarcinii. valoarea fiecarui caz si martor a fost exprimata ca multiplu al medianei normale (MoM). Metoda: Concentratia serica materna a ADAM 12 in saptamanile 11-13 a fost masurata la 128 cazuri de preeclampsie (PE).7%) din cei fara defecte cardiace. Unda a retrograda in DV a fost observata la 24 (28. incluzand masurarea NT si evaluarea fluxului DV. Concentratia serica materna a ADAM 12 in primul trimestru de sarcina si rezultatul advers al sarcinii (283) Obiectiv: Sa examinam asocierea posibila dintre concentratia serica materna a ADAM 12 in trimestrul I de sarcina si dezvoltarea ulterioara a preeclampsiei. 5. Concluzie: Concentratia serica materna a PIGF in saptamanile 11-13 este potential utila in screening-ul de prim trimestru pentru trisomia 21 si alte aneuploidii. 88 de hipertensiune gestationala (GH).2. Rezultate: Populatia de studiu de fetusi euploizi a inclus 85 cazuri cu defecte cardiace majore si 40 905 fara defecte cardiace. nasterea de nn SGA. Rezultate: La grupul martor.109. Concluzie: Evaluarea fluxului in DV imbunatateste performanta screening-ului prin NT a defectelor cardiace. Nivelurile ADAM 12 MoM au fost comparate la cazuri si martori. concentratia ADAM 12 a crescut cu LCC.848 MoM) a fost mai mica fata de martori (P<0. Performanta diferitelor combinatii de NT crescut si flux anormal in DV in screening-ul pentru defecte cardiace majore a fost analizata. a scazut cu greutatea materna si a fost mai mare la rasa neagra fata de cea alba. Lucrarea 3. 296 cu nn SGA. indiferent de valoarea NT. masurarea nivelului ADAM 12 nu a imbunatatit detectia SGA obtinuta prin 15 . in 6 lucrari (lucrarile 4-9).

). P < 0.822 MoM. Metoda: Concentratia PIGF in saptamanile 11-13 a fost masurata in serul matern al 127 sarcini care au dezvoltat PE.3% fata de 24. Concluzie: In sarcinile care dezvolta PE exista dovezi de activare plachetara inca din primul trimestru. PE.u. ADAM 12. incluzand 29 care au necesitat nastere inainte de saptamana 34 (PE precoce) si 98 de PE tardiva. istoricul matern (medical de HTA – pentru PE precoce.013 MoM) si nastere spontana prematura (1. mediana PIGF MoM a fost de 0. si P-selectina atat la grupul PE cat si la martori.015) au fost reduse. Concluzie: Masurarea nivelului ADAM 12 nu ofera predictie utila pentru SGA.2 MoM si 1.2% si respectiv 49% la o FPR 10%. nu exista legatura directa intre gradul de insuficienta a placentatiei si activarea plachetara. P < 0. Distributiile nivelurilor PIGF MoM la martori si grupurile hipertensive au fost comparate. Contributii semnificative pentru predictia PE au avut caracteristicile materne (rasa – pentru PE precoce si tardiva. P = 0. PAPP-A.895 MoM) nu au fost semnificativ diferite fata de martori. iar dupa corectia pentru aceste variabile. Rezultate: La grupul PE. PAPP-A:0. PAPP-A a fost de 24. GH (1. PE tardiva de 86. iar screening-ul bazat pe combinatia lor a avut DR pentru PE precoce.966 MoM.0001) si PAPP-A (0. statutul de fumator si rasa. Metoda: Concentratia plasmatica a P-selectinei si media PI a celor 2 a. Concentratia plasmatica materna a P-selectinei la 11-13 saptamani de gestatie in complicatiile hipertensive ale sarcinii (4) Obiectiv: Sa determinam daca dezvoltarea preeclampsiei (PE) este precedata de modificarea concentratiei plasmatice materne a P-selectinei si daca nivelurile sale sunt corelate cu PI al arterelor uteine (a. si concentratiei serice a PIGF la 11-13 saptamani de gestatie. 88 cazuri de GH si 609 martori normali. familial si obstetrical de PE). 16 .929 MoM. greutatea materna. Totusi. Concluzie: Un screening eficient pentru PE poate fi bazat pe combinarea caracteristicilor materne. Rezultate: La grupul martor. PI a.). istoricului (medical de HTA.011 MoM). 87 GH si 208 martori neafectati. In grupele de PE precoce si PE tardiva.048 MoM) nivelurile ADAM 12 nu au fost semnificativ diferite fata de matori (1. PIGF la 11-13 saptamani de gestatie in predictia preeclampsiei (294) Prezentam doar datele despre PIGF intruct cele despre ADAM 12 au fost redate anterior.611 MoM si respectiv 0. mediana P-selectina MoM si media PI a.istoric matern si PAPP-A (DR pentru SGA prin istoric matern. dar in GH.7% prin istoric matern si PAPP-A). Lucrarea 6. IMC crescut pentru PE tardiva). In sarcinile complicate cu PE (0. Lucrarea 5. concentratiile PIGF si PAPP-A (PlGF: 0. GH sau nastere spontana prematura. Analiza de regresie logistica a fost folosita pentru a determina factorii cu contributie semnificativa pentru predictia PE. nivelurile PIGF (0.u.3 MoM). au fost semnificativ crescute (1.991. familial si obstetrical de PE – pentru PE tardiva). contributii semnificative independente pentru log PIGF au avut LCC.954 MoM).u. ADAM 12.u.u. nivelul seric al PIGF si PI al arterelor uterine (a.u.535 MoM.0001 si respectiv 0. Nu a existat o asociere semnificativa intre media PI a. Obiectiv: Sa investigam valoarea potentiala a concentratiei serice materne a PIGF in screening-ul de prim trimestru pentru PE. au fost masurate in saptamanile 11-13 la 121 cazuri care au dezvoltat PE.

Metoda: Analiza de regresie logistica a fost folosita pentru a determina care din caracteristicile materne si istoricul medical matern au avut o contributie semnificativa in predictia PE precoce. 140 de GH si 8061 cazuri neafectate de PE/GH.01).ca teste separate de screening) ar avea DR de respectiv 89. Predictori ai PE tardive si GH au fost caracteristicile materne (varsta materna avansata. DR pentru PE tardiva a crescut de la 41% la 52%. TAD. GH a fost oferita de TAM. Similar.2%.varsta peste 40 ani.Lucrarea 7.7% la o FPR 5%. Concluzie: Masurarea TA materne poate fi combinata cu riscul initial bazat pe factorii materni pentru a oferi un screening eficient de prim trimestru pentru PE si GH. Bolile hipertensive in sarcina: screening prin tensiunea arteriala materna sistolica. 128 cu PE tardiva si 140 cu GH. PE tardiva si GH in screening-ul prin factorii materni a fost de respectiv 37. IMC de 30 kg/m2 sau peste. istoricul obstetrical de PE.008) si ambele TAS. TAD. DR pentru PE precoce. PE tardiva a fost mai frecventa la rasa neagra si indopakistaneza. TAM (masurate cu dispozitive automate. Rezultate: Au fost 8 061 martori neafectati de PE/GH. 17 . TAD si TAM au fost semnificativ mai mari la cazurile ulterior complicate cu PE precoce.0% si 85.1% pentru PE precoce. TAS. utilizarea inductorilor de ovulatie). 93. TAM a fost determinata. In plus. TAS a fost semnificativ mai mare in PE precoce fata de PE tardiva (p=0. Cea mai buna performanta a screening-ului pentru PE.0% cu o FPR de 64. PE tardiva si GH fata de martori (p<0. Predictori ai PE precoce au fost caracteristicile materne (rasa neagra. 37 cazuri care au dezvoltat PE precoce.0001). PE tardiva si GH. istoricul medical de HTA. Lucrarea 8. DR pentru PE precoce a crescut de la 47% in screening-ul pe baza riscului initial bazat pe factorii materni la 76% in screening-ul prin combinarea riscului initial cu TAM. 128 de PE tardiva. la o FPR 10%. nuliparitatea. istoricul familial sau personal de PE/HTA . validate) intr-un asemenea screening aplicat unei populatii mari de gravide in saptamanile 11-13. strategie care ar clasifica fals 2/3 din populatie ca avand risc crescut necesitand monitorizare intensiva. Screening-ul sugerat de NICE (folosind factorii de risc materni . IMC crescut) si istoricul familial/personal de PE. Performanta screening-ului pentru PE si GH prin combinarea riscului initial (derivat din factorii de risc materni specifici bolii) cu TAS. TAM au fost semnificativ mai mari in PE precoce decat in GH (p<0.9% si 20. diastolica si medie la 11-13 saptamani de gestatie (295) Obiective: Sa examinam performanta screening-ului pentru boli hipertensive in sarcina folosind TA materna si sa comparam eficienta TAS. Factorii de risc materni pentru boli hipertensive in sarcina: o abordare multivariata (292) Obiectiv: Studiul si-a propus sa dezvolte algoritme de predictie pentru bolile hipertensive in sarcina bazate pe o analiza multivariata a factorilor de risc din istoricul medical matern si sa compare performanta unor asemenea algoritme in predictia preeclampsiei (PE) precoce. Concluzie: Un screening eficace pentru bolile hipertensive in sarcina folosind istoricul matern necesita folosirea de algoritme derivate din analiza de regresie logistica. PE tardive si hipertensiunii gestationale (GH) cu cea a strategiei recomandate de NICE (Institutul National Britanic pentru Excelenta Clinica).0%. 28. PE tardiva si GH. iar pentru GH – de la 31% la 48%. Metoda: Am inregistrat variabilele materne si valorile TA ale 9149 femei cu sarcini unice. Au fost 37 cazuri de PE precoce.

Am inregistrat istoricul matern. In screening-ul prin combinarea riscului initial (derivat din factorii materni). Performanta screening-ului pentru PE.Screening-ul PE pe baza istoricului matern si studiului Doppler (indicele de pulsatilitate .0001). studiul Doppler (PI) al arterelor uterine (a. 18 . Rezultate: Au fost 8061 (96. 37 (0.4%) martori neafectati de PE/GH. Metoda: Acesta a fost un studiu screening prospectiv pentru PE precoce. DR pentru PE precoce a crescut de la 47% in screening-ul prin factorii materni la 81% in screening-ul prin factorii materni si PI minim al a. si TAM a fost determinata. PE tardiva si GH la gravidele aflate la prima vizita antenatala de rutina in saptamanile 11-13.Lucrarea 9.002).u. Concluzie: Riscul specific pacientei pentru PE.u. 57.u. si sa determinam care dintre PI ai celor 2 a. GH pe baza combinatiei riscului initial (derivat din factorii materni) si PI a.2% pentru PE precoce. PI minim a. Performanta screening-ului pentru PE si GH prin combinarea riscului initial (bazat pe factorii materni de risc). DR pentru PE tardiva a crescut de la 41% la 45% iar pentru GH – de la 31% la 35%.4%) martori neafectati de PE/GH.) si tensiunea arteriala materna la 11–13 saptamani de gestatie Obiective: Sa examinam performanta screening-ului de prim trimestru pentru boli hipertensive in sarcina prin combinarea istoricului matern. PI minim al a. Valorile minima. 128 cu PE tardiva) si 140 (1.0001).0001).u. 128 (1.u.5%) cu PE tardiva si 140 (1. stanga). PI a. medie.PI) al arterelor uterine (a. Cea mai buna performanta a screening-ului a fost oferita de PI min.u.u a fost mai mare in GH fata de martori (P = 0. PE tardiva si GH la gravide aflate la prima lor vizita antenatala in saptamanile 11-13. (mediu/maxim/minim) este cel mai bun pentru screening. DR a fost de 89.u. maxima ale PI a. si TAM. au fost semnificativ mai mari in PE precoce si PE tardiva fata de martori (P < 0. am folosit analiza Doppler color a arterelor uterine pentru masurarea PI minim a. Bolile hipertensive in sarcina: screening prin istoricul matern.u. B.4%) cazuri care au dezvoltat PE precoce. si dispozitive automate pentru masurarea TA medii (TAM). Metoda: Acesta a fost un studiu screening pentru PE precoce. a fost semnificativ mai mare in PE precoce si PE tardiva fata de martori (P < 0. si TA materna. Rezultate: Au fost 8061 (96.0%) care au dezvoltat PE (incluzand 37 cu PE precoce.0% pentru GH. Istoricul matern a fost inregistrat si explorarea Doppler a fost folosita pentru a masura PI a. intr-un model de regresie logistica multivariata. (dreapta. Predictia preeclampsiei (PE) folosind profilul biofizic matern la 11-13 saptamani de gestatie (296) A. La fel.014). in PE precoce fata de PE tardiva sau GH (P < 0.u. 165 (2. PI minim a.u.u.u. la o FPR 10%.7%) cu GH. TAM a fost mai mare in PE precoce. in PE precoce fata de GH (P = 0.) in trimestrul I de sarcina Obiectiv: Sa examinam performanta screening-ului de prim trimestru pentru boli hipertensive in sarcina prin combinatia riscului initial (derivat din factorii de risc materni) cu PI a.0001) si in GH fata de martori (P = 0. GH poate fi derivat prin combinarea riscului initial derivat din factorii materni cu masurarea PI minim al a.0001) si in PE precoce fata de PE tardiva (P < 0. PE tardiva si GH fata de grupul martor (P < 0. la o FPR 10%.7%) cu GH. PI minim a.u.014).0% pentru PE tardiva si 50.u. a fost evaluata.

