P. 1
Curs Oncologie

Curs Oncologie

|Views: 12|Likes:
Published by Elenush Avecavec

More info:

Published by: Elenush Avecavec on Jun 14, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

03/24/2014

pdf

text

original

CURS 1 1.

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numărul de decese prin cancer este de 6 milioane – 12%/an. În multe ţări numărul de decese prin cancer poate ajunge la 25% din numărul total de decese. Se estimează că până în 2020, numărul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creşterea estimată globală cu 50% a numărului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane în 2000 la 15 milioane în 2020 se datorează în principal îmbătrânirii populaţiei, dar şi tendinţelor curente în ceea ce priveşte adoptarea unui mod de viaţă nesănătos, în special fumatul şi dieta. Cel puţin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rămas cea mai importantă cauză de deces prin cancer în secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacienţi au decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare). Jumătate din fumători decedează datorită fumatului, iar 1/4 decedează prematur, în intervalul 35-69 de ani. Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea şi controlul cancerului, sunt următoarele : • promovarea unor programe naţionale şi construirea unor parteneriate internaţionale pentru controlul cancerului; • detectarea precoce a cancerelor mamare şi de col uterin; • reducerea consumului de tutun şi promovarea unui mod de viaţă sănătos (dieta şi activitatea fizică). Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor bolilor (factori de răspândire, condiţii, cauze) în populaţia umană. Epidemiologia oncologică a furnizat informaţii importante cu privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii, având importanţa practică pentru profilaxia şi tratamentul cancerului. Studiile epidemiologice observaţionale (non – randomizate sau non – experimentale) se clasifică în : • studii descriptive: evaluează prevalenţa factorilor de risc în populaţie; • studii analitice: măsoară asocierea între boală şi expunere. Design-ul acestor studii este « observaţional », iar participanţii sunt « expuşi » sau « non – expuşi ». EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVĂ Studiile descriptive identifică caracteristicile personale, localizarea geografică şi perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau scăzut de cancer. Multe din studiile descriptive emit ipoteze despre factorii care cauzează/previn cancerul, ipoteze care sunt testate ulterior în studiile epidemiologice clinice si analitice. Studiile descriptive măsoară frecvenţa bolii în populaţie si prevalenţa expunerii. Epidemiologia descriptivă utilizează următorii indicatori : rate de incidenţă sau morbiditatea prin cancer, rata mortalităţii, prevalenţa, indicele de gravitate. a) Incidenţa Incidenţa reprezintă numărul cazurilor noi de cancer ce survin într-o populaţie, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 locuitori, anual (rata de incidenţă sau morbiditatea prin cancer).

Se numeşte “nivel brut de incidenţă” numărul real de cazuri observat în fiecare an în populaţie. Astfel, numărul absolut de cancere s-a dublat la nivel mondial în perioada 19702000. b) Mortalitatea Rata de mortalitate este exprimată ca număr de decese la 100.000 locuitori, pe an. Figura 1 şi 2 arată numărul de cancere invazive si numărul de decese în USA în 1999. Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecventă cauză de mortalitate prin cancer la ambele sexe, în timp ce cancerul de prostată la barbaţi si mamar la femei sunt cele mai frecvente localizări.

Figura 1. Numǎrul estimat de cazuri noi de cancer în USA în 1999. Patru localizǎri – bronho-pulmonar, sân, prostatǎ şi colo-rectal constituie ≥ 50% din incidenţa şi mortalitatea prin cancer la ambele sexe, la vârste de ≥ 40 de ani. Pâna la vârsta de 19 ani cele mai fatale 4 tipuri de cancere la ambele sexe sunt : leucemia, tumorile SNC, tumorile osteo-articulare şi tumorile sistemului endocrin.

Figura 2. Numǎrul estimat de decese prin cancer în USA în 1999.

Odată cu descreşterea mortalităţii prin bolile infecţioase (de exemplu tuberculoză), principalele cauze de deces în ţările Europei de Vest sunt reprezentate de bolile cardiovasculare şi de cancer. Creşterea constantă a numărului de decese prin cancere în numeroase ţări este dependentă de o serie de factori demografici (creşterea populaţiei vârstnice) şi diagnostici (existenţa facilităţilor diagnostice şi a procedurilor de tratament ale cancerului înainte de deces). În ţările dezvoltate, mortalitatea prin cancer este mai mare la sexul masculin comparativ cu sexul feminin. Ratele de mortalitate mai mari la sexul masculin se datorează diferenţelor în localizarea anatomică a neoplaziilor la cele două sexe : la bărbaţi există o incidenţă mai mare a cancerelor cu curabilitate scăzută (plămân, ficat, esofag, stomac, vezică urinară), în timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (glandă mamară, endometru, colon) au prognostic mai bun. Cancerele invazive sunt diagnosticate la 1 din 2 bǎrbaţi şi 1 din 3 femei americane. Costul anual al cancerului în USA este de 107 bilioane $, din care 37 de bilioane reprezintǎ costurile medicale directe, 11 bilioane se cheltuie prin pierderea productivitǎţii şi 59 de bilioane reprezintǎ costurile indirecte de mortalitate. Ratele de incidenţǎ şi mortalitate prin cancer s-au modificat substanţial în USA: cea mai mare creştere s-a înregistrat în ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin din 1930 pâna in 1991 (Figura 3). Aceastǎ creştere a fost urmatǎ de o scǎdere a ratelor de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin între 1992-1996. Ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar nu au crescut marcat la sexul feminin decât dupǎ 1960, la 30 de ani dupǎ cresterea inregistratǎ la sexul masculin, datoritǎ adoptǎrii tardive a fumatului de cǎtre femei. Alte douǎ modificǎri in ratele de mortalitate prin cancer din 1930 au implicat scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric la ambele sexe şi scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer de endometru si col uterin la femei. Scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric este atribuitǎ în principal introducerii refrigerǎrii, ceea ce a redus utilizarea alimentelor sǎrate şi afumate şi a fǎcut disponibile fructele şi legumele proaspete şi ameliorǎrii condiţiilor de viaţǎ, ceea ce a dus la scǎderea incidenţei infecţiei cronice cu Helicobacter in copilarie. Scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer de col uterin este atribuitǎ doar parţial detectǎrii precoce prin test PAP, deoarece scǎderea ratelor de mortalitate prin corp şi col uterin a început înainte de introducerea în 1945 a testului PAP şi înainte de utilizarea acestuia ca test de screening începând cu 1970. Ca urmare este încǎ neclarǎ contribuţia altor factori (nutriţie, igienǎ personalǎ, factori reproductivi. La sexul masculin, creşterea incidenţei diagnosticului de cancer de prostatǎ între 19891992 reflectǎ introducerea PSA în screening-ul cancerului de prostata în 1980.

Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vârsta la sexul masculin în USA între 1930-1995. American Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the United States, 1998. Tendinţele temporale in ratele de mortalitate prin cancer pentru toate localizǎrile diferǎ substanţial la femei faţǎ de bǎrbaţi (Figura 4). În timp ce ratele de mortalitate pentru sexul masculin au crescut între 1930-1991, din 1960 ratele de mortalitate nu s-au modificat pentru sexul feminin datoritǎ faptului cǎ scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric, endometru, colo-rectal a depǎşit creşterea mortalitǎţii prin cancer bronho-pulmonar la sexul feminin comparativ cu cel masculin.

Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizǎrile la ambele sexe între 1930-1996. Sursǎ : Vital Statistics of the United States, 1999. c) Indicele de gravitate

iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente între 34 ani. Figura 5.000 de indivizi. Nu toate cancerele exemplifică această caracteristică: cancerele testiculare prezintă un vârf de incidenţă între 20-34 ani. Prevalenţa creşte odată cu incidenţa şi cu durata bolii şi descreşte cu mortalitatea şi cu ratele de vindecare. În mod curent prevalenţa este utilizată pentru a descrie răspândirea unei boli într-o comunitate. Ratele de incidenţa şi mortalitate prin cancer (toate localizǎrile) în USA între 1992-1996. înaintea vârstei de 75 ani în ţările dezvoltate. neoplaziile sunt cauza unui număr mare de decese. dar între 1-14 ani. 80% din cancerele invazive apar la ~ 20% din populaţia USA cu vârste ≥ 55 de ani şi atât incidenţa cât şi mortalitatea încep să crească după ~ 10 ani. d) Prevalenţa Reprezintă numărul total de cazuri noi şi preexistente de pacienţi cu cancer la 100. ceea ce concordă cu timpul necesar acumulării de către celule a mutaţiilor genetice care stau la baza naturii multistadiale a carcinogenezei (sunt necesare decade pentru dezvoltarea cancerului după expunerea la un agent etiologic). 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer (excluzându-le pe cele cutanate). În general.Reprezintă raportul dintre numărul de decese prin cancer şi numărul de cazuri noi de cancer într-o perioada de timp (1 an) x 100. Prevalenţa reflectă imperfect populaţia diagnosticată cu cancer datorită faptului că nu distinge între pacienţii fară semne de boală pentru perioade determinate de timp după tratamentul oncologic şi cei care prezintă semne active de boală. ratele de incidenţă cresc constant de-a lungul vieţii. dupa accidente. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale. Cancerele sunt mai puţin frecvente la copii faţă de adulţi. . ocupând locul doi între cauzele de mortalitate. e) Vârsta O caracteristică fundamentală a bolii neoplazice este creşterea ratelor de incidenţă şi mortalitate odată cu vârsta (Figura 5).

Creşterea cea mai semnificativă la sexul feminin a fost înregistrată de către cancerul bronho-pulmonar: creştere de 73% între 1975-1985. Diagnosticul de cancer se pune în stadii mai tardive la persoanele cu status socio-economic scǎzut ceea ce se asociazǎ cu o supravieţuire mai micǎ. gastric si hepatic. Multe din diferenţele etnice reflectǎ diferenţe în ceea ce priveşte fumatul. In ceea ce priveşte diferenţele etnice. O excepţie o constituie incidenţa cancerului mamar care a fost mai mare la Caucazieni. cancerul esofagian este caracterizat de o enormă variaţie a incidenţei în întreaga lume (factor de variaţie 300). tratamente medicale. Statusul socio-economic scǎzut limiteazǎ educaţia. expunerea la infecţii (HBV. Diferenţele rasiale în ceea ce priveşte supravieţuirea la 5 ani (mai scǎzutǎ la AfroAmericani comparativ cu Caucazienii) reflectǎ accesul mai scǎzut la serviciile medicale. Japonezii Americani prezintǎ o incidenţǎ crescutǎ a cancerului gastric şi hepatic. Cancerul bronho-pulmonar reprezintă cel mai frecvent cancer la sexul masculin. grupuri etnice şi rasiale Între 1990-1996. . pentru care factorul de variaţie nu depăşeşte 7. iar cancerul mamar cel mai frecvent cancer la sexul feminin. alţi factori neidentificaţi. Hispanicii prezintǎ o incidenţǎ şi o mortalitate crescutǎ pentru cancerele de vezicǎ biliarǎ. g) Riscul individual de cancer Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea geneticǎ. nutriţie deficitarǎ. obezitate şi alţi factori de risc. papiloma virus tip 16). Chinezii Americani o incidenţǎ crescutǎ a cancerului nazofaringian. HCV. dieta. inactivitatea fizicǎ. diferenţele fiind evidente nu numai intercontinental sau internaţional ci şi pe teritoriul unei singure ţări. i) Variaţiile geografice Incidenţa geografică a diferitelor localizări poate varia cu un factor de 200 sau 300. cum este cazul cancerului de sân sau a celui de colon. diferenţe explicabile parţial prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni. Pentru unele localizări diferenţele sunt relativ mici. incidenţa şi mortalitatea pentru toate localizǎrile neoplazice au fost mai mari la Afro-Americani comparativ cu alte grupuri etnice şi rasiale. stilul de viaţǎ (fumatul) si cauzele competitive de deces. nutriţia deficitarǎ. h) Variaţii în funcţie de statusul socio-economic. respectiv 10.f) Sexul Ratele de incidenţă specifice vârstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu sexul feminin. fenomen ce poate fi explicat aproape complet prin adoptarea fumatului de către femei. Poate mai mult ca oricare alt cancer. reduce accesul la tehnicile de screening şi se asociazǎ frecvent cu expunerea la tutun şi alcool.

Design-ul cel mai frecvent pentru studiile analitice include studiile de cohortǎ si studiile caz – control. • participanţii sunt distribuiţi non – randomizat în funcţie de statusul de expunere (spre deosebire de studiile clinice randomizate). Asocierea poate fi deasemenea evaluatǎ în studii caz – control prin compararea incidenţei infecţiei HPV la pacientele cu cancer de col uterin cu incidenţa infecţiei HPV la pacientele fǎrǎ cancer de col uterin (lot control).EPIDEMIOLOGIA ANALITICǍ Studiile analitice mǎsoarǎ asocierea dintre o expunere particularǎ şi boalǎ. Asocierea între expunerea individualǎ şi boalǎ este exprimatǎ prin riscul relativ (RR) în studiile de cohortǎ sau OR (odds ratio) în studiile caz – control. De exemplu : un studiu de cohortǎ mǎsoarǎ asocierea între infecţia HPV (papiloma virus) şi cancerul de col uterin prin determinarea incidenţei cancerului de col uterin la un grup de paciente care prezintǎ sau nu prezintǎ infecţie cronicǎ HPV. • • • • • Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitǎţii sunt : asocierea este puternicǎ (RR). Termenul de « expuşi » include factori comportamentali (fumat. Creşterea incidenţei cancerului de col uterin asociatǎ cu infecţia HPV poate fi exprimatǎ ca si RR sau incidenţa cancerului de col uterin la femeile infectate HPV împǎrţitǎ la incidenţa cancerului de col uterin la femeile neinfectate HPV. dietǎ). expunerea (cauza) precede boala . riscul creşte sau scade în funcţie de expunere într-un mod dozǎ – rǎspuns . utilizând informaţii colectate de la indivizii studiaţi. asocierea expunere – boalǎ este specificǎ . iar procentul de cazuri cu o expunere particularǎ este comparat cu cel al grupului de control pentru a determina dacǎ existǎ o asociere între expunere şi boalǎ. tendinţǎ la arsuri solare). tare genetice si alţi factori biologici care influenţeazǎ neoplazia. Acest tip de studii prezintǎ eficacitate crescutǎ în studierea unor cancere rare (de exemplu tumori cerebrale). b) Studiile caz – control Subiecţii sunt selectaţi in funcţie de : dacǎ au fost (caz) sau nu au fost (control) diagnosticaţi cu boala specificǎ studiatǎ. Subiecţii sunt investigaţi in ceea ce priveşte expunerile trecute/prezente. caracteristici personale (obezitate. radiaţiile şi alţi factori ocupaţionali şi de mediu pot creşte riscul de cancer şi mai nou modul în care factorii nutriţionali şi genetici modificǎ riscul. din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea sǎ preceadǎ boala . . poluanţi (azbest). mǎsurǎtori antropometrice (indexul de masǎ corporalǎ). a) Studiile de cohortǎ Studiile epidemiologice ale populaţiilor sau cohortelor au contribuit înţelegerea modului în care fumatul. Cele douǎ caracteristici ale studiilor de cohortǎ sunt : • participanţii sunt selectaţi datoritǎ unor caracteristici comune care preced boala studiatǎ şi apoi sunt urmǎriţi pentru perioade de timp stabilite (spre deosebire de studiile caz – control) .

promotori sau cocarcinogeni. aratǎ rezultate consistente şi similare. RR pentru cancerele cavităţii bucale. dietă. De aici concluzia că aceeaşi proporţie de cancere ar putea fi prevenite. nu sunt . esofag). în studii cu design-uri diferite. Riscul de cancer pulmonar la foştii fumători rămâne mai mare decât al nefumătorilor pentru o perioadă de aproximativ 25 de ani. Efectul maxim este obţinut prin renunţarea la fumat înainte de vârsta de 35 de ani. laringe şi esofag (carcinoame scuamoase) este peste 6 şi de aproximativ 3-4 pentru carcinoamele de pancreas.Fumatul pasiv creşte riscul de cancer pulmonar cu 20%. Iniţiatorii tumorali sunt mutageni şi se leagă covalent de DNA-ul celular. AGENŢII CHIMICI Tutunul Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului şi în principal fumatului de ţigarete. carcinoamele renale. Sistarea fumatului determină o descreştere semnificativă a riscului şi mortalităţii prin cancer pulmonar în comparaţie cu cei care continuă să fumeze. efectele sunt ireversibile şi pot necesita o singură expunere. 2. pe primul loc situându-se cancerul bronho-pulmonar şi cancerele căilor aero-digestive superioare (cavitate bucală. dar o reducere semnificativă cu peste 60% a riscului este deasemenea obţinută prin renunţarea la fumat chiar după vârsta de 50 de ani. Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumători comparativ cu nefumătorii este între 20 şi 30. laringe. FACTORII EXOGENI Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul “stil de viaţă” determină ~80% din totalitatea cancerelor. În ţările cu o prevalenţă crescută a fumatului. expuneri medicale. ETIOLOGIA CANCERULUI Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni: ocupaţionali. cavitate nazală şi sinusuri. dar o scădere semnificativă a riscului apare după o perioadă de 5 ani. 2. pe populaţii diferite. Alte neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice. Promotorii stimulează proliferarea excesivă a celulelor iniţiate. Pentru cancerele vezicii urinare şi de pelvis renal RR este de 5-6. aproximativ 90% din cancerele pulmonare ale ambelor sexe sunt atribuite fumatului. Beneficiul renunţării la fumat este mai mare dacă apare la vârste mai mici.1. faringe.1.• studiile multiple efectuate de investigatori diferiţi. faringe.1. cu reducerea mortalităţii prin cancer. Principalele cancere produse de fumat aparţin epiteliilor expuse. Studiile epidemiologice subliniază beneficiul enorm al renunţării la fumat. esofag (adenocarcinom) şi leucemie mieloidă cronică. produc efecte reversibile şi pot duce la apariţia cancerului după o expunere prelungită. Aceste valori ale RR sunt mai mari decât cele estimate anterior. ceea ce semnifică că peste 50% din cazuri se datorează fumatului. Fumul de ţigară conţine compuşi care acţionează ca iniţiatori tumorali. 2. Cocarcinogenii cresc efectele carcinogenilor.

cafea (flavonoizi). Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate. igienă locală. Rezultatele studiilor necropsice arată că mucoasa bronşică suferă la fumători modificări care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare. existănd o relaţie doză-efect între fumat şi aceste modificări. etc. care pot constitui până la 2/3 din totalitatea neoplaziilor şi pe corelarea diferitelor localizări cu anumite obiceiuri sau tradiţii alimentare. Carcinogenii alimentari au fost identificaţi în diverse produse vegetale. la nivelul epiteliilor expuse. acţiunea lui fiind mai evidentă în asociere cu fumatul. Cei mai importanţi carcinogeni alimentari se formează în procesul de preparare al hranei. care în general sunt puternic cancerigene pentru ficat. iar unii aditivi ca zaharina. Ratele de incidenţă ale cancerului pulmonar au început să descrească lent numai în ţările care au adoptat o politică fermă antifumat (USA). fără a se putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc independent. aminoacizilor şi proteinelor cu formarea de hidrocarburi policiclice cu activitate cancerigenă ridicată. aflatoxina). Alcoolul Intervine în circa 3% din cancerele umane. locală a alcoolului se datorează proprietăţilor de solvent şi toxicităţii asupra sistemelor enzimatice din epitelii. Între consumul de ţigarete şi riscul de cancer pulmonar există o relaţie doză-efect: riscul de cancer se corelează cu numărul de ţigări fumate zilnic. disproteinemii. cum sunt cele mamare. esofag. datorită reducerii consumului de tutun. ca d. ceai. Dieta Rolul alimentaţiei în etiologia cancerului se bazează pe frecvenţa extrem de ridicată a localizarilor digestive.e. ca şi în cazul fumatului. Acţiunea directă. coloranţii sintetici sau condimentele folosite la prepararea sau conservarea alimentelor au dovedit activitatea cancerigenă asupra vezicii urinare şi pancreasului. Rolul alimentaţiei în carcinogeneza se extinde şi la alte localizări în afara celor strict digestive.e. Mortalitatea prin cancer pulmonar în relaţie directă cu fumatul este crescută în prezenţa urbanizării şi a expunerii concomitente la radiaţii (minerii fumători din minele de uraniu) sau a expunerii profesionale la azbest. Creşterea spectaculoasă a incidenţei cancerului pulmonar la sexul feminin este în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului. alcoolul intervine indirect prin inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatică a diferiţilor carcinogeni.esenţiali pentru carcinogeneză şi prezintă efect carcinogenic minim sau nul. endometru şi prostată. . respectiv cavitate bucală. în special prin prăjire: temperaturile ridicate determină piroliza lipidelor. durata în timp şi conţinutul în nicotina. Consumul de alcool este incriminat şi în patogenia cancerului mamar. faringe. precum şi prin tulburări secundare de nutriţie. În afara acţiunii directe. dar cu rol minor în carcinogeneză umană. Conservarea improprie favorizează contaminarea cu micotoxine (d.

Fibrele vegetale prezintă un efect absorbant asupra substanţelor carcinogene şi prin stimularea . Unele substanţe carcinogene acţionează prin generarea de radicali oxigenaţi care determină peroxidarea acizilor graşi nesaturaţi cu modificări importante ale structurilor celulare. creşterea pH-ului şi stimularea florei bacteriene care prin reducerea nitratului creşte cantitatea de nitriţi în stomac. endometru şi glandă mamară este explicată prin mai multe mecanisme. prostată. rinichi. hipertensiune arterială şi cancer. modificând materialul genetic şi favorizând iniţierea sau evoluţia neoplaziei. Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) sugerează că un consum zilnic de 500g de fructe şi legume poate scade incidenţa cancerelor colorectale cu până la 25%. cu factori de risc comuni.Nitriţii şi nitraţii. Creşterea concentraţiei intestinale a acizilor biliari produce o iritaţie locală cu stimularea proliferării celulelor epiteliale. în ţesutul adipos având loc aromatizarea androstendionului în estronă care apoi este transformată în estradiol. diabet. Efectul principal al alimentaţiei bogate în grăsimi este stimularea biosintezei endogene a colesterolului. ceea ce duce la un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine de afecţiuni: cardiovasculare. Stilul de viaţă vestic este caracterizat de o dietă cu conţinut caloric ridicat. Alimentele sărate. cum sunt bolile cardiovasculare şi diabetul. Amoniacul intensifică rata de proliferare şi scurtează durată de viaţă a celulelor epiteliale. Consumul crescut de lipide duce la creşterea concentraţiei intestinale a sărurilor biliare necesare pentru metabolismul grăsimilor şi care sub acţiunea florei microbiene sunt transformate în acizi biliari (deoxicolic şi litocolic). Asocierea consumului crescut de lipide şi proteine cu frecvenţă ridicată a cancerelor colorectale. prezenţi în concentraţii ridicate în unele alimente şi uneori în apa potabilă. bogată în grăsimi. ceea ce duce la creşterea secreţiei de estrogeni cu rol în etiologia cancerelor mamare şi de endometru. în special de endometru. hidrocarbonate rafinate şi proteine animale. deficitul imun celular facilitează creşterea tumorală. care evoluează spre displazii ale mucoasei. principalul precursor al hormonilor steroizi. vezică biliară şi renal. Alimentaţia poate interveni şi prin mecanisme indirecte – în cazurile de malnutriţie proteică sau de carenţa în unele oligoelemente cum sunt zincul şi seleniul. endometru. Ca urmare nu există zonă cu incidenţă crescută a cancerului mamar care să nu prezinte şi o incidenţă crescută a cancerului de colon. fiind un factor favorizant al carcinogenezei. colon/rect. Peroxidarea lipidelor duce la eliberarea de radicali hidroxil care se combină cu acizii nucleici. obezitate. Obezitatea prezintă actual o răspândire epidemică şi constituie un factor predictiv independent al riscului crescut de cancer. adenocarcinom esofagian. pot fi transformaţi în nitrosamine ducând la creşterea incidenţei cancerului gastric. În acest proces. combinate cu lipsa activităţii fizice. Malignităţile tipice societăţilor vestice sunt cancerele: mamar. prostată. Conţinutul crescut de proteine favorizează proliferarea epiteliului intestinal prin intermediul amoniacului care se formează sub acţiunea ureazei din flora microbiană locală. în special ale membranelor. prin blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine. Obezitatea acţionează printr-un mecanism similar. uscate sau afumate sunt bogate în nitriţi şi nitraţi şi consumul lor este semnificativ corelat cu riscul cancerelor esofagiene şi gastrice. Sarea favorizează producerea acestor cancere prin lezarea mucoasei. vezică biliară. Beneficiile unei diete bogate în fibre sunt extinse şi la alte afecţiuni. vitamina C are un rol protector.

blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine (vitaminele C si E). Cancerele secundare survin după o perioadă de latenţă. ciclosporina). Medicamentele Medicaţia citotoxică antineoplazică (citostaticele) se asociază cu un risc crescut de cancer. beta-carotenul). Medicaţia antiestrogenică cu Tamoxifen (blocant al receptorilor estrogenici) utilizat în tratamentul cancerelor mamare se asociază cu un risc crescut de cancer endometrial. limfoame). utilizată ca imunosupresor în bolile cu patogenie imună creşte riscul de limfoproliferări maligne (leucemii. în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. Expunerea la radioterapie şi la citostatice de tipul agenţilor alchilanţi se asociază cu un risc crescut de cancer.peristaltismului scurtează contactul substanţelor carcinogene cu suprafaţa mucoasei intestinale. Vitaminele joacă un rol protector prin diferite mecanisme: acţiune antioxidantă (vitamina A. S-a estimat ca 3-12% din copiii trataţi pentru cancere vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 ani de la momentul primului diagnostic. Utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în timpul sarcinii este asociată cu creşterea riscului de cancer mamar. pentru care au primit o perioadă mai lungă de timp medicaţie imunosupresoare (azatioprina. Estrogenii au fost utilizaţi extensiv în tratamentul simptomelor postmenopauzale şi pentru profilaxia osteoporozei. Rolul terapiei de substituţie hormonală în etiologia cancerului mamar este controversat. acidul retinoic. Abuzul de analgezice conţinând fenacetina (determină necroza papilară renală) se asociază cu o incidenţă crescută a cancerelor renale. Substanţele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizează radicalii oxigenaţi şi blochează astfel unul din principalele mecanisme ale carcinogenezei. Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienţii cu afecţiuni hematologice trataţi perioade lungi de timp cu steroizi anabolizanţi. Dintre citostatice. dar studiile au semnalat creşterea riscului după o perioadă de utilizare de aproximativ 5 ani. Preparatele hormonale. O incidenţă crescută a limfoamelor maligne a fost observată la cei cu transplante de organ. activarea metabolismelor detoxifiante (vitaminele din grupul B) sau prin favorizarea diferenţierii tisulare normale cu rol antiproliferativ direct (vitamina D). Riscul este de 10 ori mai mare faţă de populaţia generală. agenţii alkilanţi (ciclofosfamida. endometriale sau vaginale. melfalan) aciţionează asupra DNA într-o manieră similară cu cea a carcinogenilor chimici. în special pentru femeile cu un istoric recent de consum de anticoncepţionale. studiile au arătat o creştere modestă a riscului. DES se asociază şi cu apariţia adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale căror mame au fost tratate cu DES în timpul sarcinii în intenţia de a preveni avortul. pentru cele care au utilizat anticoncepţionale înaintea primei sarcini şi cele cu istoric familial de cancer mamar. clorambucil. în special compuşii estrogenici sunt implicaţi în etiologia cancerelor mamare. În ceea ce priveşte contraceptivele orale şi riscul de cancer mamar. Ciclofosfamida. existând o asociere evidentă între utilizarea terapiei estrogenice “netamponate” cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial. .

