You are on page 1of 162

0 RADNA GRUPA ZA IZRADU VODIČA DOBRE KLINIČKE PRAKSE ZA DIJAGNOSTIKOVANJE I LEČENJE RAKA DOJKE Rukovodilac radne grupe: Prof

Dr Radan Džodić, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije Sekretar radne grupe: Prim dr Jasmina Mladenović, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije Članovi radne grupe: 1.Doc Dr Dragana Bogdanović, Inst.za onkologiju, Sremska Kamenica 2. Prof Dr Slađana Filipović, Klinika za onkologiju, KC Niš 3. Prof Dr Zorica Milošević, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije 4.NS Dr Mirjana Branković Magić, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije 5. Prim dr Suzana Vasovič, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije 6. Prof Dr Tatjana Pektmezović, Institut za epidemiologiju medicinskog fakulteta u Beogradu

Prof. Dr Goran Milašinović DrTatjana Nikačević Poštovani šaljem Vam radnu verziju vodiča dobro kliničke prakse za dijagnostikovanje i lečenje raka dojke.

1

Prof.dr.T.Pekmezović

Epidemiologija raka dojke

Karcinom dojke je globalni javno-zdravstveni problem, ne samo zbog činjenice da bolest ima epidemijske razmere, već i zato što njene posledice pogađaju praktično sve segmente društa. Godine 2010. godine u svetu je registrovano oko 1,4 miliona novih slučajeva bolesti i preko 450.000 smrtnih ishoda sa ovom dijagnozom. Epidemijski talas ove bolesti pogađa i razvijene i zemlje u razvoju. Ta raspodela, kada je u pitanju broj obolelih, je 2010. godine bila gotovo ravnomerna, dok je broj smrtnih ishoda u zemljama u razvoju bio za oko 40% veći. Studije opterećenja ženske populacije malignim bolestima, koje se koriste za planiranje zdravstvene službe i drugih resursa u vezi sa zdravljem, kao i za procenu efektivnosti i efikasnosti preventivnih strategija, pokazale su da je karcinom dojke najznačajniji uzrok bremena bolesti kada su u pitanju maligni tumori kod žena, kako na globalnom nivou tako i u našoj zemlji. Celoživotni rizik, odnosno kumulativna verovatnoća obolevanja od karcinoma dojke, iznosi oko 12,4%, odnosno jedna od 8 žena može očekivati da će tokom svog života oboleti od ove bolesti. Karcinom dojke u velikom broju zemalja čini oko 25% svih malignih bolesti ženske populacije, u najrazvijenijim zemljama čak 28%, dok u strukturi mortaliteta učestvuje sa oko 14-15%. U Srbiji, 26% svih obolelih i 17,5% svih umrlih žena zbog malignih tumora imaju dijagnozu karcinoma dojke. Prosečna standardizovana stopa incidencije karcinoma dojke u centralnoj Srbiji u periodu 1999-2009. godine iznosila je 60,8/100.000, a mortalitetna stopa 20,2/100.000. Slične vrednosti incidencije i mortaliteta od karcinoma dojke registruju se i u Vojvodini. U zemljama Evropske unije prosečna godišnja incidencija karcinoma dojke se kreće u rasponu od 57/100.000 (Grčka) do 145/100.000 (Belgija), a mortalitetna stopa od 18,4/100.000 (Španija) do 31,1/100.000 (Irska). Geografska distribucija karcinoma dojke na globalnom nivou nije ravnomerna. Područja u kojima se registruje najviša učestalost bolesti su zapadna Evropa, severna Amerika, Australija, Novi Zeland i neke zemlje južne Amerike (Argentina), što se pripisuje višoj prevalenciji poznatih faktora rizika za ovu bolest u pomenutim regionima. Evropska populacija je takođe polarizovana u pogledu učestalosti karcinoma dojke. Najviše stope incidencije registruju se u zapadnoj i severnoj Evropi, dok su stope u južnoj i istočnoj Evropi značajno niže. Nedavno objavljena sistematska analiza obolevanja i umiranja od karcinoma dojke koja je uključivala podatke registara za rak iz 187 zemalja (uključujući i Srbiju), pokazala je da učestalost bolesti na globalnom nivou kontinuirano raste već 30 godina i da taj porast iznosi 3,1% godišnje, dok mortalitet varira. Analiza kretanja incidencije karcinoma dojke u zapadnoevropskim zemljama pokazala je trendove dramatičnog porasta, posebno kod žena starijih od 50 godina, što se delom pripisuje

2 češćem i ranijem otkrivanju bolesti, odnosno efektima organizovanog skriniga, ali i efektima demografske tranzicije, koji vode povećanju broja žena u riziku od bolesti. Kada je u pitanju mortalitet od karcinoma dojke, evidentan je trend opadanja u SAD i razvijenim zemljama. U Evropi, kretanje mortaliteta od karcinoma dojke poslednjih decenija ima različite tendencije, odnosno, kreće se od smanjenja za 30% u Engleskoj do povećanja od 25% u Estoniji. Osim kontibucije u povećanju incidencije, naročito u starijim uzrasnim grupama, evidentan je i učinak skriniga u snižavanju mortaliteta od karcinoma dojke. Ključne reference 1. Registar za rak centralne Srbije. Incidencija i mortalitet od raka u centralnoj Srbiji 1999-2009. Institut za zaštitu zdravlja Srbije, Beograd, 1999-2009. http://www.batut.org.rs 2. Registar za rak Vojvodine. Institut za onkologiju Vojvodine, Novi Sad, 2006. http://www.onk.ns.ac.rs/registar1.htm 3. Atanasković-Marković Z, Bjegović V, Janković S, Kocev N, Laaser U, Marinković J, et al. The Burden of Disease and Injury in Serbia. Belgrade: Ministry of Health of the Republic of Serbia, 2003. 4. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman, D. Global Cancer Statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69–90. 5. Forouzanfar MH, Foreman KJ, Delossantos AM, Lozano R, Lopez AD, Murray CJL, Naghavi M. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. Lancet 2011;378:1461–1484.

pa zato oni značajnije ne doprinose nastanku naslednog karcinoma dojke – npr Li-Fraumeni sindrom zauzima svega 1% nasledne predispozicije za karcinom dojke. u ovim genima je otkriven i veliki broj benignih polimorfizama. Nemaju sve mutacije podjednaki značaj u odnosu na rizik za nastanak karcinoma dojke i/ili jajnika – osim štetnih mutacija. Do sada je otkriven veliki broj mutacija u svakom od ovih gena – preko 1600 u BRCA1. Oko 65% naslednog karcinoma dojke u porodicama gde su obolele samo žene je povezano sa prisustvom mutacija u BRCA1/BRCA2 genima. a preko 1900 u BRCA2 genu (3. karcinom pankreasa. Nasledna predispozicija za karcinom dojke vezana za ove gene se veoma retko javlja. Medju poznate gene čije mutacije doprinose nastanku naslednog karcinoma dojke spadaju i p53 (Li-Fraumeni sindrom). Ne postoji grupisanje mutacija u odredjenim regionima gena. izmedju 5 i 10% od svih karcinoma dojke se povezuje sa mutacijama germinativnih ćelija u pojedinačnim visoko penetrabilnim genima kao što su BRCA1 i BRCA2 geni (nasledni kancer).3 Dr. melanom. odredjuju i naslednu predispoziciju za nastanak karcinoma jajnika.4). Proteinski produkti ovih gena su uključeni u popravak oštećene DNK čime utiču na očuvanje genomske stabilnosti. BRCA2 26 kodirajućih egzona i nalaze se na 17. Medjutim. BRCA1 i BRCA2 geni spadaju u kategoriju tumor supresornih gena. odnosno na na 13 hromozomu. već se mutacije rasporedjuju celom dužinom ovih velikih gena. U porodicama sa nakupljanjem karcinoma dojke i jajnika čak preko 90% slučajeva je povezano sa mutacijama u BRCA genima (2). Potomstvo nosilaca mutacije u BRCA1/2 genima ima 50% šanse da nasledi mutirani genski alel od jednog od roditelja. ovde će biti izneti samo podaci koji se odnose na nasledni karcinom dojke. Obzirom da je ovaj tekst pisan kao deo Vodiča dobre kliničke prakse za dijagnostikovanje i lečenje karcinoma dojke. Mirjana Branković-Magić NASLEDNI KARCINOM DOJKE PREGLED Dok se većina karcinoma dojke javlja slučajno kod žena bez pozitivne porodične istorije (sporadični kancer). Najčešća varijanta naslednog karcinoma dojke je nakupljanje i karcinoma dojke i karcinoma jajnika u istoj porodici. Mutacije u BRCA1/2 genu. Oba gena su velika – BRCA1 ima 22. postoje populacije u kojima je se pojedine BRCA mutacije javljaju sa mnogo većom učestalošću nego što . Osim ove forme. Ovi karcinomi nastaju kao rezultat jake nasledne predispozicije u porodicama sa nakupljanjem obolelih i prenose se na potomstvo na autozomno-dominanatan način. Zbog toga će u fokusu ovog poglavlja biti nasledni karcinom dojke udružen sa pojavom mutacija u BRCA1/2 genima. bolest može postojati i kao porodično nakupljanje karcinoma dojke ili kao nakupljanje samo karcinoma jajnika. sem nasledne predispozicije za karcinom dojke.. postoji i tzv familijarni kancer koji se opisuje sa najmanje 2 slučaja karcinoma dojke u široj porodici i zahvata oko 20% od svih slučajeva karcinoma dojke. u okviru BRCA vezanog naslednog kancerskog sindroma dojke moguća je pojava i drugih tumora kao što su karcinom prostate kod muškaraca. BRCA1 mutacije se javljaju sa učestalošću od oko 1 u 300 žena. bilo nepoznatih. Osim sporadičnog i naslednog karcinoma dojke. Sem ovih tumora. U oba slučaja je vidljivo da postoji odredjeni prostor za upli v ostalih gena – bilo poznatih. dok je pojava BRCA2 mutacija još redja – mutacije se javljaju se kod 1 od 800 žena (1). kao i PTEN gen (Cowden sindrom).