8 93. 50% din cele de hernie diafragmatica. 77% din cazurile de mana/picior absent.7%). leziuni pulmonare ecogenice. Performanta actuala a screening-ului ultrasonic al anomaliilor fetale euploide in saptamanile 11-13 (lucrarea 10) Lucrarea 10. si TA materne in saptamanile 11-13.9* ------ 5. P-Selectina) 35. 34% din defectele cardiace majore.u. NT>95a percentila a fost prezent in 34% din fetusii cu defecte cardiace majore.u. dar nici un caz de agenezie de corp calos.1* 42. holoprozencefalie alobara. Concluzie: In saptamanile 11-13.u) 88.1%): 213 in saptamanile 11-13 (44%).7* (doar PIGF) matern +PAPP-A +PAPP-A+PIGF +PIGF/Activina-A+P-Selectina/Activina-A 35. GH in screening-ul combinat (istoric matern. 60% din polidactilii. unele anomalii fetale sunt totdeauna detectabile.7 (PIGF. 262 in saptamanile 20-23 (53. Rata de detectie maxima pentru PE precoce. +PAPP-A+PIGF+proteina 91.3 (Activin A) placentara 13+ endoglina solubila+inhibina A+activina A+ pentraxina 3+P-selectina * rezultate obtinute folosind PI mediu a.u. gastroschizis. Rezultate: Aneuploidiile (n=332) au fost excluse din analiza. Tabel I. markeri biofizici si variati biochimici) Test screening Istoric + TAM + PI min/mediu a.3. obstructii intestinale. Ecografia de prim trimestru a depistat toate cazurile de acranie. hipoplazie cerebelara/vermiana. la 45 191 sarcini. omfalocel.3* (Fara markeri biochimici si fara PI a. majoritatea defectelor renale sau picior stramb.0* 60. incluzand examinarea anatomiei fetale.u.Concluzie: Un screening eficient pentru boli hipertensive in sarcina este oferit de combinarea istoricului matern. 5% din despicaturile labio-palatine si 14% din spinele bifide deschise. megavezica si anomalie de ax featal. Din cele 44 859 sarcini euploide au fost detectate 488 anomalii fetale (1. Performanta detectiei anomaliilor fetale euploide in trimestrul I a fost comparata cu cea a ecografiei din saptamanile 20-23 si a examinarii postnatale. Provocari ale diagnosticului anomaliilor fetale non-cromosomiale la 11-13 saptamani de gestatie (369) Scopul: Sa examinam performanta ecografiei in saptamanile 11-13 in detectia anomaliilor fetale noncromosomiale. 50% de displazii scheletice letale. Rata de detectie (%) la 5% FPR PE precoce PE tardiva GH 83. iar altele sunt potential detectabile in functie de asocierea cu NT 19 . PE tardiva. PI minim/mediu a.5 (doar PIGF) 46. Performanta maxima actuala a screening-ului pentru PE si GH utilizand combinarea factorilor de risc materni cu factorii biofizici (TAM.7%) si 13 postnatal (2.) si diferiti markeri biochimici este redata in Tabelul I.7 18. Metoda: Studiu screening prospectiv de prim trimestru pentru aneuploidii.2 35. Doppler a. unele nu pot fi niciodata depistate atat de precoce. Activin A.

Material clinic cercetat pentru demonstrarea contributiei diagnosticului prenatal in reducerea frecventei anomaliilor congenitale majore (Lucrarea 11) Lucrarea 11.7%). Doppler DV. contributia diagnosticului prenatal in reducerea frecventei anomaliilor congenitale de 55.4%) martori si 489 (3. 2) Sa cercetam importanta volumului lotului studiat in aceasta evaluare. pierderi spontane de sarcina 200/489 (40. PAPP-A). Rezultatele anormale ale sarcinii (influentate de diagnosticul prenatal) au fost: terminari 172/489 (35. nn cu defecte 111/489 (22. Metoda: 13 457 sarcini in saptamanile 11-13 investigate prospectiv pentru diagnostic prenatal si retrospectiv pentru rezultatul sarcinii.4% a fost realizata prin terminarea selectiva a sarcinilor cu defecte fetale – din care 76. Influenta diagnosticului prenatal asupra rezultatului sarcinii a fost analizata. Lucrarea 12.9%).001).2% pentru anomalii fetale . In contextul lucrarilor 1-11 prezentate anterior.4% si a evitat mortile neonatale in randul cazurilor de anomalii fetale euploide.crescut. Contributia diagnosticului prenatal in reducerea anomaliilor congenitale (63) Scop: Sa demonstram contributia diagnosticului prenatal al defectelor fetale in reducerea frecventei anomaliilor congenitale. au fost impartite in 2 groupe: cu rezultat advers (cazuri).TOPFA).1% s-a realizat in trimestrul I.2%). TOPFA a redus rata nasterilor de nn vii cu anomalii congenitale cu 55. Cercetarea prevalentei actuale (62) Obiective: 1) Sa evaluam prevalenta anomaliilor fetale structurale majore. de unde valoare sa in predictia anomaliilor fetale. am detectat diferente semnificative statistic doar pentru NT>95a percentila (prezent in 20. Impactul actual al anomaliilor fetale structural majore asupra sanatatii publice.4. cu rezultat normal (martori) si studiate epidemiologic (caz-martor) folosind testul Chi-patrat ca metoda de analiza statistica.5% cazuri fata de 3.0% martori. Esantionul a cuprins populatie screening si cazuri referite de la centre locale cu rezultate pozitive la screening-ul antenatal pentru defecte fetale. 5. Rezultate: Au fost 12 968 (96. de prevalenta asupra 2976 gravide investigate complex (ecografic si biochimic) pentru detectia anomaliilor fetale in Centrul de Medicina Fetala (tertiar de referinta).6%) cazuri. mai ales cardiace. Metoda: Studiu retrospectiv epidemiologic descriptiv-transversal. expresia fenotipica a anomaliei in relatie cu varsta gestationala si obiectivele stabilite pentru ecografia de prim trimestru. La compararea 166 cazuri de anomalii fetale euploide cu 332 martori. In concluzie.2%) (din care 138/489 – 28. 20 . am considerat utila demonstrarea matematica a importantei fundamentale a volumului esantionului studiat in estimarea prevalentei anomaliilor fetale intro lucrare separata (lucrarea 12). p<0. morti neonatale 6/489 (1. markerii de trimestrul I cu valoare predictiva (NT. King’s College Hospital. morfopatologia (severitatea) anomaliilor fetale. Diagnosticul prenatal a influentat rezultatul sarcinii prin componentele sale: etiologia (aneuploida/euploida). Londra (ianuarie 2008).

anamneza incompleta.1. moarte fetala. Contributiile originale in cercetarea personala sunt inserate in cele 12 lucrari publicate si comunicate. Pentru a imbunatati suplimentar performanta screening-ului de trimestrul I pentru anomalii fetale am cautat noi markeri in lucrarile 1-3: Lucrarea 1. 3. cordul cu miscari rapide). 7. -conditii locale ce impiedica evaluarea optima (obezitate. imprecisa (indicand factorii de risc). dar si prin cresterea reala a frecventei defectelor cardiace si a sindromului Down – cauzate de multiplicarea factorilor de risc endogeni (varsta materna mai avansata) si exogeni (tehnici de reproducere asistata. 6. Datele medicale prezinta o variatie biologica intrinseca.10.65%) anomalii fetale structurale majore. astfel frecventa studiata in esantion devine foarte apropiata de cea din populatia sursa si intervalele de variatie a parametrului studiat vor fi foarte mici. 7. Rezultate: Prevalenta totala a anomaliilor fetale a fost de 198/2976 (6. am inclus: . deces neonatal. explicata mai ales de faptul ca populatia investigata era de risc inalt apartinand unui centru tertiar de referinta. σ/ = eroarea standard la esantionul de volum n. 2. a loturilor de caz-martor. Prevalenta globala a anomaliilor fetale structurale majore a fost superioara studiilor anterioare. . In plus pot apare si modificari ale valorilor reale datorate multiplilor factori de eroare care trebuie minimalizate in practica cu asumarea unui risc de eroare acceptat (178). in estimarea prevalentei anomaliilor fetale in studii screening (lucrarile 3. avort spontan. experienta operatorului (in tehnica examinarii si in interpretarea imaginilor). raportul σ/ devine aproape 0. 4. = freceventa anomaliilor fetale in esantionul cercetat. fara a include cazurile diagnosticate la distanta de momentul nasterii.In aflarea valorii frecventei anomaliilor fetale in populatia sursa stiind valoarea acestei frecvente in esantionul studiat de volum n.anomaliile fetale diagnosticate postnatal doar in primele zile de viata. conform formulei deduse matematic: in care μ= frecventa anomaliilor fetale in populatia obstetricala sursa. in screening-ul ultrasonic . teratogeni). fapt explicat de cresterea relativa (centru tertiar de referinta) si reala (prin amplificarea factorilor de risc). leziune <1cm.11).depistarea subtotala a anomaliilor fetale prin: -limitele masurarii grosimea NT (de aceea din 2010 s-a introdus masurarea semiautomata a NT). realizate in echipa si prezentate in teza. de aceea informatiile obtinute cuprind si o deviatie. rezolutia aparatului. Surse potentiale de eroare: 1. Concentratia serica materna a ADAM 12 (o dizintegrina si metaloproteaza) in sarcinile aneuploide la 11-13 saptamani (282) 21 . Dificultati intampinate In analiza statistica de prelucrare a datelor a fost nevoie de colaborare cu specialistul informatician (38). selectia esantionului. Zα/2= variabila de pe abscisa densitatii de probabilitate pentru nivelul de semnificatie α/2.anomaliile fetale diagnosticate ecografic dar neconfirmate morfopatologic la cazurile de TOP. din care rezulta ca pentru n cu valori cat mai mari. de aproape de 3 ori mai mare decat cea raportata de EUROCAT. devine importanta marimea esantionului cercetat in determinarea semnificatiei statistice. Concluzii: Am demonstrat importanta volumului cat mai mare al esantionului studiat in a asigura rezultate valide.

In plus. In intervalul 03. nivelul sau este redus. Am folosit analiza de regresie multipla pentru a defini contributia variabilelor materne care influenteaza concentratia masurata a ADAM 12 si interactiunea dintre ele. cazurile si martorii au avut acelasi timp de stocarea a serului matern. de tip epidemiologic. Lucrarea 2. masurarea ADAM12 nu pare sa imbunatateasca performanta screening-ului de prim trimestru pentru aneuplodii obtinuta prin combinarea varstei materne. βhCG si de aceea performanta potentiala a screeening-ului biochimic prin combinatia ADAM 12. Cercetarea a fost prospectiva. corectiile au fost facute doar pentru varsta gestationala. Am gasit ca atat in sarcinile euploide cat si aneuploide.ca masurarea concentratiei serice materne a ADAM 12 in saptamanile 11-13 nu este utila in screening-ul pentru trisomia 21. 28 de trisomie 18. In alte aneuploidii decat trisomia 21. pe esantion mare. PAPP-A.43 la grupul euploid. deoarece metoda alternativa de ajustare secventiala pentru fiecare parametru individual esueaza in a considera interactiunea dintre acestea. sindrom Turner si triploidie. In consecinta. caz-martor. 20 de trisomie 13. desfasurata intre 2006 si martie 2007. ADAM 12 si PlGF (factorul de crestere placentar) la 11-13 saptamani in screening-ul pentru aneuploidii (293). reducerea nivelului ADAM 12 fata de euploizi este semnificativ mai mica decat cea pentru PAPP-A si βhCG. dar existau rezultate contradictorii asupra valorii acestui metabolit in screening-ul pentru trisomia 21 de la 11-13 saptamani (172. greutate materna si origine etnica (fiind mai mare la rasa neagra fata de cea alba).13 si 0. exista o puternica asociere intre nivelurile ADAM 12 si PAPP-A. concentratia serica materna a ADAM 12 este dependenta de LCC.2007 screening-ul de prim trimestru pentru aneuploidii a fost realizat pe 10 641 sarcini unice ce au constituit populatia de baza care a inclus cazuistica studiul actual (272 sarcini euploide si 136 aneuploide – incluzand 49 de trisomie 21. In celelalte studii despre ADAM 12. mai corecte. dar in cele cu trisomii 18. nivelurile foarte scazute ale ADAM 12 gasite in cazuri de trisomie 21 ar putea reflecta un timp mai mare de stocare a probelor de sange la cazuri fata de martori. 29 de sindrom Turner si 10 de tiploidie).350). In consecinta. Scopul studiului nostru a fost de a investiga potentiala valoare a ADAM 12 in screening-ul de prim trimestru pentru aneuploidii prin folosire unei metodologii riguroase. DS varia larg (0. Rezultatele studiului nostru de tip caz-martor au demonstrat ca in saptamanile 11-13 concentratia serica materna a ADAM 12 in sarcinile cu trisomie 21 nu este semnificativ diferita de sarcinile euploide.16 pentru grupul eupoid si respectiv aneuploid.28-0. βhCG este probabil semnificativ mai mica decat cea sugerata de studiile anterioare. iar DS a fost de doar 0.In literatura existau dovezi oferite de studii pe esantioane mici ca in sarcinile cu trisomie 21. fie nu era precizata corespondenta cazurilor cu martorii sau aceasta era bazata doar pe varsta gestationala. Totodata exista o puternica asociere intre nivelurile ADAM 12 si PAPP-A. iar ADAM 12 a fost masurat prin test de imunofluorescenta folosind trasori de tip anticorpi monoclonali care recunosteau un epitop stabil. In schimb. In acest studiu. iar metoda de testare a markerilor biochimici era bazata pe perechea de anticorpi 6E6 si 8F8 care nu este complet optimizata. teste biochimice materne – βhCG si PAPP-A.26-0.2006-03. 13. Am aratat ca in sarcinile euploide. frecventa cordului fetal. concentratia serica materna a ADAM 12 este redusa in timpul trimestrului I de gestatie fata de sarcinile euploide (ADAM 12 fiind astfel prezentat ca nou marker precoce pentru sindromul Down). 22 .78 la grupul aneuploid) sugerand ca locul de legare pentru Ac folositi ar putea fi in degradare sau schimbare a configuratiei. in studiile publicate anterior. Rezultatele au fost inalt reproductibile cu un mic coeficient de variatie. βhCG.contrar asteptarilor bazate pe publicatiile anterioare . Rezultatele noastre au demonstrat . 0. NT.