Erbicidele sunt implicate deasemenea în creşterea incidenţei cancerelor de colon. incidenţa crescută a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat în exces explorările radiologice. precum şi asupra supravieţuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima şi Nagasaki. Pulberile metalice de nichel şi crom pot determina apariţia unor leziuni degenerative ale mucoaselor căilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor nazale. AGENŢII FIZICI Radiaţiile ionizante Efectele carcinogenice ale radiaţiilor ionizante au fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor expuse ocupaţional. Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expuşi la radiaţii ionizante depind de doza de iradiere şi vârsta în momentul expunerii. Expunerea la erbicide duce la creşterea incidenţei limfoamelor NH şi a unor sarcoame de părţi moi. cancerele bronho-pulmonare au incidenţă crescută la muncitorii din minele de uraniu. boala Hodgkin. glande salivare. acceleratoare. în scop diagnostic sau terapeutic la radiaţii. Fumatul de ţigarete şi expunerea la azbest acţionează sinergic în producerea cancerelor. prostată. Tumorile juvenile şi leucemiile asociate cu . Leucemiile apar cu frecvenţă crescută la muncitorii expuşi la benzen. Expunerea ocupaţională la fibre de azbest determină o creştere a incidenţei cancerelor pulmonare. ulei ars sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele. incidenţa crescută a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie pentru mastita postpartum. incidenţa relativ crescută a leucemiilor la pacienţii cu spondilita ankilopoetică radiotrataţi pentru combaterea durerii. 2. • • • • • • Relaţia de cauzalitate între radiaţii şi cancer este susţinută de: cancerele de piele survin la muncitorii care lucrează cu radiaţii X. rinofaringe. stomac. ovar. mezotelioamelor şi cancerelor digestive. laringelui sau pulmonare. Cancerele vezicii urinare au incidenţă crescută la muncitorii din industria coloranţilor. plămân. hemopatii maligne (leucemii.Factorul ocupaţional şi produşii industriali Factorul ocupaţional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. În 1944 a fost recunoscut rolul radiaţiilor ionizante în creşterea incidenţei leucemiilor la radiologi. Praful de rumeguş este incriminat în cancerul nazofaringelui şi al foselor nazale la muncitorii din industria lemnului.1. plămân. gudron. tiroidă. cancerul tiroidian raportat la copiii iradiaţi pentru hipertrofie timică. substanţe de contrast de tip “Torotrast” ce conţin thoriu care este un emiţător de particule alfa. mielom multiplu). tract gastrointestinal şi a limfoamelor. Astfel. vezică urinară şi tract gastro-intestinal.2. Cancerizarea se datorează unor amine aromatice care se elimină prin urina şi determină modificări ale întregii mucoase vezicale. la 25-30 ani dupa iradierea totală a trunchiului se observă o creştere a incidenţei cancerelor de sân. În primii ani după descoperirea radiaţiilor X (1895-1898) a fost observată apariţia epitelioamelor maligne ale pielii. Profesiile care presupun expuneri la cărbune.

d. Factorii mai puţin specifici care influenţează susceptibilitatea la carcinomatoza cutanată sunt rasa (rasa alba cu risc crescut. în cavitatea bucală în cazul unor proteze defectuoase). rasa neagră cu risc scăzut datorită pigmentului cutanat care protejează pielea de radiaţiile u. Perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii şi de peste 20 ani pentru tumorile solide.e. ortopedie. AGENŢII BIOLOGICI Dintre agenţii biologici incriminaţi în carcinogeneza fac parte: . riscul de apariţie al transformării maligne la nivelul zonei cicatriciale depinde de suprafaţa afectată şi profunzimea arsurii.e. Afecţiunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor DNA determinate de expunerea la radiaţii ultraviolete se asociază cu o frecvenţă crescută a cancerelor de piele. hiperfotosensibilitate prin defecte genetice în repararea DNA după expunere la u.1. Mai importante sunt microtraumatismele repetate care prin iritaţia cronică pe care o produc generează displazii ce se pot transforma în leziuni tumorale (d. Datele sugerează că riscul descreşte odată cu creşterea vârstei în momentul iradierii.iradierea prenatală apar în primii 2-3 ani după naştere. 2.). Majoritatea leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase. Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticlă favorizează apariţia cancerelor pulmonare. Radiaţiile ultraviolete Radiaţiile ultraviolete sunt incriminate în producerea cancerelor cutanate.). Cancerele cutanate nemelanice apar predominant în regiunile expuse la lumina solară. iar frecvenţa carcinogenezei cutanate este direct proporţională cu doza agentului cauzativ.3. Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele bazo-celulare şi spino-celulare) şi melanomul malign. Traumatismele şi inflamaţiile De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator.v. Creşterea incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide este mai evidentă după iradierea prenatală decât în cazul celei postnatale. culoarea ochilor şi a părului (păr blond şi ochi albaştri asociate cu risc crescut). iritativă şi nu pentru un substrat chimic. Corpii străini Iritaţia cronică produsă de diverse substanţe sau corpi străini poate declanşa dezvoltarea unui proces tumoral.v. În cazul injuriilor termice. atragând atenţia asupra unei tumori. stomatologie. xeroderma pigmentosum (transmitere AR. Faptul că procesul de carcinogeneză este influenţat de lungimea şi diametrul fibrelor pledează pentru natura mecanică. Sarcoamele se pot forma în jurul implanturilor folosite în chirurgia plastică. mezoteliale sau intestinale. cardiovasculară. Melanomul malign arată o dependenţă mai slabă faţă de expunerea totală la soare şi o distribuţie la nivelul corpului care nu se corelează strâns cu ariile expuse. pâna atunci nesesizate de bolnav.

33. transplant). producerea unor infecţii permanente. Virusuri DNA sau oncodnavirusuri. carcinom nazofaringian Cofactori Aflatoxina. Virusuri: Virusurile umane cu proprietăţi oncogenice formează un grup heterogen. 18. . c). Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene. • unele cazuri de limfoame Hodgkin. 8. prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA). alcoolul Malarie. sarcom Kaposi. Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii: • limfomul Burkitt. boala Castelman (limfom cavitar) Carcinom anogenital Fumatul Dezordini genetice Carcinom cutanat Leucemii/limfoame cu celule T ale adultului Leucemia cu celule “păroase” HIV Virusuri RNA Virusuri limfotrope umane HTLV-II HTLV-III a). imunodeficienţe. chiar dacă sunt în formă latentă clinic. • carcinomul nazofaringian. urmate de reacţii fibroase de corp străin cu metaplazii epiteliale şi formare de polipi.Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat în mod cert cu apariţia cancerului vezicii urinare -localizarea parazitului în vezica urinară determină apariţia unor leziuni iritative locale. II. iar în final cu transformarea lor malignă 2). Paraziţi: . Familie virus Hepadnavirusuri Herpes virusuri Tip Hepatitic B (HBV) EbsteinBarr (EBV) Tumora Hepatocarcinom Limfom Burkitt. nitrosamine. 17 HTLV-I Boala Hodgkin. capacitatea de a imortaliza celulele gazdă prin integrarea în genomul acestora. 39 HPV 5. fenotip HLA Infecţia HIV Virusuri DNA Papilomavirusuri Herpetic tip 8 (HHV 8) HPV 16. Virusurile oncogenice se clasifică în două mari categorii: I. • limfoamele cu celule B la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite (infecţie HIV.1). b). cu caracteristici comune: a).

14 ce sunt translocate la nivelul Cr. inducând proliferarea limfocitelor B şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi progresia tumorală.8.În întreaga lume peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte. Există şi o alterare cromozomială constantă care implică genele imunoglobulinelor localizate pe Cr. c). dar au fost observate şi efecte directe de transformare celulară. cu acţiune cert carcinogenă la om sunt: • HTLV I care induce apariţia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale adultului. Retrovirusurile: Singurele retrovirusuri cunoscute. infecţia cu EBV apare la vârsta copilăriei. În unele ţări endemice. infecţia cu EBV apare la adolescenţi sau la adulţii tineri.2. incidenţa hepatocarcinomului este mult mai mare faţă de ţările unde infecţia cu HBV este mai puţin frecventă. FACTORII ENDOGENI 2. Numai 25-30% din indivizii infectaţi vor dezvolta o leucemie acută. . 2. Carcinomul hepatocelular survine obişnuit după decade de la infecţia cronică cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare. În ariile geografice unde infecţia cu HBV este endemică. • HTLV II infectează la om limfocitele T si B şi este implicat în etiologia leucemiilor cu celule păroase.1. infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. unde se cantonează în aproximativ 90% din cazuri.2. Aceste neoplazii survin în principal ca urmare a efectelor imunosupresive ale bolii şi nu ca urmare a acţiunii directe a virusului. b). Leucemia acută cu celule T survine după o perioadă de latenţă de 10-40 ani de la infecţia primară. în timp ce în ţările dezvoltate. În ţările în curs de dezvoltare. Bacterii: Dintre infecţiile bacteriene trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori şi cancerul gastric. 3). FACTORII ENDOCRINI Studiile epidemiologice au arătat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte endocrine. transfuzii de sânge şi contact sexual. de endometru şi ovar la sexul feminin. În general infecţiile cu HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase şi cutanate. Pacienţii cu AIDS au risc crescut pentru sarcom Kaposi şi LMNH. Persistenţa genomului viral creşte rata de proliferare şi prelungeşte durata de viaţă a keratinocitelor şi duce la apariţia de hiperplazii şi displazii. d). • HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. Virusul se trasmite pe linie verticală şi orizontal prin alăptare. cu potenţial limitat de creştere şi adesea cu regresiune spontană. ratele de incidenţă se apropie de 100%. În ţările în curs de dezvoltare.Virusul hepatitic B (HBV): Datele epidemiologice susţin legătura între infecţia cu HBV şi carcinomul hepatocelular. Infecţia este favorizată de microleziunile epiteliului sau de anumite particularităţi anatomice cum este zona de joncţiune scuamocilindrică de la nivelul colului uterin. din această categorie făcând parte: o cancerele mamare. Papiloma-virusurile umane (HPV): Au rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile anogenitale.

o cancerele tiroidiene şi osoase pentru ambele sexe.o de prostată şi testicul la sexul masculin. Aceşti pacienţi prezintă o predispoziţie crescută şi pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere. Cancerul de prostată este deasemenea condiţionat endocrin. ataxia-telangiectazia şi sd. Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă este polipoza adenomatoasă familială (PAF) cu o rată de penetranţă de 80% între membrii familiei. FACTORII IMUNOLOGICI Deficienţele imunologice congenitale/dobândite favorizează apariţia cancerului. Cancerul de endometru este frecvent la nulipare şi în prezenţa triadei clasice a obezităţii. Cancerele tiroidiene apar frecvent ca urmare a unui hipotiroidism de lungă durată care determină o secreţie prelungită de TSH. Pentru acest tip de cancer a fost identificată o deleţie constantă pe braţul lung al cromozomului 13. care .2.2. 2. la care există un exces estrogenic ce compensează nivelul de testosteron. Infecţia HIV se asociază cu sarcomul Kaposi. Excesul estrogenic matern este incriminat ca factor de risc în apariţia cancerelor testiculare: băieţii născuţi de mame expuse la estrogeni la începutul sarcinii (tratamente sau în mod natural disgravidia primelor luni care este determinată de un exces de estrogeni liberi) prezintă un risc de 2-5 ori mai mare de a dezvoltă o tumoră testiculară comparativ cu ceilalţi copii. rolul carcinogen revenind testosteronului. Anumite tumori prezintă o penetrabilitate familială înaltă.3. sd. Efectul protector al sarcinilor precoce şi al alăptării se explică şi prin maturarea maximă a celulelor glandei mamare care devine astfel mai puţin susceptibilă la stimulările estrogenice.e. Cancerele de colon pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi. limfoame maligne. La pacienţii cu ciroză hepatică. Retinoblastomul a fost unul dintre cele mai bine studiate cancere ereditare. ca d. 2. diabetului şi hipertensiunii. cancerul de prostată este practic inexistent.2. Debutul precoce al menarhei (<12 ani) şi instalarea tardivă a menopauzei (>55 ani) sunt factori de risc pentru cancerul mamar. Wiskott-Aldrich. caracterizate prin apariţia lor în perioada pubertăţii sugerează intervenţia hormonului somatotrop. iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de apariţie al neoplaziilor. recunoscând ca factor principal etiologic stimularea excesivă şi îndelungată de către estrogeni. Aproximativ 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) şi 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) şi neuroblastoame prezintă o transmitere AD. Tumorile osoase. osteosarcoame. Agamaglobulinemia. PREDISPOZIŢIA GENETICĂ Cancerele ereditare reprezintă un procent mic de 1-2% din totalitatea cancerelor. Vârsta la prima sarcină la termen şi durata alăptării sunt factori care intervin protector prin diminuarea nivelului estrogenilor şi prolactinei. iar studiile au sugerat un exces de estrogeni şi prolactina şi un deficit progesteronic. Chediak-Higashi se asociază cu un risc crescut de limfoame maligne.

cancerelor specifice unuia din sexe şi care apar la celalalt sex (d. von Hippel-Lindau.e. Se pp. dar în foarte multe cazuri lipseşte fie din cauză că pacientul prezintă o mutaţie nouă. tumori primare multiple şi bilaterale. fenotipice şi de dezvoltare. Sd. apariţia cancerului creşte odată cu vârsta. Neoplazia endocrină multipla tip I si II.e. Gena RB este o genă supresoare tumorală. În acest caz purtătorul defectului genetic poate să nu dezvolte boala şi este denumit “purtător non-penetrant”. Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial şi ca urmare există posibilitatea ca celulele indivizilor cu predispoziţie genetică să nu sufere suficiente mutaţii somatice pentru a deveni neoplazice. Frecvent.determină pierderea unei alele normale a genei RB1 în celule care posedă deja o mutaţie a celeilalte alele a genei RB1. carcinoamelor cu celule nevoide bazale. polipii multipli intestinali sunt caracteristici pentru polipoza familială ereditară). că purtatorii non-penetranţi dezvoltă neoplazia dacă trăiesc suficient de mult. Istoricul familial pozitiv poate să fie primul indiciu pentru un sindrom ereditar. deoarece un procent semnificativ din aceste tumori se datorează factorilor genetici. anomalii asociate. Efectele fenotipice multiple produse de o singură gene mutantă poartă denumirea de pleiotropism. fie gena nu s-a exprimat la părinţi (penetranţă incompletă). Probabilitatea ca un individ purtător al genei mutante RB să dezvolte o tumoră este de 95%. Cancer de sân.Lynch). Retinoblastom. Neurofibromatoza tip I si II. proteina codificată de aceasta intervenind în controlul normal al ciclului celular. purtătorii aceluiaşi defect genetic prezintă manifestări diferite.ereditare de cancer Agregare familială . Cancer colorectal fără polipoză colonică asociată (sd. Existenţa afecţiunilor genetice predispozante trebuie presupusă în cazul: tipurilor rare tumorale (d. cancerul mamar la bărbaţi). toate sindroamele predispozante prezintă penetranţă dependentă de vârsta. Majoritatea sindroamelor ereditare sunt recunoscute datorită prezenţei unui marker fenotipic caracteristic (d. istoric familial de cancer: două sau mai multe rude de gradul I diagnosticate cu cancer la o vârstă tânără (<50 ani). fenomen denumit expresivitate variabilă.e. Absenţa acestei gene contribuie la fenomenul de transformare malignă. • • • • • • Susceptibilitatea ereditară pentru cancer se manifestă prin: apariţia neoplaziei la vârste tinere.retinoblastom). Clasificarea sindroamelor de predispoziţie genetică pentru cancer în funcţie de intensitatea agregării familiale: Polipoza adenomatoasă familială. Sd. Cancer ovarian. Teoretic. deoarece posibilitatea acumulării de mutaţii somatice suficiente pt. Sd.

prezenţa anomaliilor cromozomiale constante în celulele neoplazice din anumite tipuri de tumori. Carcinogeneza este procesul stadial de achiziţionare de către celula a unor proprietăţi care permit fenotipul malign. imunologici şi metabolici). respectiv variaţiile în numărul de cromozomi sunt frecvente dar fără specificitate şi foarte multe tumori .Klinefelter (XXY) cu leucemii. • • Modificările mutaţionale se reflectă în anomalii cantitative sau calitative ale cariotipului care caracterizează marea majoritate a celulelor tumorale. virali) şi endogeni (genetici. una moştenită şi a doua dobândită în cursul vieţii. aceste caracteristici ale cancerelor ereditare au fost interpretate ca fiind rezultatul unui proces mutaţional care se desfăşoara în două etape – fiecare tumoră este rezultatul a două mutaţii. 1. Anomaliile cantitative.Predispoziţie genetică fără agregare familială Polimorfism metabolic care determină un răspuns evident diferit la carcinogeni endogeni şi exogeni.1. respectiv invazia locală şi metastazarea.1. cu atât este mai mare probabilitatea să fie şi carcinogen (d. caracterizate prin instabilitate cromozomială de tip Fanconi sau Bloom asociate cu hemopatii maligne. TEORIILE CARCINOGENEZEI 1. sd.e. TEORII CLASICE Teoria mutaţiei genice Teoria mutaţiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale genelor care reglează creşterea şi diferenţierea celulară. prezenţa cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind să apară mai precoce faţă de restul populaţiei şi adesea survin bilateral. Carcinogenul poate fi definit ca agentul a cărui administrare determină la animalele de experienţă o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor. o diversitatea genetică sau heterogenitatea. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interacţiuni multiple între factori exogeni (chimici. agenţii alchilanţi). hormonali. radiaţiile ionizante. fizici. corelaţia dintre mutagenitate şi carcinogenitate: cu cât un agent este mai mutagen. CARCINOGENEZA Principalele caracteristici ale fenotipului malign sunt: o proliferarea. cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul evolutiv al bolii. Modificările genetice pot fi ereditare sau pot să apară în cursul vieţii sub acţiunea factorilor carcinogeni exogeni sau endogeni. sd. d. Down (trisomia 21). CURS 2 1. o comportamentul migrator anormal.1. • • Argumentele în favoarea acestei teorii sunt: asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale. faţă de animalele care nu sunt expuse la acest agent.e. sd.

fără modificări de structura. În cursul progresiei tumorale.sunt hipodiploide. unde se pot evidenţia stadiile premaligne sub forma unor leziuni histologice specifice. . Această primă modificare declanşează alte alterări ale expresiei genice. Proliferarea celulară se poate declanşa în această perioadă. sunt alte argumente în favoarea teoriei epigenetice. între momentul iniţierii şi apariţia tumorii detectabile. fiecare dominată de factori multipli.1. TEORIA MULTISTADIALĂ ACTUALĂ A CARCINOGENEZEI Concepţia actuală consideră carcinogeneza ca un proces multistadial care începe odată cu intervenţia unui anumit agent carcinogen şi cuprinde totalitatea transformărilor de la apariţia primelor celule neoplazice până la moartea gazdei. Existenţa numeroaselor observaţii de diferenţieri spontane ale unor tumori spre forme benigne. dar poate fi limitată de apărarea organismului sau de absenţa suportului vascular nutritiv (carcinomul in situ). mutaţii sau pierderi ale diferitelor gene care intervin în controlul proliferării sau diferenţierii celulare. unii genetici şi alţii epigenetici. Teoria selecţiei clonale Cancerizarea este considerată ca rezultat al selecţiei unei populaţii celulare autonome şi cu malignitate crescută care cu timpul devine preponderentă. deoarece permit diferenţierea unor subgrupe prognostice şi terapeutice în cadrul tumorilor cu aspect histologic identic.2. cel puţin în unele celule tumorale. 1. modificările iniţiale se accentuează şi se agravează prin activări. Frecvent există o perioadă de latenţă de peste 20 ani. introduse în mediu fetal au demonstrat posibilitatea reluării procesului de diferenţiere de către celulele tumorale. cu pierderea fenotipului malign. Procesul transformării maligne parcurge mai multe etape. Primul eveniment în carcinogeneza este o modificare care interesează parţial sau în totalitate expresia unei gene. cum este evoluţia neuroblastomului spre neurinom sau a carcinoamelor testiculare embrionare spre teratom. ce pot fi demonstrate prin istoria naturală a unor neoplazii (d. malignitatea fiind expresia directă a aneuploidiei tumorale. col uterin). Teoria virală Atribuie declanşarea carcinogenezei unor virusuri oncogene. de unde şi denumirea de teorie epigenetică. ca rezultat al unui contact celulă-celulă sau prin intermediul unor mediatori existenţi în mediul extracelular. Teoria diferenţierii aberante (epigenetică) Consideră originea cancerului ca fiind secundară unor tulburări funcţionale ale mecanismelor de reglare genetică.e. Experimentele efectuate pe animale au demonstrat ca genele responsabile de diferenţiere sau reglare celulară normală sunt intacte. fenotipul malign fiind rezultatul numeroaselor leziuni produse prin mecanisme diferite. fie activarea anormală a protooncogenelor celulare. Modificările citogenetice au devenit o metodă obligatorie de investigaţie pentru multe tipuri de tumori. care după integrarea în genomul gazdă determină fie expresia genelor proprii. hiperdiploide sau tetraploide. Multe experimenţe cu celule tumorale de diverse origini.

la câteva zile de la infecţie. Pentru ca mutaţiile să se acumuleze este necesară apariţia lor în celule cu potenţial proliferativ. c). Procesul determină apariţia oncogenelor retrovirale (v-onc) care sunt versiuni alterate ale protooncogenelor gazdei. conversie malignă şi progresie. fizici) sau intern (hormoni. chimici. Retrovirusurile induc carcinogeneza prin 3 mecanisme: o transducţia retrovirală a materialului genetic al gazdei constă în captura protooncogenelor gazdei în genomul viral. Virusurile Acţiunea virusurilor DNA se desfăşoară în 3 etape: a). Data fiind abundentă agenţilor iniţiatori din mediul extern (alimentari. acţiuni caracteristice virusurilor acut transformante. in vitro. care apoi se integrează în genomul celulei gazdă şi se replică odată cu acesta. Acest mecanism este caracteristic retrovirusurilor slab oncogenice. Retrovirusurile se clasifică în 2 categorii în funcţie de intervalul de timp de la infecţie până la apariţia tumorii: o retrovirusuri acut transformante: determină apariţia rapidă a tumorii. INIŢIEREA Iniţierea este procesul rapid ireversibil prin care se produce alterarea materialului genetic al unei celule. b). care este transformat. o mutageneza inserţională constă în integrarea provirusului DNA în genomul gazdă în apropierea unei protooncogene celulare. rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă. care este astfel activată (c-onc). in vitro. Acţiunea directă a virusurilor. cum sunt independentă relativă faţă de factorii de creştere. denumită provirus. motilitate crescută. integrarea stabilă a DNA viral în genomul celulei gazdă. particularităţi metabolice). Retrovirusurile sunt caracterizate de activarea reverstranscriptazei. . enzimă implicată în transcrierea genomului monocatenar viral RNA într-o copie DNA. determină transformarea neoplazică a celulelor infectate cu apariţia fenotipului malign. fiind necesară cel puţin o mitoză pentru “fixarea” unei leziuni. apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare. Iniţierea sau modificarea materialului genetic se produce prin mai multe mecanisme genotoxice: I.Carcinogeneza poate fi divizată conceptual în 4 etape: iniţiere. radiaţiilor sau substanţelor chimice: 1. prin recombinarea virusului cu DNA-ul gazdei. “imortalizarea celulară” – celulele se pot divide practic nelimitat. Perioada lungă de latenţă între infecţie şi apariţia tumorii este explicată de probabilitatea scăzută a inserării provirusului în apropierea unei protooncogene celulare. Oncogenele virale sunt responsabile de transformarea neoplazică a celulelor şi formarea rapidă a tumorii. iar celula dobândeşte proprietăţi noi. modificări antigenice ale membranelor celulare. apariţia fenotipului malign. nu determină transformarea neoplazică a celulelor infectate. promoţie. o retrovirusuri slab oncogenice: transformarea neoplazică este rară şi apare după o perioadă lungă de timp (luni).

mutaţii punctiforme sau erori de reparare 3. poate interacţiona cu DNA şi genera leziuni variate cum sunt intercalările. numită celulă “iniţiată”. PROMOŢIA . când rezultă reactanţi electronofili care se combină cu macromoleculele nucleofile (glutation. Radiaţiile ionizante şi ultraviolete: -produc leziuni specifice ale DNA care atunci când nu sunt letale pot iniţia procesul de carcinogeneză -aceste leziuni constau în rupturi şi translocaţii cromozomiale. poate fi reparată sau poate să conducă la moartea celulei. în special inaintea replicării. situsuri apurinice şi apirimidinice. cu expresie corespunzătoare la nivelul materialului genetic: aberaţii cromozomiale. inclusiv radicalii activi de oxigen produşi de macrofage în cursul proceselor inflamatorii. sinteze neprogramate de DNA II. Datorită faptului ca multe din porţiunile genomului sunt inactive. Anomalii DNA apărute în cursul sintezei postreplicative: -datorită unor erori în activitatea polimerazelor reparatorii ale DNA -deficienţele în activitatea acestor polimeraze pot amplifica în continuare anomaliile DNA. Repararea DNA este un proces foarte eficient care de multe ori poate reface structura lezată. apa) pentru detoxifiere şi eliminare. iar citotoxicitatea este modulată de procesul de reparare DNA. indiferent de modul de apariţie. 2. Cu cât o leziune este mai citotoxică cu atât este mai puţin mutagenă şi ca urmare mutagenitatea este invers proporţională cu citotoxicitatea. recombinarea materialului lezat. care poate sau nu deveni manifestă sub forma unei tumori. constituind unul din mecanismele prin care celulele tumorale progresează spre forme mai puţin diferenţiate în cursul creşterii şi dezvoltării lor Mutagenitatea şi potenţialul carcinogen al unui tip particular de modificare DNA sunt influenţate de potentialul letal (suprimarea sintezei DNA) al anomaliei DNA. Lezarea DNA poate rămâne fără efect. în funcţie de condiţiile ulterioare de creştere.o activarea la distanţă a protooncogenelor celulare de către proteinele virale (d. reparările postreplicare) nu-şi îndeplinesc funcţia -orice specie reactivă. Când capacitatea de reparare este depaşită celula moare. Substanţele chimice: -pentru a fi cancerigene este necesară activarea în prealabil a substanţelor chimice -activarea se produce în mod normal în cursul metabolizării. multe leziuni nu devin manifeste. deci sunt fără consecinţă asupra cancerogenezei. rupturile duble sau simple ale helixului. erorile sunt frecvente şi riscul mutaţiilor ridicat. HTLV I).e. Rezultatul final al acestor procese este apariţia unei celule cu material genetic alterat. Dacă celula este însă forţată să se dividă înainte ca repararea ei să fie completă. dar şi cu DNA celular prin formarea unor legături covalente -modificările pot deveni ireversibile când mecanismele genetice normale de reparare ale DNA (excizia leziunilor DNA înaintea replicării. Operarea defectuoasă a polimerazei DNA în timpul sintezei: -duce la transcrierea eronată a DNA originar III. mutaţii punctiforme.