9%. preporučuje da se pacijent uputi u Genetsko savetovalište za nasledni kancer. veoma je važno da se blagovremeno uoče potencijalni nosioci nasledne forme bolesti. Posledica nekompletne penetrabilnosti BRCA gena je to što neće svako ko nosi mutaciju u ovim genima i oboleti od maligne bolesti. Prisustvo BRCA1/2 mutacija povećava rizik i za nastanak bilateralnog karcinoma dojke – rizik za pojavu kancera na kontralateralnoj dojci povezan sa BRCA1 mutacijom iznosi 64%. kao i da se uoče porodice u kojima postoji nasledna forma bolesti. . «Founder» (osnivačke) mutacije postoje i u drugim populacijama. ali se više od 90% ispitanika koji nose ove mutacije može opisati sa svega tri – dve BRCA1 i jednom BRCA2 mutacijom. Karakteristično je da se karcinom dojke kod nosilaca BRCA 1/2 mutacija javlja u mladjem životnom dobu u odnosu na pojavu sporadičnog kancera. posebno onaj vezan za BRCA1 mutacije. Žene sa BRCA1/2 mutacijama imaju 33 do 50% šanse da dobiju karcinom dojke pre 50te godine života. Definisanje osnivačkih mutacija kao i spektra i učestalosti BRCA mutacija u nekoj populaciji pojednostavljuje i čini jeftinijim dijagnostičko BRCA1/2 testiranje. Životni rizik za nastanak muškog karcinoma dojke vezanog prevashodno za BRCA2 mutacije iznosi 6. Koji su to kriterijumi koji ukazuju na to da je kod osobe treba proceniti potrebu za BRCA1/2 testiranjem? U Tabeli 1 su dati kriterijumi na osnovu kojih se. u slučaju da je makar jedan od navedenih kriterijuma ispunjen. dok u opštoj populaciji ta šansa iznosi svega 2% (6). (8). Rizik za oboljevanje od karcinoma dojke povezan sa pojavom mutacija u BRCA1/2 genu odnosi se samo na nastanak karcinoma dojke tj na tumore dojke epitelnog porekla. Osim žena. To se objašnjava tzv «founder» efektom.4 je to generalno slučaj – npr Aškenazi Jevreji imaju veću učestalost BRCA1 i BRCA2 mutacija nego ostale etničke grupe. ali ih je teško otkriti zbog prisustva dodatnih varijanti BRCA mutacija koje su se u medjuvremenu pojavile u populacijama koje se reproduktivno mešaju. Značaj blagovremenog otkrivanja nasledne predispozicije leži i u tome što se nasledni karcinom dojke. javlja u mladjem životnom dobu – zna se da oko 50% žena koje nose BRCA1 mutaciju oboli od karcinoma dojke pre 41 godine života. Identifikacija mutacija u BRCA1/2 genima se može koristiti samo za procenu rizika za nastanak bolesti. Procene rizika za nastanak BRCA1/2 vezanog karcinoma dojke variraju u različitim studijama i za ženski karcinom dojke kreću se u rasponu od 45 do 87% (5) – može se reći da je rizik 5 do 8 puta veći nego u opštoj populaciji. dok BRCA2 mutacije povećavaju rizik za 50% (7). ŽIVOTNI RIZIK ZA NASTANAK KANCERA KOD NOSILACA BRCA1/2 MUTACIJA BRCA geni spadaju u grupu gena sa nekompletnom penetrabilnošću. KAKO PREPOZNATI OSOBE POD RIZIKOM ZA NASLEDNU FORMU BOLESTI Obzirom na činjenicu da prisustvo oštećujućih mutacija u BRCA1/BRCA2 genima može kod još zdravih osoba sa visokom verovatnoćom ukazati na mogućnost oboljevanja od karcinoma dojke. iako je to veoma retko oboljenje u opštoj populaciji. koji se javlja kod geografski ili reproduktivno izolovanih populacija. i muškarci mogu oboleti od karcinoma dojke.

naša preporuka je da se ova dva podatka kombinuju u donošenju odluke za sprovodjenje genetskog testiranja. kakvi se rezultati mogu očekivati i na koji način oni mogu uticati na zdravstveno zbrinjavanje date osobe. 4. Savetovanje pre testiranja (pre-test savetovanje) je suštinski elemenat genetskog savetovanja vezanog za odredjivanje genske mutacije udružene sa naslednim karcinomom dojke. po pravilu. jer imaju veću učestalost BRCA1 i BRCA2 mutacija nego ostale etničke grupe Genetsko testiranje treba da se izvodi u visoko specijalizovanim ustanovama od strane specijalno obučenog multidisciplinarnog tima. *ova granica je različito definisana. Uz rodoslov se upotrebljava i neki od modela za procenu rizika da bismo odredili da li porodična istorija ukazuje na sporadični ili na nasledni kancer. 7. Pozitivna porodična istorija na karcinom dojke. treba da sadrži podatke za 3 generacije u porodici i da obuhvata srodnike prvog. 6. drugog i trećeg naslednog reda probanda (osobe koja se testira). Nemačka. 8. a bez pozitivne porodične istorije. posebno u mladjem životnom dobu (najmanje dva slučaja karcinoma dojke sa iste strane porodičnog stabla do 50 -te godine života) Pojava karcinoma jajnika (sa pozitivnom porodičnom istorijom u odnosu na karcinom dojke ili karcinom jajnika) Pojava multiplih kancera kod iste bolesnice (karcinom dojke i karcinom jajnika) Bilateralni karcinom dojke (prvi otkriven pre 50-te godine života) Pojava karcinoma dojke kod mladih osoba (do 35 godine života)*. U procesu genetskog testiranja.. U okviru pre-test savetovanja. Slovenija) (ref Gadzicki). ali se smatra da 20-40% mladih osoba sa karcinomom dojke. osoba koja treba da se testira daje svoj pristanak za testiranje. 1. nosi BRCA1/2 mutacije ** Aškenazi Jevreji predstavljaju populaciju pod rizikom za nasledni karcinom dojke.5 Tabela 1. sa gornjom ≤40 godina. u prvom koraku (pre -test intervju) procenjuje se rizik za nastanak naslednog kancera uz upotrebu analize rodoslova (pedigrea). Kriterijumi za prepoznavanje osoba pod rizikom za BRCA zavisni karcinom dojke. Obzirom da se u ovom koraku procenjuje i verovatnoća pronalaženja BRCA1/2 mutacija kod osobe pod rizikom za nasledni kancer. biva obaveštena zbog čega bi trebalo da se testira. 3. 4. metodološkom pristupu za odredjivanje mutacija. U različitim nacionalnim uputsvima granica za životni rizik koji se može smatrati visokim varira i najčešće se definiše kao rizik iznad 30% (npr Engleska. Rodoslov. čak i bez pozitivne porodične istorije Pojava karcinoma dojke kod muškarca Srodstvo sa nosiocem BRCA1/2 mutacije Poreklo od Aškenazi Jevreja** 2. .

najveći broj BRCA1 zavisnih karcinoma dojke spada u grupu tzv “tripl negativnih” tumora tj karakteriše ih odustvo receptora za estrogen i progesteron i Her-2 receptora. jer u porodici može da postoji povećani rizik za nastanak bolesti. Ispitanici sa negativnim rezultatom iz porodica sa već opisanim štetnim BRCA mutacijama ne nose rizik za nastanak naslednog karcinoma dojke. izvodi iz uzorka periferne krvi ispitanika. obzirom da se radi o mutaciji germinativnih ćelija. Ki67 itd). histologija. Medjutim. zbog visokih troškova ovog testiranja. a u njoj postoji izrazito porodično nakupljanje. kao i posledicama po potomstvo koje implikuju testiranje krvnih srodnika. Poseban problem u tumačenju rezultata čine neklasifikovane varijante koje se mogu detektovati u BRCA genima. odnedavno u velikom broju laboratorija kao pre-test metoda primenjuje i HRM (High Resolution Melting). dok su BRCA2 zavisni karcinomi slični sporadičnom karcinomu dojke (11). Negativan rezultat u slučaju kada u porodici još nije detektovana BRCA mutacija. mada se. Rezultat laboratorijskog testiranja BRCA1/2 gena na prisustvo mutacija može biti negativan (odsustvo mutacija) i pozitivan (prisustvo štetnih mutacija). PATOBIOLOŠKE KARAKTERISTIKE BRCA1/2 ZAVISNIH KARCINOMA DOJKE BRCA1 zavisni karcinomi dojke su po histološkom tipu predominantno invazivni duktalni tumori. Jako je važno da se oni podvrgavaju i kliničkom praćenju za karcinom jajnika (žene) i karcinom prostate (muškarci). posebno zahtevaju post-test savetovanje. a čiji je impakt na nastanak maligne bolesti nepoznat. U odnosu na biološke markere. Ispitanici čiji je rezultat testiranja pozitivan. ali podležu riziku za nastanak ove bolesti koji važi u opštoj populacji. Tumori sa BRCA mutacijom su osetljiviji na primenu derivata platine. počev od 18 godine života. nije pravi negativan rezultat. . obzirom da se suočavaju sa veoma važnim odlukama vezanim za izbor metode za smanjenje rizika ili kliničkog praćenja. PREPORUKE ZA PRAĆENJE OSOBA SA BRCA1/2 MUTACIJAMA Osobama sa prisutnim BRCA1/2 mutacijama koje nisu obolele na raspolaganju su dve osnovne grupe metoda – metode kliničkog praćenja. godine oboljevanja itd) I biomarkerima tumora (receptori za steroidne hormone i Her-2. Savetuje se im se intenzivno praćenje koje uključuje samopreglede i. vezan za još uvek neidentifikovanu mutaciju. gradus tumora. kao i metode koje se baziraju na profilaktičkoj hirurgiji. a karakteriše ih i visoki gradus (G3). Oboleli od BRCA zavisnog karcinoma dojke leče u skladu sa klasičnim parametrima prognoze (TNM. kada je izlečiva. već samo dozvoljavaju da se bolest otkrije u ranoj fazi. kliničke preglede po posebno preporučenim šemama koje uključuju i pregled dojki magnetnom rezonancom (Tabela 2). Oko 10% ovih tumora su medularnog histološkog tipa. Sekvenciranje (odredjivanje redosleda purinskih i pirimidinskih baza u DNK koja čini dati gen) celog kodirajućeg regiona je još uvek «zlatni standard» za laboratorijsku dijagnostiku BRCA1/2 gena (10).6 BRCA1/2 testiranje se. metode kliničkog praćenja ne smanjuju rizik od oboljevanja. Kliničko praćenje za karcinom jajnika podrazumeva ginekološki pregled sa transvaginalnim ultrazvukom i odredjivanjem CA -125 serumskog markera dva puta godišnje za nosioce BRCA mutacija iznad 35 godine života.