4 studii anterioare investigand concentratiile serice materne ale PlGF in sarcini cu trisomie 21 in trimestrele I si II raportau ca nivelurile sunt scazute. NT era crescut in 73 (33. ar identifica cca 80% din sarcinile afectate pentru o FPR de 5% (fata de 76. Rezultatele studiului nostru au demonstrat ca nivelul seric matern al PIGF in saptamanile 11-13 este scazut in trisomia 21 si alte aneuploidii. Alte posibile explicatii pentru rezultatele neconcordante sunt diferentele in metodele de masurare a parametrilor biochimici si in varsta gestationala a grupelor de studiu. Pentru trisomia 21 rezultatele noastre au contrazis pe cele ale unui studiu precedent mai mic care nu a ajustat valorile masurate cu variabilele materne si raporta ca nivelurile PIGF in sarcinile aneuploide erau crescute sau nesemnificativ diferite de valorile martorilor. In datele combinate din 8 studii care au evaluat DV la 791 fetusi euploizi cu NT crescut. sindromul Turner si triploidie a fost mai mica decat in sarcini cu feti euploizi si mai mica decat in cele cu trisomie 21. prin combinatia varstei materne si acesti markeri biochimici. scade cu greutatea materna si este mai mare la rasa neagra decat la cea alba si la fumatoare decat la nefumatoare. Am putut astfel anticipa ca o consecinta benefica a incorporarii PIGF in screening-ul combinat pentru trisomia 21 ar fi detectia unei mari proportii a altor aneuploidii majore. In screening-ul biochimic de prim trimestru pentru trisomia 21. care probabil reflecta rolurile postulate ale acestor peptide in dezvoltarea placentei sau/si originea comuna din trofoblast. Atat in sarcinile euploide cat si in cele cu trisomie 21 a existat o semnificativa asociere intre nivelurile serice ale PIGF si PAPP-A. PAPP-A. 23 . βhCG. Masurarea PIGF poate asadar imbunatati performanta screening-ului biochimic de prim trimestru pentru sindromul Down obtinuta prin combinatia βhCG si PAPP-A. Contributia studiului Doppler al ductului venos in screening-ul de prim trimestru pentru defecte cardiace majore (61) Metoda traditionala de screening pentru defecte cardiace fetale (bazata pe istoric familial de asemenea defecte. Un alt studiu raporta ca nivelul seric al PlGF in saptamanile 11-13 este redus la sarcinile cu trisomie 18 fata de euploide. βhCG) cu semnificatia unei potentiale imbunatatiri adusa de masurarea concentratiei serice materne a PIGF – metodei deja stabilite a screening-ului combinat prin NT.13. Am estimat ca screening-ul pentru sindromul Down. Lucrarea 3.0%) din 221 cazuri. o contributie semnificativa independenta au avut-o varsta materna si nivelurile serice ale PlGF. PAPP-A. In datele combinate ale 14 studii screening de prim trimestru asupra defectelor cardiace majore la fetusi euploizi. istoric matern de diabet zaharat sau expunere materna la teratogeni) identifica doar 10% din fetusi afectati. βhCG. Concentratia serica a PIGF in trisomiile 18. O imbunatatire majora a screening-ului pentru cardiopatii congenitale s-a produs o data cu observatia ca o mare parte din fetusii afectati aveau NT crescut in saptamanile 11-13. Scopul studiului nostru a fost de a investiga concentratia serica materna a PlGF in saptamanile 11-13 in sarcinile aneuploide si daca o asemenea masurare poate imbunatati performanta screening-ului biochimic de prim trimestru pentru anomalii cromosomiale bazat pe combinatia βhCG si PAPP-A. Doppler anormal al DV a fost observat la 87% din cei cu defecte cardiace majore comparativ cu 19% din cei fara asemenea defecte.7% prin varsta materna. ca si in cazul PAPP-A. PAPP-A. In consecinta. Am aratat ca in sarcinile euploide. Un alt marker ultrasonic de trimestrul I pentru anomaliile cardiace este fluxul anormal in DV. concentratia serica a PIGF creste cu LCC si varsta gestationala. concentratia PIGF a fost ajustata pentru aceste variabile inainte de compararea rezultatelor cu sarcinile patologice. crescute sau la fel in trisomia 21 comparativ cu martorii euploizi.

3% cu FPR 4.1% cu FPR 6. 95% CI. 18 precum si in cele destinate sa dezvolte preeclampsie (PE) sau sa conduca la nasterea de nou-nascuti cu greutate mica (SGA). 24 .7% pentru NT>99a percentila. Datele studiu nostru au demonstrat ca la fetusii cu defecte cardiace majore. dar in absenta de resurse suficiente. tuturor cazurilor cu NT>95a percentila si celor cu Doppler anormal al DV ar trebui sa li se ofere ecocardiografie fetala. p<0. Ideal.8% pentru NT>95a percentila.001). Studii Doppler ale arterelor uterine au demonstrat ca prevalenta PI crescut este semnificativ mai mare in cazurile de PE cu SGA decat in cele cu PE fara SGA sau cu SGA fara PE. Scopul studiului nostru a constat in a determina daca evaluarea fluxului in DV imbunatateste detectia cardiopatiilor congenitale obtinuta prin screening-ul cu NT. Ratele de detectie precoce a cardiopatiilor congenitale au fost: DR 21. In acest studiu am dezvoltat un algoritm de estimare a riscului specific pacientei pentru fat cu defect cardiac major combinand masurarea NT cu analiza fluxului in DV. In consecinta.700 (95% CI. Detectia defectelor cardiace depinde in cele din urma de proportia din populatie careia i se poate oferi ecocardiografie fetala iar algoritmul nostru ar putea fi folosit pentru a defini pragul de risc care selecteaza pacientele necesitand dirijare spre cardiolog.7% pentru NT>99a percentila si DV. NT normal si Doppler anormal al DV. Aria de sub curba ROC pentru predictia defectelor cardiace prin NT a fost de 0. exista incertitudine daca Doppler anormal in DV la fetusi euploizi cu defecte cardiace majore este limitat la cei cu NT crescut sau este de asemenea observat la cei cu NT normal.761.8% cu FPR 2. concentratia serica materna a ADAM 12 in trimestrul I este redusa. performanta screeningului precoce pentru defecte cardiace obtinuta prin masurarea NT este imbunatatita de evaluarea DV. NT crescut si/sau flux anormal al DV nu au fost limitate la un tip special de defect cardiac. Contributii originale aduse predictiei mai corecte in trimestrul I a riscului de restrictie de crestere fetala din preeclampsia precoce pentru gradarea asistentei prenatale in vederea reducerii rezultatului advers.753-0. Masura in care ecocardiografia fetala precoce ar trebui de asemenea oferita sarcinilor cu NT intre 95 a si 99a (care constituie cca 4% din intreaga populatie de screening) depinde de disponibilitatea unor asemenea servicii. Riscul de defect cardiac a crescut exponential cu NT si a fost crescut suplimentar daca DV prezenta unde a retrograda sau a fost redus prin Doppler normal al DV. pe cand PE tardiva – cu greutate la nastere normala sau crescuta. DR 35.6950. Mai multe studii au dovedit ca PAPPA este redus in saptamanile 11-13 in serul matern al sarcinilor complicate cu PE. A oferi ecocardiografie fetala sarcinilor cu NT>99a percentila in saptamanile 11-13 este o politica bine acceptata deoarece numarul cazurilor este mic iar prevalenta cardiopatiilor congenitale este mare.Cu toate acestea. 0.2. SGA. in lucrarile 4-9: Lucrarea 4. Studii epidemiologice au raportat ca PE precoce este asociata cu SGA. fata de DR 38. Concentratia serica materna a ADAM 12 in primul trimestru de gestatie si rezultatul advers al sarcinii (283) Existau dovezi in literatura ca in sarcinile complicate cu trisomii 21. dar si la cei cu NT normal.2% cu FPR 0. toate defectele cardiace erau ale inimii drepte (203). un astfel de examen ar putea fi rezervat celor cu Doppler anormal al DV si celor cu NT>99 a percentila. un flux anormal in DV este observat nu doar la cei cu NT crescut. contrazicand un studiu precedent mai mic care raporta ca la fetusii cu anomalii cardiace.7% pentru NT>95a percentila si DV). nastere prematura.757. 0. 7. sau DR 47.704) si aceasta a fost semnificativ imbunatatita de adaugarea DV (0.

scaderea cu greutatea materna. nivelurile ADAM 12 nu sunt semnificativ diferite fata de normal. Studii Doppler ale arterelor uterine au demonstrat PI crescut asociat nasterii premature. Cu toate acestea. Aceste rezultate nu sunt surprinzatoare deoare exista doar o slaba asociere intre placentatia deficitara si nasterea spontana prematura. desi PI al arterelor uterine in saptamanile 11-13 a fost semnificativ crescut in sarcinile complicate cu SGA. concentratia serica a ADAM 12 este redusa in saptamanile 11-13. nivelurile ambilor metaboliti sunt reduse. O explicatie posibila a acestei aparente contradictii consta in faptul ca in aceste studii concentratiile ADAM 12 au fost corectate doar pentru varsta gestationala. prezentarea de niveluri mai mari la rasa neagra decat la cea alba (intr-un studiu anterior pe 96 803 sarcini). concentratia serica materna a ADAM 12 in saptamanile 1113 nu a fost semnificativ diferita de sarcinile cu nastere la termen. fiind deosebit de scazuta in cazurile necesitand inducerea nasterii premature si in cele cu SGA. Reanalizand datele noastre fara corectia pentru greutatea materna si rasa.039 MoM. concentratia masurata a ADAM 12 trebuie corectata pentru aceste variabile inaintea compararii rezultatelor cu sarcinile patologice. iar in sarcinile cu SGA. In consecinta. In sarcinile cu PE/GH. Cu toate acestea.016). Exista dovezi ca in sarcinile cu nastere spontana prematura. PAPP-A. Totodata nu a existat asociere semnificativa intre concentratia ADAM 12 si severitatea PE data de varsta gestationala la care nasterea a fost indusa iatrogen sau de asocierea cu SGA. acest parametru nu a imbunatatit predictia SGA obtinuta prin caracteristicile materne si istoricul medical. exista o buna corelatie intre concentratia serica materna a ADAM 12 si PAPP-A. Studii histologice au raportat ca la pacientele cu nastere spontana prematura. scade cu greutatea materna si este mai mare la rasa neagra fata de cea alba. transformarea fiziologica a arterelor spirale materne esueaza doar intr-o masura semnificativ mai mica decat in cazurile care dezvolta PE. Nivelurile serice ale ADAM 12 si PAPP-A in timpul primului trimestru au fost scazute la femeile care au nascut ulterior nn SGA si crescute la cele cu nn cu greutate mare la nastere. In concluzie. contributia aditionala a PAPP-A in predictia SGA a fost de doar 2%. In sarcinile complicate cu PE. nivelurile serice materne ale ADAM 12 in saptamanile 11-13 nu au fost semnificativ diferite fata de sarcinile normotensive. performanta screening-ului pentru SGA folosind ADAM 12 a fost slaba deoarece nivelurile scazute <5a percentila ale ADAM 12 au fost observate dar in 15% din sarcinile cu SGA. dovada a posibilei contributii a acestor produsi placentari in controlul cresterii fetale. in saptamanile 11-13. am obtinut de asemenea ca nivelul seric al ADAM 12 la sarcinile complicate cu PE a fost semnificativ mai mic decat la martori (0. testarea ADAM 12 nu ofera predictie utila pentru SGA. Aceste rezultate nu sunt surprinzatoare deoarece exista o buna corelatie intre ADAM 12 si PAPP-A la care s-a dovedit cresterea cu LCC.927 MoM versus 1. Astfel concluzia ca dezvoltarea PE se asociaza cu niveluri scazute ale ADAM 12 poate fi o simpla reflectare a asocierii dintre dezvoltarea PE si greutatea materna crescuta. Rezultatele studiului nostru contrazic 2 studii anterioare care raportau ca in sarcinile complicate cu PE. P=0. GH.Scopul studiului actual a fost de a investiga nivelurile serice materne ale ADAM 12 in saptamanile 11-13 la cazurile care dezvolta consecutiv PE si/sau SGA si relatia lor cu PI al arterelor uterine si PAPP-A. ADAM 12 si PIGF la 11-13 saptamani in predictia preeclampsiei (294) 25 . In sarcinile cu nastere spontana prematura. Lucrarea 5. nivelul seric matern al PAPP-A in saptamanile 11-13 este redus. A existat o buna corelatie intre nivelurile serice materne ale ADAM 12 si PAPP-A si in consecinta. dar aceasta relatie a fost mai ales observata in sarcinile cu nastere indusa iatrogen pentru PE si SGA si mai putin in sarcini cu nastere spontana prematura. Similar. Rezultatele studiului nostru au demonstrat ca nivelul seric matern al ADAM 12 in saptamanile 11-13 la sarcini normale creste cu LCC (si deci cu varsta gestationala). In sarcinile normale exista o corelatie intre greutatea la nastere si concentratia serica materna a ADAM 12 si PAPP-A in saptamanile 11-13. nastere spontana prematura. dar concentratia PAPP-A<5a percentila a fost observata in doar 10% din nasterile premature spontane.