Este procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală prin dereglarea creşterii şi diferenţierii. exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere. un iniţiator sau un promotor. Promoţia prezintă două caracteristici: o reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniţiate. În cazul în care acţiunea ulterioară a promotorului nu mai este necesară pentru apariţia cancerului. Contribuţia promoţiei tumorale la procesul de carcinogeneză este reprezentată de expansiunea populaţiei de celule iniţiate. În general. iar dacă administrarea promotorului este discontinuată înainte de apariţia conversiei maligne. prin stimularea formării de radicali liberi de oxigen): apariţia de leziuni cromozomiale. o defecte în moartea celulară programală. Mecanismele celulare presupuse a acţiona în promoţie sunt: • mecanisme genetice (indirect. prin corectarea factorilor de risc endogeni/exogeni. Conversia la malignitate a unei fracţiuni celulare este accelerată direct proporţional de rata diviziunii celulare şi de numărul de celule în diviziune de la nivelul leziunilor premaligne/benigne. nu induc cancerul. Hormonii. Prin expansiune clonală (creşterea sintezei DNA şi a replicării).e. PROGRESIA Progresia tumorală semnifică expresia fenotipului malign şi tendinţa celulelor neoplazice de a dobândi o dată cu trecerea timpului. CONVERSIA MALIGNĂ Reprezintă transformarea unei celule preneoplazice într-o celulă care exprimă fenotipul malign. Conversia malignă poate fi accelerată de expunerea celulelor preneoplazice la agenţi genotoxici şi este probabil mediată de activarea proto-oncogenelor şi inactivarea genelor supresoare tumorale. o şi alterarea reversibilă a expresiei genice. în special estrogenii. leziunile premaligne/benigne pot regresa. În general promotorii tumorali sunt non-mutagenici şi non-carcinogenici şi se caracterizează prin capacitatea de a reduce perioada de latenţă pentru apariţia neoplaziilor după expunerea celulară la agenţii iniţiatori. Doza totală a agentului promotor este mai puţin importantă decât frecvenţa administrărilor. progresiv. aplicaţi izolat sau în ordine inversă (promotor urmat de iniţiator). tutunul). Promoţia implică o serie de modificări celulare şi tisulare care au loc în timpul perioadei de latenţă şi care sfârşesc prin naşterea unei celule autonome. focare hiperplazice/displazice. Cu alte cuvinte promoţia este procesul în care este stimulată formarea tumorii în ţesuturile care au fost expuse în prealabil la un agent “iniţiator”. caracteristici agresive. celule care prezintă risc de conversie malignă.Promoţia cuprinde totalitatea condiţiilor care favorizează sau forţează proliferarea celulei iniţiate. celulele iniţiate formează o leziune premalignă: tumora benignă (adenom). o alterarea proceselor normale de creştere. O caracteristică importantă a fenotipului malign o constituie instabilitatea genetică cu apariţia . Procesul necesită achiziţionarea de noi modificări genetice. agentul respectiv este considerat carcinogen complet (d. • mecanisme epigenetice: o tulburări ale diferenţierii celulare.

Versiunile mutante au activitate excesivă.e.1. ONCOGENELE Oncogenele reprezintă versiuni anormale. Sunt gene dominante. mutante ale genelor celulare normale care se numesc protooncogene. ce intervin în reglarea desfăşurării ciclului celular şi în procesele de creştere şi diferenţiere celulară. de aceea mutaţia unei singure alele este suficientă pentru modificarea fenotipului celulei. mutaţiile activează proto-oncogenele prin alterări structurale ale proteinelor codificate -modificările interesează de obicei zone critice reglatorii ducând la activarea continuă şi necontrolată a proteinei mutante -tipurile de mutaţii sunt variate şi includ: substituţia bazelor. Aceste caracteristici conferă celulelor tumorale un avantaj de creştere. deleţii şi inserţii -în carcinogeneza umană cele mai frecvente mutaţii sunt mutaţiile punctiforme (substituţia bazelor): o sunt modificări ale unei singure perechi de baze azotate din secvenţa nucleotidică a unei gene şi au ca rezultat sinteza unei proteine cu activitate biologică modificată. Mutaţiile moştenite sunt foarte probabil letale sau au efecte nelegate de cancer: d. 2. iar după naştere rămân active în ţesuturile cu proliferare intensă. GENELE IMPLICATE ÎN CARCINOGENEZĂ Există trei categorii de gene ale căror mutaţii au rol în carcinogeneză: 2. o 15-20% din tumorile umane conţin o mutaţie ras. spre deosebire de cele ale genelor supresoare de tumori. Activarea protooncogenelor se produce prin următoarele mecanisme: 1). Există totuşi 3 oncogene care sunt implicate în producerea unor cancere familiale. Mutaţiile genice: -în general. Protooncogenele sunt secvenţe DNA care codifică proteine localizate în diferite compartimente celulare.clonelor maligne heterogene şi creşterea necontrolată. juxtapoziţia segmentelor celor două gene diferite duce la apariţia . Sunt active mai ales în cursul embriogenezei. Progresia se desfăşoară până la moartea gazdei sau eradicarea bolii. Rearanjările cromozomiale: -apar frecvent în malignităţile hematologice şi în unele tumori solide şi constau în special în translocaţii şi mai rar în inversii cromozomiale -rearanjările cromozomiale pot conduce la activarea protooncogenelor prin două mecanisme: • fuziunile genice – formarea unor gene hibride (himerice) prin fuziunea unor secvenţe de pe cromozomi diferiţi. o oncogena met implicată în producerea cancerului renal papilar ereditar. o apar frecvent în familia ras a proto-oncogenelor. Mutaţiile care activează protoncogenele sunt aproape invariabil evenimente somatice. În cursul acestui proces apar noi modificări genetice incluzând activarea proto-oncogenelor şi inactivarea functională a genelor supresoare tumorale. mutaţiile care determină pierderea funcţiei oncogenei ret pot determina boala Hirshprung. 2). o oncogena CDK4 implicată în producerea unor forme de melanom ereditar. în care mutaţiile sunt moştenite: o oncogenă ret implicată în producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip II. ca şi capacitatea de invazie locală şi în final de metastazare la distanţă. iar acţiunea principală este de stimulare a proliferării celulare.

-d. Oncogene care codifică receptori pentru factorii de creştere: -receptorii factorilor de creştere sunt molecule care transmit informaţia unidirecţional prin membrana celulară şi au rol important în reglarea diviziunii celulare normale -receptorii factorilor de creştere.14. NGF (nerve-growth factor). .9 fuzionează cu gena bcr situată pe Cr. care în mod normal este represată în celulele B care şi-au finalizat diferenţierea ajunge sub controlul intensificătorilor genelor pentru Ig. exemplul tipic este cel al t(9. protooncogena va deveni la rândul ei activă. fără alterări structurale a unei protoncogene într-o altă regiune a genomului (în general lângă gene de imunoglobuline sau de TCR) unde va stabili relaţii funcţionale cu intensificatori sau promotori ai unei gene transcripţional active. contribuind la malignizare prin activarea permanentă şi exagerată a receptorilor membranari implicaţi în proliferarea sau diferenţierea celulară -d.8) şi respectiv t(8.8 este juxtapusă genelor care codifică Ig.e. • activarea transcripţională a proto-oncogenei – deplasarea în totalitate. gena de fuziune bcr/abl creată pe Cr. activitate tirozin-kinazică crescută şi localizare celulara anormală. în care gena c. Oncogene care codifică factori de creştere: -factorii de creştere sunt polipeptide care funcţionează că şi semnale extracelulare pentru a stimula celulele ţintă. denumiţi colectiv receptori cu activitate tirozin-kinazică (proteine membranare integrale). oncogenele se clasifică în 5 grupe: 1. determinând sinteza unei cantităţi excesive de proteine. PDGF (platelet-derived growth factor) este eliberat de trombocite în timpul procesului de coagulare şi stimulează proliferarea fibroblaştilor necesari pentru repararea leziunilor -alte exemple: EGF (epidermal growth factor). care sunt regiuni mari de DNA genomic amplificat ce conţin sute de copii ale aceleaşi gene -studiile au arătat că 3 familii de proto-oncogene sunt amplificate într-un număr mare de cancere umane: myc. aceştia vor activa gena myc care la rândul ei va stimula expresia altor gene implicate în proliferarea celulară 3). Amplificarea genică: -determină producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr-o duplicaţie iniţială urmată de fenomene succesive de crossing-over inegal -consecinţele amplificării genice sunt supraproducţia proteinei pe care o codifică gena amplificată şi implicită creştere a numărului de molecule ţintă pentru mutaţiile cu rol oncogen -expresia citogenetică a amplificării genice o constituie apariţia cromozomilor minusculi (DMs – double-minute chromosome) sau a regiunilor cromozomiale colorate omogen (HRs – homogenous staining regions). în general ambele gene implicate în fuziune contribuie la potenţialul transformant. prezintă o structură proteică particulară alcatuită din 3 domenii principale: o domeniul extracelular de legare.22. o domeniul transmembranar. limfom Burkitt). t(2.. 2 şi 22 ca urmare a t(8.e.14). gena c-myc de pe Cr. codifică o proteină cu greutate moleculară de 210 kD. FGF (fibroblast growth factor) 2. de pe Cr. gena myc. în limfoproliferările maligne cu celule B (leucemie limfoblastică.22).22) generatoare a Cr.Philadelphia din LGC.22.abl situată pe Cr.unei gene de fuziune care codifică o proteină cu activitate transformantă. erb-B şi ras În funcţie de caracteristicile funcţionale şi biochimice ale proteinelor codificate de variantele lor normale (proto-oncogenele).

Proto-oncogene care codifică factori de transcripţie: -factorii de transcripţie sunt proteine nucleare care reglează expresia genelor ţintă -reglarea transcripţională este mediată de cuplarea proteinei la secvenţe specifice DNA -mecanismul de acţiune al factorilor de transcripţie include şi legarea de alte proteine. iar studiile au arătat că activarea bcl-2 inhibă apoptoza (gena anti-apoptotică) .e. condensarea nucleului.e. -mutaţiile care afectează transductorii de semnal determină dereglarea activităţii cu proliferare celulară necontrolată 4. ⇒ serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d.EGF). abl.e. scindarea în fragmente a DNA genomic de către endonucleaze -apoptoza poate fi indusă în celulele mature prin stimuli externi: steroizii. expunerea la radiaţii -studiile celulelor tumorale au arătat ca inhibiţia apoptozei şi proliferarea celulară necontrolată contribuie la apariţia neoplaziei şi la rezistenţa la terapia anti-neoplazică -singura proto-oncogenă care este implicată în reglarea apoptozei este bcl-2. este o componentă importantă a embriogenezei normale şi a creşterii normale -un tip distinct de moarte celulară programată.o domeniul intracelular catalitic cu activitate tirozin-kinazică. c-myc 5.e. convertind semnalele extracelulare modularea expresiei genice -proto-oncogenele care funcţionează ca şi factori de transcripţie sunt activate frecvent prin translocaţii cromozomiale (neoplazii hematologice şi tumori solide): d. denumită apoptoza a fost descrisă pentru ţesuturile mature.e. precum şi receptorii pentru PDGF şi factorul de creştere insulinic -mutaţia sau expresia anormală a receptorilor factorilor de creştere poate duce la transformarea malignă: d. deleţia domeniului extracelular de legare a erbB rezultă în activarea constitutivă a receptorului în absenţa cuplării cu ligandul specific 3. Proto-oncogene care codifică reglatori de moarte celulară programată: -ţesuturile normale se caracterizează printr-un echilibru între proliferarea celulară şi moartea celulară -moartea celulară programată. iar acest proces se caracterizează prin contracţia de volum a celulei. Oncogene care codifică transductori de semnal: -semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii factorilor de creştere la nucleu printr-un sistem complex denumit cascadă de transducţie a semnalului -transmiterea informaţiei este asociată cu fosforilarea proteinelor şi implică proteine GTP şi mesageri secunzi cum este sistemul adenilat-ciclazei -multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasducţiei semnalului şi constau în principal în două mari grupe: o protein-kinaze non-receptor care se clasifică în: ⇒ tirozin-kinaze citoplasmatice: d. cu formarea de complexe heterodimerice cu parteneri specifici -factorii de transcripţie sunt legaţi şi de cascada de transducţie a semnalului. mos. factorul de stimulare a coloniilor 1 (CSF-1). ras. urmată de recrutarea şi fosforilarea unor proteine citoplasmatice specifice de către receptorul activat ceea ce declanşeaza o serie de evenimente biochimice care se finalizează cu diviziunea celulară -din această subgrupă fac parte proteinele genelor erbB (receptorii pentru factorul de creştere epidermal . -cuplarea unui factor de creştere cu domeniul extracelular de legare al receptorului specific rezultă în activarea domeniului catalitic intracelular. o proteine GTP (guanozin-trifosfat): d.

GENELE MUTATOR -sunt responsabile de menţinerea integrităţii genomului şi a fidelităţii transferului informaţional -pierderea funcţiei ambelor alele face celula susceptibilă la mutaţii care pot afecta inclusiv protooncogenele şi genele supresoare tumorale . În ceea ce priveşte tratamentul. replicând alterările DNA şi transferându-le celulelor fiică. ca d. Gena p53 este localizată pe braţul scurt al Cr. Aceste celule continuă să evolueze de-a lungul ciclului celular. 2. În situaţiile în care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza. Majoritatea acestor mutaţii sunt sporadice. Pierderea celei de a doua alele a genei supresoare tumorale realizează aşa numită pierdere a heterozigozităţii (LOH).3. aceasta are loc într-o singură celulă somatică şi celula se transformă malign. Natura recesivă a mutaţiilor GST permite că statusul heterozigot să fie moştenit pe linie germinală deoarece o singură alelă defectă nu interferă cu dezvoltarea fetusului. împiedicând perpetuarea leziunilor DNA la generaţiile următoare.1. Funcţia principală a p53 este monitorizarea anomaliilor DNA în cursul ciclului celular. Anomaliile DNA sunt corectate de sistemele de reparare DNA care sunt prezente în toate celulele. Celulele cu mutaţii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca răspuns la alterările DNA. La individul normal sunt necesare doua mutaţii separate într-o singură celulă pentru inactivarea ambelor alele ale GST şi apariţia unei celule neoplazice. astfel încât procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transmise celulelor fiice. fiind prezente în peste 50% din acestea. bax. în care membrii familiilor afectate dezvoltă cancere cu o frecvenţă crescută.2. Transmiterea germinală a genei p53 mutante apare în sd. dar studiile indică o acţiune antioxidantă cu inhibarea peroxidării lipidelor membranelor celulare -funcţia normală a bcl-2 necesită interacţiunea cu alte proteine. care se presupune că este deasemnea implicată în reglarea morţii celulare programate 2. În situaţia în care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza.2. Versiunile mutante din celulele maligne îşi pierd activitatea. procesele de diferenţiere şi apoptoza. Fiind gene recesive este necesară mutaţia ambelor alele pentru modificarea fenotipului celular. procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transferate către celulele fiice. GST controlează progresia în ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA a. aparând la nivelul celulelor somatice. Rolul p53 este de a sesiza alterările DNA şi de a bloca celula în faza G1 a ciclului celular.e. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Genele supresoare tumorale (GST) inhibă proliferarea celulară. Dacă apare o mutaţie şi în cea de a doua alelă a GST.şi chimioterapie.-mecanismul de acţiune al proteinei bcl-2 nu este pe deplin elucidat. controlează progresia în ciclul celular. GENA p53 Mutaţiile GST care codifică proteină p53 sunt cele mai frecvente mutaţii întâlnite în cancerele umane. Li-Fraumeni.17. 2. Când este moştenită o alelă mutantă a GST. unele celule cu mutaţii ale p53 sunt mai puţin sensibile la radio.î. fiecare celulă poartă acest defect şi individul afectat prezintă un risc crescut pentru cancer (predispoziţie ereditară) faţă de un individ normal.

• xeroderma pigmentosum. pacienţii cu HNPCC sunt heterozigoţi. • anemia Fanconi. moştenind o mutaţie de la unul din părinţi. fiind necesare două evenimente mutaţionale pentru apariţia fenotipului mutant. iniţial celulele au sisteme funcţionale de reparare a erorilor.000 de ori a frecvenţei mutaţiilor -aceste mutaţii pot interesa diverse gene. nu există o fază precedată de polipoza -afecţiunea este determinată de mutaţii ale unor gene ce codifică proteine ce fac parte din sistemele de reparare a erorilor de împerechere a bazelor DNA în cursul replicării -aceste sisteme identifică catena matriţă pe baza diferenţelor de metilare faţă de catena nou sintetizată şi operează corecţii la nivelul acesteia din urmă -erorile de împerechere sunt mai întâi excizate şi ulterior înlocuite -mutaţiile acestor gene au ca rezultat creşterea de 100-1. În afara celor trei clase majore de gene implicate în patogenia cancerelor. prin acumularea mai rapidă a mutaţiilor necesare pentru transformarea malignă a celulei.Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă malignă sunt necesare în medie 6 mutaţii/celulă. un rol important îl au şi genele care codifică enzime implicate în metabolizarea carcinogenilor. dintre care unele sunt asociate cu o eliminare mai lentă a substanţelor carcinogene din organism sau cu o transformare mai eficientă a substanţelor procarcinogene în substanţe carcinogene. spre deosebire de polipoza adenomatoasă familială. Anomaliile genelor cu rol în repararea defectelor DNA determină o rată crescută a mutaţiilor la nivelul altor gene. Bolile determinate de mutaţiile genelor responsabile de stabilitatea DNA sunt: • cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC): -este o afecţiune AD cu penetrantă crescută în care. iar apariţia cancerului este rezultatul unei noi mutaţii care interesează singura alelă funcţională prezentă • ataxia-telangiectazia. mutaţiile acestor gene sunt recesive. • sindromul Bloom. genele mutator au rol important în menţinerea integrităţii informaţiei genetice şi stabilităţii genomului intervenind în repararea defectelor DNA. . Este vorba de gene care prezintă la nivel populaţional multiple variante alelice. Repararea defectivă a DNA accelerează carcinogeneza. inclusiv protooncogene şi GST. inclusiv protooncogene sau GST -ca şi în cazul GST.

nu produc tumori. Microscopia electronică este utilă în precizarea tipului citologic. 6. MODIFICĂRI FUNCŢIONALE BIOCHIMICE . 1.CURS 3 1. 1. cu numeroase mitoze. 2. pe baza cărora pot fi identificate. creştere dependentă de aport suficient de factori de creştere şi hormoni. durată de viaţă limitată după 30-50 generaţii indiferent de condiţiile asigurate. specifică şi suficientă pentru diagnosticul de cancer. pierderea inhibiţiei de contact. celulele tumorale prezintă o serie de modificări morfologice şi metabolice. o au un nucleu voluminos şi raport nucleo-citoplasmatic ridicat datorită citoplasmei mai reduse. 3. În general: o aspectul celulelor este mai puţin diferenţiat decât al celulelor ţesutului de origine. 5. 6. 7. viabili în caz de suprimare a aportului nutritiv. care se reflectă în produşii pe care îi secretă sau în compoziţia şi structura membranei celulare. Caracteristicile fibroblaştilor normali comparativ cu fibroblaştii transformaţi: Fibroblaşti normali 1. MODIFICĂRI TUMORALE MORFOLOGICE ŞI FUNCŢIONALE ALE CELULELOR Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau fibroblaşti tratate cu diverşi carcinogeni. 4.1. produc tumori la animalele de experienţă. Fibroblaşti transformaţi 1. Modificările cromozomiale sunt frecvente. cariotipul tumoral fiind instabil şi variabil. mor dacă creşterea este inhibată prin privaţiuni nutritive. creşterea lor încetează). expresie a unui conţinut ridicat de RNA. MODIFICĂRI MORFOLOGICE Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este constantă. creştere în suspensii sau medii semisolide (independentă de ancorare). creştere inhibată în contact cu alte celule ( când placa de cultură este acoperită în întregime de fibroblaşti. 2. 3. necesităţi reduse de factori de creştere şi hormoni. In vivo. durata de viaţă practic nelimitată atât timp cât se asigură condiţiile necesare. produc fibrinoliza prin secreţie de activator plasminogen. 7. nu produc fibrinoliza.2. 5. 4. o citoplasma este de obicei bazofilă. creştere dependentă de fixarea pe un substrat.

Ele pot fi cantitative. acţionând ca factori de creştere prin intermediul unor receptori specifici. Producerea diverselor peptide hormonale poate crea un avantaj de creştere celulelor tumorale. Uneori. • rol în interacţiunile celulare. al căror nume derivă din proprietăţile lor biochimice de a produce şi stoca amine după captarea şi decarboxilarea acizilor aminaţi precursori. enzimele tumorale fiind mai puţin responsive la mecanismele normale de control. inclusiv adezivitate. Printre primele anomalii identificate a fost fenomenul descris de Warburg. Se constată deasemenea anomalii în distribuţia izoenzimelor (forme moleculare diferite ale unor proteine cu aceeaşi specificitate enzimatică fiind codificate de mai multe gene) prin reactivarea unor gene fetale cu represia concomitentă a genelor normale adulte. Sinteza enzimatică este dereglată. • determinanţi ai grupelor sangvine.Anomaliile biochimice ale celulei tumorale sunt frecvente. Marea majoritate a anomaliilor biochimice observate sunt corelate cu ritmul de creştere şi nu sunt cauza directă a fenotipului malign. În aceasta categorie intră tumorile sistemului APUD. Celululele tumorale pot secreta substanţe de tip embrionar. dar de asemenea nu sunt constante sau specifice şi nici suficiente pentru diagnostic. se manifestă sub forma diverselor sindroame paraneoplazice sau detectabilă numai prin măsurători.3. Anomaliile de sinteză sunt numeroase şi variază de la un tip tumoral la altul. 1. respectiv acumularea acidului lactic în celulele tumorale în urma glicolizei anaerobe. • rol în recunoaşterea celulară. reprezentând o adaptare metabolică a celulei care trebuie să facă faţă unei proliferări excesive. Celulele tumorale pot produce cantităţi excesive de substanţe normale cum este sinteza de imunoglobuline în mielomul multiplu. care îşi menţin aparatul enzimatic necesar sintezei acestor polipeptide. celule tumorale provenite din ţesuturi non-endocrine au capacitatea de a sintetiza molecule polipeptidice cu acţiune hormonală care induc o serie de manifestări sistemice. Producţia hormonală ectopică. . de serotonina în tumorile sistemului APUD sau de catecolamine în neuroblastoame. o glicoproteină care caracterizează celulele ţesutului digestiv embrionar este prezent într-o mare varietate de tumori digestive. Funcţiile glicoproteinelor membranare: • receptori pentru hormoni şi factori de creştere. Antigenul carcinoembrionar. cu producerea în exces sau din contră cu abolirea anumitor enzime. mamare dar şi în afecţiuni inflamatorii sau tumori benigne ale tubului digestiv. care în neoplazii prezintă numeroase modificari morfologice şi funcţionale. aparţine cu predilecţie tumorilor derivate din celulele crestei neurale. Corelat cu acesta este fenomenul Crabtree sau diminuarea degradării oxidative a glucozei în favoarea celei glicolitice în celulele tumorale dupa aport de glucoză. MODIFICĂRI ALE SUPRAFEŢEI CELULARE Proliferarea şi diferenţierea normală sunt procese mediate la nivelul suprafeţei celulare. • rol în embriogeneză şi diferenţiere. dar ambele sunt lipsite de specificitate fiind caracteristici generale ale sistemelor biologice cu ritm rapid de creştere. o alfa-globulină prezentă în mod normal în ficatul fetal şi care dispare imediat după naştere este prezentă în tumorile embrionare şi hepatoame dar şi în afecţiuni benigne hepatice care produc citoliză sau proliferare celulară. Alfa-fetoproteina. chiar când există condiţii pentru metabolismul aerob. a căror sinteza este în mod normal suprimată în ţesuturile adulte din care derivă tumora respectivă.

