You are on page 1of 12

Efikasi Gefitinib, Inhibitor Epidermal Growth Factor Receptor Tirosin Kinase, pada pasien simptomatik dengan Kanker Paru

Non Sel Kecil Sebuah Percobaan Acak Konteks banyak orang di Amerika Serikat meninggal akibat kanker paru-paru non sel kecil (NSCLC) daripada kombinasi kanker payudara, kolorektal, dan prostat. Dalam uji praklinis, gefitinib oral menghambat pertumbuhan tumor NSCLC yang mengekspresikan reseptor faktor pertumbuhan epidermal( EGFR), mediator dari sinyal sel, dan fase 1 percobaan telah menunjukkan bahwa sebagian kecil dari pasien dengan NSCLC mengalami kemajuan setelah melakukan kemoterapi baik penurunan gejala kanker paru-paru dan radiografi penyusutan tumor dengan gefitinib. Tujuan Untuk menilai perbedaan dalam menanggapi gejala dan radiografi antara pasien dengan NSCLC yang menerima dosis harian 250 mg dan 500 mg dari gefitinib. Desain, Setting, dan Pasien double-blind, fase acak uji coba 2 yang dilakukan dari November 2000 sampai April 2001 di 30 akademik AS dan pusat komunitas onkologi. Pasien (N = 221) baik NSCLC stadium IIIB atau IV yang telah menerima minimal 2 regimen kemoterapi. Intervensi gefitinib oral harian, baik 500 mg (diberikan sebagai dua tablet gefitinib 250-mg) atau 250 mg (diberikan sebagai satu tablet gefitinib 250-mg dan 1 plasebo). Hasil Pengukuran Utama Peningkatan gejala NSCLC (2 titik atau lebih peningkatan nilai pada penjumlahan subskala kanker paru-paru dari instrumen Penilaian Fungsional Terapi Kanker Paru [FACT-L]) dan regresi tumor (>50% penurunan ukuran lesi pada studi gambar). Hasil Dari 221 pasien yang terdaftar, 216 menerima gefitinib secara acak. Gejala NSCLC membaik pada 43% (95% confidence interval [CI], 33% -53%) pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan 35% (95% CI, 26% -45%) dari pasien yang menerima 500 mg. Manfaat ini diamati dalam waktu 3 minggu pada 75% pasien. Respon radiografi parsial terjadi pada 12% (95% CI, 6% -20%) dari orang yang menerima 250 mg gefitinib dan 9% (95% CI, 4% -16%) dari mereka yang menerima 500 mg. Gejala- gejala membaik pada 96% pasien dengan respon radiografi parsial. Kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 1 tahun adalah 25%. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara dosis 250-mg dan 500 mg dalam tingkat perbaikan gejala (P = .26), radiografi regresi tumor (P = 0,51), dan diperkirakan 1-tahun hidup (P = .54). Dosis 500-mg lebih sering terkait dengan transient jerawat seperti ruam (P = .04) dan diare (P = 0,006). Kesimpulan Gefitinib, inhibitor EGFR-tirosin kinase oral yang dapat ditoleransi, memperbaiki gejala penyakit terkait dan menginduksi radiografi regresi tumor padapasien dengan NSCLC bertahan setelah kemoterapi. Lebih banyak orang di Amerika Serikat meninggal karena kanker paru-paru non sel kecil (NSCLC) dibandingkan dari kanker payudara, kolorektal, dan kanker prostat yang dikombinasikan. Setiap tahun, lebih dari 60.000 orang mengembangkan stadium NSCLC IIIB dan IV, hampir semua meninggal karena metastasis. Selain itu, sebagian individu mengalami gejala yang disebabkan secara langsung oleh kanker paru-paru. Gejala-gejala ini sering menjadi manifestasi pertama dari penyakit dan peningkatan frekuensi dan tingkat keparahan sebagai perkembangan penyakit. Batuk, napas pendek, penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, dan nyeri dada merusak kualitas hidup yang telah dipesingkat oleh NSCLC. Untuk pasien dengan kanker paru-paru lanjutan, kesejahteraan dan perubahan kualitas hidup berkorelasi dengan kelangsungan hidup. Khsusunya di antara pasien dengan metastasis NSCLC, yang jarang disembuhkan, berkurangnyagejala kanker paru-paru tanpa menambahkan beban efek samping tujuan penting dari perawatan. Tidak ada terapi