istoric personal/familial de PE) cu PI al arterelor uterine si concentratia serica a PAPP-A masurate in saptamanile 11-13. scade cu IMC si este mai mare la rasa neagra decat la ca alba. semnificative cresteri ale nivelurilor sFlt-1 deveneau aparente la numai 5 saptamani inaintea debutului PE. Studii anterioare au demonstrat ca predictia PE poate fi realizata pe baza studiilor Doppler ale arterelor uterine in trimestrul II. Am dovedit anterior ca probabilitatea dezvoltarii PE poate fi prezisa de combinarea istoricului matern (incluzand rasa. precedand debutul clinic al bolii. personal de HTA cronica/PE). cu scaderea nivelului seric al PAPP-A si cresterea celui pentru PIGF. In consecinta. In screening-ul precoce pentru PE au avut contributii semnificative independente caracteristicile materne (rasa neagra. Scopul studiului a fost de a investiga nivelurile serice materne ale PIGF in trimestrul I la cazurile care dezvolta consecutiv PE. PI al arterelor uterine. La fel. Aceasta observatie este importanta in mod special deoarece mai ales PE precoce se asociaza cu un risc crescut de morbiditate si mortalitate perinatala si complicatii materne pe termen scurt si lung. Rezultatele acestui studiu au demonstrat ca nivelul seric matern al PIGF in saptamanile 11-13 in sarcinile normale creste cu LCC (si deci varsta gestationala). PAPP-A implicat in dezvoltarea si cresterea placentara. obezitatea). concentratiile serice materne ale PIGF si PAPP-A. concentratia serica a PAPP-A creste cu LCC. de a examina relatia acestor valori cu PI al arterelor uterine si concentratiile serice materne ale PAPP-A si de a estima potentiala performanta a screening-ului pentru PE prin combinatia caracteristicilor materne. Totodata.PE este asociata cu sinteza scazuta de factor de crestere placentar PIGF. concentratia serica materna a PIGF in saptamanile 11-13 a fost mai redusa decat in sarcinile normotensive. PI al arterelor uterine. istoricul (familial de PE. Desi in sarcinile complicate cu PE. Studii anterioare comparand PE cu martorii. IMC. valorile reduse ale concentratiei serice materne a PIGF erau evidente inca din trimestrul I. fie nu au facut corectii pentru valorile masurate ale PIGF sau le-au facut doar pentru varsta gestationala. care poate fi imbunatatita prin combinarea parametrilor Doppler cu nivelul seric matern al PIGF si al tirozin kinazei 1 fms-like (sFlt-1). Valori anormale ale parametrilor biochimici si Doppler sunt semnificativ mai frecvente la femeile cu PE precoce fata de cele cu PE tardiva. a existat o semnificativa asociere intre PIGF si severitatea PE definita atat de varsta gestationala la care s-a realizat nasterea iatrogena cat si de greutatea la nastere a nn. este mai mare la la rasa neagra decat ca cea alba. are nivel seric matern redus in saptamanile 11-13 in sarcinile complicate ulterior cu PE. exista o aparenta disociere in relatia dintre cele 2 produse placentare. PAPP-A in dezvoltarea placentei si reflectarea placentatiei deficitare in PI crescut al arterelor uterine. Am estimat ca screening-ul prin combinatia acestor parametri ar identifica 86% si 49% din pacientele cu PE precoce si respectiv tardiva. precum si la fumatoare fata de nefumatoare. la o FPR de 10%. Cu toate acestea. 26 . la fumatoare. ca si pentru PAPP-A. concentratiile serice materne ale PAPP-A si PIGF. scade cu greutatea materna. cateva studii raportand concentratia sa serica materna redusa in PE in trimestrele I si II. concentratia masurata a PIGF trebuie corectata pentru aceste variabile inaintea compararii rezultatelor cu sarcinile patologice. In sarcinile complicate cu PE. In mod similar cu PIGF. Descoperirea unei interrelatii intre concentratiile serice ale PIGF si PAPP-A cu PI al arterelor uterine este compatibila cu rolul postulat al PIGF.

concentratia plasmatica a P-selectinei trebuie corectata pentru aceste variabile inainte de comparare cu sarcini patologice. PAPP-A. mai ales in PE precoce. precedand debutul clinic al bolii cu cateva luni. marker al activarii plachetare. Rezultatele noastre cu PI crescut al arterelor uterine in saptamanile 11-13 la sarcini destinate sa dezvolte PE si asocierea dintre PI al arterelor uterine si varsta gestationala la nastere ofera argument suplimentar pentru rolul central al invaziei trofoblastice deficitare in patogenia bolii si ca PE precoce se datoreaza unei mai severe insuficiente placentatii decat PE tardiva. nivelurile ADAM 12 nu sunt semnificativ modificate fata de normal pe cand cele ale PAPP-A si PIGF sunt semnificativ mai mici.Identificarea femeilor cu risc inalt pentru PE ar putea imbunatati rezultatul sarcinii prin monitorizarea intensiva materno-fetala ce ar conduce la un diagnostic precoce al semnelor clinice de boala si al restrictiei de crestere fetala. Scopul studiului nostru a fost de a investiga daca in sarcinile care dezvolta ulterior PE concentratia plasmatica materna a P-selectinei la 11-13 saptamani este crescuta si daca o asemenea crestere este asociata cu ce a PI al arterelor uterine. 27 . identificarea grupului de risc inalt ar permite studiilor viitoare investigarea rolului potential al interventiilor farmacologice initiate din trimestrul I pentru imbunatatirea placentatiei si reducerea prevalentei bolii. gravidele care ulterior dezvolta PE au niveluri plasmatice crescute de P-selectina precum si PI crescut al arterelor uterine. de unde rolul lor in predictia acesteia. concentratia plasmatica a P–selectinei a fost crescuta. In studiile noastre investigand fiziopatologia PE am gasit ca in saptamanile 11-13. Rezultatele studiului nostru au aratat ca in saptamanile 11-13. Acest rezultat constituie dovada ca la gravidele destinate sa dezvolte PE exista un proces inflamator si de activare plachetara inca din trimestrul I de sarcina. De asemenea. este crescuta in timpul PE instalate si exista studii dovedind ca aceasta crestere este prezenta din trimestrul I de sarcina. PIGF in screening-ul PE: in sarcinile complicate cu PE. Concentratiile plasmatice materne ale P-selectinei au fost crescute la paciente destinate sa dezvolte PE dar nu GH si nu au fost diferente semnificative intre PE precoce si PE tardiva pentru nivelul acestei molecule de adeziune. Concluzia studiului compartiv asupra rolului ADAM 12. Concentratia plasmatica materna a P-selectinei la 11-13 saptamani de gestatie in complicatiile hipertensive ale sarcinii (4) Concentratia plasmatica a P-selectinei. PI al arterelor uterine a fost crescut in PE dar nu in GH iar nivelurile din PE precoce au fost mai mari decat in PE tardiva. Dimpotriva. La martori. PI al arterelor uterine este crescut in sarcinile care ulterior au dezvoltat PE. Cresterea PI al arterelor uterine este particular marcata in PE severa precoce (necesitand nastere indusa inainte de 34 saptamani). In consecinta. prin interventii ca administrarea medicatiei antihipertensive si nastere prematura iatrogena. concentratia plasmatica masurata a P-selectinei a fost afectata de rasa si metoda de conceptie. evitand dezvoltarea complicatiilor severe. In grupul PE. Avantajul studiului nostru comparativ cu raportarile anterioare consta in faptul ca noi am masurat Pselectina si PI al arterelor uterine la aceleasi paciente permitand evaluarea interrelatiilor lor. sustinand ipoteza ca mecanismul subiacent bolii este placentatia deficitara care este astfel evidenta din trimestrul I. ca si in cazul PI al arterelor uterine si concentratiei serice a PAPP-A. Nivelurile au fost mai mici la rasa neagra si orientala fata de rasa alba si la femeile care au conceput cu inductori de ovulatie fata de cele care au conceput spontan. Lucrarea 6.

Desi in sarcini complicate cu PE nivelul plasmatic matern al P-selectinei este crescut. ca trombofilia sau DZ. Majoritatea studiilor anterioare demonstrand un risc crescut de recurenta a PE nu au distins intre boala precoce si tardiva. PE tardiva. unde performanta PI al arterelor uterine este mai redusa decat in PE precoce. 28 . Probabilitatea de dezvoltare a PE precoce a fost crescuta la rasa neagra comparativ cu cea alba. exceptand un studiu care a raportat rezultate similare cu ale noastre. PE tardiva si GH cu cea a strategiei recomandate de NICE. masurarea nivelului plasmatic al P-selectinei imbunatateste detectia PE. Am gasit ca la femeile cu istoric de PE comparativ cu femeile nulipare. Institutul national pentru excelenta clinica (NICE) a introdus ghiduri de ingrijire antenatala de rutina recomandand ca riscul gravidei pentru preeclampsie sa fie estimat in cadrul primei vizite antenatale pe baza caracteristicilor materne. Scopul studiului nostru a fost de a dezvolta algoritme pentru bolile hipertensive in sarcina bazate pe o analiza multivariata a componentelor istoricului matern si de a compara performanta estimata a acestor algoritme in predictia PE precoce. masurarea acestei molecule de adeziune nu imbunatateste performanta screening-ului pentru PE precoce.2%. necesitand monitorizare intensiva (screening-ul sugerat de NICE ar avea o FPR 64. GH si in plus am realizat o evaluare riguroasa a pacientelor pentru a stabili corecta incadrare diagnostica a fiecarui caz afectat. in grupul PE nu a existat o semnificativa asociere intre nivelul P-selectinei cu PI al arterelor uterine si varsta gestationala la nastere. riscul pentru PE precoce si tardiva este redus de 3-4 ori. Screening-ul eficace de trimestrul I pentru PE precoce este oferit de combinarea factorilor materni si PI al arterelor uterine. Strategia tratarii fiecarui factor de risc ca test separat de screening ar clasifica fals 2/3 din populatia obstetricala ca avand risc crescut. pe cand la pare fara PE in antecedente. Factorii de risc materni pentru complicatii hipertensive in sarcina: o abordare multivariata (292) In UK. In consecinta. nuliparitatea. GH. 93. exista o crestere de 4 ori a riscului pentru PE precoce si de 2 ori pentru PE tardiva. a istoricului familial si medical. Analiza de regresie logistica s-a folosit pentru a determina care din caracteristicile materne. IMC si au fost mai mari la cele cu istoric familial/personal de PE.Totusi. IMC peste 30 kg/m2. Riscurile pentru dezvoltarea PE tardiva si GH au crescut cu varsta materna. rezultatele noastre nu sustin ipoteza de corelare a insuficientei invazii trofoblastice a arterelor spirale materne cu activarea plachetara si disfunctia endoteliala care conduc la dezvoltarea simptomelor clinice ale bolii. la pare cu istoric de PE si la cele concepand sub influenta inductorilor de ovulatie. Lucrarea 7. Totusi noi nu am putut identifica referintele bibliografice asupra performantei unei asemenea strategii de screening care sa trateze individual factorii de risc materni (ca varsta peste 40 ani. In plus PE tardiva a fost mai frecventa la rasa neagra si indopakistaneza. in predictia PE tardiva. nu au atins semnificatie statistica in predictia PE. Unii din factorii de risc sugerati de publicatiile anterioare. istoric familial sau personal de PE/HTA) ca teste separate de screening cu rate de detectie (DR) si FPR pentru fiecare si combinatii ale lor. cu gradarea intensitatii ingrijirii antenatale in functie de acest risc. Am separat bolile hipertensive din sarcina in 3 categorii – PE precoce. Masura in care aceasta asociere ar putea fi tradusa intr-o interventie farmacologica utila reducerii incidentei bolii ramane sa fie ulterior determinata. PE tardiva. PE tardiva si GH). la femeile cu istoric de HTA cronica.1% cu DR de respectiv 89. istoriul medical si obstetrical au avut o contributie in predictia PE precoce.0% pentru PE precoce.0% si 85. Invers.