gubitku telesne težine (višak kilograma je poznati faktor rizika za nastanak karcinoma dojke kod postmenopauznih žena). ali i u odnosu na smanjenje rizika za nastanak .7 Tabela 2. fizičkoj aktivnosti i prestanku konzumiranja alkohola smanjuju rizik od oboljevanja i kod nosilaca BRCA mutacija (npr gubitak telesne težine za najmanje 4. Modifikacije načina života koje se ogledaju u adekvatnom načinu ishrane. kao i raloksifen i egzamestan. nesteroidni blokator estrogenih receptora. Hirurške metode za redukciju rizika Metode profilaktičke hirurgije su zasada apsolutno neprikosnovene metode za redukciju rizika od oboljevanja kod zdravih nosilaca BRCA1/2 mutacija. Bilateralna mastektomija može redukovati rizik za nastanak karcinoma dojke za najmanje 90%. a to je verovatno posledica većeg broja steroid-receptor pozitivnih tumora u grupi nosilaca BRCA2 mutacija (12). Hemoprevencija Kao sredstvo za prevenciju karcinoma dojke najčešće se upotrebljava tamoksi fen. dok se bilateralno odstranjivanje jajnika. zajedno sa odstranjivanjem jajovoda. Preporuke za kliničko praćenje zdravih nosilaca BRCA1/2 mutacija. a muškarcima u odnosu na karcinom prostate METODE ZA REDUKCIJU RIZIKA OD OBOLJEVANJA Promena načina života Na nastanak karcinoma dojke utiču i faktori sredine.5kg kod žena nosilaca BRCA1 mutacije uzrasta 18-30 godina smanjuje pojavu karcinoma dojke u godinama izmedju 30 i 40). Godine otpočinjanja Procedura* Samopregled dojke Klinički pregled dojke Mamografija MRI 18 25 Mesečno Dva puta godišnje Jednom godišnje Jednom godišnje Učestalost 25 25 *ženama se savetuju i adekvatne kontrole u odnosu na karcinom jajnika. pokazalo kao izrazito uspešno u odnosu na smanjenje rizika za nastanak karcinoma jajnika (oko 97%). treba imati u vidu i moguće neželjene efekte ovih terapija. što nije bio slučaj sa nosiocima BRCA1 mutacija. Hemoprevencija sa tamoksifenom kod zdravih nosilaca BRCA2 mutacija pokazala se efikasnom u redukciji rizika za 62%. Iako studije pokazuju da upotreba ovih lekova bitno smanjuje rizik za karcinom dojke i otvara mogućnosti za redukciju rizika kroz upotrebu lekova koji se inače koriste za lečenje karcinoma dojke.

3. u oblasti naslednog kancera je neophodna fleksibilnost pri primeni datih preporuka na indidvidualne porodice pod rizikom za nasledni kancer. No 38: 27-9. Lindor MM. 302: 643-646. Science 2003. J Natl Cancer Inst Monogr 2008. Preporuka je da se žene koje se podvrgavaju hirurškim metodama za redukciju rizika treba da budu upoznate sa svim alternativama u lečenju. 75: 85-94. Lindor CJ. Zbog svega toga. Lindor CJ. Lindor MM. N Engl J Med 1997. 8. Hereditary (BRCA1). 72 (5): 111730. Cancer risk for male carriers of germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a review of literature. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history – a combined analysis of 22 studies. LITERATURA 1. Na kraju. Mandell JB. Harris H et al. 22(12): 2328-35. Breast/Ovarian Cancer. Robles-Frias MJ. rizicima i benefitima hirurgije za redukciju rizika. Narod SA. 7. Wieland S. Marks JH. Schleberger H. Benitez J. Antoniou A. Am J Hum Genet 2003. France. King MC. kao i da nekada preliminarni podaci veoma brzo nalaze kliničku primenu. treba imati u vidu da se znanja iz oblasti molekularne gentike rapidno uvećavaju. Ghadirian P at al. J Natl Cancer Inst Monogr 2008. ACOG Practice Bulletin No 103. 15: 619-627. Hereditary (BRCA2). 12. Lopez-Garcia MA. Pathobiology 2008. Castilla MA. 9. Metcalfe K. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. 2:53-69. Obstet Gynecol 2009. Hale K et al.14). 113: 957-966. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. 10. Narod S et al. a u slučaju bilateralne mastektomije i sa mogućnostima rekonstrukcije dojki. King MC. McMaster M. Diagnostic accuracy of methods for the detection of BRCA1 and BRCA2 mutations: a systemic review. 2. Jama 2001. Greene MH. 22(4):735-42. Breast/Ovarian Cancer. McMaster M.8 karcinoma dojke sa redukcijom rizika kod premenopauznih žena od preko 60%. Gadzicki D. Eur J Human Genet 2007. Greene MH. Palacios J. 4. Hereditary breast and ovarian cancer syndrome. Wacholder S et al. No 38: 22-7. Gerhardus A. New York Breast Cancer Study Group . Mladim ženama koje nisu radjale se savetuje da svoj reproduktivni ciklus zavše do 35 godine života i da se onda podvrgnu jednom ovakvom zahvatu (13. J Community Genet 2011. Karlan BY. Lynch HT. In: Concise handbook of familial cancer susceptibility syndromes. Schlegelberger B. Liede A. 6. 6. . 336(20): 1401-8. Gadzicki D. 11. J Clin Oncol 2004. Hartge P. Pharoah PD. Genetic testing for familial/hereditary breast cancer – comparison of guidelines and recommendations from UK. Struewing JP. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. 5. Evans GD. the Netherlands and Germany. J Clin Oncol 2004. 7. In: Concise handbook of familial cancer susceptibility syndromes. 286:2251-2256. The molecular pathology of hereditary breast cancer.

Domchek SM. 22(6): 1055-62. Rebbeck TR. J Natl Cancer Inst 2009. Lynch HT et al. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.9 13. 101:80-7. . Rebbeck TR. J Clin Oncol 2004. 14. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE study group. Kauff ND. Friebel T.

...8 1...........5.....7..............................7 1..........10 2.........................7 1.......................4....................................................................................................................8 1..... ...........10 2............................. KLINIČKI NEDOVOLJNO DEFINSAN TUMOR.. ZADEBLJANJE/RETRAKCIJA KOŽE.......... PALPABILNA PROMENA ...10 2..............2....................................11 ..............................................7 1.... KLINIČKI BENIGNI TUMOR ..... DALJE ISPITIVANJE DOJKE I AKSILE U SLUČAJU BIOPSIJOM DOKAZANOG KARCINOMA DOJKE....... 5 1......................................................................................... PALPABILNA ASIMETRIJA PARENHIMA I NODULARNOST PARENHIMA...............4...........................9 2................ SEKRECIJA IZ BRADAVICE ....... TUMOR KLINIČKI SUSPEKTAN NA MALIGNITET ................................5......................................10 2...................................................10 2.............. MUŠKA DOJKA....................................10 Prof Dr Z.... .............3.................. POSEBNI SLUČAJEVI .................3.................D...............................................................................................Milošević Doc Dr........... PROMENE NA BRADAVICI/ MO PAGET........................1.......................................10 2............. Bogdanović IMIDŽING DOJKE I PERKUTANE INTERVENTNE PROCEDURE SADRŽAJ UVOD ...............1 1................................1... ŽENE U TOKU TRUDNOĆE I LAKTACIJE ........................ ......LOKALNO UZNAPREDOVALI KARCINOM DOJKE......................................... ..... MASTODINIJA.........................................6................2.................................5 1...........................................6.................... OSTALI RADIOLOŠKI DIJAGNOSTIČKI POSTUPCI ZA PRIKAZ PACIJENTA KONZILIJUMU ZA DOJKU .............................

...................11 2...2..... TUMOR U DOJCI MOŽE DA NAPIPA SAMO PACIJENT.......14 4........ vodjene metodama.............................. RADIOLOŠKE PERKUTANE METODE BIOPSIJE I OBELEŽAVANJA NEPALPABILNIH PROMENA U DOJCI …………………………………………………………………12 3...12 3......12 imidžing 3..........1.............. IMIDŽING METODE U POSTTERAPIJSKOM PRAĆENJU PACIJENTKINJA SA KARCINOMOM DOJKE............................................................. Pregled perkutanih metoda biopsije po indikacijama .................................................................................1....................................................................15 LITERATURA .................12 3........7........1.. KLINIČKI PREGLED NORMALAN ......................... Metode perkutane biopsije nepalpabilnih promena. vodjene imidžing metodama …………………………………………………………………............ Metode perkutanog obeležavanja nepalpabilnih promena...1.......... Vakuum asistirana biopsija (VAB)………………………………..........2.....11 3.......