obat menargetkan tirosin kinase ini memblok aktivasi EGFR dan peristiwa intraseluler yang mengikutinya. Wilmington. double-blind. Mengingat aktivitas praklinis pada EGFR-ekspresi tumor. Sebuah jerawat seperti ruam juga dicatat. gefitinib tidak menyebabkan myelosupresi.pengukuran atau evaluasi indikator lesi. kinerja status WHO 0-2. Dalam fase 1 penelitian yang sama ini. proliferasi. Senyawa yang mengganggu EGFR tirosin kinase menghambat pertumbuhan tumor manusia yang mengekspresikan EGFR dan menyebabkan tumor overekspresi untuk mundur. Epidermal growth factor receptor (EGFR) menengahi pertumbuhan sel kanker. invasi dan metastasis. gejala NSCLC ditentukan dengan skor 24 atau lebih rendah dari dari 28 menggunakan subskala kanker paru FACT-L instrumen kualitas hidup. stadium IIIB atau sebagian IV. Kami selanjutnya menguji apakah ada perbedaan penting pada hasil atau efek samping dengan membandingkan dosis gefitinib 250 mg dan 500 mg secara acak. kami memulai fase 2 percobaan gefitinib.pasien dilibatkan jika mereka mempunyai konfirmasi patologi NSCLC. dan efek titumor pada pasien dengan NSCLC bertahan setelah kemoterapi pada fase 1 percobaan. pengobatan dengan 2 atau lebih regimen yang mengandung cisplatin atau carboplatin dan docetaxel. Ketika ligan mengikat reseptor. perbaikan gejala yang cepat dan regresi radiografi didokumentasikan pada pasien dengan NSCLC yang sebelumnya menerima kemoterapi. neuropati. Gefitinib menghambat pertumbuhan dan menyebabkan regresi pada xenograft tumor manusia dengan overekspresi EGFR Ketika diberikan kepada pasien dengan kanker. METODE Pasien Dari November 2000 sampai April 2001. diberikan baik bersamaan atau sebagai regimen terpisah. dan menghambat apoptosis.antikanker yang telah terbukti menguntungkan orang yang mencari tambhan perawatan setelah menerima 2 atau lebih regimen kemoterapi. Agen-agen yang sama mengurangi tingkat VEGF dan meningkatkan apoptosis. dan jika mereka telah memberikan persetujuan tertulis. dan EGFR mRNA telah ditemukan 100%. bukti ekspresi EGFR pada NSCLC. menyebabkan aktifasi jalur downstream. Tidak seperti kemoterapi konvensional. Pasien tidak termasuk jika mereka telah menerima kemoterapi atau iradiasi dalam waktu 14 hari. Gefitinib oral (ZD1839. Overekspresi EGFR bervariasi berkorelasi dengan hasil klinis. Del) memblok EGFR tirosin kinase dan mencegah EGF menginduksi proliferasi dalam kultur sel. toksisitas belum terselesaikan lebih besar daripada kelas 2 dari kemoterapi sebelumnya. molekul difosforilasi oleh tirosin kinase pokok. .5x109 sel/L. Fase 1 uji coba mengidentifikasi diare sebagai dosis terbatas pada dosis oral harian gefitinib 700 sampai 1000 mg. perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima dengan regimen kemoterapi terakhir. Kami berhipotesis bahwa memblok EGFR tirosin kinase dengan gefitinib akan menyebabkan baik manfaat simptomatik dan regresi obyektif pada pasien dengan NSCLC. Ekspresi EGFR telah terdeteksi oleh uji imunohistokimia dari 62% sampai 93% dari reseksi tumor primer. AstraZeneca Pharmaceuticals. Banyak bukti menunjukkan bahwa EGFR memiliki relevansi terhadap pasien dengan NSCLC dan dengan demikian dapat berfungsi sebagai target terapi potensial. gefitinib menghambat aktifasi EGFR pada kulit. 221 pasien terdaftar di 30 lokasi Amerika Serikat pada uji coba IDEAL2 yang kedua. Aturan dosis kontinyu gefitinib dikembangkan karena ditentukan untuk menjadi aturan yang terbaik untuk melawan sinyal onkogenik kontinyu melalui reseptor ini seperti yang terlihat pada hewan coba dan diduga terjadi pada orang dengan kanker. Secara prekilinis. Iressa. atau alopecia yang signifikan. desain fase 2. jumlah neutrofil kurang dari 1.