In concluzie. diastolica si medie la 11-13 saptamani (295) Cateva studii anterioare au examinat utilitatea tensiunii arteriale (TA) ca test screening pentru dezvoltarea ulterioara a bolilor hipertensive in sarcina. un screening eficace pentru bolile hipertensive in sarcina bazat pe istoricul matern necesita utilizarea de algoritme derivate din analiza de regresie logistica. Riscul crescut pentru PE a fost de asemenea observat la femeile cu HTA cronica. In studiul nostru. acest fapt fiind adevarat mai ales pentru PE severa cu debut precoce decat pentru PE tardiva. PE tardiva si GH bazat pe varsta materna.Studii anterioare au raportat o crestere de 3 ori a riscului pentru PE la femeile ale caror mame/surori au avut PE. Scopul studiului a fost de a examina si compara performanta screening-ului pentru PE si GH (diagnosticate pe criterii stricte) folosind TA sistolica (TAS). Varsta materna avansata si IMC crescut sunt factori de risc pentru PE tardiva si GH dar nu pentru PE precoce. In studiul nostru. TA medie si PI al arterelor uterine la 11-13 saptamani sunt crescute iar concentratiile serice materne ale PAPP-A si PIGF sunt scazute. femeile cu HTA cronica au avut un risc de 9 ori mai mare pentru PE precoce pe cand riscul pentru PE tardiva nu a fost crescut. Abordarea screening-ului precoce al bolilor hipertensive in sarcina poate fi analogata cu cea a screening-ului de trimestrul I al trisomiei 21. Complicatiile hipertensive in sarcina: screening prin tensiunea arteriala sistolica. Ele au raportat rezultate contradictorii asupre performantei screening-ului pentru asemenea conditii. dar literatura ofera rezultate contradictorii privind care dintre ele (fertilizarea in vitro (FIV). PE tardiva. concentratia serica materna a PAPP-A este redusa. In sarcinile destinate a dezvolta PE. Rezultatele studiului nostru au demonstrat ca recomandarile NICE pentru screening-ul PE (folosind caracteristicile materne si istoricul) care sa defineasca intensitatea ingrijirii antenatale sunt potential utile numai daca variatii factori de risc materni sunt incorporati intr-un algoritm combinat derivat din analiza multivariata. Pentru a deriva riscul specific gravidei pentru complicatii hipertensive. 29 si 21% la o FPR 5%. riscul initial (dat de factorii de risc materni) ar trebui multiplicat cu coeficienti de probabilitate ai parmetrilor biochimici si biofizici. consecinta a diferentelor metodologice majore. Tehnicile de reproducere asistata cresc riscul de PE. IMC. βhCG si PAPP-A. In studiul nostru. inductorii de ovulatie sau ambele) sunt implicate. riscul specific pacientei este derivat prin multiplicarea riscului initial (dat de varsta materna) cu coeficientele de probabilitate ale NT. Lucrarea 8. originea rasiala. GH au fost de respectiv 37. istoric de PE/HTA si metoda de conceptie. am separat cele 2 grupe in mama pacientei a avut PE si sora pacientei a avut PE si am gasit prin analiza de regresie multivariata ca predictor independent al PE a fost doar istoricul familial de PE al mamei dar nu al surorii. Acest studiu a stabilit metodologia de derivare a riscului initial pentru PE precoce. iar acest fapt este bine dovedit a fi corelat cu PE precoce. dar nu si la cele beneficiind de FIV. Noi am aratat ca riscul pentru PE tardiva si GH creste cu 4% pentru fiecare an peste varsta de 32 si cu 10% pentru fiecare 1 kg/m2 peste 24 kg/m2. inductorii de ovulatie doar si nu FIV s-au asociat cu risc semnificativ crescut pentru PE precoce. Pentru aceasta ultima conditie. In mod similar. Exita dovezi ca la femeile care folosesc inductori de ovulatie. exita dovezi in crestere ca un screening eficient al bolilor hipertensive in sarcina va necesita o combinatie de factori materni si o serie de parametri biochimici si biofizici. Performanta screening-ului a fost determinata prin curbele ROC: ratele detectiei pentru PE precoce. diastolica (TAD) sau medie (TAM) 29 .

care apoi este multiplicat de coeficienti de probabilitate asociati masuratorilor biofizice si biochimice pentru a obtine riscul specific pacientei. in al doilea rand. In primul rand. exista o crestere gradata a varstei gravidelor. DR devenind de respectiv 76%. cu proportia celor de 35 ani sau mai mult – crescand de la 5% in anii 1970’ la 20% in ultimul deceniu. cu o crestere consecutiva a contributiei TAS in HTA din sarcina. la o FPR 10%. 41% si 31%. PE tardiva. performanta semnificativ imbunatatita prin adaugarea TAM. Obtinerea istoricului matern si masurarea TA sunt cele mai ieftine si accesibile mijloace de screening. Toate studiile anterioare cu exceptia unuia nu au diferentiat GH de PE sau PE precoce de PE tardiva. morbiditate si mortalitate materne pe termen scurt si lung.(masurate cu aparate automate validate). Gravidele sunt in general tinere si traditional se pune mai mare accent pe TAD decat TAS ca predictor al consecintelor HTA asociate sarcinii. in primul rand. In al doilea rand. ca TA in saptamanile 11-13 este crescuta in sarcinile care dezvolta ulterior PE sau GH iar aceasta crestere este marcata mai ales in sarcinile ulterior complicate cu PE precoce. ca TA poate fi combinata cu riscul initial pentru boli hipertensive (derivat din factorii de risc materni specifici bolii) pentru a oferi un test screening eficient de prim trimestru pentru bolile hipertensive in sarcina. iar in al treilea rand. GH prin screening doar pe baza factorilor materni a fost de respectiv 47%. intr-o populatie larga de gravide aflate la vizita antenatala de rutina din saptamanile 11-13 de gestatie. TA materna a scazut cu varsta gestationala. OMS a recomandat clasificarea PE doar pe baza TAD. aceste argumente devin acum mai putin relevante. 30 . Acest aspect este analog testarii biochimice a PAPPA unde concentratia masurata este exprimata in MoM dupa corectie pentru caracteristicile materne. performanta screening-ului prin folosirea TAM pare a fi mai buna decat cu TAS sau TAD. folosirea dispozitivelor automate validate si medici antrenati in masurarea TA. Mai mult forma precoce de PE decat cea tardiva sau GH se asociaza cu insuficienta invaziei trofoblastice a arterelor spirale materne. avand o varsta gestationala bine definita. aplicarea criteriilor stricte de definire a PE precoce. a crescut cu varsta materna si IMC si a fost mai mica la fumatoare si la toate rasele altele decat cea alba. O imbunatatire suplimentara a screening-ului este probabila prin includerea PI al arterelor uterine si a metabolitilor serici ca PAPP-A si PIGF. Am ales saptamanile 11-13 ca varsta gestationala pentru screening deoarece este momentul primei vizite antenatale cand screening-ul combinat ultrasonic si biochimic pentru aneuploidii si defecte structurale fetale majore este realizat. apare o inlocuire a TAD cu TAS ca principal predictor al consecintelor adverse cardiovasculare ale HTA. In consecinta. Avatajele studiului nostru sunt examinarea prospectiva a unei populatii largi de gravide urmand ingrijirea antenatala de rutina. La grupul martor. In esenta. factorii de risc materni (din caracteristicile individuale si istoric) sunt folositi pentru a calcula riscul initial. Totusi exista dovezi numeroase ca aceste conditii au diferente majore atat in fiziopatologie cat si in implicatiile clinice pentru mama si fat. crescuta impedanta la flux in arterele uterine si risc semnificativ crescut de mortalitate perinatala. TA trebuie ajustata pentru aceste variabile si exprimata ca MoM pentru a evalua daca o anume valoare data este intre limite normale sau crescuta. Rezultatele studiului nostru au demonstrat. Ar fi usor sa se masoare TAM a gravidelor in cadrul aceleiasi vizite si sa se foloseasca aceeasi metodologie de calculare a riscului specific pacientei atat pentru aneuploidii si cat si pentru PE. DR pentru PE precoce. GH si utilizarea abordarii statistice larg acceptate in screening-ul pentru trisomia 21. PE tardive. in timp ce TAM nu numai ca ar creste posibilitatea de erori in inregistrarea ambelor valori TAS si TAD. Exista dovezi din studii pe populatii negravide ca pe masura avansarii in varsta. 52% si 48%. dar ar fi inacceptabila medicilor intrucat ei ar trebui sa calculeze TAM. Cu toate acestea. TAM nu necesita calcule complexe ci este masurata cu dispozitive automate care vor inlocui oricum sfigmomanometrele traditionale cu colana de mercur (toxic pentru mediu).

Am demonstrat recent ca recomandarile NICE pentru UK privind screening-ul pentru PE pe baza caracteristicilor materne si istoric sunt potential utile doar daca variatii factori de risc materni sunt incorporati intr-un algoritm derivat din analiza multivariata. Scopul studiului actual a fost de a examina performanta screening-ului pentru boli hipertensive in sarcina prin combinarea riscului initial bazat pe factorii materni cu PI a.u. PE tardiva si GH bazat pe varsta materna. 41% si 31% la o FPR 10%. cand riscul specific pacientei este derivat prin multiplicarea riscului initial (bazat pe varsta materna) cu coeficientele de probabilitate asociate NT si concentratiilor serice materne 31 . In acest sens. si de a determina daca cel mai bun screening se obtine prin folosirea valorii medii a PI al celor 2 a. valorii PI maxime sau minime.u. DR pentru PE precoce. neafectat de PE sau GH. minim. O astfel de abordare a facut posibila derivarea riscului initial pentru PE precoce. In grupul martor.u. Acest aspect este analog testului biochimic al PAPP-A unde concentratia masurata este exprimata ca MoM dupa corectie pentru caracteristicile materne. Abordarea screening-ului precoce al bolilor hipertensive in sarcina poate fi analogata screening-ului de prim trimestru al trisomiei 21. Traditional. PE tardiva si GH au fost de respectiv 47%. a fost mai mica de partea insertiei placentare decat de partea opusa dar a scazut cu cresterea varstei gestationale de ambele parti. cu PI min nu este surprinzatoare deoarece aceasta pare a oferi o mai buna reflectare a gradului de invazie trofoblastica a arterelor spirale. Screening-ul PE pe baza studiului Doppler al arterelor uterine in trimestrul I In PE exista o invazie trofoblastica insuficienta a arterelor spirale – mai marcata in PE precoce. Rezultatele acestui studiu au demonstrat ca PI a.u. O dovada indirecta a insuficientei perfuzii placentare in sarcinile destinate sa dezvolte PE este oferita de studiile Doppler ale arterelor uterine (a. Totusi nu exista studii prospective care sa demonstreze ca performanta screening-ului este cea mai buna atunci cand se foloseste media si nu minima sau maxima valoare a PI a.Lucrarea 9. Impedanta la flux in a..u. Impedanta la flux este mai scazuta pe partea implantarii placentei fata de partea opusa.u. a scazut cu cresterea varstei gestationale si a IMC si a fost mai mare la rasa neagra dacat ale rase. Doar PI a. PI a.u.u si IMC nu pare a fi consecinta invaziei trofoblastice mai pronuntate la femeile obeze ci mai probabil vasodilatatia in circulatia uterina datorata nivelurilor crescute circulante ale estrogenilor asociate IMC crescut. istoric de PE/HTA cronica si metoda de conceptie.u. minim a fost semnificativ crescut in sarcinile complicate cu GH comparative cu martorii. valoarea masurata a PI trebuie corectata pentru aceste variabile si exprimata ca MoM pentru a evalua daca o valoare data este intre limite normale sau crescuta.u. si media celor 2 masuratori este folosita in predictia riscului PE in trimestrul II. 9A.u. Performanta screening-ului PE a fost cea mai buna cu PI a. PI se masoara la ambele a. rasa. in saptamanile 11-13 este crescut in sarcini care dezvolta ulterior PE iar aceasta crestere este particular marcata pentru PE precoce. Consecutiv. IMC. Relatia dintre PI a. descoperirea ca in screening-ul pentru boli hipertensive performanta cea mai buna a fost data de a.u. Predictia preeclampsiei prin profilul biofizic al sarcinii la 11-13 saptamani (296) Lucrarea prezinta comparativ performanta screening-ului pentru PE folosind combinatia factorilor de risc materni si PI al arterelor uterine (A) si asocierea acestor parametri cu TA in saptamanile 11-13 (B).) care indica PI crescut atat in trimestrul II cat si in trimestrul I.

datele asupra factorilor materni. IMC crescut.u. istoric familial/personal de PE. Am demonstrat ca in screening-ul pentru boli hipertensive in sarcina.ale β-hCG si PAPP-A. PE tardiva si GH. HTA cronica. ar fi mai aplicabile universal decat cele derivate din studii mai mici caz-control. utilizarea inductorilor de ovulatie.u. Acest studiu screening pentru bolile hipertensive a examinat peste 8000 gravide. la o FPR 10%. In plus. DR creste de la 30% in screening-ul prin varsta materna. pe cand predictori pentru PE tardiva si GH au fost varsta materna avansata.de la 31% la 35%. DR a crescut de la 47% prin folosirea factorilor materni. la 81% prin combinarea factorilor materni cu PI a. intr-un model de regresie multivariata. PE tardiva a fost mai frecventa la rasa neagra si indo-pakistaneza decat la albe.u. 9B. In screening-ul pentru PE tardiva. si TAM. precum PAPP-A si PIGF. Similar. 52% pentru PE tardiva. 48% pentru GH. TAM si PI min a. Am utilizat analiza de regresie multipla pentru a defini contributia factorilor materni. riscul specific pacientei pentru PE precoce. PE este cea mai frecventa complicatie a sarcinii asociata cu mortalitate si morbiditate materno-fetala importante. Abilitatea de a prezice 32 . pentru o FPR 5%. Deoarece populatia pe care am examinat-o in acest studiu a fost mare. DR in screening-ul prin combinarea riscului initial derivat din factorii materni de risc cu TAM a fost de 79% pentru PE precoce. Similar. in screening-ul pentru PE precoce. PI min a. Algoritmele pe care le-am derivat pot fi folosite pentru a calcula riscul combinat in viitoare studii mai mici cazmartor investigand potentiala valoare a parametrilor aditionali biofizici si biochimici. si TAM. iar in cel pentru GH . si TAM in trimestrul I. istoric de PE.u. in cadrul aceleiasi vizite si sa se utilizeze aceeasi metodologie de calcul a riscului specific pacientei atat pentru aneuploidii cat si pentru boli hipertensive. Am ales saptamanile 11-13 ca varsta gestationala pentru screening deoarece corespunde primei vizite antenatale cand se efectueaza sceening-ul combinat ultrasonic si biochimic pentru aneuploidii si alte defecte fetale majore. precum si interactiunea dintre aceste variabile. La o FPR 10%. β-hCG si PAPP-A. DR pentru PE tardiva a crescut de la 41% la 57% iar pentru GH – de la 31% la 50%. In screening-ul pentru PE precoce.u. Scopul studiului actual a fost sa examinam performanta screening-ului pentru boli hipertensive in sarcina prin combinarea riscului initial derivat din factorii materni de risc cu PI minim a. O imbunatatire suplimentara a screening-ului pare a fi posibila prin includerea TA si a concentratiilor serice ale produsilor placentari PAPP-A si PIGF.u. incluzand peste 300 cazuri care au dezvoltat PE sau GH. NT. asa cum am aratat in acest studiu.u. iar in prezent singurul tratament eficace este inducerea nasterii. Predictori semnificativi ai riscului initial pentru PE precoce au fost: rasa neagra. PE tardiva si GH poate fi derivat prin combinarea riscului initial (bazat pe factorii de risc materni specifici bolii) cu masurarea PI minim a. In screening-ul pentru trisomia 21.u. DR a PE precoce (la o FPR 10%) a fost crescuta de la 47% in screening-ul prin factorii materni la 89% in screening-ul combinat prin factorii materni. in predictia bolilor hipertensive in sarcina. la 90% in screening-ul combinat prin varsta materna. Aceasta metodologie ar putea fi aplicata pentru un screening imbunatatit in viitor prin folosirea markerilor aditionali biochimici. Ar fi usor sa se masoare in plus TAM si PI a. TAM si PI a. la fel DR a crescut de la 41% la 45%. riscul specific pacientei este derivat prin combinarea riscului initial (bazat pe factorii de risc materni specifici bolii) cu masurarea PI minim a. Screening-ul PE pe baza studiului Doppler al arterelor uterine si TA in trimestrul I Predictia precoce a complicatiilor hipertensive in sarcina poate fi de asemenea oferita prin masurarea TA medii (TAM) in saptamanile 11-13.