Celulele tumorale pierd necesitatea de a se fixa pe un substrat şi creşterea lor nu mai este inhibată de contactul cu alte celule. ŢESUTUL TUMORAL ŞI FENOTIPUL MALIGN Transformarea neoplazică a unei celule reprezintă doar o prima etapă din lunga istorie naturală a cancerului. 3. Variabilitate genetic -cariotip anormal şi instabil. rol posibil în determinarea sediului metastazelor. a căror eliberare degradează matricea tisulară normală şi favorizează infiltraţia tumorală. respectiv creşterea tumorală. . cum sunt colagenazele şi alte proteaze. Manifestare clinică -creşterea progresivă a volumului tumoral până la exitusul gazdei. 2. Migrare anormală -capacitatea de a depăşi barierele anatomice. rol posibil în distrugerea celulară de către celulele NK. specifici tumorii respective sau similari celor identificaţi în celulele embrionare. Transportul transmembranar şi permeabilitatea membranei celulare sunt modificate. Expresia acestora este modificată la nivelul celulelor tumorale şi pot apare noi determinanţi antigenici. facilitând pătrunderea glucozei şi aminoacizilor necesari creşterii celulare. fiind specifice diferitelor etape de maturare. care se modifică în cursul proliferării şi diferenţierii. cu fixare şi creştere în locuri diferite de ţesutul de origine.• • • • • rol în integritatea citoscheletului. -progresie şi heterogenitate tumorală. 2. migrarea anormala şi instabilitatea genetică. Celulele tumorale pot secreta o serin-protează care activează plasminogenul seric transformându-l în plasmină şi care în continuare hidrolizează fibrina. -rezistenţă la chimioterapie. rol în procesul de homing al limfocitelor. invazia şi metastazarea precum şi heterogenitatea tumorală. caracteristice speciei şi tipului de celulă. Proliferare excesivă şi -creşterea continuă a infinită numărului de celule care devin “nemuritoare”. având capacitatea de a se fixa în ţesuturi diferite de cele de origine. fenomene care corespund unei alterări ale citoscheletului. Caracteristicile fenotipului malign şi manifestările lui clinice: Fenotip malign Caracteristici 1. -invazie locală. îşi pierd forma specifică şi tind să se rotunjească. Modificările procesului de creştere şi expresia morfologică a celulei sunt mediate tot prin suprafaţa celulară. -metastaze la distanţă. protejare împotriva proteolizei. ele devin mobile şi migrează la distanţă. În acest proces devin mai fluide. Celula tumorală odată aparută determină prin diviziuni succesive formarea unei clone celulare şi în final constituirea ţesutului tumoral cu exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign şi manifestările lui clinice: proliferarea excesivă şi infinită. Suprafaţa celulei prezintă multiple structuri antigenice. O serie de enzime de pe suprafaţă sunt modificate în tumori.

corespunzătoare necesităţilor fiziologice. Această incapacitate de creştere sau senescenţă celulară se instalează după un număr predeterminat de diviziuni. ţesutul neoplazic trecând de la dependenţă la o relativa independenţă prin asigurarea aportului de substanţe nutritive şi factori de creştere. Diminuarea activităţii proliferative este rezultatul reducerii aportului nutritiv. celulele normale prezintă o pierdere treptată a capacităţii lor proliferative. care va duce la sterilitate reproductivă totală. Spre deosebire de caracterul strict reglat al creşterii celulare normale şi de durata de viaţă finită. numărul celulelor care proliferează scade şi durata ciclului celular se prelungeşte. Pe masură ce volumul tumoral creşte. creşterea lor ulterioară făcând absolut obligatorie stabilirea unei legături vasculare cu organismul gazdă prin apariţia neovascularizaţiei tumorale (angiogeneza). adaptat perioadei de creştere şi necesităţilor organismului. focarele tumorale nu pot depaşi 1-2 mm. măduva hematogenă). celulele progresează irevocabil spre stadiile finale de maturare. cu o producţie celulară care depaşeşte net pierderile celulare. Capacitatea de răspuns a celulelor este decisivă pentru păstrarea acestui echilibru şi absenţa receptorilor pentru factorii de crestere le face inaccesibile actiunii lor. creşterea tumorală este întotdeauna excesivă. În toate ţesuturile organismului numărul de celule este menţinut constant. chiar dacă sunt supuse unui aport crescut de factori de creştere.1. iar în acest compartiment multiplicarea depăşeşte distrugerea celulară (d. populaţia celulară prezintă expansiune controlată. creşterea tumorală se accelerează. în diametru. Stabilirea legăturilor vasculare cu gazda marchează trecerea in faza vasculară a neoplaziei.2. fără a mai avea nevoie de influenţe exterioare. care progresiv devine insuficient ca urmare a dezechilibrului care . • compartimentul de distrugere celulară: reprezentat de celulele care mor sau sunt eliberate prin exfoliere. Focarele tumorale din faza avasculară sunt neinvazive si corespund carcinomului in situ. iar celulele demonstrează o capacitate infinită de proliferare. Prin diviziunile succesive ale celulei transformate. Din acest moment. Din cauza limitarilor impuse de condiţiile de nutriţie. • compartimentul proliferativ: format din celule “suşă” cu capacitate de autoreplicare şi proliferare şi din celule proliferative care nu au capacitate de autoreplicare. capabile să realizeze activităţi metabolice diverse. În aceasta prima fază. Odată procesul de diferenţiere declanşat. ce pot fi recrutate în compartimentul proliferativ. Totodată.e. dar incapabile de expansiune clonală. apare o proliferare clonală care iniţial este izolată de restul ţesutului in care a apărut. clona este lipsită de legături vasculare cu gazda şi nutriţia celulelor se face numai prin difuziune. ţesuturile prezintă o reţea “microendocrină” prin secreţia de diverse polipeptide care reglează proliferarea şi diferenţierea normală. De asemenea. Proliferarea tumorală În organismul normal există 4 mari compartimente celulare în funcţie de capacitatea proliferativă: • compartimentul celulelor în repaus: cu celule în afara ciclului celular (Go). caracteristic diferitelor organe. constituind etapa avasculară a neoplaziei. contactul dintre celule impiedică proliferarea lor in condiţii normale. • compartimentul celulelor mature: reprezentat de celule mai mult sau mai puţin diferenţiate.

numărul celulelor in diviziune scade.se creează intre masa tumorala si reţeaua ei vasculară. • există o tendinţă ca tumorile care răspund la chimioterapie (limfoame. Creşterea tumorală se masoară prin timpul de dublare (TD). reducerea compartimentului proliferativ este determinată de deficitul substanţelor nutritive si a oxigenului ca urmare a unei irigaţii deficitare în raport cu volumul tumoral. manifestată prin diferenţele în agresivitatea biologică. tumori germinale) să crească mai repede decât tumorile neresponsive (cancer pulmonar). • curbele gompertziene sunt caracteristice tumorilor solide şi prezinta o primă porţiune exponenţială urmată de aplatizarea curbei ce corespunde scaderii ritmului de creştere tumorală pe masura creşterii volumului tumoral. ca şi prin variabilitatea răspunsului la iradiere sau chimioterapie. Modificările micromediului tumoral explică marea heterogenitate tumorală. proporţia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeaşi indiferent de volumul tumoral. se consideră ca sistemele celulare sunt integrate în două compartimente: • compartimentul proliferativ : in ciclul celular. respectiv numărul de zile în care tumora îşi dublează volumul: • există o largă variaţie în ceea ce priveşte rata de creştere tumorală chiar în cadrul tumorilor de acelaşi tip histologic şi cu aceeaşi origine. în timp ce zonele de necroză devin din ce în ce mai frecvente. durata ciclului celular (Tc – time cycle) şi pierderea celulară (q – cell loss): TD=(GF x TC) – q Sunt descrise două tipuri de curbe ale creşterii tumorale – curba exponenţială si curba gompertziană: • curbele exponenţiale sunt caracteristice leucemiilor şi limfoamelor în care ritmul de creştere este constant în unitatea de timp indiferent de numărul total al celulelor. . Creşterea în dimensiuni a unei tumori este determinată de proporţia celulelor proliferative. Pe măsură ce distanţa faţa de capilare creşte. • metastazele au un TD mai scurt decât al tumorii primare. În studiile de cinetică celulară. respectiv coeficientul de creştere (GF – growth fraction). observate la pacienţii cu acelaşi tip histologic. • compartimentul neproliferativ : in stadiul Go. pentru ca la o distanţă de ~ 100 μm practic să nu mai existe celule capabile de diviziune.

2. Curbe de crestere tumorala. plecând de la o celulă. 2. Relaţia diagnostic clinic – metastază Tumorile care diseminează tardiv beneficiază de un diagnostic precoce care permite instituirea unor tratamente locale/loco-regionale cu eficacitate mare. 1cm3 sau 1 cm diametru. Perioada preclinică lungă permite celulelor tumorale sa metastazeze înaintea detecţiei clinice. număr care reprezinta limita letală a creşterii.3.2. in timp ce in cinetica Gompertziana curba prezinta o prima portiune de crestere logaritmica urmata de aplatizarea curbei datorita faptului ca rata de crestere tumorala scade pe masura ce tumora creste in dimensiuni. perioada ocultă din evoluţia cancerului apare mult mai lungă în raport cu perioada de evoluţie în care tumora poate fi detectata clinic (perioada clinică). adică 2/3 din totalul de 45-47 câte sunt necesare pentru a atinge limita letală.Figura 1. Ca urmare. ceea ce corespunde unei mase de ţesut de 1g. Studiile de cinetica tumorală au elucidat aspecte importante ale istoriei naturale a cancerului cum sunt: o perioada de evoluţie ocultă. când volumul tumoral devine incompatibil cu supravieţuirea organismului gazda. Perioada de evoluţie ocultă (preclinică) Istoria naturală a cancerului se desfaşoară de la apariţia primei celule maligne până când numărul lor atinge ~ 1012. In cinetica logaritmica rata de crestere ramane constanta. Pragul de detectabilitate clinică a unei tumori în condiţiile actuale ale posibilităţilor de diagnostic este de ~ 10 9 celule. o relaţia dintre momentul diagnosticului clinic si apariţia metastazelor. Tumora. ajunge la aceste dimensiuni dupa ~ 30 de dublări. justificând organizarea si .

b). Celulele maligne trebuie să prezinte echipament enzimatic impotriva ambelor componente ale MB.distrugerea proteolitica a MB prin secreţia de enzime hidrolitice (metaloproteaze sau colagenaze. Matricea extracelulară este formată din stroma interstiţială şi membrana bazală. de aceea metastazarea este un proces înalt selectiv. Invazia locală Invazia este definită ca extinderea celulelor tumorale în afara limitelor anatomice naturale ale ţesutului de origine si constituie prima etapă a metastazării. o gradul de malignitate histologică. În cancerul mamar. Frecvenţa metastazelor se corelează cu: o mărimea tumorii primare. chiar dacă metastazele nu sunt decelabile clinic în momentul diagnosticului tumorii primare. Marea variabilitate a potenţialului de metastazare este o manifestare a heterogenitaţii tumorale. o numărul de ganglioni regionali invadaţi. Metastazele prezintă potenţial de metastazare. iar 30-40% metastaze oculte. care favorizează supravieţuirea unei subpopulaţii celulare din tumora primară. În general.1. o celulă sau un grup de celule maligne trebuie să părăsească tumora primară. Membrana bazală prezinta o componentă colagenica şi o componentă necolagenica. când tumora are 106 celule si un volum de 1 mm3. Metastazarea In momentul diagnosticului. Pentru a forma o colonie metastatică. tumorile cu creştere rapidă au predilecţie mai mare pentru metastazare. Distribuţia metastazelor depinde de tipul histologic al tumorii şi sediul anatomic al tumorii primare.2.01%) din celulele circulante iniţiază colonii metastatice. tratamentele locale nu sunt suficiente. datele arată că momentul iniţierii metastazării are loc cu circa 10 dublări înaintea diagnosticului. Formarea coloniilor metastatice este un proces continuu. Doar un procent mic (<0. Cel mai frecvent organ ţintă este reprezentat de primul pat capilar întâlnit de celulele tumorale. 3.finanţarea acţiunilor de depistare. proteaze serice ca d. 3. Multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai pe baza considerentelor anatomice si constituie exemple de tropism de organ (celulele tumorale diseminează în multe . aproximativ 30% din pacienţi prezintă metastaze detectabile clinic. Daca diseminarea are loc precoce in cursul evoluţiei bolii.ataşarea celulei maligne la structurile MB . c). activatorii plasminogenului).e. Invazia locală este rezultatul interacţiunilor dintre celulele tumorale si matricea extracelulară. care începe in momentele iniţiale ale creşterii tumorale şi care se accelerează odată cu dezvoltarea tumorii. Invazia tumorală în matricea extracelulară prezintă 3 etape: a). iar prezenţa unor metastaze detectabile clinic la nivelul unui organ este frecvent insoţită de micrometastaze generate de tumora primară sau de metastazele ei. să invadeze ţesuturile şi să fie capabilă sa supravieţuiască. INVAZIA LOCALǍ SI METASTAZAREA 3.migrarea celulelor maligne în stromă.

invadaţi sau prin mărimea suprafeţei ganglionare inlocuită de ţesutul tumoral (parţial. o extravazare în parenchim. invazie extracapsulară – clinic corespunde fixării ggl. trei tipuri de influenţe: colonizare tumorală. pe calea seroaselor (pleura. 4. dar cresc preferenţial în anumite organe datorită prezenţei anumitor factori de creştere si hormoni locali). o creştere si dezvoltare sub forma de tumori secundare. depleţie limfocitară – prognostic rezervat. limfocite. celulele tumorale migrează la distanţă de leziunea primară. Celulele tumorale pot determina la nivelul ggl. • Metastazarea hematogenă: Apare prin invazia vaselor sangvine şi/sau limfatice. o invazia matricei extracelulare si angiogeneza. După sechestrare celulele tumorale aderă la endoteliul vascular. în sensul drenării limfei. dar pot disemina şi prin extensie directă în cavităţi. principalele căi de metastazare fiind sistemele limfatic si sangvin. 3. s-a evidenţiat posibilitatea colonizarii maligne a ggl. Restul celulelor tumorale circulă agregate între ele sau ataşate de trombocite. cu apariţia metastazelor ggl. hiperplazia centrilor germinativi – prognostic favorabil. o invazia vaselor limfatice si sangvine. în circulaţia sangvină. total. După depaşirea MB. Etapele metastazării: o proliferare tumorală necontrolată. distrug MB . pericard.histiocitoza sinusală (hiperplazia histiocitară) – prognostic favorabil. pentru toate localizarile tumorale.). dar fără să fie obligatorie o identitate perfectă între ele. Depozitele de fibrină şi agregarea plachetară în jurul embolilor neoplazici facilitează oprirea acestora în patul capilar şi îi protejează de apărarea imună. stimulare reactivă sau nici un efect. şi cu trecerea ulterioară a celulelor tumorale din ggl. Celulele tumorale metastazează în principal prin invazia vaselor sangvine şi limfatice.predominenţa limfocitară paracorticală – prognostic favorabil. 2. o transportul celulelor tumorale în curentul circulator. s-a demonstrat că celulele tumorale ce invadează limfaticele intră şi în circulaţia sangvină şi invers. Distincţia între calea limfatică si cea sangvină este arbitrară datorită numeroaselor anastomoze. 80% din celulele tumorale sunt distruse în circulaţia sangvină şi limfatică. Celulele tumorale care sunt sechestrate în mica circulaţie pot supravieţui 2-3 saptamâni. este corelată cu volumul tumoral total şi exprimă gradul de infestare cu celule neoplazice. eritrocite. Intensitatea interesării ggl. apreciată prin numarul de ggl. În general. limfatici urmează dispoziţia anatomică a staţiilor ganglionare. cu detaşarea si embolizarea unor celule tumorale în vasele sangvine. metastazele reproduc caracterele morfologice şi funcţionale ale tumorii primare. regionali. Consideraţi iniţial ca o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminarii tumorale. • Metastazarea limfatică: Metastazarea în ggl. Stimularea reactivă include: 1. peritoneu) sau pe calea LCR. având valoare prognostică ridicată pentru apariţia recidivelor locale sau metastazelor la distanţă.organe. o oprirea celulelor în lumenul capilar.

Celulele tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea vasculară prin fenomenul de angiogeneză. Generarea de subpopulaţii celulare se datorează instabilitaţii fenotipice. în leucemiile cronice). o răspunsul la tratament. condiţie necesară pentru diferenţierea lor structurală si funcţională caracteristică ţesutului din care fac parte. aceasta heterogenitate fiind evidentă pentru toate caracteristicile tumorale: o aspectul morfologic. PROGRESIA SI HETEROGENITATEA Celulele normale sunt omogene în sensul că exprimă numai un anumit set de gene. D. cu achiziţionarea de noi mutaţii somatice. Modificarile genetice adiţionale pot oferi şi rezistenţa la tratament şi acest proces poate fi accelerat de acţiunea mutagenă a multor citostatice. Progresia tumorala este rezultatul instabilitaţii genetice a celulelor tumorale şi a interacţiunilor tumoră-gazdă. o comportamentul metastatic.vasculară şi migrează în parenchimul organului gazdă. Astfel. dintre care o mare parte vor fi distruse prin mecanisme imunologice sau metabolice carenţiale. o activitatea biochimică. tumorile maligne constituie sisteme celulare cu diversitate mare si foarte instabile. În cazul celulelor tumorale unele gene sunt exprimate inadecvat sau sunt activate gene în mod obişnuit nefuncţionale. multe neoplazii care iniţial sunt diploide devin aneuploide la sfarşitul evoluţiei lor (ca d.d. o cinetica celulară. o cariotipul. Celulele care supravieţuiesc acestor acţiuni selective îşi vor manifesta capacitatea lor crescută .e. Mecanismul prin care celulele tumorale ramân dormante şi se exprimă târziu nu este clar. dar tumora este restricţionată în dimensiuni datorită unui echilibru între diviziune/apoptoză. deoarece conţin subpopulaţii celulare cu capacitate diferită de invazie si metastazare. iar apoi reintră în circulaţie determinând metastaze. o markerii membranari. Celulele tumorale prezintă modificări structurale şi funcţionale care evoluează în timp. dar se presupune că persistă în faza G0 a ciclului celular sau că celulele tumorale continuă să se multiplice. Tendinţa de creştere a aneuploidiei şi de accentuare a modificărilor cromozomiale este un fenomen care se observă în toate tumorile umane în cursul istoriei lor naturale. 4. Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite în primul filtru capilar întâlnit: pulmonar pentru circulaţia generală sau ficat pentru circulaţia portă.v. În cursul procesului metastatic. biologic. Formarea coloniilor metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală la nivelul sediilor secundare. Recurenţa cancerului după mulţi ani de la tratamentul curativ este frecventă. INSTABILITATEA TUMORALǍ GENETICǍ. cu stimularea sau inhibarea proliferării celulelor tumorale. fiind atât o consecinţa cât şi un factor de control al progresiei tumorale. Celulele tumorale instabile genetic dau naştere în mod continuu la subpopulaţii mutante. interacţiunea dintre celulele metastatice şi organismul gazdă este continuă. neoplasmele sunt heterogene.p. Principala caracteristică a acestor modificari genomice este natura lor progresivă.

de supravieţuire printr-un comportament care poate fi din ce în ce mai agresiv. Aplicarea chimio- sau radioterapiei, stimulările imunologice, exerezele chirurgicale, sunt alte mecanisme posibile de limitare a posibilitaţilor de supravieţuire a celulelor tumorale, crescând rata mutaţiilor şi favorizând apariţia de noi subclone celulare. 5. MARKERII BIOLOGICI CORELAŢI CU AGRESIVITATEA TUMORALǍ Caracterizarea precoce a potenţialului biologic al tumorii permite adaptarea agresivităţii tratamentului la severitatea evoluţiei cazului respectiv. Factorii biologici corelaţi cu agresivitatea tumorală sunt: • ritmul de creştere si cinetica proliferării celulare: -ritmul de creştere tumorală se coreleaza cu: o intervalul de timp între tratamentul tumorii primare şi momentul apariţiei primei metastaze la distanţă; o intervalul de timp intre diagnosticul primei metastaze şi decesul pacientului. -ritmul de creştere şi proliferarea celulară sunt măsurate prin marcarea celulelor cu precursori radioactivi (timidina) -indicele de marcare măsurat este proporţional cu numărul celulelor proliferative, respectiv a celor care se găsesc în faza de sinteză a AND -un indice de marcare crescut se corelează cu o evoluţie agresivă, manifestată prin frecvenţa mare a recidivelor locale şi a metastazelor la distanţă şi cu o supravieţuire redusă • conţinutul celular în ADN: -determinarea AND celular împarte celulele în 3 grupe: o celule diploide în Go sau G1, cu un conţinut de 2 ADNn; o celule tetraploide în faza G2, premitotică, cu un conţinut de 4 ADNn; o celule în faza S, cu un conţinut intermediar de AND sau aneuploide. -determinarea AND tumoral prin citometrie de flux relevă variaţiile ploidiei şi indică proporţia celulelor în diferite faze ale ciclului celular -tumorile aneuploide sunt mai agresive decât cele diploide, frecvenţa recidivelor locale, a metastazelor la distanţă şi a rezistenţei la tratament fiind mai ridicată -aneuploidia se corelează şi cu alte caracteristici prognostice nefavorabile: o stadiu clinic avansat; o invazie locală; o diferenţiere scazută; o ritm rapid de creştere; • markeri biologici de diferenţiere celulară: o gradul de diferenţiere; o receptorii hormonali sintetizaţi de celulele tumorale – sunt o manifestare a diferenţierii biochimice; d.e. prezenţa RE si RP în cancerul mamar se corelează cu diferenţierea histologică şi cu un raspuns favorabil la tratamentele hormonale. • markeri prognostici asociaţi cu biologia celulelor tumorale: o modificari în expresia sau funcţia genelor celulare evidenţiate prin dozarea proteinelor codificate de diverse categorii de gene implicate în carcinogeneza (amplificarea c-erbB2 în cancerul mamar este asociată cu un prognostic nefavorabil).

CURS 4 MORFOPATOLOGIA PRENEOPLAZICE TUMORILOR MALIGNE ŞI A LEZIUNILOR

Criteriile histologice de malignitate constituie principalele elemente de prognostic şi decizie pe care se bazează conduita terapeutică oncologică. Rolul morfopatologului constă în: o precizarea tipului histologic; o identificarea modificărilor induse de chimio- sau radioterapie; o aprecierea calitaţii actului chirurgical prin verificarea marginilor de rezecţie, a numărului de ganglioni extirpaţi. D.p.d.v. macroscopic, tumorile maligne prezintă 3 tipuri principale de creştere: o exofitic sau burjonant – este asociat tumorilor bine vascularizate care se dezvoltă în cavităţi (laringe, col uterin) sau în organe lipsite de structură densă (plămân); datorită vascularizaţiei bogate răspund în general favorabil la radioterapie sau citostatice; o infiltrativ sau schiros – se dezvoltă în organe cu parenchim redus (pereţii organelor cavitare-stomac, intestin, esofag), în glanda mamară sau în organe cu masă tisulară densă şi compactă (ţesut muscular, conjunctiv retroperitoneal); sunt forme agresive şi microscopic se extind la distanţe mari faţă de tumora primară; răspunsul la iradiere sau chimioterapie este modest, iar chirurgia de exereză este frecvent mutilantă în încercarea de a îndepărta ţesutul tumoral în totalitate; o exulcerat – formele exulcerate sunt apanajul tumorilor voluminoase, apariţia lor fiind expresia unei vascularizaţii deficitare; coexistă frecvent cu tipurile infiltrativ şi vegetant. 1. HISTOGENEZA ŞI CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE În funcţie de ţesutul de origine (histogeneza), tumorile maligne se clasifică în: • ectoderm si endoderm: tumorile epiteliale sau carcinoame; • neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi ale sistemului APUD; • mezoderm: tumorile sistemului hematopoetic şi sarcoamele osoase şi de părţi moi. 1.1. TUMORI EPITELIALE -numite şi carcinoame sau epitelioame -constituie ~ 80% din totalitatea neoplaziilor Clasificarea tumorilor epiteliale: Epiteliul de origine 1. cutanat 2. pavimentos Denumire -carcinom bazocelular -carcinom pavimentos diferenţiere spinocelulară Localizare -piele cu -piele, căi superioare,

aero-digestive

3. tranziţional -carcinom tranziţional 4. glandular sau cilindro- -adenocarcinom cubic 1.2. TUMORI CONJUNCTIVE

epiteliu bronşic, canal anal, rinofaringe -căi urinare -tub digestiv, glande salivare, uter, ovar, glandă mamară

-sarcoamele sau tumorile conjunctive derivă din ţesuturile mezenchimale sau de susţinere şi constituie ~ 3-5% din totalitatea neoplaziilor -se împart în două mari grupe: o tumori osoase – osteosarcom (os), condrosarcom (cartilaj); o tumori de părţi moi cu 4 subgrupe:  mezenchimale – fibrosarcom, liposarcom;  musculare – leiomiosarcom (m. neted), rabdomiosarcom (m. striat);  vasculare – angiosarcom (vase sangvine), limfangiosarcom (vase limfatice);  sinoviale – sarcom sinovial. 1.3. TUMORI ALE ŢESUTURILOR HEMATOPOETICE • • • • Clasificare: limfoame maligne Hodgkin şi non-Hodgkin; hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenström, boala lanţurilor grele; leucemii limfocitare şi nelimfocitare, acute şi cronice. tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil.

1.4. TUMORI ALE ŢESUTULUI NERVOS • • • • • Tumorile neuroectodermice se împart în: ale SNC (în special tumori ale nevrogliei – glioame); ale invelişurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexului coroid); ale meningelor: meningioame; ale celulelor tecilor nervoase – neurinoame; tumori derivate din creasta neurală: o tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD) – feocromocitom, carcinom bronşic cu celule mici, carcinoid; o tumori ale sistemului melanogenetic (melanom);

1.5. TUMORI MIXTE -sunt tumori ale aceluiaşi organ care provin din două sau mai multe ţesuturi diferite, ca d.e.: • tumoră Phyllodes mamară cu componentă epitelială şi conjunctivă (sarcomatoasă); • teratocarcinoamele cu origine în celulele germinale pluripotente (pentru cancerele cu origine în celulele pluripotente se utilizează termenul de disembrioplazii). 2. LEZIUNI PRECANCEROASE - PRECURSORI

Leziunile precursoare definesc modificările histologice asociate cu un risc crescut de cancer. Modificările histologice decelabile înaintea apariţiei unui cancer invaziv se clasifică în două grupe: leziuni puţin avansate, care au multe caracteristici comune cu procesele benigne şi care nu implică proliferarea unor clone cu fenotip malign; sunt reprezentate de procese inflamatorii atrofice, hiperplazice şi metaplazice, elementul comun şi caracteristic fiind participarea celulelor mature; leziuni avansate, constituite din clone celulare cu morfologie şi fenotip anormale, exprimate prin neregularităţi ale nucleului şi pierderea polarităţii, incluse în grupa mare a displaziilor; displaziile prezintă 2 grade: scăzut sau ridicat; displaziile severe sau cu grad ridicat sunt sinonime cu carcinomul in situ. Cele mai studiate leziuni premaligne sunt ale colului uterin, endometrului, glandei mamare, tubului digestiv, căilor aero-digestive superioare, pielii.

2.1. PRECANCERELE COLULUI UTERIN Carcinomul scuamos are ca punct de plecare joncţiunea scuamo-cilindrică a colului. Incidenţa maximă a displaziei este sub vârsta de 30 de ani, a carcinomului intraepitelial în jur de 40 de ani, iar a carcinomului invaziv între 45-49 de ani, ceea ce denotă că durata întregului proces este de 15-20 de ani. Diferenţierea între o displazie agravată şi un carcinom in situ este arbitrară, a.î. s-a decis includerea acestor forme sub denumirea de neoplazie cervicală intraepitelială sau CIN cu 3 grade: • CIN-1 (displazie uşoară); • CIN-2 (displazie moderată); • CIN-3 (carcinom in situ sau displazie severă). CIN se caracterizează prin imaturitate celulară, dezorganizare celulară, anomalii nucleare şi activitate mitotică crescută. Dacă mitozele şi celulele imature sunt prezente doar în 1/3 inferioară a epiteliului, leziunea este clasificată CIN-1. Afectarea şi a 1/3 medii este clasificată CIN-2, iar afectarea întregului epiteliu CIN-3. 2.2. PRECANCERELE ENDOMETRIALE Endometrul normal este supus acţiunii estrogenilor, iar stimularea estrogenică determină creştere celulară şi proliferare glandulară, procese care sunt ciclic echilibrate de efectele de maturare ale progesteronului. Proliferarea anormală şi transformarea neoplazică a endometrului sunt asociate cu expunerea cronică la estrogeni, neechilibrată de progesteron. Leziunea premalignă este reprezentată de hiperplazia adenomatoasă. Clasificarea hiperplaziei endometriale se face pe baza anomaliilor arhitecturale şi citologice în: • hiperplazie simplă cu/fără atipii; • hiperplazie complexă cu/fără atipii. 23% din cazurile asociate cu atipii celulare progresează către cancer. 2.3. PRECANCERELE GLANDEI MAMARE • • Leziunile premaligne se clasifică în: neproliferative – nu se asociază cu creşterea riscului; proliferative: o fără atipii – cu risc relativ de 1,5-2;

esofagoscopie. PRECANCERELE CǍILOR AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE ŞI ARBORELUI TRAHEO-BRONŞIC • Căile aero-digestive superioare: Reacţia epiteliilor la injurii este reprezentată de o proliferare celulară sau hiperplazie. Tumorile sincrone/metacrone sunt localizate la nivelul esofagului. • Arborele traheo-bronşic: Acţiunea prelungită a tutunului determină hiperplazia epiteliului bronşic de suprafaţă şi ulterior metaplazie scuamoasă. reprezintă modificări mucoase de culoare roşie. polipi cu dimensiuni mici cu potenţial malign scăzut. modificarile hiperplazice se manifestă ca leucoplazii sau eritroplazii. Riscul absolut al apariţiei cancerului mamar la pacientele cu istoric familial pozitiv şi hiperplazie atipică este de 20% la 15 ani. Carcinomul scuamos pulmonar are ca punct de plecare metaplazia scuamoasă. Datorită riscului crescut pacienţii sunt incluşi în programe de screening. cu excepţia localizărilor pe planşeul bucal. Hiperplaziile.4. carcinom in situ. mucoasă normală . care corespund unei displazii agravate cu risc mare de transformare malignă. pulmonului. 2. carcinom invaziv. 5). comparativ cu 8% la pacientele cu hiperplazie atipică si istoric familial negativ. . La nivelul colonului. Etapele carcinogenezei sunt: 1). cu risc relativ de 4-5. pe fondul căreia se dezvolta o metaplazie intestinală (epiteliul gastric prezintă morfologie şi funcţii ale epiteliului intestinal) cu evoluţie către displazie şi apoi în 8-10% din cazuri către leziuni invazive. denumită şi Queyrat. mucoasă hiperproliferativă. Leziunile premaligne orale sunt markeri ai carcinogenezei “in cimp” (apariţia independentă de focare premaligne/maligne multiple). indiferent de cauză. pentru care frecvenţa transformarilor maligne este mare. majoritatea cancerelor colorectale au ca punct de plecare polipii colonici. Leziunile proliferative tind să apară mai frecvent la pacientele cu istoric familial pozitiv. hipofaringe. Localizarile cele mai frecvente sunt buzele. în general la nivelul zonelor expuse la acţiunea tutunului. LCIS). citologie de spută şi bronhoscopie. regiunea velo-palatină.5. 2. deoarece pacienţii cu cancere ale capului şi gâtului dezvoltă frecvent tumori metacrone/sincrone ale tractului aero-digestiv superior. 6). pâna la carcinoamele ductale şi lobulare in situ (DCIS. PRECANCERELE TUBULUI DIGESTIV Precursorul cancerului gastric este gastrita atrofică.o cu atipii – hiperplazia atipică ductală sau lobulară. faţa ventrală a limbii şi palatul moale. care includ laringoscopie. 2). Datorită capacitaţii crescute de exfoliere a celulelor maligne. Eritroplazia. urmată de modificari displazice. planşeul bucal. Creşterea tumorală este lentă şi este nevoie de ~3-4 ani pentru ca un carcinom in situ să devină o tumoră clinic manifestă. se manifestă prin îngroşarea epiteliului (acantoză) cu acumularea de keratina (hiperkeratoză). tumora poate fi detectată în stadii precoce prin examinare citologică a sputei. Clinic. carcinom in situ şi în final carcinom invaziv. 3). Riscul anual de apariţie al acestor tumori este de 4%. 4). Leucoplaziile sunt proliferari benigne. faţa ventrală a limbii. radiografii pulmonare. polipi cu dimensiuni mari şi leziuni displazice.