dan keparahan dari efek samping. Titik akhir koprimer adalah tingkat perbaikan gejala dan regresir adiografi tumor.Waktu untuk perbaikan gejala diukur dari pengacakan. kejernihan berpikir. Titik akhir sekunder termasuk keseluruhan kelangsungan hidup dengan dosis. Pasien dikeluarkan dari penelitian berdasarkan pada kriteria radiografi atau toksisitas. asimptomatik). dengan demikian. batuk. 2-3. 4. respon penilaian para peneliti digunakan dalam analisis. kemudian setiap 8 minggu. Delapan puluh delapan persen dari peserta memiliki setidaknya 1 pengukuran indikator lesi secara bidimensional. Perbaikan gejala memerlukan konfirmasi dari peningkatan 2 titik tanpa memperburuk interim selama 4 minggu berikutnya. Pengurangan satu dosis tanpa tujuan dari 250-100 mg atau dari 500-250 mg diizinkan. frekuensi. Kami memasukkan semua pasien yang menerima gefitinib. Untuk kedua tingkatan. 70 cocok untuk analisis.jumlah trombosit kurang dari 75x109 sel /L.90 untuk 1 sisi 0. nafsu makan. pada 0-28 jumlah skor subskala kanker paru-paru. Ukuran sampel dipilih untuk mengevaluasi secara bebas setiap titik akhir koprimer untuk setiap dosis. dan secara keseluruhan kualitas hidup dengan menggunakan instrumen FACT-L. dan kesulitan bernapas. Penilaian radiografi Respon radiografi parsial diperlukan lebih besar daripada 50% penurunan pada ukuran lesi. Durasi perbaikan diukur dari kunjungan pertama di mana perubahan titik 2 subskala kanker paru-paru dijumlahkan diamati sampai kunjungan ketika perburukan terjadi. NCICTC digunakan untuk menggambarkan dan kuantitatif efek samping. kadar bilirubin lebih dari 1. Metode Statistik Pasien dikelompokkan oleh status kinerja WHO (0-1 vs 2) dan jumlah sebelum regimen kemoterapi (2 vs 3 vs 4 atau lebih). paling simptomatik. Tiap minggu. Instrumen ini dilengkapi pengobatan awal dan kemudian setiap 28 hari. penurunan berat badan. kurang simptomatik. tak satu pun dari 7 gejala. Seperti penentuan sebelumnya. Ciri dasar 70 pasien dengan sampel yang memadai mirip dengan seluruh kelompok terdaftar. Keparahan dinilai menggunakan skala 0-4 (0-1. skor nol menunjukkan gejala terburuk dan 28.5 kali batas atas normal. Spesimen tumor untuk analisis imunohistokimia untuk EGFR diminta dari semua pasien.0125 uji tingkat signifikan yang atau kurang bila tingkat yang benar adalah 15%. Analisis kualitas kehidupan telah disajikan dan akan .25 kali batas atas normal.50 mL/s). Respon telah diamati pada dosis serendah 150 mg dalam studi fase 1. Studi gambar diulangi 4 dan 8 minggu setelah pengacakan. sesak dada. Gefitinib dan plasebo (keduanya disediakan oleh AstraZenecaPharmaceuticals) dibagikan pada hari 1 setiap 28 hari siklus pengobatan. 100 pasien per kelompok menghasilkan kekuatan 0. pasien dicatat keberadaan dan tingkat keparahan 7 gejala dengan menggunakan subskala kanker paru-paru: napas pendek. Pasien diacak untuk menerima baik dua tablet gefitinib 250 mg (dosis total 500 mg) atau salah satu tablet gefitinib 250-mg dan 1 tablet plasebo (dosis total 250 mg) harian. untuk memaksimalkan potensi aktivitas terapeutik dengan batas keamanan yang cukup. dan klirens kreatinin kurang dari 30 mL/menit (0. Perubahan titik 2 dalam skor dijumlahkan telah terbukti berkorelasi baik dengan kelangsungan hidup dan status kinerja. dan kadar alanin aminotransferase atau aspartate aminotransferase lebih dar 2. Penilaian Gejala Penilaian gejala diukur menggunakan instrumen FACT-L. Hasil uji imunohistokimia disajikan dan akan dilaporkan secara terpisah. Dari 97 specimen yang diterima.dosis dipilih. berdasarkan pada hasil penelitian fase 1.