rezultatele acestor studii nu reflecta performanta reala a ecografiei din saptamanile 11-13 in screening-ul pentru anomalii fetale non-cromosomiale. Provocari in diagnosticul anomaliilor fetale non-cromosomiale la 11-13 saptamani (369) Studiile anterioare raportand asupra eficacitatii examenului ecografic de rutina din trimestrul II prezentau mari diferente in ratele detectiei anomaliilor fetale (intre 15% si 85%) iar aceasta variatie poate fi atribuita diferentelor dintre anomaliile incluse in analiza. . DV. III.examenul ultrasonic in saptamanile 11-13 a detectat 44% din anomaliile fetale euploide iar in saptamanile 20-23 a decelat 53. sau ele erau detectate dupa examinare detaliata a fetilor euploizi datorita NT crescut. altele (26%) nu pot fi detectate niciodata atat de precoce. Rezultatele acestui studiu au demonstrat ca: . frecventa si metoda de urmarire a populatiei de screening si protocoalele urmate pentru examinarea fetala. dar in majoritatea studiilor. iar majoritatea sunt potential detectabile (43%) a caror rata de detectie depinde de: -asocierea lor cu markeri usor identificabili (ex. TR pentru defectele cardiace.3. grosimea trunchiului cerebral pentru spina bifida deschisa). -o politica decizionala care sa stabileasca obiectivele ecografiei de trimestru I si sa aloce resursele necesare atingerii acestor obiective precum si timpul necesar examinarii. anomaliile diagnosticate erau fie o descoperire in timpul exmenului ultrasonic din cadrul screening-ului pentru aneuploidii.aceste femei cu risc de a dezvolta PE intr-un stadiu foarte precoce al sarcinii ar putea reduce morbiditatea materno-fetala printr-o mai indeaproape supraveghere de catre medici experimentati. Scopul acestui studiu screening asupra a 45 191 sarcini unice a fost de a defini performanta actuala a ecografiei din saptamanile 11-13 in detectia anomaliilor fetale non-cromosomiale. triunghiului retronazal pentru despicatura labiopalatina. 7. In aceasta privinta.anomaliile fetale majore pot fi incadrate in 3 grupe in relatie cu posibilitatea detectarii lor in trimestrul I: unele sunt totdeauna detectabile (31%). Contributia diagnosticului prenatal in reducerea anomaliilor congenitale majore (63) Caracterul original al acestui studiu pe un lot de 13 457 sarcini unice a constat in demonstrarea particularitatii acestei combinatii avantajoase a celor mai buni parametri ai eficientei politicii TOPFA selectiva (cele mai inalte rate TOPFA globala. precum si prin nastere intr-un centru tertiar de ingrijire obstetricala. NT. Componenta originala in demonstrarea contributiei diagnosticului prenatal in reducerea frecventei anomaliilor congenitale majore (lucrarea 11) Lucrarea 11. Aceasta politica eficace TOPFA este consecinta directa a performantei superioare a 33 . Cateva studii asupra ecografiei de prim trimestru au raportat diagnosticul unui larg spectru de anomalii fetale. Contributia originala in diagnosticul precoce al anomaliilor fetale euploide si definirea detectiei ultrasonice actuale a subgrupelor lor morfopatologice in saptamanile 11-13 (lucrarea 10) Lucrarea 10. precoce si ultraprecoce asociate celei mai mici rate TOPFA tardive). Avantajul unui diagnostic precoce fata de unul tardiv al unei anomalii fetale majore (letala sau asociata cu handicap sever) consta in faptul ca parintilor li se ofera optiunea unei terminari precoce si mai sigure a sarcinii. 7. Ingrijirea centralizata a sarcinilor de risc inalt pentru PE ar conduce de asemenea la o concentrare mai eficienta a activitatii de cercetare in incercarea de a imbunatati intelegerea fiziopatologiei si tratamentului acestei conditii.7%. specializati in cazuri obstericale de risc inalt. necesitand reexaminare ecografica in trimestrele II.5.

Screening for aneuploidy. Akolekar R. Granvillano O. Nicolaides K. Iulie 2009 (296) 10. 8. Chelemen T. 2010 Mar 8 (4) 7. Sorrento.112(5):1082-90 (283) 5. Obstet.e1-6 (282) 2.31(1):90-102 (369) 11. este promovata mai mult TOPFA de prim trimestru decat cea tardiva. 241 . Boiculese L. Allan L. Chelemen T. Poon l. 2008 Nov. Contribution of prenatal diagnosis in reducing congenital anomalies. Poon LC. Nicolaides K. ADAM 12 & PlGF @ 11-13+6 weeks.24(2):104-10 (292) 8. Valencia C. Cercetarea prevalentei actuale (62) In acest studiu am demonstrat matematic importanta cruciala a marimii cat mai mari a esantionului cercetat in evaluarea prevalentei anomaliilor fetale pentru a asigura rezultate valide. Minekawa R. publicate si comunicate): 1. Poon L. Prediction of preeclampsia: biophysical profile at 11-13 wks. Nicolaides KH. Akolekar R. Sorrento. Prediction of preeclampsia.248 (63) 34 . 16 decembrie 2010 (61) 4. Impactul actual al anomaliilor fetale structurale majore asupra sanatatii publice. iunie 2008 (294) 6. Poon LC. Akolekar R. Slovenia. Dumitrache F. Chelemen T. 2009 May. ADAM 12 & PlGF @ 11-13+6 weeks. Sygalaki A. Minekawa R. Nicolaides K. Hypertens. Oct-Dec 2010. vol. Nicolaides KH. Hum. Chelemen T. Portoroz. Kametas NA.screening-ului din saptamanile 11-13 pentru aneuploidii si anomalii fetale structurale majore intr-o strategie in cel mai inalt grad concentrata asupra detectiei cat mai precoce a defectelor fetale.Chelemen S. Maiz N. Zaragoza E.2011 Jan. cu clare beneficii clinice si psihologice. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach J. Pregnancy. Challenges in the diagnosis of fetal non-chromosomal abnormalities at 11-13 weeks. Nicolaides KH. Diagn. Pregnancy. Chelemen T. Prezentare orala la al 8 lea Congres Mondial de Medicina Fetala. Karagiannis G. Lucrarea 12. Allan LD. Hypertens. Kametas NA. Syngelaki A. PAPP-A. Leal A. Nicolaides KH. Chelemen T. Zaragoza E. Nicolaides K. Gynecol.200(5):508. 2010 Sep 6 (295) 9. Chelemen T. J. Obstetrica Ginecologia. Chelemen T. In consecinta. First-trimester maternal serum a disintegrin and metalloprotease 12 (ADAM 12) and adverse pregnancy outcome. Hypertens. Fetal Diagnosis and Therapy. Prezentare orala la al 7lea Congres Mondial de Medicina Fetala. Poon L.Contribution of ductus venosus Doppler in first trimester screening for major cardiac defects. Chelemen T. 2010 Feb. Hypertensive Disorders in Pregnancy: Screening by Systolic Diastolic and Mean Arterial Pressure at 11-13 Weeks. Romero X. Butureanu S.Valorificarea rezultatelor cercetarii (lista de lucrari stiintifice realizate. Nicolaides K. Italia. Frisova V. Veduta A. Prenat. Pandeva I. Italia. Obstet Gynecol. Am. Chelemen T. Nicolaides KH. pentru reducerea majora a prevalentei nn malformati. Pricop F. Dagklis T. iunie 2008 (293) 3. Maternal plasma P-selectin at 11 to 13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy. LVIII Nr 4. Prezentare orala la al 7lea Congres Mondial de Medicina Fetala. Poon LC. Maternal serum ADAM 12 (A disintegrin and metalloprotease) in chromosomally abnormal pregnancy at 11-13 weeks. Chelemen T. Poon LC.

izolare si studiu al ADN din eritroblastii fetali prezenti in sangele matern .vol. investigatii viitoare vor determina daca in cazurile identificate ca avand risc crescut pentru preeclampsie. interventii farmacologice. Cercetarea prevalentei actuale. Noi obiective ale cercetarii de specialitate ca urmare a lipsei declinului prevalentei anomaliilor fetale majore:  imbunatatirea suplimentara a screening-ului de prim trimestru al anomaliilor fetale prin includerea de noi markeri ecografici: . initiate din primul trimestru de sarcina ar putea imbunatati placentatia si reduce prevalenta bolii.folosirea microchimerismul materno-fetal.115-120 (62) 9. In ultima decada. utile consilierii si managementului sarcinii. care ar trebuie sa ofere noi oportunitati pentru tratamentul fetal (201a).  10. detectia acizilor nucleici fetali extracelulari a fost tot mai mult utilizata in a diagnostica boli genetice si a identifica complicatii ale sarcinii. Dumitrache F.Apr-Iun 2010. precum aspirina minidozata. pentru imbunatatirea suplimentara a performantei screening-ului de trimestru I al aneuploidiilor si anomaliilor fetale structurale.exogeni) cu morfopatologia anomaliilor fetale induse. Chelemen T. in special in centre de cercetare.grosimea trunchiului cerebral pentru detectia precoce a cazurilor de spina bifida deschisa . diagnosticul prenatal este menit sa evolueze de la detectia aneuploidiilor la cea a deviatiei de la dezvoltarea normala.analiza ADN fetal liber din plasma materna. In acest scop am cercetat: 1. Pricop F. Totodata.  continuarea cercetarii corelatiei factorilor de risc (endogeni. Incorporarea detectiei si masurarii acizilor nucleici fetali in ingrijirea obstetricala de rutina va deveni probabil o realitate daca viitoarele studii clinice populationale largi vor confirma rezultatele promitatoare ale studiilor mici (125a). cu detectie. Butureanu S. in 3 lucrari: 35 . am cautat noi markeri biochimici si ecografici. Chelemen S. pentru elucidarea patogeniei acestora care sa contribuie la progresul cunoasterii domeniului acestor defecte. Impactul actual al anomaliilor fetale structurale majore asupra sanatatatii publice. identificarea acizilor nucleici specifici fetali in sangele matern va permite expansiunea domeniului diagnosticului prenatal al bolilor Mendeliene cu imbunatatirea intelegerii noastre a fiziologiei si patologiei fetale.LVIII. prin: . Nr.studiul Doppler al arterelor hepatice in detectia aneuploidiilor  diagnosticul etiologic prenatal al anomaliilor fetale aneuploide prin tehnici neinvazive care sa inlocuiasca testarea invaziva pentru cariotipare fetala (cu risc asociat de avort). constituie o modalitate de reducere a rezultatului advers al sarcinii.12. Concluziile tezei Diagnosticul prenatal complet al anomaliilor fetale cu componentele sale (etiologie si subgrupele morfopatologice asociate cu markeri predictivi) oferind informatii prognostice semnificative. Obstetrica Ginecologia.2. Astfel. in realizarea de noi strategii de preventie primara a anomaliilor fetale care sa se alature preventiei secundare (prin TOPFA) si tertiare (tratament intrauterin/neonatal) pentru reducerea prevalentei si gravitatii anomaliilor congenitale.