-cheilitele cronice. MT se clasifică în doua categorii: • produşi direcţi ai celulelor tumorale. tractului gastro-intestinal -sunt moleculele ţintă pentru anticorpii folosiţi în imunoterapia cancerului.carcinoame hepatocelulare şi mai rar în neoplasme pancreatice. asemanătoare leziunilor psoriazice. hepatită cronică. de obicei actinice. ulcer gastric. Antigene oncofetale: -sunt exprimate în cursul dezvoltării fetale. -nevul displazic congenital sau dobândit – este precursor al melanomului malign.2. fumători • alfa-fetoproteina (AFP): -este o glicoproteină fetală. în primele două trimestre de sarcină.: CEA. Antigene asociate tumorilor (TAAs)-constituenţi ai membranei celulare: a). 3. hepatocelulare. respectiv ţesuturi şi a căror apariţie şi acumulare este asociată cu prezenţa şi dezvoltarea tumorilor maligne. valori crescute apărând în cancere colo-rectale. pancreatice. care histologic corespund unei proliferari intense de celule atipice). dar şi în afectiuni benigne. chimici. . similară albuminei. : CA 15-3.1.1. 3. pancreatită cronică. ovarului. sân. exprimate de epiteliile normale şi de carcinoamele plămânului. 199. sânului. inflamatorii -Ex. în general nu sunt exprimate în ţesuturile adulte şi sunt reexprimate în diverse neoplazii. gastrice. AFP • antigenul carcinoembrionar (CEA): -este o glicoproteina sintetizată şi secretată normal în viaţa fetală. Mucinele: -sunt glicoproteine cu greutate moleculară mare.ovar.6.1. sintetizată de ficat. gastrice şi colonice -valori crescute apar şi în hepatita virală. pulmon -concentraţii crescute apar şi în afecţiuni non-maligne: boala inflamatorie a colonului. intestinul. 125. PRECANCERELE PIELII -keratoze produse de agenţi fizici (radiaţii). pancreasul şi ficatul fetal -o expresie redusa a CEA apare normal în mucoasa colonică adultă şi în lactaţie. sintetizaţi de organism ca rezultat al prezenţei neoplaziei. MT produşi de tumoră 3. la nivelul glandei mamare -nu este un MT specific tisular sau tumoral. Ex. de catre sacul vitelin. tractul gastrointestinal şi sacul vitelin -valori crescute apar în tumorile celulelor germinale ovariene şi testiculare. MARKERII TUMORALI Markerii tumorali sunt substanţe care pot fi masurate cantitativ prin metode biochimice sau imunohistochimice în lichide biologice. -boala Bowen (corespondentul tegumentar al eritroplaziei Queyrat – plăci eritematoase cu descuamare furfuracee centrală. ciroza biliară primitivă şi în sarcinile multiple b). ciroză. gastrită cronica. boli cronice pulmonare. • MT reactivi.

carcinomatoza peritoneală. boli hepatice (ciroză) şi inflamaţii ale peritoneului. o CD4/CD8. dar şi în hepatita cronică. • CA 125: -este o glicoproteina exprimată pe suprafaţa epiteliului celomic şi este un marker al seroaselor inflamate de orice etiologie -concentraţii crescute ale CA 125 apar la 80% din pacientele cu carcinoame de ovar şi la 26% din pacientele cu tumori ovariene benigne -valorile crescute ale CA-125 mai apar în: carcinoame metastatice de sân. dar şi în cancere hepatice. hepatice. indiferent de originea tumorii primare şi în osteosarcom -LDH – indicator al volumului tumoral în limfoame şi metastazele hepatice -GGT – este crescută în metastazele hepatice. cancere endometriale. salpingită acută. TCR. Hormoni: -secreţiile hormonale pot reprezenta o secreţie normală dar în exces sau o producţie ectopică în organe non-endocrine . R-ILK2 – leucemii/limfoame cu celule T. Produşi de sinteză celulară: a). LES. 3. o vimentina-sarcoame. Antigene specifice tisulare/de diferenţiere: -sunt prezente pe suprafaţa celulelor normale şi sunt caracteristice unui anumit tip histologic tisular. pericardului. – leucemii/limfoame cu celule B. sIg. menstruaţie. tuberculoză. primul trimestru de sarcină. ciroză.1. pulmonare.2. pleurei • CA 19-9: -concentraţia serică creşte la pacienţii cu carcinoame pancreatice (72-100%). o PSA-neoplasme de prostată. sarcoidoză. gastrice şi în unele cancere colo-rectale -pancreatitele şi icterul se pot asocia cu creşterea valorilor CA 19-9 c).• CA (cancer antigen) 15-3: -este un MT de elecţie utilizat pentru monitorizarea pacientelor cu carcinoame mamare -este lipsit de sensibilitate la 1/3 din paciente -aproximativ 9% din pacientele cu afecţiuni mamare benigne prezintă valori crescute -valori crescute ale CA 15-3 apar şi în cancerele ovariene. iar aportul diagnostic creşte în combinaţie cu LDH si FAL -enolaza neuron-specifica (NSE) – enzimă utilizată în diagnosticul şi monitorizarea cancerului bronho-pulmonar cu celule mici b). o CD10 (CALLA). într-un anumit stadiu de diferenţiere -tumorile exprimă frecvent antigenele de diferenţiere ale ţesutului de origine -sunt folosite ca markeri de diagnostic ai ţesutului de origine al tumorii -Ex: o citokeratina-carcinoame. fibrom uterin. endometrioză. Enzime: -FAL – este crescută în metastazele osoase sau hepatice.

haptoglobulinele. ADH. de tipul mecanismelor inflamatorii nespecifice sau a mediatorilor imunologici specifici -indicatorii biochimici nespecifici aparţin grupului de proteine inflamatorii de fază acută: alfaglobulinele (1 si 2). proteina C reactivă. în sensul ca patologia benignă poate induce creşterea valorilor MT.valori suspecte – pun probleme de interpretare. 2. în special albumina -reacţia imună antitumorală este monitorizată prin determinarea unor citokine: receptorii pentru ILK-2.2. Imunoglobuline: -producţia crescută de Ig. o calcitonina si tiroglobulina – markeri ai cancerului medular tiroidian. organismul eliberează ca raspuns la prezenţa tumorii o serie de substanţe care reflectă desfaşurarea reacţiilor de apărare.o β-HCG – este produsă în mod normal de placentă şi creşte în tumorile trofoblastice şi germinale testiculare. transferinele. PTH. care să faca posibil un diagnostic de malignitate la un individ asimptomatic -aplicaţiile de elecţie ale MT sunt în aprecierea prognosticului. insulina. o hormoni ectopici: ACTH. limfoame şi leucemie limfatică cronică 3.valori normale. factorul de necroză tumorala APLICAŢII CLINICE ALE MT -nici un MT nu are o specificitate şi o sensibilitate absolută. asociate de obicei cancerelor bronho-pulmonare. în multe cazuri valorile crescute fiind apanajul unor afecţiuni benigne . ai căror valori cresc în sindroame paraneoplazice. 1. respectiv al formelor tumorale bine diferenţiate. antitripsinele. Proteine codificate de oncogene: -amplificarea oncogenei c-erbB2/HER-2 neu corespunde unei agresivităţi crescute în cancerul mamar d). c). feritina -creşterea valorilor proteinelor de fază acută este legată de evolutivitatea şi extensia bolii -aceste proteine nu sunt specifice pentru malignitate şi prezintă valori crescute în numeroase condiţii inflamatorii -creşterea proteinelor de fază acută este insoţită de descreşterea altor proteine plasmatice. 3. Produşi reactivi -în afara MT produşi direct de celulele tumorale. apare mai ales în proliferările maligne ale limfocitelor B: mielom multiplu. o glucagonul.valori patologice – se coreleaza cu certitudine cu afecţiunile maligne. monitorizarea tratamentelor şi urmarirea postterapeutică -caracteristica MT este existenţa a 3 plaje de valori: 1. Depistare -lipsa de specificitate nu permite utilizarea MT în acţiuni de depistare. somatostatina – prezintă valori crescute în tumorile endocrine digestive. ceruloplasminele.

o dozarea calcitoninei la familiile cu cancer tiroidian medular.e. o dozarea AFP la pacienţii cirotici sau purtatori cronici ai HVB. ele fiind corespondentul unui volum tumoral important -creşterea CEA în tumorile de colon şi rect este corelată semnificativ cu severitatea prognosticului 5. prezenţa sau absenţa MT poate orienta diagnosticul -d. dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de coriocarcinom. fiind singura posibilitate de a stabili diagnosticul într-o faza precoce: o în sarcinile molare. fie metastazare la distanţă şi poate preceda cu citeva luni manifestarile clinice . Diagnostic -în anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau în prezenţa unor metastaze cu punct de plecare neprecizat. 2. Aprecierea prognosticului -valorile iniţial crescute ale MT sunt corelate cu un prognostic rezervat. Aprecierea stadiului evolutiv -acest rol al MT se bazează pe existenţa unei relaţii liniare între volumul tumoral şi valorile MT: o creştere tumorală va fi asociată cu creşterea progresivă a MT. aceasta este valoarea de referinţa la care se vor raporta toate celelalte determinări efectuate în cursul monitorizării răspunsului la tratament şi al evoluţiei bolii -exereza incompletă a tumorii duce la persistenţa unor valori ridicate ale MT 4. iar ablaţia tumorii cu scăderea acestora -este esenţiala determinarea nivelului plasmatic al MT înaintea aplicării oricărui act terapeutic. o supravegherea indivizilor cu polipoza familială include dozarea periodică a CEA. dozarea PSA la un pacient cu metastaze osoase poate confirma un punct de plecare prostatic 3.-utilizarea lor este recomandată în cazurile cu risc crescut de cancer. Monitorizarea tratamentului şi supravegherea postterapeutică -dozarea secvenţiala a MT permite corelarea valorilor lor cu evoluţia favorabilă sau nefavorabilă a bolii -un tratament eficace local sau sistemic trebuie să ducă la normalizarea valorilor MT -valorile staţionare corespund unei rezistenţe la tratament care în acest caz trebuie modificat -creşterea valorilor MT după o scădere iniţiala a nivelurilor serice denotă fie recidiva locală.

Ca urmare. AFP). Etiologia şi patogeneza sindromelor paraneoplazice: Sindroamele paraneoplazice apar prin următoarele mecanisme: 1. dar simptomele şi complicaţiile sindroamelor paraneoplazice trebuie tratate. citokine. precursori hormonali. 5. trebuie excluse manifestarile datorate hipersecreţiei hormonale ale anumitor cancere ale glandelor endocrine (hipoglicemie în insulinoame) Sindrom Sindrom Scwartz-Bartner Sindrom Cushing Hipoglicemie Ginecomastie Galactoree Secreţie hormonală ADH ACTH Peptide insulin-like HCG Prolactina Neoplazii SCLC SCLC Tumori mezenchimatoase Cancere bronho-pulmonare Cancere bronho-pulmonare Carcinom renal . 1. iar identificarea lor este critică pentru diagnosticul precoce al cancerului. factori de creştere. iar tratamentul neoplaziei determină dispariţia sindromului paraneoplazic. Pot reprezenta primul semn al bolii. SP pot fi utilizate ca markeri tumorali în monitorizarea răspunsului la tratament şi în detectarea recidivelor. Producţie de receptori ectopici sau blocajul hormonilor normali prin producţie de hormoni biologic inactivi. Realizarea unor “contacte interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice. 3. permiţând reacţii antigenice neadecvate. prostaglandine. Fenomene autoimune prin producţie de anticorpi cu reactivitate incrucişată sau producţie de complexe imune şi supresie imună. Secreţie de proteine active biologic sau polipeptide. Mecanisme necunoscute. adenopatiilor sau metastazelor.CURS 5 SINDROAME PARANEOPLAZICE Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta un grup heterogen de semne şi simptome clinice asociate neoplaziilor fără legatură directă cu manifestarile locale ale tumorii primare. 2. 4. imunoglobuline şi enzime (FAL) produse şi eliberate de tumoră. Sindroame paraneoplazice endocrine şi metabolice -corespund unui ansamblu de manifestări clinice şi biologice legate de prezenţa unei secreţii hormonale ectopice de către un ţesut neoplazic derivat dintr-un ţesut fără prezenţa normală a unei asemenea secreţii -conform definiţiei SP. În anumite cazuri boala nu este tratabilă. Evoluţia SP este paralelă cu cea a neoplaziei. proteine fetale (ACE.

mai tardiv ca în sindromul Cushing clasic -substanţa secretată este un precursor al ACTH denumit pro-opiomelanocortina (POMC). iar sd. care adesea sunt cauzele dominante ale morbidităţii./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală. 17-OH steroizi urinari. cortizolului urinar. vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie. s. asociind tulburări digestive (anorexie./zi) – are acţiune rapidă şi toxicitate redusă. la vârste de 40-60 ani. 5. distribuţia anormală a ţesutului adipos. 3. sunt frecvent absente în sd. anomalii SNC cu psihoză. hiponatremie de diluţie (Na+ seric<135mEq/l).1. . la 8h) – cu acţiune pe receptorii somatostatinici tisulari. chimioterapia nu poate controla singură secreţia ectopică de ACTH şi se asociază cu medicamente ce controlează excesul de glucocorticoizi: 1. intoleranţă la glucoză.500mg. osmolaritate urinară crescută (>100mOsm/l). Cushing clinic manifest apare numai în acele tumori care sunt capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH activ biologic -trei mari localizari maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronho-pulmonare (50%). Aminoglutetimid (1. sindrom de catabolism proteic cu striuri cutanate. osteoporoza. sodiu urinar crescut (>20mEq/l)./zi) – cu acţiune pe receptorii dopaminergici. osmolaritate serică scazută(<275-280mOsm/l). vergeturile. în special cu celule mici. datorită edemului cerebral -criteriile de diagnostic ale SIADH sunt: 1. 2./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală. diabet precoce şi intens -nivelul constant mărit de ACTH produce o hiperplazie suprarenală cu hipersecreţie de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi evidenţiată prin dozarea cortizolului plasmatic. Sd. Cushing paraneoplazic poate fi evocat în prezenţa unui sindrom Cushing cu evoluţie rapidă – HTA.c.000-1. 17-cetosteroizilor urinari -diagnosticul diferenţial se face cu adenomul hipofizar şi afecţiunile suprarenalei -tratamentul constă în tratamentul neoplaziei şi a anomaliilor metabolice. 4. echimoze. Cushing paraneoplazic -în unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice: alcaloză metabolică. Cushing clasic şi anume: obezitatea facio-tronculară. 4. Metyrapon (250-600 mg. Schwartz-Bartner) -ADH sau arginin-vasopresina este secretată de hipotalamus şi are rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice ( 286-294 mOsm/l) -în 75% din cazuri SIADH paraneoplazic apare în cancerul pulmonar cu celule mici şi se datorează secreţiei tumorale de ADH -SIADH se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă. Bromocriptina (20-30mg. confuzie mentală) -crizele comiţiale pot completa tabloul clinic când sodiul plasmatic scade<120mEq/l -simptomele severe pot culmina cu coma. agresivitate. Sindromul de secreţie ectopică de hormon adrenocorticotropic (ACTH) sau sindromul Cushing paraneoplazic -sindromul apare cu frecvenţă egala la barbaţi şi femei. diagnosticul de sd.2.1. kaliureză crescută. atrofie musculară proximală şi o alcaloză metabolică hipokaliemică -simptomele frecvente în sd. 2. Octeotrid (100-300mg. Ketoconazol (400-800mg. 3. cancerele timice (15%) şi pancreatice (10-15%) -evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu neoplazia -în forma sa tipică. 1. greţuri. Sindromul de secreţie inadecvata de ADH (SIADH. hipokaliemie.

Spinal: -scleroza laterală amiotrofică -mielopatie subacută. neuropatie motorie subacută Neoplazii asociate/Comentarii -evoluţie rapidă spre demenţă. stop cardiac). Na+ urinar>20mEq/l cu depleţie volemica poate fi consecinţa folosirii diureticelor. o electrolitice (hipokaliemie. limfoame . Cerebral: -degenerescenţa cerebrală subacută 2. citokine şi prostaglandine care activează osteoclastele -hipercalcemia paraneoplazică apare în cancerele epidermoide de plămân şi sfera ORL. diurezei osmotice. sechestrare de lichide. ale nervilor periferici sau juncţiunilor neuro-musculare Sindrom 1. alcalozei metabolice şi acidozei tubulare renale. renale -tabloul clinic cuprinde manifestări: o gastrointestinale (anorexie. HTA. iar tratamentul simptomatic se bazează pe restricţia hidrică (500 ml. insuficienţa renală). datorită caracterelor definitive ale leziunilor neurologice -este dificilă excluderea altor cauze de manifestari neurologice: localizarile metastatice. -tratamentul constă în tratamentul tumorii primare. pamidronat) 2.-diagnosticul diferenţial include: 1. oboseală. CBP -CBP -CBP. letargie. diabet. o cardiovasculare (hipovolemie. -tratamentul constă în rehidratare şi forţarea diurezei cu furosemid pentru creşterea excreţiei calciului -tratamentul medicamentos constă în administrarea de calcitonina sau bifosfonaţi (clodronat. tulburări de ritm. /zi) -în caz de eşec se recurge la diuretice de ansă (Furosemid) 1. complicaţiile metabolice şi carenţiale. -SP neurologice pot fi sistematizate în raport cu segmentul interesat: cerebrale. complicaţiile infecţioase (leucoencefalopatia multifocală progresivă). diaree. complicaţiile iatrogene (chimio-radioterapie). greaţă. hiponatremie asociată expansiunii volemice cu Na+ urinar<20mEq/l din insuficienţa renală acută sau cronică. o renale (poliurie. o neurologice (astenie. SP neurologice nu regresează decât rar după tratamentul neoplaziei. etilism cronic. hipomagnezemie). traspiraţii excesive). cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii şi reapar în cazul recidivei -hipercalcemia paraneoplazică se datorează secreţiei de hormon PTH-like. 2.3. ateroscleroză. hiponatremia asociată cu depleţia volemică şi valori ale Na+ urinar<20mEq/l (vărsături. depresie. comă). cancere ovariene. Hipercalcemia paraneoplazică -hipercalcemia este considerată paraneoplazică daca survine într-un cancer în absenţa metastazelor osoase. administrării de corticoizi. vărsături. Sindroame paraneoplazice neurologice -apar prin stimularea de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate incrucişată -paralelismul evolutiv este relativ. constipaţie). pierderii renale de sare. spinale.

o tulburări vasomotorii. Osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre-Marie-Bamberger) -se asociază în 80% din cazuri cu un CBP. gât. Nervi periferici: -neuropatie senzitivă. Sindroame paraneoplazice dermatologice -CBP -CBP. cel mai frecvent epidermoid -în forma sa clinic completă HOA asociază: o sindromul articular. ovar -timoame. CBP. ovar -scaderea forţei musculare care intereseaza în special centura pelvina şi coapsele. şanţ submamar -debut rapid al unui număr mare de veruci seboreice -papule roşii. indolore. artrite subacute şi cronice care mimează o artrită reumatoidă . cancere gastrointestinale -hemopatii maligne -pancreas -pulmon (carcinom epidermoid) 4. ce apar pe extremităţile membrelor bilateral. rădăcina nasului. coate. stomac. neuropatie senzitivomotorie periferică 4. tulburări de deglutiţie. membre. sân -se datorează stimulării de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate încrucişată şi a producţiei de citokine Boala Acanthosis nigricans Neoplazii asociate -gastric Comentarii -hiperpigmentare cutanată (gri murdar) sub forma unor pete confluente în placarde rugoase. asociat frecvent cu stomatită -leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme). ce apar progresiv şi simetric pe axile. -manifestările articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator). gât şi asociate cu febră şi neutrofilie -zone de eritem veziculos şi eroziv pe membre. genunchi Keratoza seboreică eruptivă (semnul Leser-Trelat) Sindromul Sweet Eritemul necrotic migrator Sindromul Basex (acrokeratoza paraneoplazică) -limfoame. Musculatura şi jonctiune neuromusculară: -polimiozite si dermatomiozite -sindrom miastenic Eaton-Lambert -miastenia gravis 3. unghii. nepruriginoase. Sindroame paraneoplazice osteoarticulare 4. stomac. limfoame. uscăciunea gurii. o periostoză radiologică. dureroase localizate pe faţă. ombilic.1. pavilionul urechilor. pliuri de flexie.3. parestezii periferice.

Anomalii ale liniei eritrocitare: -Anemie hemolitică autoimună -Eritrocitoză Neoplazii asociate/Comentarii -limfoproliferări B. eritropoetina).-hipocratismul digital uneori absent la debut. numărul de eozinofile creşte foarte mult şi apare sindromul Loeffler. pancreas. Anomalii ale liniei leucocitare: -Eozinofilia 3. tuse şi febra. cel mai frecvent apare un nivel crescut al fibrinogenului. cu apariţia trombocitopeniei). de care rămâne separată printr-un lizereu clar -după eradicarea neoplaziei. modificarea testelor de cogulare (timp de protrombină) şi produşi de degradare ai fibrinei pozitivi. mâinile şi picioarele sunt hipertrofiate. limfoame. carcinoame -leucemie acută (în special promielocitară-LAM 3). tratamentul constă în administrarea de plasmă proaspată (factori de coagulare). este constant după o perioadă de evoluţie. Anomalii ale trombocitelor/hemostazei: -Trombocitoză -CID . Sindroame paraneoplazice hematologice -se datorează producţiei tumorale de anticorpi (d. caracterizat prin infiltrate pulmonare nodulare. iar tratamentul este reprezentat de cel al neoplaziei -cancer renal. hemoliză. dar hipocratismul digital persistă mult timp 5. pseudoacromegaloide -periostoza se evidenţiază radiologic şi prezenţa sa este indispensabilă pentru diagnostic: aspect radiografic de manşon fin osos la nivelul corticalei. simptomele articulare dispar rapid. cele paraneoplazice nu răspund decât rar la corticosteroizi. fără trombocitoză sau reacţie leucocitară (diagnostic diferenţial cu policitemia vera) -se asociază tipic cu boala Hodgkin şi mycosis fungoides şi mai rar cu alte limfoame şi tumori solide (adenocarcinoame). producţiei de citokine -SP hematologice apar cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar (2%) în tumori solide Sindrom 1.e. bronho-pulmonar. rar. producţiei de hormoni (d. determină o anemie periferică cronică cu reticulocitoză şi splenomegalie. în leucemia acută promielocitară şi adenocarcinoame poate apare CID acut cu consum de trombocite. în principal cu sediu splenic. fibrinei şi al produşilor de degradare al acestora şi trombocitoză. -leucemii. ceea ce reprezintă un CID cronic compensat cu fibrinoliză. hipofibrinogenemie. cancerul de prostată. diagnosticul este sugerat de: trombocitopenie. spre deosebire de AHAI idiopatice. utilizarea doar a heparinei se face în cazul complicaţiilor trombembolice care pot apare în CID 2. trombocite şi heparină în CID acut. factori de coagulare şi sângerări. anticorpi anti-trombocitari.e. tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipică: creşterea masei eritrocitare fără splenomegalie.

independent de stadiul clinic 6. având ca rezultat caşexia -anorexia este un fenomen care apare precoce în evolutia bolii. majoritatea fiind produse de organism ca răspuns la prezenţa tumorii). cum sunt serotonina şi triptofanul. anemie. malabsorbţie) cu realizarea unei balanţe proteice şi energetice negative.2. tulburări de tranzit intestinal. boli autoimune . la care se asociază diverşi factori locali (hemoragii. Manifestări generale paraneoplazice 6.caşectina. pierderea de energie fiind foarte mare şi putând atinge 30-40% din aportul caloric zilnic. în aceasta etapa rezistenţa organismului este redusă la minimum şi complicaţiile posterapeutice şi infecţioase sunt frecvente şi grave putând duce la decesul bolnavului. IFN-gamma. Sindromul anorexie-caşexie -caşexia este un sindrom complex care constă în anorexie. supravieţuirea pacienţilor fiind semnificativ mai redusă. • organismul răspunde la solicitările tumorii prin intensificarea degradării proteinelor care sunt utilizate pentru gluconeogeneză în ficat.1. ILK1. astenie şi multiple disfuncţii ale diferitelor organe -cauzele caşexiei sunt multiple şi includ anomalii metabolice induse de tumoră (secreţia de citokine-TNF. emaciere. cum este cazul localizarilor faringiene. esofagiene. caracterizată de o balanţa energetică şi proteică accentuat negativă. înainte de scăderea în greutate şi se datorează producerii de către tumoră a unor substanţe. împiedicând prin localizarea ei anatomică desfaşurarea normală a proceselor de digestie şi absorbţie. Febra -30% din pacienţii diagnosticaţi cu cancer prezintă febră într-un anumit moment al evoluţiei bolii -cauzele febrei la pacienţii oncologici sunt: infecţiile.cronic 6. • ultima etapă corespunde caşexiei tumorale constituite. leucopenie. principalele surse endogene de energie în cursul scăderii în greutate sunt trigliceridele din ţesutul adipos şi respectiv proteinele musculaturii scheletice. pierdere ponderală. celulele tumorale utilizând aminoacizii mai eficient decât gazda pentru gluconeogeneză şi sinteză proteică. cu hipoalbuminemie. scădere ponderală marcată. • tumora poate interveni şi direct în agravarea tulburărilor de nutriţie. -scaderea ponderala este un factor independent de prognostic -orice scădere în greutate mai mare de 5% afectează negativ prognosticul. anergie. administrare de sânge. organismul pierde astfel 8 moli de ATP pentru un mol de glucoză. intestinale. • gazda reciclează lactatul pe care tumora îl produce în cursul glicolizei anaerobe. în special asupra hipotalamusului -alterarea gustului şi intoleranţa la proteine sunt produse de creşterea ureei sangvine. medicamente. gastrice. tumora. iar senzaţia de saţietate este atribuită gluconeogenezei -instalarea caşexiei tumorale este un proces care se desfasoară în următoarele etape: • tumora acţionează ca o capcană de azot. care acţionează selectiv asupra SNC.

leucemii acute.-febra paraneoplazică este definită de creşterea temperaturii. leucocite şi alte celule (în special celulele Kupffer în hepatoame sau metastaze hepatice) -febra apare cel mai frecvent în: boala Hodgkin. reaparând în cazul recidivelor -fiziopatologia presupune existenţa unor substanţe pirogene eliberate de celulele tumorale. vezică şi col uterin -tabloul clinic este reprezentat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată. sifilis. alopecie. este rebelă la tratamentele antitermice si antiinfecţioase şi dispare rapid după prima cură a neoplaziei. în cursul unei neoplazii evolutive. tumori renale 6. macroglosie. boala Hodgkin. infecţii cronice.3. LMNH. noduli subcutanaţi. carcinoame renale. neuropatie periferică şi tulburări neuro-vegetative -diagnosticul se bazează pe punerea în evidenţa a depozitelor de amiloid (coloraţie în roşu de Congo) în biopsiile de mucoasă rectală şi gingivală -tratamentul ameliorează inconstant tabloul clinic. fără o cauză aparentă. Amiloidoza -este determinată de acumularea în ţesuturi a amiloidului -cauzele non-neoplazice sunt reprezentate de: TBC. sarcoame osoase. încetinind probabil evoluţia leziunilor . colagenoze -ca SP apare asociată cu macroglobulinemia Waldenstrom.