1 (SAS Institute Inc.53%) untuk pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan 35% (95% CI. Analisis statistik ditunjukkan dengan menggunakan SAS versi 8. Data kelangsungan hidup diperbarui 7 Mei 2002. Peningkatan rata-rata terbesar pada penjumlahan nilai subskala kanker paru-paru (4. Secara keseluruhan. jangka waktu tengah dari manfaat tidak tercapai (kisaran. Analisis direncanakan untuk mengkorelasikan perbaikan gejala dan tingkat respon radiografi dengan satu sama lain dan dengan kelangsungan hidup.51). Pasien mencapai 84% dari penilaian subskala kanker paru-paru selama penelitian. Respon radiografi diperbarui sampai 17 Desember 2001. Perubahan nilai rata-rata adalah 2. Nilai tengah hari dalam penelitian ini adalah 56 untuk kedua kelompok. 4% -16%) untuk kelompok yang menerima 500 mg (P = 0. 58% pasien yang telah menerima 3 atau lebih regimen kemoterapi sebelumnya. HASIL Dari 7 Nopember 2000 sampai 6 April 2001. Tingkat perbaikan gejala adalah 43% (95% confidence interval [CI]. Perubahan nilai rata-rata penjumlahan nilai subskala kanker paru-paru untuk pasien dengan pengembangan penyakit tidak meningkat oleh penetapan awal 2 titik pemutusan penetapan perbaikian. Jangka . Mass). Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara kelompok pengobatan yang menerima 250 mg dan 500 mg gifitinib. Respon Radiografi Tingkat respon (semua parsial) adalah 12% (95% CI. Kami menggunakan uji regresi logistik dan X2 untuk mengembangkan hasil koprimer dalam hubungan terhadap penyakit dan faktor demografis.05 digunakan untuk menentukan signifikansi statistik. Ciri dasar pasien diringkas dalam TABEL 1. Batas tanggal untuk analisis ini data adalah 1 Agustus 2001. Untuk semua peserta. Aliran patients melalui uji coba diilustrasikan pada GAMBAR 1. Cambridge.06 untuk kelompok yang menerima 500 mg. Lima puluh lima persen dari perbaikan gejala pada pasien yang menerima 250 mg dan 58% gejala perbaikan gejala pada pasien yang menerima 500 mg jelas setelah 1 minggu pengobatan.26).0 untuk penyakit yang berkembang.001).45%) bagi mereka yang menerima 500 mg (P = . dari dasar 16 (dari 28) ke 22 setelah pengobatan dengan gefitinib (P <. 221 pasien terdaftar di 30 lokasi di Amerika Serikat (tercantum pada akhir artikel ini). ketika uji coba ditutup.6 untuk individu dengan penyakit stabil dan 1. perubahan nilai rata-rata subskala kanker paru-paru dijumlahkan untuk semua pasien adalah 2 atau lebih. Cary. Nilai tengah hari menerima gefitinib adalah 56 dan 53 untuk kelompok yang menerima masing-masing 250 mg dan 500 mg. 1+ sampai 7+ bulan untuk pasien yang menerima 250 mg dan 1+ sampai 8+ bulan untuk mereka yang mereka 500mg). terutama neuropati perifer. 33% . Kaplan-Meier plot dikalkulasi oleh dosis menggunakan uji logrank yang tidak disesuaikan. 170 pasien (79%) memiliki peningkatan penyakit dan 38 (18%) memiliki tidak bisa menahan toksisitas. Peningkatan gejala TABEL 3 daftar hasil pengukuran. Dengan regimen kemoterapi terakhir mereka sebelum memulai gefitinib. TABEL 2 menunjukkan keparahan 7 gejala kanker paru-paru pada dasar. 26% . P< . tingkat standar untuk perbaikan gejala yang signifikan (GAMBAR 2). Untuk semua tapi 1 minggu penelitian.dilaporkan secara terpisah.005 untuk kelompok yang menerima 250 mg dan 0.8) terjadi pada pasien dengan respon radiografi parsial. Lima orang yang pernah menerima gefitinib dikeluarkan setelah pengacakan. Gejala paru yang paling umum. 6% -20%) untuk kelompok yang menerima250 mg gefitinib dan 9% (95% CI. Untuk pasien dengan perbaikan gejala ini. Nilai P untuk uji tingkat yang benar lebih besar dari 5% yaitu 0. nilai median gejala yang terbaik meningkat sebesar 25%. NC) dan StatXact versi 4 (Cytel Software Corp.