iar noi demonstrasem intr-o cercetare precedenta ca PE poate fi prezisa prin combinarea istoricului matern. De aceea. in vederea gradarii asistentei antenatale. Lucrarea 5. GH. Dar studiul nostru pe lot de 45191 sarcini unice a demonstrat ca in fetusii cu cariotip normal si anomalii cardiace. 13. contrazicand un studiu precedent mai mic raportand ca la cazuri cu NT normal si Doppler anormal DV. In schimb. mai ales PE precoce. Existau rezultate discrepante in randul studiilor publicate de prim trimestru asupra Doppler anormal al DV in fetusi euploizi cu defecte cardiace majore. PI al arterelor uterine si concentratia serica maternal a PIGF si PAPP-A la 11-13 saptamani ar identifica 86% si 49% din pacientele cu PE precoce si respectiv tardiva. crescute sau nemodificate in sarcini aneuploide fata de euploide in trimestrul I. nivelurile serice materne ale ADAM 12 in saptamanile 11-13 nu au fost semnificativ diferite fata de normal. rezultatele studiului nostru (pe lot de peste 10000 cazuri) au demonstrat ca in saptamanile 11-13 concentratia serica materna a ADAM 12 in sarcinile cu trisomie 21 nu este semnificativ diferita de cele euploide. 2. mai corecta a restrictiei de crestere fetala din PE precoce. nivelul sau este redus. Existau studii precedente asupra concentratiei scazute ADAM 12 in trimestrul I la sarcinile destinate sa dezvolte PE. dar si in cei cu NT normal si in consecinta. De aceea. sindrom Turner si triploidie. un flux anormal in DV a fost observat nu doar la cei cu NT crescut. 36 . In plus. studiul nostru a dovedit ca nivelul sau seric in satamanile 11-13 este scazut in trisomia 21 si alte aneuploidii si deci PIGF poate imbunatati performanta screening-ului biochimic de prim trimestru pentru aneuploidii prin combinatia cu βhCG si PAPP-A. testarea ADAM 12 nu a imbunatatit predictia SGA obtinuta prin istoric matern si PAPP-A. in 6 lucrari: Lucrarea 4. pentru predictia precoce. pe cand in sarcinile cu SGA nivelurile ADAM 12 si PAPP-A erau reduse dar exista o buna corelatie intre cei 2 metaboliti. mai ales a celor conducand la nasterea de nn prematuri/SGA. PI al arterelor uterine era crescut in sarcinile complicate cu PE. Concentratia plasmatica a P-selectinei era crescuta in trimestrul I la sarcinile dezvoltand ulterior PE. Lucrarea 2. toate defectele cardiace erau ale inimii drepte. noi am gasit ca in saptamanile 11-13. Spre deosebire de 9 studii mici anterioare sugerand ADAM 12 (disintegrina si metaloproteaza) ca nou marker pentru aneuploidii. Prezenta cercetare a aratat ca in trimestrul I al sarcinilor complicate cu PE. Lucrarea 6. Lucrarea 3. Studiile anterioare raportau concentratia serica materna redusa a PIGF si PAPP-A in trimestrul I la sarcinile destinate sa dezvolte PE. In timp ce 5 studii anterioare prezentau PIGF (factorul de crestere placentar) ca avand concentratii serice scazute. nastere spontana prematura. PI al arterelor uterine si concentratia serica PAPP-A masurate in saptamanile 11-13 cu o rata de detectie pentru PE precoce de 83. ca fiind limitat la cei cu NT crescut sau fiind de asemenea observat la cei cu NT normal. am cercetata noi markeri biochimici si biofizici. existand insa o puternica asociere intre nivelurile ADAM 12 si PAPPA.3% si FPR 5%. dar in timp ce P-selectina nu era diferita semnificativ la cazurile de PE precoce fata de cele cu PE tardiva. βhCG. PI al arterelor uterine a fost mai mare in PE precoce decat in PE tardiva.Lucrarea 1. la o FPR de 10%. performanta screening-ului de prim trimestru pentru defecte cardiace obtinuta prin masurarea NT a fost imbunatatita de evaluarea DV. Intr-un studiu precedent. Studiul nostru asupra PIGF a estimat ca screening-ul prin combinatia istoricului matern. Am concluzionat ca screening-ul de trimestrul I pentru PE precoce oferit de combinarea factorilor materni si PI al arterelor uterine nu este imbunatatit de masurarea P-selectinei. rezultatele studiului nostru au aratat ca NT crescut si fluxul anormal DV nu au fost limitate la un tip special de defect cardiac. conform studiilor anterioare. dar in cele cu trisomii 18. nivelurile plasmatice ale P-selectinei precum si PI al arterelor uterine au fost crescute. masurarea ADAM 12 nu imbunatateste performanta screening-ului de prim trimestru pentru aneuplodii. studiul nostru (pe 8 234 sarcini unice) a dovedit ca in sarcinile complicate cu PE.

48% la o FPR 10%) de adaugarea TAM la riscul initial (derivat din factorii de risc materni) in cadrul screening-ului combinat de prim trimestru pentru bolile hipertensive in sarcina. cu DR de 89%. Rezultatele cercetarii noastre au demonstrat ca TA in saptamanile 11-13 era crescuta in sarcinile care dezvoltau ulterior PE. 37 . DR pentru PE precoce. 57%. utilizarea inductorilor de ovulatie. istoric familial/personal de PE.4% nasteri cu defecte). era potential utila numai daca variatii factori de risc erau incorporati intr-un algoritm combinat derivat din analiza de regresie multivariata. Un screening si mai eficient pentru complicatiile hipertensive in sarcina a putut fi derivat prin combinarea riscului initial (bazat pe factorii de risc materni specifici bolii) cu masurarea PI minim al arterelor uterine si TAM. GH a fost de respectiv 81%. PE tardiva. GH (aceasta crestere fiind marcata mai ales in PE precoce). GH de respectiv 47%. Un asemenea rezultat a fost obtinut prin terminarea selectiva a sarcinilor cu anomalii fetale – din care 76. bazat pe factorii de risc materni. niciodata detectabile (26%). Performanta screening-ul pentru PE si GH bazat pe TA in trimestrul I era raportata cu mari variatii in studiile anterioare. pentru complicatiile hipertensive in sarcina. 4. PE tardiva si GH la o FPR 64. Cea mai buna performanta a screening-ului de prim trimestru al bolilor hipertensive bazat pe factorii materni si PI al arterelor uterine a fost obtinuta cu PI min (fata de PI mediu/maxim): DR a PE precoce. Lucrarea 9. 45%. la o FPR 10% pentru respectiv PE precoce. cresterea fiind particular marcata in PE precoce. Am definit performanta actuala de 44% a ecografiei din saptamanile 11-13 in detectia anomaliilor fetale non-cromosomiale si am clasificat defectele fetale majore in 3 grupe in relatie cu posibilitatea detectarii lor in trimestrul I: totdeauna detectabile (31%).Lucrarea 7. 50%. PE tardiva. 52%. IMC crescut. screening-ul precoce al complicatiilor hipertensive in sarcina. pentru definirea performantei actuale a ecografiei de la 11-13 saptamani in detectia anomaliilor fetale euploide am cercetat 45 191 sarcini unice intr-un studiu: Lucrarea 10. pentru demonstrarea contributiei diagnosticului prenatal in reducerea frecventei anomaliilor congenitale majore. HTA cronica.1%).0% si 85. atat fizic cat si psihic. PE tardiva. la o FPR 10%. Astfel.2%. Lucrarea 8. in timp ce predictori ai PE tardive si GH au fost varsta materna avansata. istoric de PE. 93. Rezultatele studiului au demonstrat ca strategia NICE pentru identificarea sarcinilor cu risc inalt de PE (folosind factorii de risc materni ca teste separate de screening si avand DR de respectiv 89. am investigat un esantion de 13 457 sarcini unice intr-un studiu: Lucrarea 11. potential detectabile (43%) ultimele cu rata de detectie depinzand de asocierea lor cu markeri usor identificabili si o politica decizionala care sa stabileasca obiectivele ecografiei de trimestru I si sa aloce resursele necesare. in vederea gradarii intensitatii ingrijirii antenatale.1% realizata in trimestrul I. 41% si 31%. Astfel.9% din anomaliile fetale) este reducerea semnificativa a frecventei anomaliilor congenitale majore (de 55. Am demonstrat ca rezultanta directa a eficientei inalte a diagnosticului prenatal precoce prin screening combinat de prim trimestru in identificarea anomaliilor fetale (de 52. Studiul nostru (pe 8 366 sarcini cu 305 cazuri de PE/GH) asupra PI al arterelor uterine in saptamanile 11-13 a dovedit valorile sale crescute in sarcinile dezvoltand ulterior PE.TAD. cu avantajul unei proceduri mai putin traumatice. GH. PE tardiva. 3. TA medie (TAM) fiind un predictor mai bun decat TAS. O astfel de analiza a dovedit ca predictori semnificativi ai riscului initial (derivat din factorii materni) pentru PE precoce au fost rasa neagra. ar avea DR pentru PE precoce.0% pentru PE precoce. 35% la o FPR 10%. GH a fost imbunatatita (de respectiv 76%.

asfel mai eficiente in reducerea morbiditatii si mortalitatii perinatale si materne. diagnosticul prenatal precoce permite gradarea individualizata a ritmului si continutului controlelor prenatale. Rasturnarea piramidei ingrijirii antenatale Model clasic de asistenta prenatala Model actual de ingrijire antenatala 38 .Concluzie finala Prin performanta imbunatatita a screening-ului combinat de prim trimestru in detectia anomaliilor fetale si predictie mai corecta a evolutiei sarcinii. Diagnosticul prenatal de prim trimestru devine astfel baza ingrijirii antenatale actuale in UK care inlocuieste modelul clasic de asistenta prenatala (cu controale mai frecvente pe masura avansarii sarcinii).

Academiei. Editura PIM. Ultrasound Obstet. Dudea M. Boiculese L.Tratat de obstetrica. Contribution of prenatal diagnosis in reducing congenital anomalies. editor. Petru A. 2008 Oct. In Viata Medicala. Cele 10 porunci ale doctoranturii. Bernard E.248 74. Kametas NA. Angelescu M. Chelemen T. Droguri si medicamente administrate in sarcina in Munteanu I. Pricop F.. Nicloaides K et al. 2010 Mar 8 13.LVIII. Pregnancy. Chambers JB.111(3):68390 61. Cercetarea clinica.Acad. Diagn. Hypertens. Flake WA. Dumitrache F. Branea I. Stamatian F. 2006. The making of fetal surgery. Pople I. Impactul actual al anomaliilor fetale srutucturale majore asupra sanatatatii publice. Cercetarea prevalentei actuale.07 98.07. Cernea D. Restrictia cresterii intrauterine – o entitate patologica pentru care exista solutie medicala. ICIU. Maiz N. Coletă E. Chelemen S. Gynecol. Iasi. In: Munteanu I. Bamfo JE. Ed.BIBLIOGRAFIE SELECTIVA 1. 241 . Gratacos E. Profilaxia bolilor genetice. Contribution of ductus venosus Doppler in first trimester screening for major cardiac defects. 2010. Tratat de obstetrica. Tudorache S.30/24. Nicolaides K. Ed. Tratat de obstetrica. Chelemen T. Minekawa R. Gynecol. 2000:1400-9 38. Ed. Academiei. Chelemen T. Dumitrache F. 2000:1001-12 47. vol. LVIII Nr 4. Tratat de obstetrica.32(5):682-6 29. Academiei.2. Pricop F. Ultrasound Obstet. Fetal. Nr. Dimitriu G. Novac L. Aguilera S. 16 December 2010 62. Badea M. 2007 43. Azoicai D. Fetal Diagnosis and Therapy.2009 18.Obstetrica Ginecologia vol. 07. Deprest AJ. Prenat. Butureanu S. Suferinta fetala cronica. Chir. Corniţescu F. Butureanu S. Elemente de biostatistica. Akolekar R. Chelemen T. Hecher K.27:613–618. Mortalitate perinatala. Soothill P. Covic M. Med. Ed. Tratat de ultrasonografie clinica.Diagn. 1. editor. Allan L. Nicolaides KH.26:68-74 4. Maternal cardiac function in normotensive and pre-eclamptic intrauterine growth restriction. 32. Colette C. Mihalas G. Ville Y. Veduta A. Scoala Doctorala UMF Iasi 2007 20.07.Apr-Iun 2010:115-120 63. Vol. Denbow M. Rev. Nicolaides K. Oct-Dec 2010. Richards B. editor. Maternal plasma P-selectin at 11 to 13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy. Chelemen S. 2000:295-320 56. 2009. editor. Sygalaki A. In: Munteanu I. Boiculese L. Obstetrica Ginecologia. 2000:1080-95 83. Principii metodologice. Nr.Ther. In: Munteanu I. Ecografia si velocimetria Doppler. Becker R. Moscalu M. 2007 Jul-Sep. Ed. Bucuresti. Detailed screening for fetal anomalies and cardiac defects at the 11–13 weeks scan. Curs Scoala Doctorala. Prognosis of spina bifida in the era of prenatal diagnosis and termination of pregnancy. Med. 2009 24. Cernea N. Iasi.30:653-67 39 . Budau G. Wegner RD.