1/3 prezintă afectare ganglionară regională. vezică BILANŢUL PRETERAPEUTIC ŞI . Diagnosticul oncologic complet: -include diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) şi agresivităţii tumorii -sunt necesare precizarea tipului histopatologic şi a altor factori histopatologici cu valoare prgnostică precum: starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali. cu obţinerea de rezultate mai bune -astfel. Precocitatea diagnosticului de cancer: -diagnosticul precoce semnifică stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer în stadiile curabile ale acestuia -majoritatea neoplaziilor prezintă în cursul evoluţiei o fază localizată. este susţinut de mijloacele de investigaţie imagistice şi biologice. în care vindecarea este posibilă -în momentul diagnosticului 1/3 din pacienţi prezintă tumori localizate.e. STADIALIZAREA CANCERULUI DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE -principalul deziderat este detectarea neoplaziei în stadiile precoce. dar este stabilit cu certitudine numai de examenul histopatologic -nu se va începe un tratament specific neoplaziei fără un diagnostic de certitudine -excepţii de la această regulă o constituie localizările dificil de abordat bioptic sau stadiile avansate ce impun începerea unui tratament -în aceste cazuri se impune practicarea minim a unui examen citologic prin puncţie aspirativă cu ac subţire 2. tub digestiv. în timp ce în stadiul IVA (extensie la vezică şi rect). melanom malign. şansele de vindecare într-un cancer de col uterin tratat în stadiul I sunt de 80-90%. supravieţuirea este de 10-15% la 5 ani -precocitatea diagnosticului este factorul principal ce condiţionează rezultatele terapeutice şi şansele de vindecare 3.CURS 6 DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE. suficient de lungă pentru a permite un diagnostic şi un tratament precoce. iar o 1/3 prezintă metastaze Principii de diagnostic în cancer 1. Certitudinea diagnosticului de cancer: -diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice şi datele clinice. gradul de invazie în profunzime (d. invazia intravasculară.

anorexie. care reprezintă şi una din cauzele principale a întârzierii diagnosticului -cele 7 simptome de “alarma” determinate de o tumora malignă sunt: 1. dermatologice. hemoragic.urinară). cancerele ORL. semne de compresiune: neurologică (sindrom de hipertensiune intracraniană şi semne de focar). hematologice. testicul. sindroame paraneoplazice endocrine. Semne/simptome directe de malignitate: -sunt cele mai sugestive. mamare. scurgerile hemoragice sunt patognomonice (d. prurit. 6. determinând pacientul să se prezinte la medic: 1. mediastinale (sindrom de venă cavă superioară cu edem în pelerină. 5. turgescenţa jugularelor. nevralgii. pareze. durere nespecifică) -adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe de malignitate la 60-70% din pacienţi. un nodul palpabil. foselor nazale. dureri de tip sciatic. hemoptizii sau metroragii. scădere ponderală. tulburări permanente de deglutiţie. tulburări funcţionale digestive sau urinare. cu excepţia tumorilor în stadii avansate sau situate în organe accesibile: sân. semne sistemice nespecifice: febră prelungită. osteoarticulare. sindroame hemoroidale. 3. melanoamele şi cancerele digestive -palparea tumorii este o circumstanţa relativ rară. 6. scurgeri anormale cu aspect seros. Diagnosticul imagistic -nici un examen imagistic nu inlocuieşte examenul histopatologic pentru stabilirea diagnosticului de cancer . nicturie. modificări ale tranzitului intestinal obişnuit. tegumente şi mucoase -un semn important este caracterul indolor al leziunilor neoplazice în stadiile iniţiale. Diagnosticul clinic A. 2. disfagie. 2. metroragii în climax în cancerul de corp uterin). o plagă care nu se vindecă. 7. 5. dispnee. B.e. urinare. 4. Semne/simptome indirecte de malignitate: -sunt mai frecvente decât cele directe şi au un caracter funcţional. 3. tulburări sfincteriene. modificarea aparentă a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar). bronhopulmonare. rectului. transpiraţii profuze. persistenţa disfoniei sau tusei iritative. purulent la nivelul vaginului. gradul de diferenţiere tumorală (G) sau alţi markeri tumorali cu valoare prognostică şi în supravegherea recidivelor tumorale Etapele diagnosticului în oncologie 1. polakiurie. fiind expresia prezenţei unei mase tumorale -masa tumorala poate corespunde tumorii primare. 4. icter mecanic. iar cauzele cele mai frecvente sunt: limfoamele. hemoragii digestive. ectazii cutanate venoase). sarcoamele de părţi moi ale trunchiului şi extremităţilor. cavităţii bucale. o tumefacţie care nu dispare. adenopatiilor regionale sau metastazelor şi poate fi depistată întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore. 2. sistem osos. tulburări de tranzit.

Limitări: vizualizarea slaba a ganglionilor. imagistica joaca un rol important în stabilirea extensiei tumorale locale. Diagnostic şi stadializare. Ghidarea biopsiilor cu ac fin. BILANŢUL PRETERAPEUTIC -după stabilirea diagnosticului de malignitate este necesară efectuarea de investigaţii specifice fiecărei localizari tumorale pentru stabilirea extensiei reale a leziunilor. Diagnostic. angiosarcoame. diagnostic). VSH. Diagnostic şi stadializare. monitorizare în tumorile şi metastazele osoase (Tc99) şi cancerul tiroidian (I131). Determinarea extensiei reale a bolii -natura investigaţiilor depinde de extindere şi istoria naturală a localizării respective -investigarea corectă presupune efectuarea unui minim de examinări obligatorii care pe lângă stabilirea extensiei locale a tumorii primare urmăresc stabilirea prezenţei sau absenţei determinărilor secundare -minimum necesar de investigaţii este stipulat în normele internaţionale de clasificare şi standardizare pentru fiecare localizare 2. aprecierea agresivităţii bolii şi a reactivităţii pacientului 1. Stadializare bună pentru invazia murală şi adenopatii în endosonografie. Preoperator: variabilitatea vascularizaţiei anatomice. Avantaje: imagini multiplanare. Diagnosticul de laborator -examinări uzuale: hemo-leucograma. în special localizari SNC. -examinări specifice: markerii tumorali. Ghidarea biopsiilor cu ac fin. Angiografia Echografia CT RMN Scintigrafia 3. Abdomen (suspiciune de ileus/perforaţie). neo-vascularizaţie tumorală. Diagnostic diferenţial între chisturi şi tumori solide. Diagnosticul de evolutivitate şi aprecierea agresivităţii bolii . infiltrarea neoplazică a vaselor mari. extensia sa clinică şi altele Metoda Examinare cu raze X Utilizare în oncologie Torace (leziuni pulmonare/mediastinale). etc. fibrinogen. în vederea stabilirii diagnosticului -odată confirmat diagnosticul de cancer. sistem musculoscheletic şi pelvis. detectarea recăderilor după tratamentul curativ şi monitorizarea răspunsului la terapie -alegerea mijloacelor imagistice diferă în funcţie de sediul de organ. nu prezinta avantaje faţă de CT la torace şi mediastin.. Sân (screening. Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte). stadializare. tipul de tumoră în cauză.-tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu imagistica pentru efectuarea de prelevari bioptice ghidate din organele profunde. regionale şi metastatice. Diagnostic: angioame.

rapoarte anatomice. o de laborator: valorile iniţiale şi evoluţia lor pentru markerii biologici specifici. iar metodele de investigare propuse trebuie să fie universal acceptabile. dimensiuni. o obiective: măsuratori directe sau imagistice ale creşterii tumorale la diferite intervale. 3 stă >50% din timp în pat.-potenţialul biologic evolutiv al unei tumori se manifestă prin ritmul de creştere tumorală -stabilirea unui diagnostic de evolutivitate se poate formula pe baza următoarelor date: o anamnestice: furnizează date asupra creşterii în dimensiuni a unei tumori palpabile. în afara semnelor specifice bolii. facilitează schimbul de informaţii prin stabilirea unui limbaj propriu şi contribuie la cercetarea şi progresul terapeutic -pentru a răspunde la aceste obiective. cele ce privesc tumora (sediu. • N: prezenţa sau absenţa extensiei la ganglionii limfatici regionali. iar evaluarea lor se face prin aprecierea statusului de performanţa -după cum pacientul este capabil să se îngrijească singur. se acordă un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4. 100% din timp în pat. 3. se manifestă prin scăderea capacităţii de efort. accesibile şi simplu de efectuat -clasele definite prin acest cod trebuie să fie cât mai precise şi să reflecte un prognostic gradual -stadializarea se face în general după sistemul TNM care se bazează pe evaluarea a 3 componente: • T: extensia tumorii primare. o clinice: prezenţa semnelor inflamatorii nespecifice (edem. 4 incapabil de activitate fizică. pentru selecţionarea pacienţilor care beneficiază de tratamente agresive PRINCIPIILE STADIALIZǍRII TUMORILOR MALIGNE -stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a neoplaziei -printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului şi indicaţiilor terapeutice în oncologie. . respectiv Zubrod (WHO)/OMS/ECOG: Indicele de performanţă apreciat dupa scala Zubrod: 0 activitate normală. 2 stă <50% din timp în pat. activitate fizică restricţionată (capabil să traiască cu semne tolerabile de boală). 1 simptome uşoare. a curbei ponderale. prezenţa adenopatiilor sau metastazelor) sunt în general exprimate sub forma unei categorii stadiale (cod) -aceasta permite includerea pacientului într-un grup cu indicaţii terapeutice şi prognostice similare. pe scala Karnofsky. Reactivitatea bolnavului -efectele bolii asupra organismului. -determinarea reactivităţii organismului prin statusul de performanţă este importantă în stadiile local-avansate sau metastatice. eritem). să lucreze şi după cât de intense sunt manifeste semnele bolii. să efectueze o anumită activitate zilnică. codul (categoria stadială) trebuie să fie universal.

În cazul tumorilor multiple. Clasificarea patologică (post-chirurgicală) pTNM. Mo: fără metastaze la distanţă. 4. No: fără adenopatie regională. Daca există dubii în privinţa corectitudinii categoriilor de T. d. N si M sau/şi pT. Clasificarea pTNM nu înlocuieşte clasificarea cTNM în cazurile operate. Metastazele la nivelul ganglionilor limfatici. endoscopie. Clasificarea clinică TNM • T: tumoră primară: Tx: tumora primara nu poate fi evaluată. Evaluarea patologică a metastazelor la distanţă (pM) impune examinări histopatologice. va fi clasificată tumora cu cea mai înaltă categorie de T. situate în acelaşi organ. Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic. -prin adăugarea unei numerotări de la 1 la 4 la fiecare componentă. bronhoscopie. va fi selectată cea mai mică categorie (mai puţin avansată). Stadiul clinic (cTNM) furnizează informaţii privind selectarea tratamentului optim. N1. . Cazurile care nu sunt confirmate histopatologic se raportează separat. Există două clasificări TNM pentru fiecare localizare anatomică şi anume: (a). • N: ganglionii limfatici regionali: Nx: ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi. 2. • M: metastazele la distanţă: Mx: metastazele la distanţă nu pot fi evaluate. pN si pM. 3. T3. În cazul cancerelor simultane situate în organe pereche. 2. sunt clasificate în TNM în categoria M. T1. clasificarea TNM preoperatorie rămâne neschimbată şi pTNM este înregistrată separat. Odată stabilită clasificarea TNM şi gruparea pe stadii.• M: prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă. iar stadiul patologic (pTNM) oferă informaţii prognostice. Clasificarea clinică (pre-terapeutică) TNM sau cTNM. După stabilirea categoriilor de T. 5. N2. aceasta nu mai poate fi schimbată. N3: extinderea afectării ganglionilor limfatici regionali. Evaluarea patologica a adenopatiei regionale impune rezecţia ganglionilor limfatici regionali pentru a putea certifica absenţa metastazelor ganglionare regionale (pN0) sau pentru a putea evalua cea mai mare categorie de pN. iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze. Tis: carcinom in situ. N sau M. T4: creşterea în dimensiuni şi/sau a extensiei locale a tumorii primare. imagistică. (b). To: fără evidenţa de tumoră primară.e. care se bazează pe examenul histopatologic. Evaluarea patologică a tumorii primare (pT) impune rezecţia tumorii primare sau o biopsie care să poata evalua cea mai mare categorie de pT. alţii decât cei regionali. T2 (5). care se bazează pe un minimum de investigaţii efectuate înaintea tratamentului: examen clinic. simultane. se indică extensia bolii 1. acestea trebuie grupate pe stadii. fiecare tumora trebuie clasificată independent. M1: metastaze la distanţă. T2. Reguli generale ale clasificării TNM 1. Extensia directă a tumorii primare la nivelul ganglionilor limfatici regionali este clasificată în TNM în categoria N. etc.

examinare clinică la 6 luni şi mamografie anuală. Autoexaminarea sânilor. • G: gradul de diferenţiere histopatologică (gradding-ul histologic): Gx: gradul de diferenţiere nu poate fi evaluat. G2: moderat diferenţiat. G4: nediferenţiat. În absenţa factorilor de risc. active sexual. examinare clinică la fiecare 3 ani la femeile între 20-40 ani şi anual după 40 ani. DEPISTAREA PRECOCE ÎN CANCER -depistarea cancerului se referă la procesul prin care un număr mare de indivizi dintr-o populaţie sunt supuşi unuia sau mai multor teste destinate să descopere cancerele oculte -depistarea reprezintă descoperirea unei boli existente anatomo-patologic la un pacient care nu prezintă semnele clinice de boală -termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce şi implică testarea populaţiei asimptomatice în vederea descoperirii bolii în stadiul preclinic -diagnosticul precoce semnifică descoperirea într-un stadiu incipient a bolii existente în faza simptomatică. Colonoscopia. G1: bine diferenţiat. Sigmoidoscopia. Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau). faza preclinică nemetastatică lungă. Col uterin Colo-rect . screeningul constă în: autoexaminare lunară la femeile peste 20 ani. Examinarea clinică a sânilor. cost scăzut.Carcinomul in situ este clasificat ca stadiu 0. În prezenţa factorilor de risc. Cancer Mamar Test de screening 1. Mamografie. Se recomandă test cito-vaginal anual la toate femeile peste vârsta de 18 ani. dezavantaje şi disconfort minime. iar cazurile cu metastaze la distanţă ca stadii IV. 2. simptomele alertând pacientul care se prezintă la medic -obiectivul major al programelor de screening este reducerea mortalităţii şi morbidităţii -pentru a fi adecvate unui program de screening. 2. 1. 3. o testul de screening să aibă specificitate şi sensibilitate înaltă. mamografie la fiecare 1-2 ani între 40-49 ani şi anual după 50 ani. neoplasmele trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: o incidenţă crescută . o detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor. Dacă 3 teste consecutive Pap au fost normale. o mortalitate şi morbiditate crescute. 3. G3: slab diferenţiat. o evoluţie preclinică detectabilă. screeningul constă în: autoexaminare lunară. examinările se pot face ulterior la intervale mai mari (2-3 ani). o prevalenţa crescută a formelor cu evoluţie lungă preclinică. Testul pentru hemoragii oculte în scaun.

factori iatrogeni (legaţi de terapie şi personalul medical) . screeningul constă în: tuşeu rectal anual de la vârsta de 40 ani. factori legaţi de pacient. . 1. independent de stadiul clinic şi localizare. 2. FACTORII DE PROGNOSTIC -un factor prognostic este definit ca aceea variabilă clinică. de predicţie a răspunsului la tratament. biologică sau terapeutică existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniţial. Factorii histologici: a). de la 50 ani se face anual şi test pentru hemoragii oculte în scaun şi sigmoidoscopie la fiecare 3-5 ani. factori legaţi de boală (de tumoră malignă). 2. Factorii legaţi de neoplazie 1. Tuşeu rectal. Clasificarea factorilor prognostici 1. b). Antigenul specific prostatic (PSA). diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamente oncologice minime la pacienţii cu prognostic favorabil. gradul de diferenţiere histologică: -este un factor de prognostic independent şi un element de decizie terapeutică -G1 este asociat cu un prognostic favorabil. invazia vasculară influenţează semnificativ prognosticul -invazia vaselor sangvine este un semn de mare probabilitate pentru diseminare hematogenă şi implicit de prognostic nefavorabil -invazia vaselor limfatice se asociază cu un risc crescut de recidive locale şi la distanţă. iar G4 cu un prognostic nefavorabil c). 1. 2. 4. tipul histologic: -reprezintă unul din factorii prognostici cei mai importanţi pentru numeroase neoplazii. Ultrasonografia rectală. stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor. 3. care este asociată cu o influenţa semnificativă statistic asupra supravieţuirii generale sau a supravieţurii fără semne clinice de boală Rolul factorilor de prognostic 1. identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară. factori legaţi de posibilitatea de urmărire după tratament. 3. gradul de invazie: -infiltrarea neoplazică în ţesuturile subiacente. Depistarea precoce începe de la 50 ani. care să beneficieze de o anumită terapie (“individualizarea” tratamentului). 3.1.Prostata În absenţa factorilor de risc.

deoarece multe tumori de dimensiuni mici pot avea o evoluţie extrem de agresivă b). diseminarea la distanţă: -descoperirea metastazelor în momentul bilanţului preterapeutic (30% din cazuri) reprezintă un factor de prognostic nefavorabil.2. sugerează o evoluţie ulterioară favorabilă -din contră. o tumoră cu debut clinic recent. f). creier) 1. Factorii terapeutici: a). Factorii biologici: -nivelurile crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul agresiv al bolii -principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt: a). imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu. Factorii clinici: -extensia bolii este unul din cei mai importanţi factori de prognostic -stabilirea extensiei bolii în cadrul bilanţului preterapeutic se face utilizând clasificarea TNM a). indiferent de localizarea tumorii primare şi corespunde unui risc crescut. e). cu creştere rapidă în dimensiuni. cum sunt incidenţa crescută a invaziei ganglionare regionale. b). anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un factor de prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar. procentul de celule în faza S (numărul de celule care se divid activ). evoluţia preterapeutică: -neoplazia în stadiu localizat.1. LDH. extensia ganglionară: -invazia ganglionilor regionali are semnificaţie prognostică nefavorabilă. metastazele cutanate şi osoase sunt hormonoresponsive şi prezintă un prognostic mai bun faţa de metastazele viscerale-pulmon. d). dozarea receptorilor estrogenici şi progesteronici la pacientele cu cancer mamar. atât pentru recidive locoregionale. cancere testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastatice -metastazele cu localizări diferite au semnificaţie prognostică diferită (d. cu evoluţie de durată. tratamentul iniţial: -corectitudinea primei secvenţe terapeutice are o mare importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor . AFP si HCG în cancerele testiculare non-seminomatoase. cât şi pentru metastaze la distanţă -severitatea prognosticului este corelată cu numărul de ganglioni invadaţi şi localizarea lor topografică mai mult sau mai puţin distală de tumora primară c). în cancerul mamar. riscul crescut de recidive locale sau metastaze la distanţă -dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu absolut pentru prognostic. 1. g). antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatei. coriocarcinom placentar.3.e. extensia loco-regională: -dimensiunea tumorii (măsurată în diametrul său maxim) are o valoare prognostică semnificativă -cu cât dimensiunile tumorii primare sunt mai mari. c). catepsina D în cancerele mamare. fără prezenţa adenopatiilor ganglionare regionale. cu prezenţa eventuală a metastazelor are prognostic nefavorabil b). care anulează semnificaţia altor factori prognostici -anumite cancere (nefroblastom. ficat.4. prognosticul este mai rezervat. indiferent de localizare sau tipul histologic -creşterea volumului tumoral este corelată şi cu alte elemente nefavorabile de prognostic.

tratamentele anterioare: -terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primare d). femeile cu cancere mamare. cu receptori estrogenici negativi. Factorii iatrogeni -dintre factorii iatrogeni se pot menţiona: precocitatea diagnosticului. care limitează posibilitatea administrării unui tratament agresiv 2. . verificată histopatologic (extensia dincolo de capsula ganglionară sau seroasă. corectitudinea tratamentului iniţial şi pluridisciplinar. pierderea ponderală în limfoame sunt semne de prognostic nefavorabil 2. Starea generală a pacientului: -este unul dintre cele mai importante elemente prognostice. Vârsta: -în unele neoplazii vârsta apare ca un element de prognostic nefavorabil (d.e. cu vârsta sub 35 ani. Factorii legaţi de pacient 2. simptomele şi semnele asociate: -d. numărul ganglionilor invadaţi şi sediul acestora) este un factor de prognostic nefavorabil e). în diametru. stadiul patologic: -interesarea unor organe la distanţă sau extensia loco-regională a tumorilor solide.c). reprezintă grupa de prognostic nefavorabil în cadrul grupei de paciente fără invazia ggl. mai ales în cazul neoplaziilor în faze local-avansate sau diseminate care necesită tratamente agresive -starea generală a pacientului (“statusul de performanţă”) este evaluată cu ajutorul scalei Karnofsky sau Zubrod (WHO)/OMS/ECOG 2. cu tumori>1cm. dotarea tehnică şi condiţiile terapeutice. febra.2. axilari) -vârstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice. Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural: -condiţionează acceptarea tratamentului şi participarea pacientului la programul terapeutic 3.e.1.3. transpiraţiile.

imunoterapia) -decizia terapeutică trebuie să ţina cont şi de efectele secundare asociate în funcţie de starea generală şi potenţialul biologic al pacientului PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE Indicaţiile tratamentului chirurgical în cancer 1. bine diferenţiate). markerii de agresivitate). metodele terapeutice efectuate. biologice şi imagistice -elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate în definirea factorilor prognostici caracteristici fiecărui pacient: o tumora malignă (stadiul. vârstă. în funcţie de grupa de risc -ca regulă generală în oncologie. care urmăreşte să întrunească elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor furnizate de examenele clinice. . prima secvenţă terapeutică prezintă o valoare prognostică importantă sub aspectul corectitudinii indicaţiei şi a calităţii aplicării -orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvenţe terapeutice influenţează negativ rezultatul final -pentru tumorile localizate. tratamentele locale (chirurgia şi radioterapia) sunt susceptibile de a determina singure vindecarea -un potenţial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimio-hormono. -cunoaşterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice diferenţiate. o actul medical (momentul diagnosticului. fără semne de diseminare la distanţă se impune aprecierea markerilor de agresivitate (histopatologici şi tumorali) cu valoare predictivă asupra potenţialului metastatic -atunci când potenţialul metastatic este scăzut (tumori cu evoluţie lentă. tipul histopatologic. o pacientul (sex. boli asociate). tratarea unor leziuni cu potenţial înalt de transformare malignă-rol profilactic. statusul biologic.CURS 7 TRATAMENTUL CANCERULUI Principii generale ale deciziei terapeutice în cancer -orice decizie terapeutică în cancer este precedată de o etapă de bilanţ global. gradul de dotare şi experienţa oncologică a terapeuţilor).

Cancer de sân familial 7. pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viaţa pacienţilor. c). Cancer de ovar familial 2. Criptorhidrie 2. os şi ţesut moale. 1. d). Polipoză colonică 3. f). astfel încât un rezultat negativ nu exclude prezenţa cancerului în masa tumorală restantă d). 3. cavitate peritoneală c). Biopsia incizională: -presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul histopatologic. -cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficientă pentru diagnosticul majorităţii tipurilor tumorale -se utilizează în diagnosticul tumorilor sânului. în scop paleativ. e). în boala localizată sau cu extensie loco-regională. tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor. vezică urinară. sfera ORL. g). Rolul diagnostic al chirurgiei -constă în obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic -metodele de prelevare a ţesuturilor pentru examenul histopatologic includ: a). cu intenţie de radicalitate oncologică. vizând ameliorarea calităţii vieţii. stabilirea diagnosticului de certitudine al bolii şi tipului histopatologic de malignitate-rol diagnostic. în scop citoreductiv în formele avansate. 4.2. tratamentul tumorilor maligne: a). Colită ulcerativă 4. determinarea extensiei reale a bolii-rol în stadializare. prostatei. -este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi şi a sarcoamelor osoase -porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru ţesutul afectat. Puncţia biopsie cu ac subţire: -presupune introducerea unui ac subţire la nivelul ţesutului suspect şi aspirarea materialului (celule şi fragmente tisulare) pentru examenul histopatologic -puncţia aspirativă are valoare mare numai în prezenţa unui rezultat pozitiv şi nu exclude prezenţa malignităţii în cazul unui rezultat negativ b). chirurgia urgenţelor oncologice. uterului. Biopsia excizională: Neoplazie asociată Testicul Colon Colon Sân Ovar Chirurgie profilactică Orhiopexie Colectomie Colectomie Mastectomie Ooforectomie . în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă. b). Rolul profilactic al chirurgiei -este reprezentat de chirurgia de exereză în situaţii cu risc crescut de transformare malignă: Condiţii predispozante 1. Puncţia biopsie cu ac gros: -presupune obţinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare. ficat. cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic.