046).54). 3 sampai 8 +) bulan untuk pasien yang menerima 500 mg. pasien dengan perbaikan gejala memiliki survival median 13 bulan vs 5 bulan bagi mereka tanpa gejala yang menguntungkan (P 001).waktu median respon radiografi adalah 7 (kisaran. jerawat. P = . GAMBAR 3 menampilkan korelasi antara perbaikan gejala dan respon radiografi. Perkiraan kelangsungan hidup 1 tahun adalah 27% untuk pasien yang menerima 250 mg dan 24% untuk mereka yang menerima 500 mg (P = . dan hubungan gefitinib dengan diare dan toksisitas kulit. Tingkat perbaikan gejala dibandingkan pasien dengan respon parsial dan mereka dengan penyakit stabil (P = .001). Perbandingan banyak variabel (termasuk jenis kelamin. 73% dari mereka yang tidak memiliki respon parsial tetapi tidak ada perkembangan (penyakit stabil). Tingkat respon adalah 13% untuk adenokarsinoma vs 4% untuk jenis lain (P = 0. subtipe histologis. Juga menggunakan metode landmark. dan tingkat perbaikan gejala serupa berdasarkan jumlah regimen sebelumnya (P = . jumlah regimen sebelumnya. P = . pasien tanpa respon parsial namun tidak ada perkembangan (yaitu. Diare tercatat pada 57% pada pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan pada 75% dari mereka yang menerima 500 mg (P = 0. dan bulan dari diagnosis awal) diperlihatkan hanya pada jenis kelamin perempuan menjadi prediksi respon baik untuk perbaikan gejala (50% vs 31% untuk wanita vs laki-laki. 28%.006).38).02). Tingkat perbaikan gejala jugadipengaruhi oleh status kinerja (P = . atau 2 (12%. 95% CI. Tingkat respon radiografi tidak berbeda antara pasien dengan status kinerja 0. 17% -39%). umur. P = . Survival Proyeksi median survival adalah 7 bulan untuk pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan 6 bulan bagi mereka yang menerima 500 mg (P = . GAMBAR 4 menampilkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan dosis.001). 3 (10%). Toksisitas kulit. dan mereka dengan perkembangan (5 bulan) (P <001). penyakit stabil) (9 bulan). atau 4 atau lebih (15%) regimen kemoterapi sebelumnya (P = . leher. dan tubuh dan umumnya sering memudar atau diperbaiki meskipun terapi dilanjutkan. kinerja status. discontinuasi. Perbaikan gejala adalah lebih umum dengan adenokarsinoma dibandingkan dengan jenis histologis lainnya (43% vs 30%. atau pruritus. masing-masing. penyuntikan. Efek samping TABEL 4 menyajikan kematian. 1. Delapan belas dari 22 respon parsial (82%) terjadi pada wanita. Toksisitas kulit adalah dibuktikan pada 86% (72/84) pasien dengan perbaikan gejala dan pada 58% (76/132) dari mereka yang gejalanya tidak dierbaiki (perbedaan diamati. 65% dari mereka yang tidak memiliki respon parsial juga mengalami efek samping ini. Menggunakan analisis landmark meneliti kelangsungan hidup pasien yang hanya tinggal minimal 2 bulan (waktu yang diperlukan untuk menilai respon radiografi). diamati dalam 62% dari pasien yang menerima 250 mg gefitinib vs 75% dari mereka yang menerima 500 mg (P = . Meskipun semua 22 pasien dengan respon parsial mengalami beberapa toksisitas kulit.40).53). dan 14%. dijelaskan secara variabel sebagai ruam. dan 17% dari mereka dengan perkembangan penyakit (P <. 9%. Pengobatan antidiare profilaksis tidak rutin . Perbaikan gejala dan respon radiografi diamati pada semua sub kelompok pasien. Timbulnya adenokarsinoma adalah 79% pada perempuan dan 58% pada pria. Gejala membaik pada 96% pasien dengan respon parsial. Tingkat respons parsial tidak berbeda secara signifikan apakah pasien telah menerima 2 (8%). perbedaan median survival yang diamati antara parsial responder (13 bulan).006) dan respon radiografi (19% vs 3%.06).38). kulit kering.04). masing-masing. P = 0. Ini terjadi selama siklus pengobatan pertama pada 82% pasien. 3 sampai 9 +) bulan untuk pasien yang menerima 250 mg dan 6 (kisaran. Ruam muncul pada wajah.53).