Sebire JN. Blaga L. Kagan KO. vol LI. supl. van Vugt JM. Ed. Nr. Covic M. Gorduza EV. In. Go AT. Final activity report (March 2004August 2007). Secvential changes in uterine artery blood flow between the first and second trimester of gestation in relation to pregnancy outcome. EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies). Megacystis at 10-14 weeks of gestation: chromosomal defects and outcome according to bladder length. Update. editor. Gynecol. Cruz J.11. 2010.379-86 143. vol 105.22:345-350. Harrison’s principles of internal medicine. Meise C. 2001. Ultrasound Obstet. Germer U.1:66-71 125a.09. Some considerations about calcium-magnezium homeostazis in IUGR pregnancies.36. Prognosticul fetal in hernia diafragmatica congenitala stanga. exomphalos and megacystis. Ionescu C. Kasper D. Martinez MJ et al. Ed. Cercetarea clinica–de la idee la publicare. Liao WA. Gorduza EV. Gynecol. 114. Screening prenatal al anomaliilor congenitale. Viata Medicala 38/18.Iasi 2007. 16th Edition 2005. Kagan K. Stabolidou I. Cicero S. Dragota M. Cruz J. 2010 Nov.4:990-5 134. Tomosoiu SD. Geerts L.09 110. Dumitrascu D. 08. Hum. 2003. Cromosome disorders. Figueras F.nr.76-9 123.O. Staboulidou I. Ultrasound Obstet. Gynecol. Viata Medicala nr 47/20. Ultrasound Obstet. Prognosticul de evolutie a sarcinii. 2007. Berg C. Oudejans CB. Cluj. et al. Reprod. Iasi. Gheorghiu D. 124. epidemiologice si citogenetice pe un lot de 221 pacienti cu sindrom Down. Nicolaides K. Nr. The 11-13-week scan: diagnosis and outcome of holoprosencephaly.36:10-14. Two stage first trimester screening for trisomy 21 by ultrasound assessment and biochemical testing.2009 104. 2006 125. Importanta tehnicii FISH in diagnosticul prenatal al aneuploidiilor.21:338-41 40 . Stoica O et al. Gembruch U. Rev. Syngelaki A. 2010 Nov 12 126. Hassold T. Ultrasound Obstet.Chir. Martinuic V et al. Florescu F. 2006.Chir. Rev.II 2002. 2003. Onofriescu M. Delahaye E (sub red). Gynecol. Obstetrica Ginecologia 2003. Geipel A. Georgescu–Sido F. Editura Dan 187.2: 363-71 129. Non-invasive aneuploidy detection using free fetal DNA and RNA in maternal plasma: recent progress and future possibilities. Gorduza EV. supl.36(5):542-7 178. Nicula R et al.28:802-8 127. Landrivon G.09.Iasi. Wright D. Venous doppler ultrasound in 146 fetuses with congenital heart disease. Studii clinice. Abordarea multidisciplinara a malformatiilor cardiace congenitale.Med. Schwartz S. Gheorghita E. Viata medicala Nr. Vol 3.06 128. Gheorghita V. Gynecol. Obstetrica Ginecologia 2009. Embriologie generala si speciala. Medicina intre miracol si dezamagire. 160. Nicolaides KH. Ultrasound Obstet. Casa Cartii de Stiinta. Nicolaides KH.99. Pacu J et al.Med. Rev. Gomez O. Chir. Med.3 (rezumat) 159.

Obstet. Tratat de obstetrica. vol 6. Noi concepte in Obstetrica. 2004. Prenatal diagnosis using cell-free nucleic acids in maternal body fluids: A decade of progress. Moratalla J. Gynecol. Deficitul de hormoni tiroidieni in sarcina si la nou nascut. Gineco. Nr 4. Semiautomated system for the measurement of nuchal translucency thickness. editor. Dec 2008:212-5 242. nr. editor. Wright D. Viata Medicala. In Munteanu I. Munteanu I. Marin JA. Mortalitatea materna. Lachmann R. Anastasiu D.2008 252. Ed. 2000:1350-5 221. Nicolaides K.Ginecol. Nicolaides K.199. Ed. J. Vol 4. J. Supravegherea si ingrijirea sarcinii. editor. Med. Online course of fetal medicine.ro. Marinescu B. 08.Survey. In Munteanu I. vol V. cardiac defects and monochorionic twin complication. Med. Odendaal H.191:45-67 243.an VI.05. Munteanu I. nr. Academiei. Placental and fetal Dopplers. Nanu D. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. Hecher K. Ductus venosus in the first trimester.17-3/2007: 156-63 232.18:594-600 41 .Ther.5. Tratat de obstetrica. Part C (Semin. Nr 19. Pathenon Publishing Group 2000 245. editor. nr. Ed.)2007. Munteanu I. Anastasiu D. Editorial Gineco. Munteanu I. Medicala Amaltea. In Munteanu I. Am. Nanu D. Medicina materno-fetala – dincolo de limite. Minekawa R. 2003. Academiei.21:313-21 244. 2000:1355-64 222. Ed. Hrubaru N. Tratat de obstetrica. Nemescu D. Impactul persistentei celulelor fetale in organismul matern.2009 233. 2000:1396-1400 223. Ed. Fetal Diagn. Tudosa R. 145C:5–17 216. Nicolaides K. 2008:317-26 239. Nicolaides K. Pintoffi K. Chilaka NV. Rizzo G. Ed. In Munteanu I. Papageorghiou TA. Hipertensiunea arteriala indusa de sarcina. editor.Gynecol. Rippmann E. Anastasiu D. 2010:1-6 200. Contribution in screening for chromosomal. 2000:339-344 263. Ndumbe MF. Academiei. Am. Fetal Medicine Foundation website. Navti O. Campbell S.vol 63. 2010 Oct. Nicolaides K. Sarcina cu risc obstetrical crescut. Maiz N. Tratat de obstetrica. Ultrasound. Nanu M. Gineco. Academiei. Aspecte epidemiologice. Vartej P. In Munteanu I. Prenatal diagnosis in the first trimester of pregnancy.ro An V. Consultatia prenatala in depistarea si dispensarizarea sarcinii cu risc crescut. 2008 237.Gynecol. Bianchi DW.36(4):412 220. Nicolaides K.202/2010 201a. Maron JL. Ultrasound Obstet. Obstet. etiopatogenice si clinice. First trimester screening for preeclampsia. Nuchal translucency and other first trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Konjec J. Nanu D.2006. Esentialul in obstetrica. Tratat de obstetrica. Academiei. 2000:890-929 230. Genet. Onofriescu M.ro. Obstet. Matei D et al. Genet. Screening for chromosomal defects.

2007. Sorrento. Plasencia W. 2010 Feb. Nicolaides KH. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach. Maternal serum ADAM12 (A disintegrin and metalloprotease) in chromosomally abnormal pregnancy at 11-13 weeks. Bucuresti 2007 270. vol 108. Nicolaides KH. Diagnosticul limitarii cresterii intrauterine. Rev. Gynecol. Obstet Gynecol. Kametas NA. In Munteanu I. Metode de investigatie in urmarirea sarcinii cu risc crescut. Hum. ADAM12 & PlGF @ 11-13+6 weeks. Am. Epub 2009 Mar: 14 283. Maiz N. J. Poon L. Semiologie ecografica normala. Poon LCY. Nicolaides KH. Prediction of pre-eclampsia. Zaragoza E. Prezentare orala la al 7-lea Congres Mondial de Medicina Fetala. Screening for aneuploidy. Nicolaides KH. Ultrasound Obstet. Chelemen T. 2009. 2008. Diagn. J. Sorrento.supl. Granvillano O. Plasencia W. Pelinescu-Onciul D. Minekawa R. Academiei. Uterine artery Doppler at 11 + 0 to 13 + 6 weeks in the prediction of pre-eclampsia. Akolekar R. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler at 11-13 weeks.11. Poon LC. nr. Tratat de obstetrica. Nicolaides KH. Kametas NA. Maiz N. 2000:1364-1382 266.2008 268. Yu C. Ed. 2009 May. Anagnostopoulos E. Ecografia in Obstetrica si Ginecologie. Akolekar R. Poon LC. Maiz N. Poon L. 2008 Nov. Diagnostic si conduita. Gynecol. editor. Kaihura C. 288. Gynecol. Nicolaides KH. Pandeva I. Onoare si onorariu in real time. Nicolaides K. Valencia C. Poon LC. Poon L.28(12):1110-5 292. First-trimester maternal serum a disintegrin and metalloprotease 12 (ADAM 12) and adverse pregnancy outcome. Vladareanu R. Italia. Nicolaides KH. Maternal serum placental growth factor (PlGF) in small for gestational age pregnancy at 11(+0) to 13(+6) weeks of gestation.1:221-5 278.24(2):104-10 293. Pelinescu-Onciul D. Ultrasound Obstet. Ed. Staboulidou I. Poon LC. Prenat.32:138-46 282. Prezentare orala la al 7-lea Congres Mondial de Medicina Fetala. Zaragoza E. 49. Chelemen T.34(2):142-8 287. Didactica si Pedagogica. Leal A. Med. Bari M. Chelemen T. 2008 Dec. Nicolaides KH. 2008. Gynecol. Nicolaides K. Gynecol.Chir.Iasi 2004. Anomalii fetale. Pelinescu-Onciul D. Plasencia W. Obstet. Frisova V. 30:742-749 279. Pelinescu-Onciul D. Poon LC. Plasencia W. iunie 2008 294.112(5):1082-90 284. Akolekar R. Bonino S. Maiz N. Italia.3. Akolekar R. Nicolaides K. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy.Ultrasound Obstet. ADAM12 & PlGF @ 1113+6 weeks.53(5):812-8. Poon L. Uterine artery Doppler at 11-13 weeks and 2124 weeks in prediction of preecampsia. Chelemen T. Bucuresti 2005 267. Hypertens. Zaragoza E. 2009 May. Hypertension. 28. First-trimester maternal serum PAPP-A and preeclampsia. Aug.Med. Chelemen T. Pelinescu-Onciul D. PAPP-A. iunie 2008 42 . Viata Medicala.e1-6. Antaeus. 289. Maiz N.33:23-33. Ed. Ultrasound Obstet.200(5):508.265.

vol LI. vol LI. Stamatian F.2009. Small for gestational age: short stature and beyond. Piras S. Karagiannis G.28(2):219-51 329.1 (rezumat) 359.295. Toma A. Hypertensive Disorders in Pregnancy: Screening by Systolic Diastolic and Mean Arterial Pressure at 11-13 Weeks.ro. 2010. Rusu V. Piri S. Tratat de obstetrica. Akolekar R. Editia III. Iulie 2009 297. Academiei. Nicolaides K. Stoll C.2002. Malformatii congenitale si afectiuni fetale. Roth MP. Obstetrica Ginecologia 2003. nr. Pregnancy.Ann. Rev. Nicolaides K. Saenger P. Gynecol. 2000:1016-1072 356.06. Popescu A. Valencia C. Obstetrica Ginecologia 2009. Ed. 296. ADN fetal liber din circulatia materna si implicatiile lui in DPN. Prenat. suplim:72-5 360. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies. 298.30:216–223. Medicala Callisto. 2010. Gheban D et al. Nicolaides K. Med. 11. Poon L. Anatomo-clinical considerations on a case of common arterial truck. Galindo A. Dileme etice in terapia de sustinere in viata a nou-nascutilor prematuri. Stratieva V. 2010 Sep 6. supl. Romero X.473 323. Schmidt AN. nr 19-1/2010:9-12 363. Alembik Y. Embriologie medicala. Beta J. Ultrasound Obstet. blood pressure and serum PAPP-A at 11-13 Weeks. Puiu M. Maiz N. Kametas NA. Editia X. Csep C. Gineco. Bell R et al. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by biophysical and biochemical markers at 11–13 weeks. In Munteanu I. Portoroz. Hypertensive Disorders in Pregnancy: Combined Screening by uterine artery Doppler. Hughes I. an VI. Tennant WSP. Nicolaides K. Chelemen T.45:115-121 365. Diagn. Tratat de obstetrica. Firts trimester uterine Doppler and serum pregnancy associated plasma protein – A in preeclampsia and chromosomal defects. Lachmann R. 35: 662–670 303. 2007 323a. editor. Czernichow P.25:336-9 362. Viata Medicala 28. editor. Impact of prenatal diagnosis on livebirths prevalence of children with congenital abnormalities.Genet.. 2007 Apr. Dictionar medical. Academiei. Stamatian F. Staboulidou I. vol 6.Ther. In Munteanu I. Nicolaides KH. Bucuresti 2007:194. 2000:1323-1355 358.301(6):636-50 43 . JAMA 2009. Prediction of preeclampsia: biophysical profile at 11-13 weeks. Prezentare orala la al 8-lea Congres Mondial de Medicina Fetala. Poon l. A systematic review and meta-analysis. Fetal Diagn. Stothard JK. Poon LC. Dott B. Endocr. Ed. Stan C. Sadler TW. Stamatian F.2008 314. Stamatian F. Ed. Chelemen T. Diagnosticul prenatal al malformatiilor congenitale. Slovenia. Fetal echocardiography at the end of the first trimester. Braicu I. Poon L. Karagiannis G.393. Ed. Hypertens. Reiter EO.120-3 355. Malformatii congenitale. Obstetrica Ginecologia 2003.

Wright D. Stamatian F.369. The use of cell-free fetal nucleic acids in maternal blood for non-invasive prenatal diagnosis. Molina FS. Kagan KO. Challenges in the diagnosis of fetal non-chromosomal abnormalities at 11-13 weeks. Nicolaides KH. vol 6. A mixture model of nuchal translucency thickness in screening for chromosomal defects. Zaharie G. Academiei.19-1/ 2010:6-8 402. Academiei.Vidaeff A. A portul geneticii medicale in studiul anomaliilor congenitale. editor. Schmidt N et al. Gineco. Vidaeff A. Zorzan G. Sarcina la varste extreme. In Munteanu I. Syngelaki A. Vidaeff A. In Munteanu I. editor. 31:376– 383 403. Obstetrica Ginecologia.Reprod. Dagklis T. 2000:885-889 391. Prenat. Tratat de obstetrica. Diagn. Ed. Collateral damage in the fight against prematurity.Update. Gazzoni A. Hum. 2005.3:249-55. Tratat de obstetrica. Tudose O. Obstetrica Ginecologia 2006. Particularitati privind efectul biologic al radiatiilor ionizante asupra produsului de conceptie.31(1):90-102 383. 2008. In Munteanu I. 2011 Jan. Allan LD. Chelemen T. Sfatul genetic. Tratat de obstetrica.15(1):139-51 408. Wright CF. 2000:868884 390.ro. 2000:322-333 392. editor. Ed. nr. an VI. nr.nr. 44 . 2000:1314-23 389. Explorari invasive placentare si fetale prenatale. Academiei. Tratat de obstetrica. Vidaeff A. Ed. Ultrasound Obstet. Ed.1 (rezumat) 410. Academiei. Nicolaides KH. Sarcina multipla. vol LIII. editor. 2009 Jan-Feb. Gynecol. Burton H. In Munteanu I.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful