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1er cycle – PCEM2 – MB7 – Immunologie – I3- Réponse immunitaire innée

2007-2008

RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE
On distingue classiquement deux types de réponse immunitaire : la réponse innée ou non spécifique et la réponse acquise ou spécifique. Ces deux réponses s’opposent en plusieurs points. La première est phylogénétiquement antérieure à la deuxième, non spécifique d’antigène et incapable de mémoire mais de mise en oeuvre immédiate, alors que la deuxième est spécifique d’antigène capable de mémoire mais de mise en oeuvre retardée. L’immunité innée est la première à intervenir. Elle joue un rôle essentiel dans les primo-infections. Cependant immunités innée et acquise agissent en synergie. L’immunité innée comprend plusieurs composantes passées en revue ci-dessous. nes, leukotriènes, facteur d’activation plaquettaire PAF. • Mastocytes et PNB qui libèrent de l’histamine, de la sérotonine et des cytokines.
Figure 1.- Eléments intervenant au cours de l'inflammation.

Cette activation cellulaire est cause de douleur et
AGENT INFECTIEUX

Activation du complément Attraction et activation PN, macrophages, mastocytes Médiateurs tardifs

Coagulation Fibrine, Kinine

C3a, C5a

1. Barrières cutanéo-muqueuses
(Cf cours de microbiologie) Ce sont la première ligne de défense naturelle contre les agents infectieux. 1.1. Barrières physiques 1.2. Barrière chimique 1.3. Barrière microbiologique A cette ligne de défense non spécifique s'ajoute au niveau des muqueuses l'action des IgA qui appartiennent à l’immunité acquise.

INFLAMMATION
de fièvre (rôle des prostaglandines, de l'IL-1 et du TNFα). • En phase tardive d’inflammation chronique, afflux de : − monocytes/macrophages qui phagocytent également et libèrent divers médiateurs : TNFα, IL-1, IL6, IL-8 − cellules T produisant des cytokines, formant un granulome qui peut évoluer vers la cicatrisation et le remodelage. 2.2. Activation de l'inflammation On distingue des médiateurs précoces qui mettent en jeu immédiatement l’inflammation et des médiateurs tardifs qui l’amplifient secondairement. 2.2.1. Médiateurs précoces • Système du complément: la présence d’un agent infectieux seul ou complexé à un anticorps peut déclencher l’activation du système du complément. Cette activation va libérer les fragments C3a et C5a, qui ont une activité pro-inflammatoire (augmentation de la perméabilité vasculaire, chimiotactisme pour les PNN et les macrophages, activation des mastocytes et des PNB). • Coagulation : la coagulation va libérer des produits de dégradation de la fibrine agissant sur la perméabilité vasculaire et attirant les PNN et les macrophages, et des produits du système des kinines, responsables de vasodilatation et d'augmentation de la perméabilité vasculaire. 2.2.2. Médiateurs tardifs

2. Réaction inflammatoire
C'est la deuxième ligne de défense naturelle contre les agents infectieux qui ont réussi à traverser le revêtement cutanéo-muqueux. Ils vont déclencher une réaction inflammatoire locale et brève, mais qui peut se généraliser et devenir chronique par la suite. 2.1. Etapes de l'inflammation [Figure 1]. Dilatation vasculaire, responsable d'érythème et de chaleur Augmentation de la perméabilité vasculaire, entraînant une exsudation plasmatique et l'œdème Chimiotactisme avec diapédèse : sortie de leucocytes du milieu intravasculaire vers le milieu extravasculaire et migration de ces cellules vers l’élément étranger Activation de ces cellules à proximité de l’élément étranger • PNN qui assurent la phagocytose et libèrent des molécules pro-inflamatoires: prostaglandi-

Février 2008 P. CORBEAU - pierre.corbeau@chu-nimes.fr

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Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes

Nature des TLR Les « Toll-like receptors » (TLR) sont des protéines. laquelle induit la synthèse hépatique des protéines de la phase aiguë de l'inflammation.pierre.4. Les interférons de type II (γ) • cellules productrices: cellules Th1. • Chimiokines (cf infra). • application thérapeutique antivirale (VHC. • Effets multiples : hyperthermie . d'augmentation de la perméabilité vasculaire. les leucocytes se rendent à proximité de l’élément étranger et produisent de nouvelles substances pro-inflammatoires • Prostaglandines et leukotriènes responsable de vasodilatation.2.1er cycle – PCEM2 – MB7 – Immunologie – I3. papillomavirus).3. Chimiokines • Protéines de 70 à 130 acides aminés.2. C'est le cas par exemple de l'IL-8 (CXCL8).1. cellules NK. et peut inhiber la traduction de protéines virales. • Inhibiteurs naturels : récepteur soluble du TNF.1. • D’autres chimiokines ont une expression constitutive.2. récepteur antagoniste de l’IL-1 (IL-1RA).fr 2 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes . Interférons 3. les mastocytes et les plaquettes. produit par les macrophages.ou anti-inflammatoires. • Les récepteurs de chimiokines appartiennent à la très grande famille des récepteurs à 7 régions transmembranaires couplés aux protéines G. • Certaines chimiokines. Th2 ou Treg [Figure 2]. Récepteurs TLR 4. l'IL-1 et l’IL-6. et responsable d'augmentation de la perméabilité vasculaire. 4. à la production de cytokines pro. interviennent dans l'inflammation. 3. β. 4. selon le TLR. sortie).2. la cellule qui le porte et l’environnement. • effets: inhibition de plusieurs étapes du cycle viral (entrée. les PNN et les PNB. τ) • cellules productrices: cellules infectées par certains virus. expression de molécules d’adhésion . produit par les monocytes et les macrophages. le TNFα a une toxicité directe sur certains parasites et virus. Par exemple les TLR4 reconnaissent les lipolpolysaccharides bactériens et les TLR3 l’ARN viral double brin. qui exerce une activité chimiotactique sur les PNN. hypotension. Les interférons de type I (α. 2. 4. de TNFα. produites lors de situations pathologiques. • Il existe un polymorphisme génétique au niveau des TLR responsable de différences fonctionnelles interindividuelles dans la réponse immunitaire. • TGFβ qui a un effet inhibiteur direct sur l'inflammation. • Applications thérapeutiques: récepteur soluble du TNF. • Histamine et sérotonine. dont il existe 4 familles. capables d'attirer des cellules pour peu que celles-ci expriment un récepteur correspondant. produites par les PNB.4.corbeau@chu-nimes. et de chimiotactisme pour les PNN. herpès-zona. dites inductibles. la différenciation de cellules T CD4+ en cellules Th1.Réponse immunitaire innée 2007-2008 Une fois l’inflammation amorcée.1. On en compte une dizaine chez l’Homme. des cellules Th1 et des PNE. VIH. des PN et des cellules épithéliales et endothéliales. 3. 3. de cellules T cytotoxiques. traduction. 3. activation des macrophages et des PN . 3. Fonction des TLR • Ils sont capables de reconnaître des motifs moléculaires associés à certains pathogènes. de PAF. CORBEAU . d’interféron. cellules T CD8+ • effets: activation des macrophages. d’Il-6 . exprimées à la surface des membranes ou des endosomes des cellules présentatrices d’antigène. • PAF. induisant augmentation de la perméabilité vasculaire et activation des PNN ainsi que des plaquettes. ω. Cytokines "pro-inflammatoires" • Ce sont le TNFα. voire choc . production de prostaglandines. Février 2008 P. Cytokines 3. Cytokines "anti-inflammatoires" • IL-10 et IL-13 qui inhibent la synthèse des cytokines "pro-inflammatoires". 3. • Cette liaison induit plusieurs types de signaux pouvant aboutir. Rôle de l'inflammation Arrêt de la diffusion et élimination des microbes pathogènes. anticorps anti-TNF.

radical hydroxyle OH . attire monocytes.1.2.1. adhérence (opsonisation) lysosome 3.. Elle est assurée par les phagocytes qui sont les PN et les monocytes/macrophages.Recrutement des phagocytes circulants vers un tissu inflammé Février 2008 P.3.direct (exemple : liaison de CD14 aux lipopolysaccharides bactériens). IL-1.1. Recrutement Les phagocytes sont attirés vers le site inflammatoire depuis les vaisseaux où ils circulent en plusieurs étapes [Figure 3]: • Ralentissement des phagocytes circulants : sous l’effet de cytokines ou de produits bactériens les cellules endothéliales vasculaires surexpriment des sélectines reconnues par des molécules d’adhésion à la surface des phagocytes.lipopolysaccharides bactériens et TNFα augmentent l’activité cytotoxique des macrophages. 1. Internalisation Le contact entre la particule et la membrane du phagocyte induit une modification du cytosquelette avec formation d'un pseudopode qui va englober la particule. diverses substances vont participer à la digestion de l'agent pathogène: lysozyme. IL-1 et TNF). englobement 4. induction de la synthèse de facteurs pro-inflammatoires (prostaglandines et leukotriènes. 4. Phagocyte circulant v a i s s e a u Endoth élium vasculaire 2.pierre. par l’intermédiaire d’une opsonine.1er cycle – PCEM2 – MB7 – Immunologie – I3. particule-IgG-récepteur pour la partie constante des IgG. attirés par divers facteurs : . Régulation de la phagocytose • par les macrophages : .fr 3 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes . • produits du lysosome : à la suite de la fusion du phagosome avec le lysosome (phagolysosome). cellules dendritiques et cellules T) par exemple. destruction (enzymes. IL-6 / IL-10 IFN Différenciation Th1/Th2/Treg Figure 2. ..chimiokines: IL-8 (CXCL8).2..produits bactériens (ex: peptides formylés) .. voire mort cellulaire.C5a . 4.prostaglandines et leukotriènes . cathélicidine. CORBEAU . α-défensines.produits de dégradation de la fibrine .libérant des dérivés oxygénés (anion superoxyde O2. Capture [Figure 4] Le contact entre la particule et la membrane du phagocyte peut être : . H 2 0 2 ) Figure 4. RANTES (CCL5.IFNγ produit par les cellules T et NK induit la maturation des macrophages.Effets induits par l’activation des TLR 4. . faisant le pont entre la particule et un récepteur de surface du phagocyte. Phagocytose La phagocytose est la captation et l'internalisation de particules de plus de 100 Å. Mécanismes de la phagocytose 4.ayant plusieurs effets : digestion de l'agent microbien par toxicité directe. Exemple : particulefragment du complément C3bi (produit de dégradation de C3)-récepteur pour le complément CR3. en particulier : • explosion oxydative . ce qui les ralentit • Chimiotactisme : les phagocytes quittent les vaisseaux. O 2 . Destruction de la particule Il existe plusieurs mécanismes permettant de digérer la particule ingérée. le phagosome.1.chimiotactisme (C5a..1. . 4. etc. macrophages.Réponse immunitaire innée 2007-2008 TLR Activation cellulaire Motif microbien Monocyte/macrophage Cellule dendritique Cellule épithéliale Cellule endothéliale PN TNFα.. cathepsines G.Etapes de la phagocytose.1. eau oxygénée H2O2). 4. Sélectine Produits microbiens Cytokines Produits microbiens C5 Fibrinolyse a Prostaglandines Leukotriè nes Chimiokines T i s s u Figure 3.indirect. . Celle-ci se retrouve alors dans une vacuole de phagocytose. facteurs) POLYNUCLEAIRE 5.TGFβ inhibe l’activation des macrophages.corbeau@chu-nimes.4.

1er cycle – PCEM2 – MB7 – Immunologie – I3. C8 et C9. cellules K. Régulation Diverses protéines plasmatiques et membranaires inhibent l'activation du complément. 5.corbeau@chu-nimes. PNN. 2007-2008 • Il existe une troisième voie d’activation du complément : la liaison d’une lectine sérique aux mannoses présents à la surface de certains agents infectieux.Schéma général d'activation du système du complément. 1. VOIE CLASSIQUE: Ig agrégées. . C7. cellules dendritiques. s'activant rapidement en cascade en se clivant l’une l’autre pour libérer localement des fragments jouant un rôle dans la réaction immunitaire. complexe Ag/Ac VOIE ALTERNE: Surface microbienne Lectine sérique/ Mannose microbien Perforation membranaire Figure 6. 4. • destruction d'agents pathogènes. entre autres : . • activation cellulaire Y Y Y Y C3 C5 C6 C7 C8 C9 Figure 5. CR2 (CD21) également récepteur pour le virus EBV.inhibent l'activation du complément. Voie alterne • Voie alterne : certaines surfaces membranaires (ex: polysaccharides de levure.Réponse immunitaire innée • par les PNN : effet activateur du TNFα et de l’IL8. Complément Le système du complément est un ensemble d'une trentaine de protéines produites par le foie et les monocytes/macrophages. IgG2.permettent le transport des complexes immuns à la surface des GR en vue de leur élimination. C6. C7. C9 Polymérisation C9 C9 Membrane microbienne 5. Récepteurs pour le complément • ligands : produits de clivage du complément • topographie : surface des monocytes/macrophages. Rôle de la phagocytose • élimination des cellules mortes et des débris cellulaires.le récepteur pour le complément CR1 1. Rôles du complément : Inflammation: • effet chimiotactique de C3a et C5a sur les phagocytes.Tronc commun effecteur du système du complément.un tronc effecteur commun.4.C1 inh empêche l'activation de C1 . IgG3 et IgM sous forme agrégée ou liée à un antigène • activation : le complexe antigène/anticorps ou les immunoglobulines agrégées activent C1 qui à son tour va activer C2 et C4.facilitent la phagocytose par l'intermédiaire des fragments de complément fixés à l'antigène. Février 2008 P.. permettant la polymérisation de C9 • C9 polymérisé s'insère dans la membrane cellulaire et entraîne la mort de la cellule.. PNE.trois voies d'activation. Le tout va aboutir à l'activation de C3 par clivage en C3a et C3b. Activation C3 Activation C5 C5a C5b Activation C6. Voie classique • stimulus : IgG1. . cellules dendritiques folliculaires • types : CR1 (CD35).3. GR. CORBEAU .2. • évacuation de particules inertes exogènes.pierre. lymphocytes T et B.1.fr 4 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes . Fonctionnement du complément Les protéines du complément (C) se regroupent en trois unités fonctionnelles [Figure 5] : . en aval de l'activation de C3. Tronc commun effecteur [Figure 6] • l’activation de C3 induit le clivage de C5 en C5a et C5b • le clivage de C5 va aboutir à la formation d’un complexe formé de C5. aboutissant à l'activation du composant C3 . lipopolysaccharides bactériens) favorisent le clivage de C3 qui va entraîner celui de C5.4.3. C8. CR3 (CD11b/CD18) et CR4 (CD11c/CD18) • rôles : .

dégranulation des mastocytes et des PNB par C3a et C5a. .libération des enzymes lysosomiales des PN déclenchée par C5a. Lyse membranaire : cellules sanguines.activation des monocytes et des macrophages.1er cycle – PCEM2 – MB7 – Immunologie – I3.pierre. Régulation de la réponse immunitaire Solubilisation et transport des complexes immuns (rôle de CR1 à la surface des GR). Février 2008 P. virus. appelés anaphylatoxines. CORBEAU .fr 5 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes .Réponse immunitaire innée 2007-2008 . . Opsonisation : adsorption d'antigènes à la surface des phagocytes (CR1 et CR3).corbeau@chu-nimes. bactéries.