terpakai hanya perawatan suportif yang tersisa. yang didesain untuk mencapai efek antikanker melalui mekanisme yang berbeda. Pasien ini mengalami cavitasi tumor primernya. Tidak terjadi kelas 3 atau 4 neutropenia. dan meninggal pada hari 11. Gejala pada umumnya dikontrol dengan pemberian loperamide setelah setiap buang air besar. Tidak ada perbandingan prospektif mengobati kohort gejalaATIC pasien yang telah menerima baik cisplatin atau carboplatin dan docetaxel. dan radioterapi yang telah menunjukkan kemampuan untuk menyebabkan tumor paru-paru untuk mengalami regresi. 2 individu menerima penyuntikan 500 mg karena diare. dapat membantu mengisi kekosongan terapeutik ini. tingkat respon untuk ketiga Regilaki-laki adalah 2%. operasi. 26%. Gefitinib. 95% CI. Di review retrospektif dari 43 individuals diobati dengan berbagai chemotherapai. Semua diatasi sendiri dan belum ada kasus yang menyebabkan untuk penelitian penyuntikan. 0%. Tidak ada peristiwa yang berkaitan dengan paru-paru dipertimbangkan dengan hubungan obat oleh peneliti. Kelas 3atau 4obat yang berhubungan dengan efek samping diamati pada 7 pasien yang menerima 250 mg dan 20 pasien yang menerima 500 mg. perkembangan hemoptisis secara besar-besaran. 95% CI. Pengobatan yang menyebabkan mual atau muntah (kelas 1 atau 2 saja) diamati pada msing-masing 15% dan 10% pasien.8% untuk pasien yang menerima 250 mg dan 8. anemia. Setelah modalitas ini telah habis. Sampai sekarang. aspiration pneumonia. Sekitar sepertiga diberikan obat antidiare. Hanya 1 pasien yang menerima 250 mg mengalami diare lebih besar dari kelas 2 (sampai 6 kali buang air besar) dibandingkan dengan 6 pasien dalam kelompok yang menerima 500 mg. 14% -38%). Satu pasien mengalami kelas 3 trombositopenia dan 3 memiliki kelas 3 peninggian tingkat alananin aminotransferase dan aspartat aminotransferase reversibel yang dianggap berhubungan dengan obat. hanya kemoterapi. Kejadian yang berkaitan dengan paru-paru (dikumpul sebagai pneumonia. atau neuropati Hanya 1 kemungkinan pengobatan terkait kematian dicatat. Sembilan belas persen pasien dilaporkan toksisitas mata kelas 1 atau 2 seperti kemerahan atau gatal-gatal. Tiga puluh hari semua penyebab kematian adalah 3.7%). penyakit paru-paru. 30 Satu studi acak individu yang telah menerima 1 atau lebih rejimen kemoterapi (s) baik . Pada 76% pasien. Pengurangan dosis untuk toksisitas terjadi pada 1 pasien yang menerima 250 mg dan 10 yang menerima 500 mg. Enam puluh hari semua penyebab kematian adalah 8.diberikan. diare diamati selama siklus pertama pengobatan. 0% -1. sindrom gangguan pernapasan) dicatat pada 13 pasien (6 dari kelas 3 atau 4) yang menerima 250 mg gefitinib dan pada 14 pasien (8 dari kelas 3 atau 4) menerima 500 mg. Tidak ada kasus yang diidentifikasi peneliti menjadi titik awal penyakit paru-paru karena pemberian gefitinib (tingkat pengamatan.8% untuk pasien yang menerima 250 mg dan 18% untuk mereka yang menerima 500 mg. Komentar Percobaan ini menunjukkan bahwa gefitinib oral diberikan sekali sehari menyebabkan cepat perbaikan gejala cepat dan regresi tumor pada pasien dengan NSCLC. Hanya 1 pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan 5 pasien yang menerima 500 mg mengalami efek samping terkait obat yang mengarah ke penelitian penyuntikan.8% bagi mereka yang menerima 500 mg. Diare dibuktikan pada 82% (69/84) pasien dengan perbaikan gejala dan pada 56% (74/132) yang gejalanya tidak diperbaiki (perbedaan diamati.

dikelola. Ini mungkin mencerminkan baik plaEfek cebo atau resolusi iklanEfek ayat dari kemoterapi sebelumnya rejimen. NY). dan dengan hampir tidak ada rambut rontok.perawatan docetaxel atau mendukung saja. dicapai tanpa myelosupresi atau neurotoksisitas.Forthe250-mg dosis. Mereka yang tidak menerima kemoTerapi memiliki hidup rata-rata 5 bulan. kirakira 15% dari pasien dengan "terbaik respon "perkembangan memiliki beberapa symptomaticimprovementbystudycriteria. tetapi pada pasien pretreated dengan 1 atau 2 kemoterapi sebelumnya Regimens yang tidak diwajibkan memiliki symptomsattrialentry. Efek samping dari gefitinib adalah generally ringan. 33 Serupa efisiensicacy telah diamati dengan EGFR inhibitor tirosin kinase erlotinib (OSI774. 21 Baru-baru antarnasional fase 2 percobaan (IDEAL1) juga dibandingkan 250 mg dan 500 mg GEFIdosis tinib. Melville. The reHasil dari percobaan ini adalah konsisten dengan gefitinib tahap 1 pengalaman dalam papasien dengan NSCLC. provokatif dibandingkan. 31 Di lain "lini kedua" trial dilakukan di Amerika Serikat. OSI Pharmaceuticals. radioregresi tumor grafis berada didiproduksi pada 7% pasien yang menerima docetaxel vs dalam 1% dari mereka yang menerima vinorelbineorifosfamide. 34 Dalam penelitian kami. dan reversibel dengan penghentian obat dan kadang-kadang bahkan dengan . noncumulative. 32 The10% reTingkat respon dengan gefitinib. Itu tingkat respon dengan docetaxel adalah 6%. Tarceva. mereka melaporkan radio-18% Tingkat respons grafis.