-presupune îndepartarea completă a formaţiunii tumorale suspecte. secvenţă ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung 4.) putând fi extirpată. deoarece extirparea întregii zone asigură ţesut suficient pentru examenul histopatologic 3. Chirurgia citoreductivă . RT. 4. Rolul de stadializare (bilanţul preterapeutic) a). -metodele locale de tratament trebuie să fie grefate de o morbiditate minimă. Rolul terapeutic al chirurgiei -chirurgia ramâne mijlocul terapeutic cel mai important în vindecarea cancerelor. 2. pentru obţinerea unui echilibru între tratament şi impactul morbidităţii tratamentului asupra calităţii vieţii. astfel încât să nu interfere cu excizia largă impusă de intervenţia chirurgicală definitivă -când este posibil. c). chirurgia trebuie integrată într-o strategie multimodală cu asocierea de proceduri terapeutice adjuvante -chirurgia poate fi precedată de radio-şi/sau chimioterapie. laparatomia exploratorie pentru stadializarea limfoamelor şi marcarea zonelor care trebuie iradiate prin plasarea de clipsuri radioopace. aplicarea unor tratamente adjuvante care să imbunataţească controlul local şi la distanţă al bolii. 4. identificarea pacienţilor care pot fi trataţi doar prin metode locale. cu extirparea în bloc a tumorii primare şi a ganglionilor regionali sau prin intervenţii limitate care să păstreze la maximum anatomia şi funcţia organului respectiv -opţiunea asupra extinderii intervenţiei chirurgicale (rezecţie radicală cu limfadenectomie loco-regională. biopsia excizională este de preferat celei incizionale. această afirmaţie este valabilă însa numai pentru tumorile limitate la organul de origine -deoarece 70% din pacienţi prezintă la momentul diagnosticului micrometastaze şi/sau extensie loco-regională. laparatomie exploratorie pentru stadializarea cancerelor ovariene.1. laparatomia exploratorie pentru biopsierea ggl. cu inventarierea intraoperatorie a leziunilor şi recoltarea biopsiilor din zonele predilecte pentru extensia bolii (faţa inferioară a diafragmului). ceea ce face ineficace actul chirurgical izolat. 3. intervenţii chirurgicale conservatorii/lărgite) se bazează pe cunoaşterea evoluţiei naturale a bolii şi a posibilităţilor de tratament adjuvant -evidenţierea histopatologică a unor factori de prognostic negativ. permite identificarea bolnavilor la care este indicat tratamentul adjuvant: CT. selectarea metodelor locale de tratament. astfel încât marginile de rezecţie să fie în ţesut sănătos -biopsia excizională este posibilă când tumora are dimensiuni mici (2-3cm. să nu compromită şansele de vindecare şi să ofere o calitate ridicată vieţii bolnavului -chirurgia tumorii primare se face sub forma exerezelor largi. Chirurgia radicală a tumorii primare -are ca obiective: 1.2. celiaci în stadializarea cancerelor esofagiene şi în stabilirea oportunităţii esofagotomiei. b).

şi radioterapiei ulterioare -nu are rol în eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului de “boala minimă chirurgicală” -este indicată în tumorile pentru care există metode eficiente de control a leziunilor reziduale. unde în absenţa semnelor clinice de boală s-au descoperit leziuni peritoneale în 50% din cazuri . perforaţiile în cancerele digestive sau chirurgia de decompresie în cazul cancerelor care invadeaza SNC şi care ajută la păstrarea funcţiilor cerebrale 4. Chirurgia reconstructivă şi de recuperare -constă în reconstrucţia defectelor anatomice pentru îmbunătăţirea funcţiilor şi pentru efect cosmetic -ex: reconstrucţia sânului după mastectomie. ca d. biologice şi imagistice de boală -intervenţiile de tip “second look” trebuie deosebite de cazurile în care reintervenţia chirurgicală se practică în prezenţa semnelor clinice sau imagistice de boală.-urmăreşte reducerea volumului tumoral (“debulking surgery”) pentru a creşte eficacitatea chimio. : mastectomii de toaletă în cancere de sân ulcerate. reconstrucţii cervico-faciale în chirurgia ORL.e. drenajul abceselor. dezobstrucţia sau decomprimarea organelor vitale. hemoragice -o intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina durerea.e.e. derivaţii digestive în ocluzii neoplazice. infecţia 4. fără a influenţa supravieţuirea -d. cancerul ovarian 4.3. beneficiază de acest tip de intervenţie doar pacienţii cu o singură localizare anatomică metastatică şi la care morbiditatea operatorie este mică -rezecţia M1 pulmonare la pacienţii cu sarcoame poate vindeca 30% dintre pacienţi.6. iar rata de curabilitate creşte dacă se asociază tratamente sistemice eficiente -M1 hepatice şi M1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezintă indicaţie chirurgicală -în cazul M1 cerebrale trebuie luate în considerare şi sechelele funcţionale postintervenţie chirurgicală pentru luarea unei decizii. Chirurgia metastazelor -ca principiu general.5. perforaţiilor. hemoragia. Chirurgia urgenţelor oncologice -implică tratamentul hemoragiilor. sau când după prima intervenţie chirurgicală nu s-a reuşit extirparea în totalitate a formaţiunii tumorale şi pacientul a urmat tratamente complementare -acest tip de intervenţie a avut succes în cancerele ovariene. închiderea fistulelor vezico-vaginale. ocluzia intestinală. insuficienţele respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian. suprainfectate. Chirurgia paliativă -are ca scop înlăturarea durerii sau a anomaliilor funcţionale şi poate duce la creşterea calităţii vieţii. reconstrucţii osoase 4. cistectomia în tumorile vezicale infectate.4. ca d. 4.7. Intervenţiile chirurgicale de tip “second look” (de control) -se referă la intervenţiile de control ce se practică în absenţa semnelor clinice.

ortovoltaj între 125-400 keV. izotop artificial radioactiv cu o energie de 1. neutroni. protoni. neutroni. c). Poloniu) sau artificiale (izotopi radioactivi Cobalt 60 sau Cesiu 137). fotoni sau raze X: produse artificial de aparate Roentgen. • radiaţii corpusculare: electroni. b). b). -principalele particule iradiante utilizate în radioterapie sunt: a). dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali în electroni şi fotoni. -mărimea fizică ce descrie interacţiunea radiaţiei cu materia este nivelul de energie absorbit pe unitatea de masă -aceasta este numită doza absorbită şi este exprimată în joules/kilogram. particule grele: neutroni. produse de acceleratori de electroni. c). superficială (Roentgen) între 10-125 keV. contribuind la vindecarea a aproximativ 50% din pacienţii cu cancer Surse de radiaţii terapeutice -RI au o energie cuprinsă între zeci de kiloelectroni volţi (keV) şi câţiva megaelectroni volţi (MeV) şi sunt produse prin 2 mecanisme principale: a). d). e). radiaţiile X de energie joasă: din ce în ce mai puţin utilizate. Modalităţi tehnice de radioterapie 1. protoni. accelerarea artificială a particulelor corpusculare: protoni. radiaţiile X de energie înaltă: 5. Argon). betatroane şi ciclotroane. particule alfa sau nuclee atomice (Heliu. radiaţiile electromagnetice utilizate în practică se clasifică în: a). fotoni X şi electroni. ioni grei. Radioterapia externă (teleterapia): -sursa de iradiere este plasată la distanţă de volumul tumoral -doza în mediul iradiat depinde de puterea sursei. în instalaţii de tipul cobaltotroanelor.PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI ÎN CANCER -radioterapia antitumorală foloseşte ca agent terapeutic radiaţiile ionizante(RI) -RI sunt radiaţii obţinute prin fluxul particulelor în mişcare.25MeV. capabile să producă ionizări în materia pe care o traversează -radioterapia se aplică în peste 50% din totalitatea cancerelor. -RI se clasifică în: • radiaţii electromagnetice: a). radiaţiile gamma emise de Co60. acceleratori liniari. exprimată prin debitul fasciculului şi de energia acestuia. măsurată în keV sau MeV care determină puterea de pătrundere în profunzime -debitul radiaţiei scade invers proporţional cu pătratul distanţei faţă de sursă -teleterapia utilizează: . electroni produşi în acceleratori de electroni. b). 10. supervoltaj/megavoltaj peste 400 keV. radiaţii gamma: emise de elemente radioactive naturale (Radiu. 18 si 25 MeV. produşi în ciclotroane. pi-mezoni. b). 1 joule/kilogram=1 Gray -în raport cu nivelul de energie.

prin degradarea DNA de către radiaţii sau indirect. cu apariţia cromozomilor anormali. 2. aparate de energie înaltă: cobaltotron cu radiaţii gama de energie înaltă. (b). hidroxil) -cele mai importante leziuni produse de radiaţii sunt rupturile simple. tumori bronşice sau esofagiene pentru care curieterapia completează tratamentele uzuale 3. secundar inducerii apoptozei de către radiaţii . Radioterapia cu izotopi (metabolică): -utilizarea radioizotopilor în radioterapie se bazează pe fixarea selectivă a acestora în ţesutul tumoral -dezintegrarea izotopilor este urmată de eliberarea de radiaţii -ex. gamma) este mai mică faţă de radiaţiile corpusculare (neutroni.: administrarea intravenoasă de Stronţiu 89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată. sau în contact cu corpul (curieterapia de contact) şi în cavităţile existente (curieterapia intracavitară) -sursele utilizate sunt Cesiu 137 si Iridium 192 -spre deosebire de radioterapia externă. telecobaltoterapia permite iradierea majorităţii tumorilor solide. colimate computerizat adaptate la volume-ţintă neregulate. sfera ORL.(a). Tehnici noi de radioterapie: -radioterapia stereotactică: volume tumorale mici pot fi tratate cu precizie de milimetri. denumite leziuni letale . moartea celulară nu apare imediat. ci cu ocazia primei mitoze sau după un număr de diviziuni celulare. care permit creşterea dozelor fără creşterea semnificativă a complicaţiilor tardive Efectele biologice ale radiaţiilor -efectele biologice sunt cu atât mai importante cu cât numărul de ionizări produse este mai mare -puterea de ionizare a radiaţiilor electromagnetice (fotoni. care de obicei nu mai pot fi reparate şi induc moartea celulară -în general. curieterapia nu este fracţionată şi furnizează o iradiere continuă -în funcţie de indicaţii se administrează doze de 45-70 Gy în 4-7 zile -brahiterapia se utilizează în tumori de dimensiuni mici: cutanate. fenomen denumit moarte mitotica sau “moarte intârziată” -celula işi continuă existenţa aparent normal pâna în momentul mitozei. utilizate în special în tratamentul tumorilor cutanate. vezica urinară. care intereseaza ambele catene DNA. în care datorită rupturilor DNA apar dificultăţi în repartizarea egală a cromatinei între celulele fiice. col uterin. Iod 131 oral pentru tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene 4. cu doze mari de radiaţii şi cu iradierea minimă a ţesuturilor vecine -radioterapia conformaţională: utilizează fascicule multiple. acceleratoare liniare: produc radiaţii X şi electroni de energii înalte. aparate de radioterapie superficială ce furnizeaza raze X de energie joasă. particule alfa) -principala ţintă a radiaţiilor ionizante este DNA -leziunile pot fi produse direct. denumite leziuni subletale şi rupturile duble. Brahiterapia (curieterapia): -constă în utilizarea unor surse radioactive plasate fie în ţesutul ţintă (curieterapia interstiţială sau endocurieterapia). cancer mamar dupa tratament conservator. în urma acţiunii radicalilor liberi reactivi rezultaţi prin radioliza apei (radicali oxigen. (c). ceea ce duce la moarte celulară -unele celulele pot muri înaintea mitozei. care pot fi reparate. radiaţiile de energie înaltă prezintă aceleaşi indicaţii ca şi cele de cobalt.

Calitatea radiaţiilor ionizante: Puterea de ionizare este mai mică pentru radiaţiile electromagnetice (fotoni. În radioterapia externă. exprimată în zilele de la debutul până la sfârşitul radioterapiei. combinându-se cu radicalii liberi şi formând molecule hiperoxigenate. Debitul dozei: Reprezintă doza administrată pe unitatea de timp şi este exprimată în cGy/min. iar pierderea răspunsului apoptotic se corelează cu progresia tumorală -cel mai important factor care influenţează efectele biologice ale radiaţiilor este oxigenul -un mediu bine oxigenat accentuează efectele iradierii. Etalarea. iar celulele aflate în faza S a ciclului celular sunt rezistente -există o relaţie de proporţionalitate directă între radiocurabilitate şi capacitatea de reparare a leziunilor potenţial letale -celulele cu capacitate crescută de reparare a leziunilor letale. prezintă răspuns scăzut apoptotic la acţiunea radiaţiilor. Factorul timp: Orice iradiere se defineşte prin: a). Doza totală exprimată în Gray (Gy): cantitatea de energie absorbită de mediul iradiant. Procentajul celulelor hipoxice în ansamblul tumoral variază între 1-50%. Etalarea joacă un rol esenţial în toleranţa imediată a radioterapiei: la doze egale. Oxigenul prezent în celule în momentul iradierii creşte efectul acesteia.) este utilizată în curieterapie. Iradierea cu debit scăzut (0. 3. reacţiile acute la radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cât etalarea este mai lungă. Gradul de oxigenare al ţesuturilor: Celulele în hipoxie sau anoxie sunt mai puţin radiosensibile. care reprezintă durata totală a radioterapiei. 4. minimă în faza S (de replicare a DNA) şi intermediară în faza G1 (postmitotică). Oxigenarea unei celule este invers proporţională cu distanţa ce o separa de capilarul său nutritiv. debitul dozei este ridicat (75-120 cGy/min. b). .5-5 cGy/min. Fracţionarea în mai multe sedinţe permite o reparare parţială a leziunilor subletale produse de fiecare expunere. În tumori există o oxigenare neomogenă datorită anarhiei vasculare. alfa). Aceasta antrenează o protecţie a celulelor sănătoase. 5. Etalarea clasică a unui tratament radioterapic constă în administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 săptamâni (5 şedinţe de câte 2 Gy/săptamâna). în funcţie mai ales de volumul tumoral. gamma) şi mai mare pentru cele corpusculare (neutroni. ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorită mecanismelor eficace de reparare. ceea ce explică radiorezistenţa ţesuturilor hipoxice. Ciclul celular: Radiosensibilitatea unei celule este maximă în faza G2 (premitotică). cu producerea de leziuni letale DNA Factorii ce influenţeaza efectul biologic al radiaţiilor ionizante 1. 2.). Hipoxia constituie un factor important de radiorezistenţă. în sensul că cele mai sensibile la efectele radiaţiilor sunt celulele aflate în fazele G2 şi M.-răspunsul tumoral la radiaţii este heterogen. iar etalarea dozei favorizează reoxigenarea celulelor hipoxice prin migrarea acestora în zonele bine oxigenate. prost vascularizate -se presupune că oxigenul favorizează menţinerea unui status înalt reactiv al radicalilor liberi.

6. radiorezistente -ţesuturile cu activitate mitotică absentă (nervos si muscular) sunt considerate ca fiind rezistente la radiaţii -aceste ţesuturi prezintă însă o stroma conjunctivo-vasculară de susţinere. tegumentele. accentuându-se pe măsura trecerii timpului -susceptibilitatea ţesuturilor iradiate pentru leziuni tardive se explică prin insuficienţa progresivă a microvascularizaţiei asociată fenomenelor fiziologice de senescenţă. dar apar sechele şi complicaţii tardive prin lezarea reţelei vasculare şi a ţesutului conjunctiv de susţinere -leziunile endoteliului vascular şi ale ţesutului conjunctiv duc la apariţia fibrozei cu dezvoltarea unei insuficienţe circulatorii locale progresive. iar cele cu activitate mitotică redusă sau absentă. reducerea aportului nutritiv are ca rezultat scăderea capacităţii funcţionale şi a numărului total de celule parenchimatoase active -numeroase ţesuturi necesită proliferare celulară continuă pentru menţinerea funcţiilor şi demonstrează un efect prompt la acţiunea radiaţiilor. tipul histologic. Efectele secundare ale radiaţiilor -deoarece efectul iradierii devine manifest în momentul diviziunii celulare. Temperatura: O creştere a temperaturii inhibă fenomenul de reparare a leziunilor subletale şi creşte sensibilitatea celulelor anoxice. melanoamele. orice infecţie sau traumatism poate declanşa o radionecroza tardivă. d. Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea: Radiosensibilitatea semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la radioterapie (d. Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze curative de radioterapie fără a determina leziuni importante ale ţesuturilor normale şi depinde de volumul tumoral (cu cât volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari). cancerele colului uterin). etc. osteosarcoamele. Asocierea hipertermiei localizate de 42-43ºC unei radioterapii concomitente externe sau interstiţiale este în curs de experimentare pentru tumorile superficiale. mucoasa gastrointestinală.e.O. 7. M. ţesuturile de reproducere şi majoritatea glandelor exocrine -indexul mitotic fiind crescut. Tumorile considerate clasic radiorezistente sunt: sarcoamele adultului. reacţiile acute sunt absente. limfoame. moartea celulelor parenchimatoase devine rapid manifestă -efectele acute depind de balanţa dintre celulele care mor şi cele care proliferează şi de obicei sunt tranzitorii. dar sechelele şi complicaţiile tardive se datorează leziunilor stromei conjunctivo-vasculare -modificările tisulare determinate de iradiere au un caracter progresiv.e. chiar la mulţi ani de la iradiere -multe din efectele radiaţiilor asupra ţesuturilor tumorale şi normale şi în special efectele la distanţă faţă de zona iradiată. datorită înlocuirii rapide a celulelor distruse -în ţesuturile cu rată scazută de proliferare.. ţesuturile cu activitate proliferativă intensă sunt considerate radiosensibile. caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile faţă de cele infiltrative). -datorită acestui fapt. în care celulele stromale se divid şi care determină răspunsul ţesutului respectiv la radiaţii -din acest motiv. pot fi explicate prin eliberarea de citokine de tipul TNF-alfa -efectele secundare ale radiaţiilor se clasifică în acute (precoce) şi tardive: . efectele radiaţiilor apar tardiv şi depind de leziunile induse în celulele care proliferarează şi de rezerva funcţională a ţesutului respectiv -şi în acest caz reacţiile acute sunt absente.

: creier-necroză. Locul radioterapiei în strategia terapeutică 1. limfoame) Indicaţiile generale ale radioterapiei 1. etc. complicaţiile tardive: -survin la minim 4-6 luni pâna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei. fistule. radioterapia postoperatorie după exereza tumorii primitive şi/sau disecţie ganglionară pozitivă în cancerele mamare) 2. tesut hematopoetic (anemie. complementară chirurgiei şi preventivă (profilactică) -radioterapia citoreductivă poate converti la operabilitate tumori iniţial fără indicaţie chirurgicală: cancere de sân. eritem cutanat). retină-retinopatie. anorexie. Radioterapia curativă -urmareşte vindecarea pacientului prin eradicarea definitivă a tumorii maligne -poate fi: exclusivă. precum şi depleţia celulelor parenchimatoase şi înlocuirea lor cu ţesut conjunctiv -tratamentele complicaţiilor tardive postradice sunt puţin eficace -ex. greţuri 2. col uterin. rect -radioterapia profilactică are scopul de a impiedica o recidiva locală sau apariţia metastazelor prin distrugerea focarelor microtumorale (d. radioterapia encefalului în leucemiile acute limfoblastice şi cancerele pulmonare microcelulare. aplazie medulară. hemostatică: în hematuriile sau metroragiile dificil de controlat. leucemii acute.1. cu perturbări trofice. inimăpericardită. specifice fiecărui organ sau ţesut şi care culminează cu variate grade de necroză.e. mielite radice. sunt mult mai grave şi depind de fracţionarea dozei. complicaţiile acute: -apar simultan cu radioterapia şi privesc în special ţesuturile cu rată de diviziune rapidă: mucoasa orofaringiană (mucită.) -mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificări sunt alterările induse în stroma vasculo-conjunctivă. etc. dureri abdominale. antalgică: în metastazele osoase. fibroză. cristalin-cataractă. (d). Radioterapia paleativă: -are ca scop ameliorarea ameliorarea unor simptome şi imbunătăţirea calităţii vieţii şi poate fi: (a). (c). neutropenie. glanda salivara-xerostomie. citoreductivă. volumul iradiat şi organul iradiat -se instalează ca urmare a reacţiilor subacute. ficat-hepatită. Radioterapia şi chirurgia . fanere (alopecie) -efectele sunt în întregime reversibile la 2-3 săptămâni de la oprirea radioterapiei -medicaţia simptomatică este adesea eficace -toxicitatea generală se manifestă la începutul radioterapiei prin astenie. cefalee. (b). nefrite radice. mucoasa digestivă (diaree.e. pancitopenie). decompresivă:în metastaze cerebrale sau medulare. citoreductivă şi de confort la pacienţii vârstnici (blocuri ganglionare compresive). vomă). insuficienţe de organ (fibroze pulmonare. ulceraţie. -o categorie particulară de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene şi radioterapia este implicată în geneza unor cancere secundare ce survin după ani de la iradiere (d.

chirurgia este limitată de necesitatea de conservarea a ţesuturilor adiacente normale. radioterapia reduce volumul tumoral. Radioterapia şi imunoterapia -utilizează Ac. convertindu-le la operabilitate b). radioterapia preoperatorie: -are ca scop reducerea numărului de celule tumorale viabile şi a extinderii anatomice preoperatorii a tumorii -reduce riscul contaminării plăgii cu celule tumorale şi reduce teoretic riscul metastazării în timpul manipulării chirurgicale a tumorii prin sterilizarea celulelor tumorale aflate în periferia planurilor de rezecţie. cu specificitate anti-tumorală cuplaţi cu nuclei radioactivi (particule alfa) .sau post-operator a). inoperabile la debut.radioterapia postoperatorie: -este indicată în cazul existentei bolii reziduale microscopice după intervenţia chirurgicală şi în cazul unui risc crescut de recăderi locale după intervenţia chirurgicală 2. eradicarea micrometastazelor şi scăderea riscului de diseminări sistemice 3. celule tumorale care pot fi dislocate în timpul intervenţiei chirurgicale şi care. ulterior pot însămânţa -în cazul tumorilor de dimensiuni mari. Radioterapia si chimioterapia -combinarea celor două metode în diferite secvenţe are scop scăderea riscului de recăderi locale.-răspunsul la radioterapie este favorabil în periferia tumorii şi de obicei limitat în centrul tumorii. unde există un număr mare de celule aflate în condiţii hipoxice -în contrast. în care pot rămâne relicvate tumorale microscopice -ţinând cont de limitele celor două metode este logică asocierea radio-chirurgicală în tratamentul local al tumorilor -radioterapia poate fi efectuată pre.

Majoritatea citostaticelor actuale îşi exercită efectele asupra multiplicării celulare şi a creşterii tumorale. invadării şi metastazării celulelor maligne. hormonoterapia. • sistemice – chimioterapia. Citostatice fazo-specifice -citostaticele active împotriva celulelor într-o anumită fază a ciclului celular sunt numite fazospecifice -acţiunea lor este redusă după o singură administrare.CURS 8 PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN CANCER În neoplazii există două mari categorii de tratamente: • loco-regionale – chirurgia şi radioterapia. CINETICA CELULARǍ ŞI SPECIFICITATEA DE CICLU A CITOSTATICELOR -obiectivul principal al tratamentelor citostatice este de a reduce la zero populaţia tumorală -citostaticele sunt mult mai eficace asupra tumorilor cu rată rapidă de creştere. citostaticele exercită efecte toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de multiplicare precum măduva osoasă. deoarece afectează numai celulele în fazele sensibile ale ciclului celular -o doză crescută nu distruge mai multe celule -cele mai cunoscute citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliţilor şi cele cu acţiune pe fusul de diviziune -pentru a distruge mai multe celule este necesară o expunere prelungită sau doze repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui număr mai mare de celule în fazele sensibile ale ciclului celular . 1. activitatea acestora fiind mai crescută în anumite faze ale ciclului -majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii 1. distrugând un număr limitat de celule tumorale după o expunere de scurtă durată. tratamentele biologice cu modificatori biologici ai răspunsului imun şi terapia genică. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a celulelor normale şi maligne.1. Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este prevenirea multiplicării. care sunt mult mai responsive la chimioterapie (CHT) -agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor în ciclul celular. celule germinale sau celulele mucoaselor.

2. Vinblastina. Melfalan.2. ambele modalităţi fiind eficace independent de prezenţa sau nu a celulelor în ciclul de diviziune -citostaticele care fac parte din aceasta categorie sunt Mecloretamina (nitrogen mustar) şi Nitrozureele 2. Docetaxel. Agenţi antimicrotubuli -sunt un grup de citostatice cu acţiune pe microtubulii fusului mitotic de diviziune. Taxanii: Paclitaxel.3. eficace în ciclul celular. GM-CSF) -determină sterilitate mai accentuată la sexul masculin şi sunt potenţial carcinogeni Ex. Agenţi alkilanţi -sunt substanţe ce conţin grupe alkil care sunt capabile să formeze legături covalente cu DNA celular -agenţii alkilanţi sunt chimioterapice specifice de ciclul celular.1. Citostatice cu acţiune ciclo-dependentă -citostaticele ciclo-dependente. Complexe de platină -sunt substanţe chimice cu proprietăţi citotoxice.1. inhibând funcţiile acestuia . dar care nu sunt dependente de o anumită fază a ciclului celular se numesc ciclo-dependente fazo-nespecifice -acest grup cuprinde majoritatea agenţilor alkilanţi. antibioticele antitumorale şi citostatice diverse -unele citostatice din această categorie nu sunt în întregime fazo-nespecifice şi prezintă activitate mai crescută într-o fază sau alta a ciclului celular 1. 2. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR -Citostaticele se clasifică pe baza mecanismelor de acţiune şi originii lor biochimice în: 2. acţionând în toate fazele acestuia -agenţii alkilanţi determină o toxicitate preponderent hematogenă ce poate fi combatută cu ajutorul factorilor de creştere hematopoetici (G-CSF.3. 2.: Ciclofosfamida. Citostatice ciclo-nespecifice -citostaticele ciclo-nespecifice par să fie mai eficace când celulele maligne sunt în ciclu sau în afara lui (Go) -în acest caz. Alcaloizi de Vinca. Clorambucil. (b). determinând o alterare a functionalităţii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei ce determină moartea celulară -se clasifică în: (a). care conţin în molecula lor un atom de platină -acţionează prin legarea de DNA. derivaţi din planta Vinca Rosea: Vincristina. citostaticele din această grupă au o acţiune similară cu cea a radiaţiilor ionizante.

Ex.Antibiotice antineoplazice: I.şi bicatenare în DNA. stabilizând complexele DNA-topoizomeraza II. II. au rol important în remodelarea ţesutului normal dar intervin şi în invazia celulelor neoplazice în ţesuturile adiacente prin dizolvarea matricei ţesutului sănătos. Principalul efect advers este reprezentat de toxicitatea pulmonară care se manifestă prin tuse. Acţiunea lor se manifestă prin formarea de legături covalente cu topoizomeraza I. aceste citostatice sunt mai eficace în tumorile cu o rată înaltă de creştere -spre deosebire de agenţii alchilanţi. fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza DNA şi RNA -antimetaboliţii sunt mai activi în faza S a ciclului celular (fazo-specifici) şi mai puţin activi în faza Go -ca urmare. antagonişti ai acidului folic: Methotrexat. febra. antimetaboliţii determină rar o mielosupresie severă prelungită şi nu cresc riscul de malignitate secundară Ex. ceea ce duce la apariţia de rupturi mono. în cazuri grave poate apare fibroza pulmonară progresivă pâna la forma letală. Carboplatin.5. analogi ai purinelor: Azathioprina. (c).Antibiotice radiomimetice: Bleomicina este un antibiotic radiomimetic sintetizat din fungul Streptomyces verticullus. acest complex blochează sinteza DNA şi ciclul celular este oprit în faza G1. Prin inducerea diferenţierii determină scăderea capacităţii de proliferare celulară.Derivaţi din epipodofilotoxine: sunt extracte naturale din Podophyllum peltatum (matragună). Agenţi antitumorali diverşi (a). precursorii DNA si RNA. inhibă topoizomeraza II. junghi toracic. ceea ce duce la moartea celulei. analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil. : Etoposid. Antimetaboliţi -componenţii acestei clase sunt structural omologi cu metaboliţii implicaţi în sinteza DNA si RNA şi exercită efect citostatic interferând competitiv fie cu metaboliţii normali. Gemcitabina. 2. Agenţi care interacţionează cu topoizomeraza (a). Epirubicina).Agenţi anti-angiogenezici: inhibă creşterea tumorală. Topotecan. : Irinotecan.Analogi ai Camptothecinului: sunt substanţe chimice de semisinteză derivaţi din alcaloizii campthotecin. (b). determinând împiedicarea formării dublului helix şi replicarea DNA.6. obţinuţi din scoarţa arborelui ornamental Camptotheca acuminata. iar imagistic prin apariţia unor opacităţi liniare sau nodulare care pot conflua.4. precum şi în promovarea angiogenezei şi progresiei. : Cisplatin. acţionează prin intercalarea DNA şi inhibarea activităţii topoizomerazei II. Fludarabin fosfat. 2. . inhibând angiogeneza prin inhibarea proliferării celulelor endoteliale. Ex. : (a). toxicitatea majoră este reprezentată de efectele cardiotoxice acute şi cronice dependente de doză şi mielosupresie. (c).Inhibitori ai metaloproteinazelor matricei (MMP) : MMP sunt enzime capabile de a distruge matricea extracelulară şi membrana bazală. (b).Retinoizii: acidul retinoic este unul din principalii compuşi endogeni care controlează proliferarea şi diferenţierea celulară. determinând o oxidare spontană cu formarea de radicali liberi de oxigen. Ex. (b). sunt antibiotice citotoxice descoperite în speciile de fungi Streptomyces percetus. (c). 2.Antibiotice care interferă cu transcripţia : Antraciclinele (Doxorubicina. se intercalează în DNA. Oxaliplatin.

terapia fiind în această situaţie ineficientă -reducerea dozei şi a intervalului dintre ciclurile de chimioterapie reprezintă unele din principalele motive ale ineficienţei tratamentului la bolnavii oncologici 4. -alegerea unei scheme de CHT este condusă de următoarele principii: a). cu o toxicitate minimă pentru gazdă. b). PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII CHIMIOTERAPICELOR -polichimioterapia trebuie să îndeplinească 3 obiective importante ce nu pot fi obţinute prin monochimioterapie: a). permite celulelor tumorale să recupereze pierderea celulară produsă de chimioterapie. b). -în cazul administrării la intervale prea scurte va apare o scădere a numărului de celule tumorale. să acopere un număr mai mare de linii celulare chimiorezistente dintr-o populaţie tumorală heterogenă. c). enzimă specializată în adiţia de secvenţe înalt repetitive la capetele cromozomilor.Anticorpi monoclonali: Herceptin (HER2/neu) utilizat la pacientele cu neoplasm mamar care supraexprimă HER2/neu. deşi acest criteriu de selectare largeşte sfera reacţiilor adverse. care nu mai au posibilitatea să se refacă în timp util după efectul citotoxic indus cu apariţia de anemie. care prezintă aceeaşi eficienţă. daca pot fi utilizate mai multe citostatice ale aceleaşi clase. c). intervalul dintre cicluri trebuie să fie cât mai scurt posibil. hemoragii. pentru fiecare citostatic din asociere. acest fapt se datorează exprimării de către celulele germinale a telomerazei.Inhibitori de telomeraze: capetele cromozomilor sau telomerele se scurtează cu fiecare diziviune celulară în toate celulele somatice şi posibil în unele celule stem. intervalele de administrare trebuie respectate. Rituximab este utilizat în tratamentul LMNH cu celule B şi este direcţionat împotriva antigenului CD20 de pe suprafaţa celulelor B maligne sau normale. d). să prevină/întârzie apariţia unor noi linii celulare rezistente la tratament. dar nu şi a celor tumorale. determinat de cumularea efectelor adverse la nivelul aceluiaşi organ/sistem şi permite ca intensitatea dozei utilizate să fie maximă. citostaticele trebuie utilizate în doza maximă tolerată şi în combinaţia optimă. între doi agenţi este preferat cel care produce remisiune completă. tulburări funcţionale -administrarea la intervale mai mari decât cel optim. e). dar nu şi în celulele germinale. inhibitorii de telomeraza acţionează selectiv asupra celulelor ţintă tumorale inducându-le senescenţa sau apoptoza. trebuie utilizate citostatice cu mecanisme diferite de acţiune pentru a obţine efecte aditive asupra tumorii şi pentru a preveni instalarea chimiorezistenţei. timpului de menţinere a remisiunii bolii(supravieţuirea fără semne de boală) şi timpului total de supravieţuire . EVALUAREA RǍSPUNSULUI OBIECTIV LA CHIMIOTERAPIE -evaluarea rezultatelor la tratamentul chimioterapic se face în termenii răspunsului la tratament. (e). pentru a putea permite refacerea celulelor normale (d. 3. date recente sugerează că imortalizarea celulelor somatice implică reactivarea telomerazei. măduva hematogenă). faţă de cel care produce remisiune parţială. selectarea unui singur agent trebuie făcută pe baza toxicităţii. minimalizează riscul reacţiilor severe/letale.e. fiecare citostatic utilizat în combinaţie trebuie să aibă singur eficienţă maximă demonstrată asupra tipului respectiv de tumoră. dar şi a numărului de celule normale.(d). să determine un efect tumoricid maxim. astfel încât aceasta să nu se suprapună pe toxicitatea celorlalte citostatice utilizate în combinaţie.

Boală evolutivă (BE): creşterea cu peste 25% a leziunilor sau apariţia de noi leziuni neidentificate anterior. 4. trombocitele de 8-10 zile. diaree. 2. cu scăderea numărului de celule sangvine circulante -eritrocitele au o durată de viaţă de 120 zile. Remisiunea completă (RC): dispariţia completă a tuturor semnelor clinice. pentru un interval minim de 4 săptămâni. esofagită. a factorilor de creştere (G-CSF. este legată de utilizarea majorităţii claselor de citostatice şi afectează toate liniile hematopoetice -citostaticele au efect asupra populaţiei celulelor stem aflate în diviziune: diviziunea celulară este rapidă. GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniilor severe şi a eritropoetinei pentru anemia postchimioterapie 5. toxicitate mucoasă (xerostomie. alterarea gustului) -antiemeticele antiserotoninergice(anti-H3) de tip Ondasetron si Granisetron controlează emeza în peste 75% din cazuri 5. acută . imagistice şi biologice pentru un interval minim de 4 săptămâni. în timp ce între zilele 14-18 se înregistrează valorile cele mai scăzute. cu dedublare în 15-24h -efectul se manifestă prin epuizarea populaţiei proliferative de celule stem. Remisiunea parţială (RU): descreşterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50% şi fără apariţia de noi leziuni. până la câteva zile de la administrare şi sunt în general reversibile 5. EFECTELE TOXICE ALE MEDICAŢIEI CITOSTATICE -toxicitatea citostatică poate fi acută şi cronică -manifestările acute sunt cele care se observă imediat după administrarea unui produs. iar tratamentul trebuie continuat pentru eradicarea micrometastazelor. nu echivalează cu vindecarea. Toxicitatea cardiacă -toxicitatea cardiacă este frecvent cronică şi mai rar.-cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor după CHT se face prin aprecierea răspunsului tumorii la tratament (în general după minimum 2 cicluri de CHT) -aceste răspunsuri pot fi: 1. între cicluri trebuie lăsat un interval liber de 21-28 zile -scăderea trombocitelor poate apare între zilele 10-14 de la începutul tratamentului citostatic -scăderea numărului de eritrocite se observă după 6-8 săptămâni de la tratament -prognosticul aplaziilor medulare severe după CHT a fost ameliorat de utilizarea antibioticelor cu spectru larg în neutropeniile febrile. Boală staţionară (BS): reducerea cu mai puţin de 50% a dimensiunilor tumorii. creşterea cu mai puţin de 25% a leziunilor existente. urmate de perioada de refacere care durează din ziua 21 până în ziua 28 -astfel.3. iar granulocitele de 4-5 zile -primul efect care se observă în sângele periferic este scăderea numărului de leucocite. 5. Toxicitatea digestivă -se manifestă prin: greaţă şi vărsături. 3. care apare începând cu ziua a-3-a. constipaţie.1. Toxicitatea hematologică -este cea mai frecventă dintre toxicităţi.2.

fotosensibilizare (eritem. Toxicitatea pulmonară -efectele acute pulmonare sunt posibile după MTX prin apariţia unor pneumopatii interstiţiale acute alergice. de doza administrată de fiecare dată şi de prezenţa antecedentelor cardiovasculare (se poate precipita apariţia unei insuficienţe cardiace congestive) -manifestările cardiace determinate de antracicline sunt reprezentate de accese de tahicardie pe fondul cărora se suprapun extrasistole polimorfe. medicaţia uroprotectoare este Mesna (Uromitexan) 5. Toxicitatea dermatologică -include: alopecie. necroza cordajelor tendinoase şi a miocardului. de ritmul de administrare (săptămânal sau la interval de 3 săptămâni). necroză locală. modificări în pigmentarea cutanată. tulburări de ritm şi conducere. alungirea intervalului QT. -cea mai frecventă toxicitate pulmonară poate surveni dupa Bleomicin şi se caracterizează histologic prin apariţia de leziuni interstiţiale cu exudate fibroase. proliferare atipică de celule epiteliale alveolare şi metaplazie epidermoidă a bronhiilor terminale. modificând fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (<40% faţă de normal sau scădere cu mai mult de 15% faţă de nivelul preterapeutic) -Dexrazoxanul este folosit ca agent protector pentru cardiotoxicitatea indusă de antracicline. dar trebuie urmărit a nu se depaşi doza cumulativă maximă de antracicline -Ciclofosfamida şi 5-fluorouracilul pot determina necroză cardiacă acută (foarte rară) când sunt utilizate în doze crescute 5.6. edem. Toxicitatea renală -în general majoritatea citostaticelor ce determină leziuni toxice renale provoacă şi injurii la nivelul tubilor renali -citostaticul cu risc de nefrotoxicitate este Cisplatinul(CDDP) care determină leziuni atât la nivelul tubilor proximali cât şi distali -metodele de reducere a toxicităţii la CDDP includ o hidratare energică cu ser fiziologic (2-3l în 8-12h) -Ciclofosfamida şi Ifosfamida sunt asociate cu apariţia cistitei hemoragice la circa 10% din pacienţi după terapia cu doze uzuale. reacţii alergice.4. foliculite.5. vezicule. Toxicitatea germinală -unele citostatice determină alterarea funcţiilor de reproducere mai ales la bărbaţi -alchilanţii sunt cel mai frecvent implicaţi în azospermie şi amenoree secundară -la femei amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea tratamentului -Mecloretamina determină sterilitate la pacienţii trataţi pentru boala Hodgkin cu protocolul MOPP -recuperarea este variabilă şi depinde de vârsta la care fost instituit tratamentul citostatic -la femeia tânară reversibilitatea apare în peste 50% din cazuri -la bărbaţi sterilitatea poate atinge 100% .-cardiotoxicitatea este un efect secundar important care apare mai ales după utilizarea antraciclinelor şi depinde de doza cumulativă. modificări care duc în final la fibroză interstiţială extensivă 5. instalarea sau agravarea unei insuficienţe cardiace. descuamare) 5.7.

CHT poate fi: 6. icter 5. iar tabloul clinic include dureri abdominale în etajul superior. unele cancere ale copilului: neuroblastomul. în timp ce celelalte modalităţi terapeutice loco-regionale (chirurgia şi radioterapia) au un rol ocazional -principalele indicatii ale CHT iniţiale sunt: (a). (f).3. mielomul multiplu. indiferent de stadiu. patologic se caracterizează prin obliterare netrombotică a venelor intrahepatice. ROLUL CHIMIOTERAPIEI ÎN TRATAMENTUL MULTIMODAL -după locul pe care îl ocupă în secvenţa terapeutică. scopul principal al CHT adjuvante îl reprezintă supravieţuirea fără boală şi este indicată în programul terapeutic al cancerelor cu risc crescut de metastazare 6. cancerele pulmonare cu celulă mică. sarcomul Ewing. FAL şi transaminaze impune reducerea dozelor cu 50% -nu există tratament specific în cazul tulburărilor hepatice consecutive chimioterapiei. (c). Toxicitatea hepatică -constă în creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice până la necroză celulară şi ciroză -dublarea valorilor serice ale LDH.9. coriocarcinomul placentar. limfoamele maligne Hodgkin şi non-Hodgkin. (d). hepatomegalie. se recomandă reducerea dozei agentului citotoxic implicat în generarea acestora. (b). Chimioterapia iniţială (de inducţie) -este tratamentul principal al tumorilor chimiosensibile.1. cancerele testiculare non-seminomatoase. rabdomiosarcomul. preoperatorie) -precede tratamentul loco-regional şi este recomandată tumorilor local-avansate unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorită volumului tumoral crescut .8.5. Toxicitatea neurologică -neurotoxicitatea este observată după administrarea de MTX simultan cu radioterapia şi constă în atrofie corticală cu dilataţie ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă -toxicitatea neurologică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca şi pot apare manifestări de tipul polinevritei şi sindroamelor pseudoocluzive -administrarea intratecală de MTX poate determina apariţia arahnoiditei -administrarea de 5-FU în doze mari poate duce la apariţia de sindrom cerebelos 6. Chimioterapie primară ( neoadjuvantă. 6. Chimioterapia adjuvantă -presupune administrarea citostaticelor după ce tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică (chirurgia şi/sau radioterapia) -deoarece răspunsul local a fost obţinut printr-o altă modalitate terapeutică. ascită. în funcţie de gradul afectării hepatice şi de beneficiul terapeutic -boala veno-ocluzivă poate surveni după doze înalte de CHT. (e).2.

permite o diminuare locală a volumului tumoral şi facilitează aplicarea tratamentelor locoregionale (reconvertirea chirurgicală). acţiunea asupra micrometastazelor. cum sunt antraciclinele -excepţia o constituie apariţia rezistenţei încrucişate. (c). pleura. celulele rezistente îşi menţin sensibilitatea la citostatice din clase diferite. (b). deleţii DNA. de novo -expresia genei MDR1 reprezintă unul din cele mai importante mecanisme ale rezistenţei dobândite la citostatice . 7. celulele rezistente la agenţii alchilanţi sau antifolaţi. Scăderea activării citostaticului sau a metaboliţilor activi. (c). amplificări. alterarea mecanismelor intracelulare de transport. pericard. la clase multiple. MECANISMELE CHIMIOREZISTENŢEI 1.1.. 6. mutaţii. 8. MDR2/MDR3 -P-170 este normal exprimată de celulele mucoasei colonului şi intestinului subţire. alterarea transcripţiei. presupuse ca deja existente la momentul diagnosticului.e. Rezistenţa multidrog/pleiotropică mediată de MDR-1 -este o rezistenţă încrucişată. Creşterea reparării leziunilor induse de citostatic la nivelul DNA. Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor activi. (b). sisteme de transport şi proteine ţintă similare. 7. membranei celulare. 2. creier şi are rol în eliminarea toxinelor exogene sau metaboliţii endogeni din interiorul celulei -în celulele maligne P-170 creşte efluxul citostaticelor din celula tumorală -expresia cea mai mare a P-170 apare în tumorile ţesuturilor care exprimă în mod normal această proteină. 3. Bariere farmacologice şi anatomice (sanctuării tumorale: LCR. rămân rezistente la alte clase. reducerea riscului de diseminare la distanţă a tumorii. aparent fără similarităţi structurale/funcţionale şi la care pacienţii nu au fost expuşi în cursul tratamentului -studiile arată ca în acest caz citostaticele folosesc căi metabolice comune. cu mecanisme alternative de citotoxicitate -d. creşterea efluxului. translaţiei. iar lipsa de răspuns la tratament al aceastor tumori este o formă de rezistenţă intrinsecă. 4. 5. 7. Creşterea relativă a sensibilităţii ţesuturilor normale (toxicitate) -în general. (b). de novo sau dobândită -se datorează activării unui sistem de excreţie membranarţ legat de proteina p-170 -celulele rezistente la citostatice prezintă nivele crescute de p-170 -P-170 este codificată de o familie de gene numite mdr (Multidrug Resistance): MDR1. ficat.-avantajele CHT primare sunt: (a). suprarenală. Alterarea expresiei genice: (a). proteinelor. Alterarea cantitativă sau calitativă a proteinelor ţintă. scăderea influxului. peritoneu). Scăderea acumulării intracelulare a citostaticului prin: (a). rinichi.

chiar în absenţa unui tratament citostatic -expresia crescută a P-170 apare în recidive tumorale şi recăderi şi în general se asociază cu un prognostic prost şi un răspuns deficitar la tratament 7. prostatice. epipodofilotoxinele şi agenţii antimicrotubuli -gena MDR poate fi activată şi prin carcinogeneză. endometriale. Mecanisme legate de topoizomeraza II -topoizomeraza este o enzimă esenţială pentru replicarea.2. împiedicând refacerea lanţurilor DNA cu apariţia rupturilor letale -rezistenţa este indusă de modificări calitative şi cantitative(descreşterea nivelelor) ale enzimei 7.-citostaticele în relaţie cu rezistenţa mediată de MDR1 includ: antraciclinele. Rezistenţa la apoptoză -citotoxicitatea se datorează în parte. hormonoprivative) precum castrarea (ovariectomie. capacităţii de a induce apoptoza -afectarea etapelor apoptozei poate oferi celulelor tumorale rezistenţă la tratamentul citostatic -inactivarea genei supresoare p53 care joacă un rol major în inducerea apoptozei prezintă o mare importanţă -studiile sugerează că p53 deficientă sau anormală se asociază cu rezistenţă tumorală la tratamentele citotoxice -atunci când celulele tumorale lezate de citostatice nu sufera apoptoza şi continuă să se dividă. recombinarea şi transcripţia DNA -catalizează apariţia tranzitorie de rupturi DNA şi stimulează apoi refacerea lanţurilor DNA -citostaticele specifice(antraciclinele. va creşte frecvenţa mutaţiilor genice ce vor conduce la progresie tumorală accelerată -în momentul în care apoptoza este blocată nici un citostatic sau asociaţii citostatice în orice doză nu pot determina eradicarea completă a celulelor maligne HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICǍ -reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii lor la nivel celular -terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de hormoni (hormonodependente) precum: cancerele mamare. epipodofilotoxinele) stabilizează complexele DNAtopoizomeraza. orhiectomie) sau aditive -chirurgia ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovariectomie) şi prostatice (orhiectomie) -alte proceduri chirurgicale hormonosupresive precum hipofizectomia şi adrenalectomia sunt proceduri abandonate astăzi şi înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace -răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paleaţie) şi nu tind să modifice sau să vindece boala -aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii . glucocorticoizii.3. tumori neuroendocrine şi tiroidiene -celula normală dar şi unele celule neoplazice exprimă receptori hormonali -cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii. în ciuda defectelor genetice severe. progresia tumorală şi instabilitatea genetică conduce la instalarea fenotipului MDR. estrogenii şi progesteronul -terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical (ablative.

b). 2. testicul) prin tratament chirurgical. endometriale şi unele rezultate în cancerele ovariene şi prostatice -progestativele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal motiv pentru care sunt utilizate şi în terapia simptomatică b). rezultatele cele mai bune obţinându-se în cancerele avansate loco-regional şi în cele cu metastaze osoase. trombembolii d). de endometru). hepatotoxicitate.1. metroragii. greaţă. trombocitopenie. pleuro-pulmonare. medicamentos sau radioterapie a). cu RE+ -efectele secundare sunt reduse şi constau în bufeuri. Estrogenii: -au fost utilizaţi în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză şi în cancerele de prostată metastazate -utilizarea lor este restrânsa datorită efectelor secundare cardiovasculare (flebite. insuficienţa cardiacă) c). ovariectomia – este utilizată în cancerul mamar. vărsături în primele două săptămâni de la administrare. în particular Megestrol acetatul au demonstrat o activitate importantă în tratamentul cancerelor mamare (linia a-II-a şi a-III-a de tratament după ce în prealabil s-a administrat Tamoxifen sau Aminoglutetimid şi nu mai apare un răspuns favorabil). Hormonoterapia aditivă -utilizează hormonii sexuali şi derivaţii lor de sinteză sau compuşi nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă 2. reprezentând o medicaţie de rezervă în cazul eşuarii altor scheme de tratament -efectele secundare constau în virilizare. Hormonoterapia ablativă -constă în suprimarea sursei principale de secreţie hormonală (ovar. Antiestrogenii: -inhibă proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată de receptorii estrogenici şi blocarea creşterii tumorale mediată prin factorii de creştere tumorali (efect antiangiogenetic şi apoptozic) -medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul -antiestrogenii cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant la pacientele cu cancer mamar în postmenopauză. Antiandrogenii: -se clasifică în steroidieni şi nesteroidieni .1. AVC. Hormonoterapia competitivă -se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi -hormonoterapia competitivă determină inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători a). edeme -administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost incriminată în apariţia adenocarcinoamelor endometriale e). Progestativele: -modul de acţiune include o acţiune directă asupra axului hipotalamo-hipofizar cu inhibarea prohormonilor gonadotropi hipofizari şi o acţiune directă de inhibare a proliferării celulare -progestativele. hipercalcemie. în cazurile avansate loco-regional sau cu metastaze. orhiectomia – este utilizată în cancerul de prostată. Androgenii: -au indicaţii oncologice restrânse (cancer mamar.

emeză. muşchi.2.2. proliferarea şi activitatea celulelor imune 1.-sunt utilizaţi în tratamentul cancerului de prostată metastazat -efectele secundare sunt minime: ginecomastie. IL-6. diaree. ovare. în special cu metastaze osoase şi trebuie administraţi în asociere cu cortizon -inhibitorii de generaţie II (Formestan) şi III (Anastrazol). care se cuplează cu receptorul specific pentru IL-2 de pe suprafaţa limfocitelor T şi menţine şi activează proliferarea limfocitelor T -creşte activitatea limfocitelor T “killer” cu apariţia subpopulaţiei LAK (limfokine activated killer cells). oligurie. Interleukina 2 (IL-2) -este o citokina produsă de limfocitele T activate. Interferonul (IFN) alfa . Gn-RH): -analogii hormonilor de eliberare ai gonadotrofinelor (GnRH) determină castrare chimică -expunerea continuă la GnRH duce la diminuarea pâna la dispariţia secreţiei de gonadotrofine (fenomen de “down regulation”. hipotensiune. efecte cardio-vasculare 1. toxicitate hepatică reversibilă 2. Inhibitori ai suprarenalei şi aromatazei: -androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea aromatazei -aromataza se gaseşte în suprarenale. Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH. facilitează proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către limfocitele B şi induce secreţia altor citokine: IL-1. prin proces de degradare accelerată a receptorilor) -după administrarea continuă. Terapia hormonală privativă (inhibitivă) a).1. în primele două săptămâni de tratament are loc o creştere a secreţiei hipofizare de gonadotrofine cu stimularea producţiei gonadice de hormoni sexuali. Citokinele 1. ţesut adipos. iar indicaţiile clinice sunt: carcinoamele renale metastatice. melanomul malign metastatic -toxicitatea majoră a IL-2 se manifestă prin febră. urmată de scăderea pâna la dispariţie a secreţiei hipofizare cu stoparea secreţiei endocrine gonadice -indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză TERAPIILE BIOLOGICE ÎN CANCER -cuprind tratamentele antitumorale ce utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare a organismului împotriva tumorii şi/sau substanţe implicate în diferenţierea. glandă mamară -anti-aromatazele determină o suprarenalectomie chimică şi în acelaşi timp blocarea aromatizarii periferice a estrogenilor -inhibitorii nesteroidieni de generaţie I (Aminoglutetimid) sunt utilizaţi ca tratament hormonal de linia a-II-a sau a-III-a în cancerele mamare metastazate. alfa-TNF. induc un răspuns terapeutic superior şi nu necesită tratament suplimentar cu cortizon b). gama-IFN -cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze mari de IL-2.

1.-IFN are efecte antiproliferative. stimulează apoptoza -IFN-alfa este indicat în tratamentul leucemiei cu celule “păroase”. Terapia celulară 2. în perioada de limfocitoză -după incubare “in vitro” în prezenta IL-2. Rituximab: . imunomodulatorii (creşte expresia antigenelor majore de histocompatibilitate şi a antigenelor tumorale asociate). Factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite (G-CSF) şi factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite şi macrofage (GM-CSF) -G-CSF este un factor cu activitate proliferativă pentru precursorii medulari ai liniei neutrofile -G-CSF sunt utilizaţi pentru a combate efectele neutropeniei secundare chimioterapiei şi diminuării riscului de infecţii secundare -GM-CSF stimulează funcţia neutrofilelor şi macrofagelor -cea mai importantă utilizare a factorilor de creştere hematopoetici este în accelerarea refacerii hematologice după transplantul de măduva alogenică sau autologă sau după reinfuzia autologă de celule stem periferice 2.4. Limfocitele infiltrative tumoral (TIL) -sunt limfocite T recoltate direct din ţesutul tumoral după incubarea celulelor tumorale cu IL2 -aceste limfocite manifestă o rată crescută de activitate anti-tumorală. cu toxicitate sistemică minimă -AcMo sunt produşi prin tehnica hibridoamelor: fuziune între un limfocit stimulat antigenic şi o celulă de mielom multiplu care fabrică continuu imunoglobuline 3. diferenţierea şi recrutarea precursorilor eritroizi -indicaţia sa principală este în anemiile postchimioterapie unde determină scăderea necesarului de transfuzii de masă eritrocitara 1. melanom malign.1. toxine sau citostatice. în special în melanomul malign 3. mialgiile (sindrom pseudogripal) 1. colectate de la pacienţi după câteva zile de la debutul terapiei cu IL-2. Limfocite killer activate de limfokine (LAK) -sunt limfocite din sângele periferic. carcinom renal -efectele secundare sunt: febra. limfocitele care dezvoltă un nivel înalt de citotoxicitate nespecifică sunt readministrate pacienţilor în asociaţie cu IL-2 2.2. inhibă angiogeneza. Eritropoetina (EPO) -stimulează proliferarea.3. Anticorpii monoclonali -anticorpii care cuplează antigenele celulare de suprafaţa pot determina distrugerea celulelor tumorale prin activarea complementului sau a citotoxicităţii mediate de anticorpi -anticorpii pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi.

vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant. • Transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens. Vaccinurile tumorale -iniţial. astfel încât celulele infectate să exprime antigenul ţintă în asociaţie cu antigenele MHC ale gazdei şi proteinele virale imunogenice -vaccinuri tumorale sunt în curs de testare în melanomul malign metastatic şi cancerul renal metastatic TERAPIA GENICA ÎN CANCER -modalităţile tehnice utilizate în terapia genică a cancerului sunt: • Activarea selectivă a pro-drogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene sensibile la aceste medicamente. cu efecte de stimulare a creşterii tumorale şi a potenţialului metastatic 4. • Metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene pentru citokine. .-este un anticorp anti-CD20 utilizat în tratamentul LMNH de joasă malignitate -induce depleţia limfocitelor B.CD20+ la 70-80% din pacienţi. HTLV-1 în leucemia cu celule T a adultului) este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau ar putea preveni debutul bolii maligne -o altă idee este construirea de virusuri recombinate ce exprimă antigenele asociate tumorale. cu descreşterea nivelului seric de imunoglobuline 3. fie asociat cu chimioterapia în cancerul mamar metastatic -receptorul Her 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare. Trastuzumab: -este un anticorp monoclonal direcţionat împotriva domeniului extracelular a receptorului Her 2/neu (receptorul EGF) şi este activ fie singur. vaccinare cu antigene tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare. numite şi “gene suicidare”. • Anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor. în speranţa ca unele antigene asociate tumorii vor determina răspuns imun eficace -pentru acele cancere ce sunt iniţiate sau promovate de virusuri (HVB implicat în etiologia hepatocarcinomului.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->