Kami merekomemperbaiki dosis 250 mg. Yang mungkin apa yang kita diamati dalam penelitian ini.terus digunakan. 36 Tidak ada yang signifikan berbedaences dalam kejadian gejala atau perbaikan radiografi between 250 mg dan 500 mg dosis gefitinib. batas kepercayaan 95% untuk kejadian sebenarnya dari komplikasi ini after gefitinib administrasi berkisar dari 0% menjadi 1. Untuk dosis 250 mg.7%. Dalam com- . sekali kadar plasma yang memadai untuk memblokir orang barukinase sinus seperti EGFR telah tercapai. 35 Ini adalah diakui tetapi unEfek samping yang umum dari sitotoksik obat-obatan 36 dan juga telah dijelaskan folmelenguh pengobatan dengan tirosin kinase inhibitor imatinib (STI571. 33 Dapatkah jumlah protein EGFR dalam tumorspredictresponsetogefitinib? The Jawabannya tampaknya tidak ada. additionaldoseescalationsare mungkin untuk meningkatkan respon dan akan meningkatkan toksisitas. Basel. Insiden dan keparahan baik ruam dan diare. lebih tinggi di antara pasien yang menerima 500 mg. Di antara orang yang receiving 250 mg. beberapa derajat kulit Toksisitas terjadi pada 62% dan diarrhea di 57%. Konsisten dengan usulan mekanisme kerja gefitinib. Novartis Pharmaceuticals. 37 Dengan ada kasus penyakit paru interstisial dilaporkan dalam pengadilan. bagaimanapun. toxsitotoksisitas disebabkan hanya 1 pasien untuk menghentikan taking gefitinib dan 1 untuk mengurangi dosis. Swiss). lebih rendah dari itu diamati dengan banyak agen kemoterapi. Penyakit paru interstisial telah asosiasiciated dengan penggunaan gefitinib di Jepang dan dilaporkan terjadi pada 1% sampai 2% dari patients. Gleevec. IDEAL1 The percobaan mencapai kesimpulan yang sama.

orang dengan adenocarcinoma Jenis histologis (terutama bronchioloalveolar). baik dalam penelitian kami dan dalam studi internasional.Analisis digabung tumor EGFR ekspresitingkat sion ditentukan oleh immunohistochemistryin157analyzablespecimens disampaikan dari pasien yang terdaftar dalam IDEAL1 percobaan dan dalam penelitian ini. 33 Pasien di Jepang juga memiliki tingkat lebih tinggi radiografi retanggapan dari yang terdaftar dari yang lain negara. Japapasien nese. ada yang ada asosiasi yang konsisten menjaditweenlevelsofEGFRexpressionandradiographic atau gejala meningkatkanKASIH. hanya femalesexandadenocarcinomahistologikal Jenis menunjukkan korelasi dengan retanggapan.38 Dari semua karakteristik klinis. 27 Dalam uji klinis EGFR inhibitor cetuximab dan erlotinib. itu tidak telah ditemukan untuk menjadi prediktor radioTanggapan grafis dengan kemoterapi. 39 Althoughfemalesexhasbeen terkait dengan kelangsungan hidup lebih lama di papasien dengan NSCLC stadium lanjut. indiperorangan yang tidak pernah merokok cigarettes dan orang-orang dengan bronchioloalfitur histologis veolar dalam tumor mereka spesimen lebih cenderung untuk merespon gefitinib. andthosewhohave rokok tidak pernah merokok memiliki hayatinya a . 34. 40 Sangat mungkin bahwa secara konsisten lebih tinggi kepekaan terhadap gefitinib pada wanita. responsealsodidnotcorrelatewiththedegree ekspresi EGFR diukur dengan imunohistokimia. 33 Penyidik dari Memorial Sloan-Kettering Cancer Center juga telah melaporkan bahwa dalam multivariabel analisis dari 140 pasien yang termasuk 6 orang diperlakukan sebagai bagian jika pengadilan ini.

Terapi yang ditargetkan imatinib menghambat severaltyrosinekinases. 10 Pertumbuhan faktor-mediatedproliferationin NSCLC juga berbeda dari yang obdisajikan dalam pencernaan stroma tumors. includingthose expressedbyc-KITandPDGFRA. 45 Imatinibcausesdramaticregressionsingas- . bahkan tingkat tinggi Ekspresi protein EGFR tidak commonly terkait dengan amplifikasi gen. 41-44 Tidak ada mutasi mengendalikan serupa EGFR telah dilaporkan pada NSCLC. satu-satunya cara untuk memprediksi mana pasien akan manfaat dari gefitinib adalah untuk mengelola obat andobserveitseffects. di mana mutasi spesifik eiTher c-KIT atau gen PDGFRA menyebabkan aktivasi ligand-independen penerimaan torproteinsthatdrivetumorgrowth. San Francisco. gejala imperbaik didokumentasikan pada 75% menanggapi pasien dalam waktu 3 minggu dan di 85% dengan 4 minggu. whicharequickly jelas. Pada kanker paru-paru. radiografi regressions yang tetap dokumendidokumentasi pada pria dan gejala yang imterbukti di 31%. Calif) uniformly memiliki ekspresi tinggi HER2 protein yang disebabkan oleh gen HER2 amplifikasi tion.Atthis waktu.Althoughweobservedhigherrates respon pada wanita. Dalam percobaan ini. Memahami pengamatan ini tions dapat membantu mengungkapkan mekanisme thatunderlieresponsetogefitinib. personswho respondtotrastuzumab (Herceptin. Genentech Inc. Mengapa hasil ini tidak muncul sebagai mencolok seperti yang berasal dari lain "ditargetkan" pendekatan? The Pathobiology dari faktor pertumbuhan sinyal dalam kanker paru-paru maybefundamentallydifferentfromthat pada tumor lainnya. kami tidak menyarankan menggunakan karakteristik pretreatment untuk ROUtinely memilih pasien untuk menerima GEFItinib. di mana blokade pertumbuhan factorreceptorshasprovedtobe ofbenefit. Untuk saat ini.Inbreastcancer.dasar kal.

Demikian pula.Sincemultiplegeneticlesionsarenecessarytoinitiatelung kanker. 48 PI3-KA amplifikasi.Ifthis terjadi pada pasien dengan kanker paru-paru.47 Pengamatan ini mungkin berelevantinNSCLC. Kami mungkin dapat membantu individu dengan getumor fitinib-tahan oleh determining yang faktor hilir bekerja di konser dengan EGFR dan kemudian merancang terapi kombinasi menghambat baik EGFR dan penyimpangan hilir juga. 46. oncogenicsignalingintumorsinthefraction pasien yang berasal substansial manfaat dari gefitinib dapat didorong pada setidaknya sebagian oleh aktivasi lainnya masih hijaukinase sinus di samping atau bukan EGFR. Karakterisasi presence atau tidak adanya tambahan ini le- . 49 dan mutasi p53 50 adalah semua hilir EGFR dan terjadi pada tumor paru-paru.tumor stroma trointestinal terlepas ofwhetherthecontrollingmutationsare dalam gen PDGFRA atau c-KIT. gefitinib dapat menghambat ty-lain rosinekinasesinadditiontoEGFR. Salah satu atau semua ini aberrations mungkin hadir pada pasien yang tumor gagal untuk menanggapi gefitinib. banyak jalur sel-sinyal mungkin menyimpang dan memberikan beberapa mekanisme untuk mempertahankan tumor dan izin "sinyal redundansi. Kristen-ras mutasi." Untuk mantancukup. 4 PTEN promotor hypermethylation. Studi praklinis kerasukan setandidemonstrasikan dengan uncoupling dari efek EGFRtyrosinekinaseinhibitionandtuPertumbuhan mor. karena secara efektif blok baik ki-tirosin NASes dan dihasilkan onkogenik signals yang berasal dari salah satu reseptor.

4 Mengidentifikasi presence anggota keluarga lainnya di DIA tumor dan derajat mereka dimerization dengan EGFR dapat membantu mengidentifikasi peranak dengan kanker paru-paru lebih mungkin sensitif terhadap gefitinib. Hasil ini lebih lanjut menunjukkan bahwa terapi yang disRupts jalur biologis khusus untuk sel-sel kanker dapat meningkatkan hasil pasien dengan NSCLC stadium lanjut. Temuan ini mendukung penggunaan gefitinib untuk pengobatan papasien dengan NSCLC yang telah menerima cisplatin atau carboplatin dan docetaxel. . Investigasi juga telah mengungkapkan bahwa asam amino substitutions dalam saku mengikat ATP dalam regions berurutan jauh tapi conformally penting untuk mengikat imatinib situs telah diidentifikasi di kedua cliniCally dan laboratorium diinduksi mutasi tions dari tirosin kinase Abelson di chronicmyelogenousleukemia. Pemblokiran EGFR tykinase rosine dengan gefitinib mengarah ke perbaikan gejala dan radioregresi grafis pada pasien dengan NSCLC. Mekanisme ini mungkin memiliki relevance untuk memahami ketahanan-gefitinib tanceandprovidesyetanotherdirection untuk penelitian. ditambah dengan keselamatan gefitinib. The Magnitude dan durasi manfaat. Kekuatan hilir onkogen genic sinyal dapat ditentukan oleh whichmemberoftheHERfamilydimerizes dengan EGFR. membenarkan nya gunakan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan kemoterapi. dan lainnya agen.aksesi dalam tumor pasien yang diberikan juga bisa menyebabkan penggunaan lebih dari diskriminasi gefitinib. Hasil uji coba ini membuktikan kami mempelajari hipotesis. 51 Ini substitusi resisten terhadap imatinib.