. Vizualizacione (imižing) metode dojke su: 1. ultrazvuk dojki (UZ) 3. magnetna rezonancija dojki (MRI) i definišu se na osnovu BI-RADS kategorija. mamografija (Mamo) 2.12 UVOD Pre radioloških dijagnostičkih postupaka obavezan je klinički pregled dojki. simptomima i znacima oboljenja dojki (simptomatska ili asimptomatska dojka) 2. Na osnovu kliničkog pregleda se vrši podela na:   žene sa simptomima i znacima oboljenja dojki (»simptomatska« dojka) žene bez simptoma i znakova oboljenja dojki (»asimptomatska« dojka) Radi komunikacije sa radiologom. klinički nalaz (K) u izveštaju onkologa ili lekara druge specijalnosti koji je obučen za pregled dojki treba da bude označen šifrom i to: K1 = normalan klinički nalaz K2 = klinički sigurno benigna promena K3 = nedefinisan nalaz i/ili potrebna biopsija K4 = suspektna maligna promena K5 = tipična maligna promena Radiološki dijagnostički postupci su odredjenii: 1. Klinički pregled obavlja onkolog ili lekar druge specijalnosti koji je obučen za pregled dojki. životnom dobi žene Radiološke metode oboljenja dojke su: 1. vizualizacione (imižing) metode 2. interventne metode obeležavanja ili biopsije nepalpabilne promene.

heterogeni hamartomi. benigne kalcifikacije (involutivni kalcifikovani fibroadenom. Ne preporučuje se upotreba BI-RADS 3 kategorije u praćenju palpabilnih lezija. Kad god je moguće potrebna je komparacija sa starim mamografijama. U slučaju promena osobina lezije u toku praćenja. tipični intramamarni limfni čvorovi). a radiolog procenjuje kada je komparacija neophodna. kada se može da potvrdi stabilnost. uz poredjenje. a time i definitivna benigna priroda promene. Biopsija je indikovana u slučaju mamografske BI-RADS 3 kategorije nepalpabilne lezije. s tom razlikom da se kategorija 2 koristi kada se u nalazu opisuje jedna ili više tipičnih mamografskih benignih promena. Dojke seu simetrične gradje. indikovana je biopsija. Nalaz benigne promene. prstenaste kalcifikacije). Odluka je radiologa da li će te benigne promene da pomene u nalazu ili ne. Kod ove kategorije ne očekujemo promenu broja. Ovde spadaju promene koje imaju rizik manji od 2% od maligniteta (na primer: nekalcifikovana oštro ograničena tumorska senka. ne vide se tumorske senke. snimke sa kompresijom. tipične benigne promene koje sadrže mast (oleozne ciste. mada ovde ne postoji konsenzus. gde je pre indikovana biopsija. Označava uredan nalaz. Verovatno benigna promena. veličine ili morfologije promene u narednom periodu. standardne mamografije nije moguća. ukoliko je to izričita želja pacijentkinje. Tipične. sekretorne. Stoga. lipomi. umerenog (BI-RADS 4B) i srednjeg (BI-RADS 4C) BI-RADS 2 BI-RADS 3 BI-RADS 4 . sigurno benigne promene su tipične. ali je preporuka da se stabilnost utvrdi kontrolnim mamografijama na 6 meseci u toku bar 2 godine. Nije neophodna u slučajevima mamografski negativnog nalaza i visoke senzivnosti mamografije u lipomatoznoj dojci Kategorija 0 se obično koristi u mamografskom skriningu. U dijagnostičkoj mamografiji može da se koristi samo izuzetno. Ne vide se nikakve patološke promene koje treba kometarisati u nalazu. ali se vide sigurno benigne promene. mamografija sa uvećanjem. grupacija kružnih i punktiformnih kalcifikacija). vaskularne.13 BI-RADS KATEGORIJE . Preporuke za dodatna snimanja uključuju sledeće: specijalne projekcije. galaktocele. fokalna asimetrija. kategorije 1 i 2 isključuju mamografski suspektnu malignu bolest.MAMOGRAFIJA BI-RADS 0 Potrebna je dodatna evaluacija i/ili poredjenje sa starim mamogarfskim nalazima. Promena niskog (BI-RADS 4A). poremećaji strukture ili suspektne kalcifikacije. jer konačna procena na osnovu aktuelne. koja zahteva radiološko praćenje u kratkim intervalima. pregled ultrazvukom. BI-RADS 1 Negativan nalaz za malignitet. zatim implanti i stacionarni ožiljci po tipu narušene arhitektonike na lokalizaciji prethodne operacije.

stacionarni nepalpabilni solidni tumori sonografski benignih osobina). C) je radi boljeg kvantifikovanja rizika od maligne bolesti i lakše zajedničke odluke lekara i pacijentkinje o daljem postupku. Nalaz benigne promene (proste ciste. Ali. BI-RADS 1 BI-RADS 2 BI-RADS 3 BI-RADS 4 . potrebna biopsija. U ovoj kategoriji je pretpostavljeni rizik za karcinom 3-94%. ako pacijentkinja mladja od 30 godina dolazi na UZ pregled dojki zbog palpabilne promene i nadju se UZ karakteristike suspektne na karcinom.14 (A. koja će biti od konačnog. pa obe metode ne daju definitivni zaključak. a zatim UZ dojki. grupisane mikrociste). Suspektna promena sa niskim (A). umerenim (B) i srednjim (C) rizikom od maligniteta. U drugom slučaju. indikovana je mamografija. Podela na potkategorije (A. Rizik u ovoj grupi za maligne lezije je ≥95%. UZ dojki je često dopunski pregled posle drugih metoda.C) rizika od maligniteta. intramamarni limfni čvorovi. ne vide se tumorske promene. Promena visokog rizika od maligniteta. poremećaji strukture ili suspektne kalcifikacije i zadebljanja. ukoliko je uradjena mamografija. BI-RADS 5 BI-RADS 6 BI-RADS KATEGORIJE – ULTRAZVUK DOJKI BI-RADS 0 Potrebna je dodatna evaluacija. preporučuju se kontrolni pregeledi u kraćem vremenskom periodu (nepalpabilni solidni tumori sonografski benignih osobina. Primer je solidna promena koja ne zadovoljava UZ kriterijume za benignu promenu. Korisno je UZ nalaz korelisati sa nalazom mamografije. ako je UZ dojki prva imidžing metoda. Na primer. U ovoj kategoriji su promene koje nemaju tipične karakteristike maligniteta. Dojke su simetrične gradje.B. Verovatno benigna promena (rizik za karcinom <2%). Moderan onkološki pristup kod ovih lezija je prethodna perkutana biopsija radi planiranja daljeg lečenja. dijagnostičkog značaja. Ne vide se nikakve patološke promene koje treba kometarisati u nalazu. Za lezije u ovoj grupi alternativa je hirurški zahvat. moguće je da se kategorija BI-RADS 0 iskoristi za indikovanje neke druge metode. B. stacionarni ožiljci. prvenstveno mamografije. potrebna biopsija. asimptomatske komplikovane ciste. Negativan nalaz. implanti. ali se pretpostavlja veći maligni potencijal nego za lezije BI-RADS 3. Najveći broj preporuka za biopsiju je upravo u kategoriji BI-RADS 4. Patohistološki verifikovana maligna promena. indikovana je MRI dojki. zahteva biopsiju radi citološke ili patološke dijagnoze.

Ne vide se područja patološke imbibicije kontrastom. krajnji cilj imidžing metoda dojke je odluka o jednom od tri pristupa: a) biopsija (BI-RADS 4 i BI-RADS 5) b) praćenje u kraćim vremenskim intervalima (BI-RADS 3) c) preventivni pregledi u režimu za datu životnu dob (BI-RADS 1 i BI-RADS 2). Ako je nalaz MRI tehički zadovoljavajućeg kvaliteta.15 BI-RADS 5 BI-RADS 6 Promena visokog rizika od maligniteta (rizik za karcinom >95%). ciste. lipomi. BI-RADS 1 BI-RADS 2 BI-RADS 3 BI-RADS 4 BI-RADS 5 BI-RADS 6 Prema tome. Nalaz benigne promene. U ovu grupu mogu da budu uključeni fibroadenomi koji se ne imbibiraju kontrastom. Dojke su simetrične gradje. nekada je potrebna dodatna mamografija ili ciljani pregled ultrazvukom da bi se potvrdile i dodatno analizirale osobine promene i uradila ciljana biopsija Negativan nalaz. Radiološke imidžing i perkutane procedure treba da se sprovode isključivo ako postoje indikacije na osnovu kliničkog /radiološkog nalaza. BI-RADS KATEGORIJE – MRI DOJKI BI-RADS 0 Definitivna MRI procena nije moguća. dovoljna da se preporuči biopsija. Ova kategorija se primenuje kada prikaz MRI nije tehnički zadovoljavajući ili kada nedostaju klinički podaci nužni za analizu nalaza MRI. Promena visokog rizika od maligniteta. Patohistološki potvrđena maligna promena. lezije koje sadrže masno tkivo (oleozne ciste. stari ožiljci koji se ne imbibiraju kontrastom. Nalaz iskljujuje leziju koja je suspektna na karcinom dojke. zahteva biopsiju. zahteva biopsiju. Trenutno ova kategorija nije poptuno definisana u pogledu intervala izmedju kontrolnih MRI pregleda i ukupnog vremena praćenja. uz precizno postavljanje indikacije za odredjeni vid imidžing ili interventne procedure. ne vide se tumorske promene ili poremećaj strukture. galaktocele i hamartomi). preporučuje se kontrolno snimanje u kraćem vremenskom periodu. Patohistološki potvrđena maligna promena. . Verovatno benigna promena. Suspektna promena na malignitet.

u saglasnosti sa do sada donetim aktuelnim dokumentima u Srbiji Predloženi algoritam radioloških metoda ima cilj da bude: 1. pri jednom javljanju pacijenta obuhvate sve neophodne preglede radi odluke o pristupu (biopsija/praćenje/redovne kontrole) 2. radiološki protokol podleže proveri godinu dana posle zvaničnog usvajanja i primene. efikasan i racionalan 2. budu primenljivi. Radiološki dijagnostički postupci treba da: 1. uključujući i nepotrebne kontrolne radiološke preglede. Radi provere datih ciljeva. kao razvojni kontuniutet. bezbedan i minimalno invazivan 3. svrsishodan i selektivan. vodjene UZ ili MRI) su u celini u nadležnosti radiologa (postavljanje indikacija i izvodjenje procedura). budu sprovedeni unutar iste ustanove za sve raspoložive procedure u toj ustanovi 3. budu sprovedeni unutar perioda definisanog Evropskim standardima za skrining i dijagnostiku raka dojke 4. bez procedura koje ne daju doprinos odluci. .16 Perkutane procedure vodjene imidžing metodama (stereotaksične.

Ako je tumor 1 cm ili manji.1. ako je tumor veličine 1 do 3 cm perkutana biopsija vodjena ultrazvukom. ukoliko benignih osobina) su dojke male). benignih osobina u UZ nalazu) UZ BI-RADS 4. KLINIČKI BENIGNI TUMOR (K2)* Žene mladje od 25 godina Radiološka dijagnostika:   samo ultrazvuk mamografija izuzetno. na preporuku radiologa UZ BI-RADS 1 (normalan nalaz) klinička kontrola za 3 meseca.5 perkutana biopsija vodjena ultrazvukom. mamografija u indikovanim slučajevima na osnovu kliničkog pregleda i UZ dojki U slučaju klinički benignog tumora u ovoj dobnoj grupi mamografija nije indikovana. UZ praćenje u kraćem intervalu UZ BI-RADS 3*** (solidni tu.17 1. UZ BI-RADS 1 (normalan nalaz) kliničko praćenje ili razmatranje indikacije za freehand core needle biopsiju . PALPABILNA PROMENA 1. bez tipičnih Indikovana je mamografija pre biopsije a posle benignih osobina) kliničkog i UZ pregleda Mamo BI-RADS 1. ako je tumor 1 cm ili manji. (tu. Skrining mamografija takodje nije indikovana (očekivana detekcija supkliničkog karcinoma dojke manja od 1:1000) Žene starije od 40 godina sa KLINIČKI BENIGNIM tumorom UZ BI-RADS 1 kliničko praćenje ili razmatranje indikacije za (normalan nalaz) freehand core needle biopsiju UZ BI-RADS (cista)** 2 FNA simptomatske ciste. u drugoj nedelji menstrualnog ciklusa UZ BI-RADS (cista)** 2 FNA simptomatske ciste UZ BI-RADS 3 ekscizija ako je tumor veći od 3 cm (razmotriti (solidni tu.5 perkutana biopsija vodjena ultrazvukom. UZ praćenje u kraćem intervalu UZ BI-RADS 4. (tu. eventualna klinička kontrola perkutana biopsija vodjena ultrazvukom ili ekscizija tumora ako je veći od 3 cm. istu u slučaju manjih dimenzija tumora. bez tipičnih mamografija na preporuku radiologa benignih osobina) Žene od 25 do 39 godina Radiološka dijagnostika:   primarno ultrazvuk.

5 1. nije indikovana biopsija. biopsija nije indikovana. benignih osobina) perkutana biopsija vodjena ultrazvukom ili ekscizija tumora ako je veći od 3 cm. UZ praćenje u kraćem intervalu MamoBI-RADS 4 biopsija vodjena ultrazvukom ili mamografijom ili 5. UZ BI-RADS 4.1. izuzev ako pacijent odbija intervenciju.2. na osnovu kliničkog pregleda i mamografije Mamo BI-RADS 1 aspiracija simptomatske ciste. UZ BI-RADS 3 (solidni tu. izuzev ako je prethodna mamografija radjena pre manje od godinu dana. sve žene starije od 40 godina podležu mamografskoj eksporaciji. Cista u ultrazvučnom nalazu**     Asimptomatske proste ciste: nije indikovana biopsija. te postoji jasna anamnestička veza sa prethodnom povredom dojke. ultrazvuk u indikovanim slučajevima.  Ako UZ nalaz odgovara lipomu ili je normalan. racionalan pristup je FNA pri inicijalnom kliničkom pregledu.1.  Promene koje kliničkim pregledom odgovaraju lipomu.  Ako postoje dokumentovani podaci o recidivnim cistama. Ako je tumor 1 cm ili manji. UZ BI-RADS 2 posle aspiracije (cista)** Mamo BI-RADS 3. klinički benigne promene. Simptomatske proste ciste: indikovana FNA.1. Dodatne napomene 1.18 Radiološka dijagnostika:   primarno mamografija.  Ako postoje multipli tumori i svi u UZ nalazu imaju istovetna. a novoformirana palpabilna promena ima kliničke osobine ciste. Klinički benigni tumor *  Ako je oleozna nekroza nalaz na mamografiji i UZ.1. bez prethodnih radioloških dijagnostičkih metoda. izuzev u sledećim slučajevima: rezidualna palpabilna promena kao sumnja da cista nije bila jedini uzrok palpabilne promene: indikovana klinička kontrola za 2-4 nedelje . benigna svojstva.1. biopsiji podleže samo jedan tumor. masnoj komorici kao normalnoj histološkoj struktri dojke ili promeni na koži nisu indikacija za radiološke metode i biopsiju. 1.1. Citološka analiza sadržaja ciste i praćenje pacijenta nisu indikovani.1. klinička kontrola ili 2.  U slučaju novoformirane.

Stavrosovi kriterijumi za benignu promenu u UZ nalazu *** Odsustvo svih narednih 9 kriterijuma za potencijalno malignu promenu:          spikulirana kontura mikrolobulirana kontura angulirana kontura lezija viša nego šira duktalna distribucija granajući tip lezije hipoehogena lezija akustična senka kalcifikacije .19  uniformno hemoragičan aspirisan sadržaj: indikovana citološka analiza i klinička kontrola sa nalazima za 2-4 nedelje  Kompleksna cista u UZ nalazu (sinonimi: semisolidna promena. intracistična proliferacija) o ako je solidna komponetna mala: eksciziona biopsija u uslovima dnevne bolnice o ako je solidna komponetna veća: core needle biopsija vodjena UZ  Cista gušćeg sadržaja (sinonim: komplikovana cista): aspiracija iglom od 16 Gauge UZ dojki. semicistična promena.

UZ dojki  freehand biopsija ukoliko je UZ nalaz normalan UZ vodjena core needle biopsija ukoliko je promena detektabilna UZ pregledom UZ pregled istostrane aksilarne jame kod svih žena sa tumorom klinički ili radiološki suspektnim na malignitet. TUMOR KLINIČKI SUSPEKTAN NA MALIGNITET (K4.3. prisustvo jednog od sledeća 3 kriterijuma:    homogena ehogenost lezije ovalan oblik sa tankim. mamografija posle konsultacije sa radiologom     Žene starije od 40 godina 1. UZ dojki 2. verovatno benigne etiologije. Žene mladje od 39 godina 1. klinički nedovoljno definisanu promenu.20 Pored odsustva svih 9 prethodno navedenih kriterijuma. K5) Žene mladje od 39 godina 1. UZ dojki  freehand biopsija ako je UZ nalaz normalan  UZ vodjena biopsija Žene starije od 40 godina 1.2. ehogenim haloom 1. mamografija 2. ehogenim haloom makrolobuliran oblik sa tankim. UZ vodjena FNA patološkog limfnog čvora ili core needle biopsija za veće limfne čvorove izbor za biopsiju je limfni čvor koji morfološki najviše odstupa od normalne ehoanatomije 20 . mamografija 2. UZ dojki 1. KLINIČKI NEDOVOLJNO DEFINSAN TUMOR (K3) Odnosi se na palpabilnu.

21 1. LOKALNO UZNAPREDOVALI KARCINOM DOJKE Algoritam dijagnostičkih postupaka klinički manifestnog lokalno uznapredovalog karcinoma     Mamografija radi verifikovanja proširenosti primarnog tumora pre neoadjuvantne hemioterapije i detekcije eventualnih supkliničkih fokusa u drugoj dojci UZ dojki i regionalnih limfnih čvorova. 1. jer diferencijalna dijagnoza uključuje niskogradusni DCIS i invazivni lobularni karcinom.  nema indikacija za dijagnostičke postupke ili biopsiju klinički benigna rezistencija  ukoliko je žena životne dobi 40 godina ili veće.5. indikovana je core needle biopsija sa mutliplim uzorcima. ER/PR/HER2 statusa MRI dojki radi praćenja efekta neoadjuvantne hemioterapije 21 . dalji postupak u skladu sa ovim nalazom Žene životne dobi 40 godina ili veće – indikovana je mamografija i UZ pregled  ako je mamografski i UZ nalaz negativan. potrebno je načiniti MRI i zatim core needle biopsiju. Neophodna je core needle biopsija iglama od 14 Gauge. a preventivna mamografija nije radjena u poslednjih godinu dana. indikovana ili nodularnost parenhima je mamografija Asimetrična.4. koji nose visok rizik za lažno negativne rezultate FNA. lokalizovana Žene životne dobi 39 godina i mladje . dalji postupak je u skladu sa ovim nalazom * Napomena: FNA (citologija) ne može da se koristi za palpabilnu asimetriju ili nodularnu rezistenciju u dojci. ako je mamografski i UZ nalaz lokalizovana patološka promena. Free hand core needle biopsija radi PH nalaza. indikovana je mamografija.  ako je UZ nalaz lokalizovana patološka promena.indikovan inicijalno UZ rezistencija ili nodularnost pregled. PALPABILNA ASIMETRIJA PARENHIMA I NODULARNOST PARENHIMA* Bilateralna i simetrična. Ako je nalaz mamografije negativan. ostali u zavisnosti od nalaza UZ parenhima  ako je UZ nalaz normalan.

MRI DOJKI  Rutinska primena MRI dojki se ne preporučuje kod biopsijom dokazanog:  invazivnog karcinoma dojke  duktalnog karcinoma in situ (DCIS)  MRI dojki je indikovna preoprativno u sledećim slučajevima:  razilaženje izmedju veličine promene kliničkim nalazom i mamografijom ili ultrazvukom ili promena koja se ne vidi na mamografiji a planira se poštedna hirurgija  invazivni lobularni karcinom a planira se poštedna hirurgija  glandularna dojka bez mogućnosti procene proširenosti bolesti  MRI dojki je indikovana u slučaju neoadjuvantne hemioterapije radi procene odgovora (pre hemioterapije. u slučaju tumora manjeg od 5 cm. posle biopsije i patohistoločki dokazanog karcinoma dojke (BI-RADS 6).7. mammaria interna Postoperativno. DALJE ISPITIVANJE DOJKE I AKSILE U SLUČAJU BIOPSIJOM DOKAZANOG KARCINOMA DOJKE Rutinske dijagnostičke metode su klinički pregled. OSTALI RADIOLOŠKI DIJAGNOSTIČKI POSTUPCI ZA PRIKAZ PACIJENTA KONZILIJUMU ZA DOJKU Sve žene  Rendgengrafija pluća iz dva pravca  UZ abdomena Tumor bilo koje veličine koji zahvata kožu ili zid grudnog koša ili  Scintigrafija skeleta i randgendgrafija koštanog fiksirani metastatski limfni čvorovi u ipsilateralnoj aksilarnoj jami sistema ili u limfnim čvorovima lanca a.22 1. u sredini i na kraju neoadjuvantne hemioterapije) i planiranja daljeg lečenja  Svi pacijenti sa ranim invazivnim karcinomom  U slučaju detekcije patološkog limfnog čvora predlaže se iglena biopsija vodjena ultrazvukom UZ AKSILE 1. Ovde su date indikacije za posebne slučejave daljeg ispitivanja dojke i aksile. ukuliko su patohistološki verifikovane metastaze u više od 3 aksilarna limfna čvora  CT ili MRI Definisanje udaljenih metastaza sa nedovoljno jasnim nalazima prethodnih metoda 22 .6. mamografija i UZ.

MASTODINIJA Normalan klinički nalaz  žene životne dobi 39 godina ili mladje – nema indikacija za radiološku dijagnostiku  žene životne dobi 40 godina ili starije. bez obzira na životnu dob žene koje imaju 39 godina i mladje – UZ u zavisnosti od kanalića citološkog nalaza žene koje imaju 40 ili više godina – obavezna mamografija i ultrazvuk hemoragična sekrecija iz jednog kanalića. UZ i MRI – BI-RADS 1 ili BI-RADS2 indikovan kontrolni klinički pregled za 3 meseca nalaza 23 . SEKRECIJA IZ BRADAVICE Sekrecija iz više kanalića ili bistra sekrecija iz jednog kanalića  nema indikacija za radiološku dijagnostiku ili citološku analizu sekreta  žene životne dobi 40 godina ili više.23 2. indikovana je mamografija Spontana sekrecija iz jednog obavezna citološka analiza sekreta. a preventivna mamografija nije radjena u poslednjih godinu dana. POSEBNI SLUČAJEVI 2.2. bez obzira na godine – obavezna mamografija i ultrazvuk 2.3.4. dalji  mamografija i UZ – BI-RADS ili BI-RADS 2. ZADEBLJANJE/RETRAKCIJA KOŽE Mamografija i UZ. PROMENE NA BRADAVICI/ MO PAGET Sumnja na Mo Paget na  mamografija  zatim punch biopsija mamile osnovu kliničkog nalaza. indikovana mamografija  postupak kao kod lokalizovane palpabilne rezistencije ili tumora u dojci Bol lokalizovan na mestu tumora ili palpabilne rezistencije 2.1. indikovana MRI dojki pristup u zavisnosti od ovih mamografija. žene životne dobi 35 godina  UZ dojki je indikovan posle mamografije ili više 2. a preventivna mamografija nije radjena u poslednjih godinu dana.

 Ukoliko se UZ pregledom izdvaja patološka promena. radiološka dijagnostika nije potrebna. UZ dojki je indikovan ukoliko pacijent ne može da se razuveri normalnim kliničkim nalazom. 2.  Sve žene sa tumorom u dojci koje dolaze na radiološki pregled dojki moraju da imaju prethodni pregled hirurga onkologa. KLINIČKI PREGLED NORMALAN (K1)  Ako pacijent precizno lokalizuje promenu.24 2.  Ukoliko pacijent ne može da pronadje i lokalizuje promenu u dojci i klinički nalaz je normalan. indikovana je hirurška biopsija palpabilne promene. ŽENE U TOKU TRUDNOĆE I LAKTACIJE  Klinički pregled i UZ dojki su osnovni vidovi pregleda. indikacija za core needle biopsiju mora da ima niži prag nego za opštu populaciju žena. Obostrana ginekomastija. ponavlja se core needle biopsija  Ukoliko je nalaz ponovo negativan. Tumor u dojci. TUMOR U DOJCI MOŽE DA NAPIPA SAMO PACIJENT. 4 ili 5 – indikovana perkutana biopsija 2.  Ukoliko je žena životne dobi 40 godina ili veće.6.7.5. dalji pristup je kao kod palpabilnog tumora te vrste za datu životnu dob. adipozomastija i unilateralna ginekomastija kod muškaraca mladjih od 40 godina Unilateralna ginekomastija kod muškaraca životne dobi 40 godina ili veće  nema indikacija za radiološku dijagnostiku i biopsiju  UZ dojki  nalaz UZ BI-RADS 3. MUŠKA DOJKA Većina muškaraca sa problemima od strane dojki nema indikacije za radiološki pregled dojki. dalji postupak nije potreban. a klinički nalaz je normalan. ponavlja se klinički pregled za 4 do 5 nedelja i ako kliničkim pregledom i dalje postoji tumor.  Ukoliko je UZ nalaz normalan (BI-RADS 1). a skrining mamografija nije radjena u poslednjih godinu dana. uz uzimanje više koji klinički ne uzoraka odgovara laktacionoj cisti  Patologu mora obavezno da se naglasi da je žena trudna ili u laktaciji  Ukoliko je patohistološki nalaz normalna dojka laktacionog tipa. 24 . UZ dojki i core needle biopsija su indikovani jedino ako postoji klinički suspektan tumor u dojci. mamografija je indikovana bez obzira na klinički i UZ nalaz.  Ukoliko je UZ pregled BI-RADS1.

vodjene UZ ili MRI) su u celini u nadležnosti radiologa (postavljanje indikacija i izvodjenje procedura). Perkutane procedure vodjene imidžing metodama (stereotaksične. uz precizno postavljanje indikacije za odredjeni vid interventne procedure. zbog lakog ovladavanja tehnikom i cene koštanja) stereotaksične (mamografska detekcija i lokalizacija lezije) MRI (ako je lezija detektabilna isključivo magnetnom rezonancijom dojke i ne može da se „second look” UZ pregledom detektuje i prevede u biopsiju vodjenu UZ). vodjene imidžing metodama Rutinske metode perkutane biopsije dojke su:    Biopsija tankom iglom (FNA. patologija. Vacuum assisted biopsy) Perkutane metode biopsije dojke nepalpabilnih promena mogu da budu vodjene sledećim imidžing metodama: UZ (najpovoljnija. Perkutane procedure vodjene imidžing metodama su:   biopsija nepalpabilne promene obeležavanje nepalpabilne promene Ustanova u kojoj se ove procedure sprovode treba da ima sledeće službe: radiologija. Izbor metode zavisi od rizika za malignitet promene u dojci.    25 .5). procenjenog kliničkim i/ili radiološkim kriterijumima (K1. Metode perkutane biopsije nepalpabilnih promena. Core needle biopsy) Vakuum asistirana biopsija (VAB.K5. BI-RADS 1 . hirurgija sa anestezijom. RADIOLOŠKE PERKUTANE METODE BIOPSIJE I OBELEŽAVANJA NEPALPABILNIH PROMENA U DOJCI Radiološke perkutane procedure treba da se sprovode isključivo ako postoje indikacije na osnovu kliničkog (nepalpabilna promena) i radiološkog nalaza (BI-RADS 3-5).25 3. Fine needle aspiration) Biopsija širokom iglom (CNB.

26 Pregled perkutanih metoda biopsije po indikacijama  Ciste – ukoliko postoji klinička indikacija podležu FNA i citološkoj analizi aspirata. MRI) UZ BI-RADS2 / Mamo BI-RADS2 UZ BI-RADS3-5 / Mamo BI-RADS3-5 x  x C1. C4 posle FNA za indikacije x navedene u prethodnom tekstu C5 posle FNA za kategorije K2 i x UZ/Mamo BI-RADS2 Limfadenopatija (UZ BI-RADS3-5)     x 26 . Ponovno uzimanje uzoraka iz ovih promena posle FNA. CNB je primarna tehnika biopsije aksilarnih limfnih čvorova kod većih dimenzija limfnog čvora i posle nedefinisanog ili neodgovarajućeg nalaza FNA u odnosu na kliničku sliku. Stereotaksična vakuum asistirana biopsija (SVAB) je indikovana prvenstveno u slučaju manje grupacije kalcifikacija (Mamo BI-RADS3-5 kategorija). FNA nije indikovana u ovim slučajevima.  UZ BI-RADS 3-5 i Mamo BI-RADS 3-5 promene – indikovana je prvenstveno CNB.  K3-5 kliničke patološke promene sa BI-RADS 1 i 2 nalazom imidžing metoda – CNB je metoda izbora.  UZ BI-RADS 2 patološke promene – indikovana je FNA ili CNB. treba da bude CNB ili VAB. zbog značajne zastupljenosti DCIS i lobularnog karcinoma u ovoj grupi pacijenata. C3 ili C4. koja ima prednost u odnosu na FNA. KATEGORIJA PERKUTANA PROCEDURA FNA CNB     VAB x x   K2 -5. a zbog inicijalnog citološkog nalaza C1. C3. BI-RADS 1 (UZ. Mamo.  Aksilarna limfadenopatija – FNA je metoda izbora. Klinički benigne promene (K2) sa BI-RADS 1 i 2 nalazom imidžing metoda nisu indikacija za bilo koji vid perkutane biopsije. a zatim za fokuse narušene arhitektonike. a senzitivnost FNA u ove dve grupe patoloških promena je niska. Za stereotaksične procedure koristi se CNB i VAB.

Pacijentu se objašnjavaju prednosti i kontraindikacije. Kontraindikacije:  Lokalizacija lezije – relativna kontraindikacija  retroareolarna promena kod mladjih žena (rizik od fibroznih promena retroareolarnih duktusa i problema sa dojenjem)  supkutane ili prepektoralne lezije Oboljenja sa poremećajem hemostaze Fobija od igle – relativna kontraindikacija   Komplikacije:    hematom (neposredno posle procedure ili odložen . u suprotnom SVAB. narušena arhitektonika ili fokalna asimetrija) – ukoliko su detektabilne UZ pregledom UZVAB. kategorija Mamo ili UZ BI-RADS 3. 5) – metoda izbora je SVAB male promene (<1. 4.27 Vakuum asistirana biopsija (VAB) Vakuum asistirana biopsija (VAB) je radiološka interventna perkutana procedura biopsije nepalpabilne promene iglama od 11 Gauge ili 9 Gauge.5 cm) nepogodne za CNB. a dalji režim kontrola zavisi od inicijalnog patohistološkog nalaza i sprovedenog lečenja. Takodje se vrši analiza metode izbora u odnosu na hiruršku biopsiju. 4. 5 (tumorske promene. 27 .unutar 48 sati) krvavljenje (unutar 48 sati) ožiljak Kontrolna mamografija i/ili UZ pregled dojki se sprovodi posle 14 dana i godinu dana od intervencije. Indikacije su:   mikrokalcifikacije (Mamo BI-RADS 3. Vodjena je sledećim imidžing metodama:    mamografijom – stereotaksična vakuum asistirana biopsija (SVAB) ultrazvukom – ultrazvučna vakuum asistirana viopsija (UZVAB) MRI dojki – (MRVAB) koja se najredje primenjuje s obzirom na složenost procedure i to isključivo kod mamografijom i UZ nedetektabilnih lezija u dojci Svaki pacijent kome radiolog postavi indikaciju za vakuum asistiranu biopsiju (VAB) analizira se na multidisciplinarnom konzilijumu i mora da bude prikazan radiologu koji se bavi interventnim procedurama dojke. Posle VAB pacijent se ponovo prikazuje konzilijumu sa konačnim PH nalalazom. radi procene dostupnosti lezije. Izbor imidžing metode za vodjenje VAB je u isključivoj nadležnosti radiologa koji rutinski izvodi obe metode.

najzastupljenija metoda lokalizacije nepalpabilnih lezija. b) radiološki nalaz BI-RADS 3 do 5 i c) citološki i/ili patohistološki suspektan nalaz. mogućnost migracije žice ili teža repozicija žice fiksirane u tkivu. 4. ekstenzivan ožiljak)  MRI dojki kod pacijentkinja koje imaju G3 patohistološki nalaz i limfonodalni status sa više od 6 pozitivnih limfnih čvorova.  Pacijentkinje sa patohistološki verifikovanim DCIS. metoda je nekomforna za pacijentkinju. obično vodjena UZ. izrazito postiradijaciono izmenjena dojka. Upotrebom gama sonde dobija se lokalizacija: a) primarne lezije u dojci i b) sentinel limfnog čvora.  MRI dojki kod pacijentkinja sa suspektnim mamografskim/UZ nalazom u bilo kojem vremenskom periodu u odnosu na operativni i zračni period. Indikacija za perkutano obeležavanje je: a) klinički negativan nalaz.  Ultrazvučni pregled opciono kao prateći kod mamografskog nalaza ili kao samostalna metoda u kraćim vremenskim intervalima (6 meseci) kod mlađih pacijentkinja sa indiferentnim nalazom (BI-RADS 3). Radio Occult Lesion Localization (ROLL) –novija metoda peritumorske aplikacije radiofarmaka. vodjene imidžing metodama Osnovni cilj perkutanog obeležavanja nepalpabilne promene je tačnost otvorene biopsije koja sledi posle obeležavanja. Tattooing Localization.  MRI dojki kod pacijentkinja sa inkonkluzivnim mamografskim/UZ nalazom (denzna dojka.  obeležavanje Black carbon-om. Nedostaci metode su: teže tehničko izvodjenje posebno u denznoj dojci. pre zračenja. bez obzira na nalaz mamografije/UZ. Metode perkutanog obeležavanja nepalpabilnih promena. Obeležavanje se vrši pod kontrolom sledećih metoda:    mamografija (stereotaksično obeležavanje) UZ dojki MRI dojki (najredje zbog složenosti izvodjenja i isključivo za lezije koje su detektabilne samo MRi pregledom) Prema materijalu koji se koristi za obeležavanje tehnike su:  obeležavanje žicom. Wire Guided Localization (WGL) .28 3. u momentu kada to operativno polje (zbog kompresije) dozvoljava  Godišnja mamografija svih tretiranih pacijentkinja i to obe dojke u obe ravni (MLO i CC). IMIDŽING METODE U POSTTERAPIJSKOM PRAĆENJU PACIJENTKINJA SA KARCINOMOM DOJKE  Pacijentkinjama sa patohistološki ex tempore dokazanim DCIS i mamografski vizualizovanim mikrokalcifikacijama neophodno je načiniti specimen mamografiju radi evaluacije mikrokalcifikacija i u komunikaciji sa patologom neophodna je analiza margina.  obeležavanje 99mTc-nanokoloidom. a mamografski demonstriranim sa mikrokalcifikacijama potrebno je načiniti postoperativni unilateralni mamogram.2. 28 .

Niš 29 . Dr Sci med dr Zorka Milovanović. dr Maja Jovičić-Milentijević. Patologija Kliničkog Centra. Beograd. Medicinski fakultet. 2. Direktor Službe patologije i citologije IORS-a. Prof.29 PATOHISTOLOŠKI PROTOKOL (VODIČ) ZA TUMORE DOJKE U izradi patohistološkog protokola za tumore dojke učestvovali: 1.

javlja se potreba za definisanjem svih neophodnih patohistoloških parametara. odsutni -Drugo 30 . uz korišćenje iste terminologije i istih dijagnostičkih kriterijuma. I: MAKROSKOPSKI PREPARAT DOJKE Ime i prezime. maligni. potreba za standardizacijiom podataka za svakog pacijenta pojedinačno.30 UVOD S obzirom na značaj patohistološke dijagnostike kao definitivne dijagnoze benignih i malignih bolesti dojke. datum rodjenja Datu prijema materijala Ph broj Radiološki podaci o leziji: Spesimen radiografija: Ne Da Radiološke promene prisutne: Ne Da Neodredjeno Radiološka lezija: -Stelatna -Ograničena -Izmenjen parenhim -Kalcifikati : benigni.

mm) Dimenzije lezije (tumora): (…. Izmenjena.31 Dojka: Leva Desna Tip uzorka: Preoperativna dijagnostička iglena biopsija Eksciziona biopsija nepalpabilne lezije Eksciziona biopsija palpabilne lezije Široka ekscizija promene Prosta mastektomija Subkutana mastektomija Radikalna mastektomija Reekscizija Hirurški materijal nakon terapije Drugo Težina uzorka: (… g ) Koža: (…. Odsutna Dimenzije materijala: (…. x …. x …. mm) Lokalizacija lezije: GSK GUK DSK DUK RM 31 . x …. x …. mm) Bradavica: Normalna.. x….

32 Udaljenost lezije do najbliže resekcione ivice: (…. mm) Aksilarni limfni čvorovi: Nisu dostavljeni Sentinel čvorovi (broj)* Čvorovi aksilarne regije (broj) Kompletna aksilarna regija (broj) Čvorovi drugih regija (navesti): Broj ( ) KOMENTAR Datum izveštaja Patolog *Uzimanje sentinel čvorova po posebnom protokolu. 32 .

alveolarni. poseban tip (90% čini dominantna-specifična komponenta) Mešani tumorski tip (50-90% čini dominantna-specifična komponenta) Drugi maligni tip tumora (navesti) Posebni (specijalni) tipovi karcinoma: tubulolobularni. Muciniozni Medularni/Atipični m. mešani) Lobularni (klasični. ukolko se DCIS širi >1mm van invazivne komponente) Histološki tip: Duktalni (NST) Čist.33 II: OBAVEZNI PARAMETRI ZA INVAZIVNI KARCINOM DOJKE Veličina invazivniog karcinoma: (mm) (najveća dimenzija tumora) Veličina celokupnog tumora (DCIS + invazivni) (mm) (invazivni+okolni DCIS. Metaplastični Drugi (navesti) 33 . pleomorfni. Tubularni Kribriformni Papilarni. solidni.

**C. minorne varijacije oblika. 4. dominacija atipije nije neophodna. Nuklearni pleomorfizam/atipija: Score 1: Jedra blago uvećana.34 A. opseg od 3 . veličine i izgleda hromatina.9): Total Score: 3. ili 5 = Gradus I Total Score: 6 ili 7 = Total Score: 8 ili 9 = Gradus II Gradus III 34 . često vezikularna. Histološki gardus: Score 1: >75% glandularnih struktura Score 2: 10% -75% glandularnih struktura Score 3: <10% glandularnig struktura B. NOTTINGHAM PROGNOSTIC INDEX (A+B+C. Mitoze: Mitoze na 10 uzastopnih polja velikog uveličanja (HPF. 2: Jedra umerno povećana. nukleolusi vidljivi. TABELA 1). Score vezikularna. često Score 3: Znatno povećana jedra. prominentni nukleolusi.

Papilarni. Mikropapilarni. mm Udruženi DCIS: Ne Minimalni (udaljenost <1mm) Ekstenzivni DCIS tip: Solidni. Drugi DCIS Gr: I II III Nije moguća procena Kalcifikati u invazivnom tumoru (ili u DCIS): Ne Da Aksilarni limfni čvorovi .2mm) 35 .grade endocrine).2mm) Izolovane tumorske ćelije (≤0. Low.35 Vaskularna invazija: Ne Da Širenje tumora: Lokalizovano Multipli invazivni fokusi Invazivni tumor infiltriše ivice: Ne Da Najbliža ivica(e) resekcije u odnosu na invazivni tumor: …. Kribriformni. (Clinging. Signet ring cell. Apokrini. Komedo.prisutni: Ne Da: Ukupan broj ( ) Broj pozitivnih ( ) Metastaze: Metastaze (>2mm) Mikrometastaze (≤2mm do >0.

36 Ekstranodalna ekstenzija: Ne Da: Minimalmo širenje (<1mm od kapsule) Ekstenzivno širenje Limfni čvorovi drugih regija (navesti): Ne ) Da: Ukupan Broj ( ) Broj pozitivnih ( ER status: Skor ( ) Pozitivan Negtivan Nije procenjen PR status: Skor ( ) Pozitivan Negtivan Nije procenjen HER2 status: Skor ( ) Pozitivan Negtivan Nije procenjen CISH/FISH Ki 67: Nizak: ≤15% Intermedijarni: 16% . Kompletan odgovor (pCR) 2. Parcijalni odgovor (pPR) 4.30% Visok: >30% Regresioni status (procena odgovora primarnog tumora na HT): 1. Približno kompletan odgovor (pNCR) 3. Nema odgovora (pNC) 36 .

Drugi DCIS Gr: I II III Nije moguća procena DCIS sa nekrozom: Ne Da Kalcifikati: Ne Da Mikroinvazija (<1mm): Ne Da 37 . Kribriformni. Apokrini.37 KOMENTAR pTNM SNOMED Datum izveštaja Patolog III: OBAVEZNI PARAMETRI ZA DCIS Veličina DCIS-a u maksimalnoj dimenziji: (…. Komedo. mm) DCIS tip: Solidni. Mikropapilarni.grade endocreine). Papilarni. Signet ring cell. (Clinging. Low.

38 Paget-ova bolest: Ne Da LIN (atipična lobularna hiperplazija/LCIS): Ne Da DCIS zahvata ivice resekcije: Ne Da Limfni čvorovi analizirani: Da: Broj analiziranih čvorova Broj zahvaćenih čvorova Ne KOMENTAR pTNM SNOMED Datum izveštaja Patolog 38 .

39 IV: BENIGNE LEZIJE Normalno tkivo dojke Radial scar / kompleksna sklerozirajuća lezija Mastitis / duktektazije Fibroadenom Fibrocistična bolest Solitarna cista Papilom / multipli papilomi “Columnar cell” lezija Druge benigne lezije: Navesti 39 .

40 Epitelna hiperplazija: Nije prisutna Prisutna – bez atipije Atipična duktalna hiperplazija (DIN) Atipična lobularna hiperplazija (LIN) KOMENTAR SNOMED Datum izveštaja Patolog V: OBAVEZNI PARAMETRI ZA COR BIOPSIJE Ime i prezime. datum rodjenja Ph broj Dojka: Leva Desna Kvadrant: GSK GUK DSK DUK RM 40 .

...) Prisustvo kalcifikata na radiografiji: Ne Da Kalcifikati na histologiji: Prisutni: U benignoj leziji. Suspektan malignitet B5.. Benigno B3. Maligno: a) In situ b) Invazivni karcinom c) Invazija se ne može proceniti d) Drugi tip maligniteta 41 . Lezija neodredjenog malignog potencijala B4. Neadekvatan uzorak / Normalno tkivo B2.41 Lokalizaciona tehnika: Palpacija Vodjena UZ Vodjena X.zracima Stereotaksa Broj korova : (. U malignoj leziji Odsutni Mogućnosti: B1.

bez atipije Prisutna sa atipijom (duktalna .DIN) Prisutna sa atipijom (lobularna .LIN) 42 .42 MOGUĆI SLEDEĆI PODACI: ZA BENIGNE LEZIJE: Kompleksna sklerozirajuća lezija / Radial scar Periduktalni mastitis / duktektazije Sklerozirajuća adenoza Fibroadenom Fibrocistična bolest Papilomi (solitarni / multipli) Columnar cell – promena Solitarna cista Drugo (navesti) ZA EPITELNU PROLIFERACIJU: Nije prisutna Prisutna.

grade endocreine). Komedo. Lobularni. Kribriformni.43 ZA MALIGNE LEZIJE: DCIS LCIS Invazivni karcinom DCIS gradus: I II III Ne može se proceniti DCIS tip: Solidni. Apokrini. III. Nije moguće proceniti ER status: Skor ( ) Pozitivan Negtivan Nije procenjen PR status: Skor ( ) Pozitivan Negtivan Nije procenjen HER2 status: Skor ( ) Pozitivan Negtivan Nije procenjen 43 . Papilarni. Histološki tip: Duktalni (NST) Čist specifičan tip karcinoma (90% čini specifična komponemta) Mešani tumorski tipovi (50-90% specifična komponenta) Drugi maligni tip (navesti) Tipovi: Tubularni. II. “Flet”. Apokrini. Signet ring cell. Mucinozni. Low. Mikropapilarni. Medularni/Atipični medularni. Drugi Gradus invazivnog tumora: I. Drugi (Clinging.

podrazumevaju: a) svi dostavljeni SLN obrađuju se i analiziraju posebno. 44 . b) debljina preseka svežih SLN zavisi od veličine nodusa (veći ili manji od 4mm). sve nepalpabilne lezije kao i one sa mikrokalcifikatima. *VI: PROCESIRANJE I DIJAGNOSTIČKI ZNAČAJ SENTINEL LIMFNIH NODUSA (SLN) Osnovni kriterijumi za analizu sentinel limfnih nodusa (SLN) koji prema trenutnim potrebama zadovoljavaju minimum standarda.44 KOMENTAR Datum izveštaja Patolog VI: INTRAOPERATIVNA DIJAGNOSTIKA (Ex tempore):  Izvodjenje Ex tempore dijagnostike treba da bude što redje zastupljeno. a što podrazumeva sve lezije manje od 10mm u promeru. s obzirom na dostupnost preoperativnih dijagnostičkih procedura (iglena biopsija ili citološki pregled aspiriranog materijala).  Patolog je u obavezi da odbije zahtev za ex tempore dijagnostiku u svim slučajevima kada proceni da bi zamrznuti tkivni preseci mog li kompromitovati pregled definitivnih tkivnih preseka.

od nosno proliferativnu ili stromalnu reakciju. -SLN veći od 4mm seku se u intervalima od 2mm (normalno u odnosu na dužu osovinu limfnog nodusa) i svi fragmenti se zajedno stavljaju u jedan ili dva kalupa. 45 . Izolovane tumorske ćelije (ITC) ne pokazuju tipičnu metastatsku aktivnost. Neophodno je da se u laboratoriji odredi posebna prostorija za odlaganje uzoraka. zbog čega se ne preporučuje. te se slučajevi označeni ITC u SLN klasifikuju kao negativni nodusi. SLN sa makrometastazom ne zahteva poseban tretman. SLN sa mikrometastatskim depozitom smatra se pozitivnim nodusom. nakon čega se obrađuje na standardan način. . -SLN veći od 5mm seku se u intervalima od 3mm i raspoređuju u dva ili više kalupa. Za sada se smatra da ITC imaju ograničen prognostički značaj. Dostavljeni materijal se fiksira najmanje 24h.45 c) standardizovan patohistološki izveštaj. Ukoliko su prisutne manje grupe tumorskih ćelija ili suspektne ćelije. ”Ex tempore” dijagnostika na zamrznutim presecima SLN nosi veliki rizik od lažno pozitivnih i lažno negativnih rezultata. neophodni su dodatni serijski preseci i/ili primena imunohistohemijske metode bojenja da bi se utvrdila priroda i veličina nađenih depozita.SLN manji od 4mm potrebno je preseći na polovinu (pod pravim uglom u odnosu na dužu osovinu limfnog nodusa) i obe polovine zajedno ukalupiti.

datum rodjenja Br. citologije Dojka: Leva Desna Kvadrant: GSK GUK DSK DUK RM Radiološka kategorija: R1 R2 R3 R4 R5 Radiološki izgled lezije: Spikule Stelatna lezija Ograničena lezija Izmenjena arhitektonika tkiva Mikrokalcifikacije: Ne Da Lokalizacione tehnike: Palpacija Stereotaksa UZ Tip uzorka: (FNA) Solidna lezija (FNA) Cista Iscedak iz bradavice Skarifikacija kože/bradavice Citološki izveštaj: C1 (Nereprezentativni uzorak) 46 .46 VII: IZVEŠTAJ ZA CITOLOGIJU DOJKE Ime i prezime.

47 C2 Benigno C3 Atipija (verovatno benigna lezija) C4 Suspektan malignitet C5 Malignitet KOMENTAR Datum izveštaja Patolog Dodatak 47 .

49 up to 6 7 to 13 14 or more 0.53 up to 7 8 to 16 17 or more 0.48 **Mitotski skor zavisi od broja mitoza na 10 HPF.51 up to 7 8 to 14 15 or more 0. Tabela 1.68 up to 12 13 to 26 27 or more 0.59 up to 9 10 to 19 20 or more 0.69 up to 13 14 to 27 28 or more 0. 1).62 up to 10 11 to 21 22 or more 0.63 up to 11 12 to 22 23 or more 0.67 up to 12 13 to 25 26 or more 0.56 up to 8 9 to 17 18 or more 0.44 up to 5 6 to 11 12 or more 0.60 up to 9 10 to 20 21 or more 0.66 up to 12 13 to 25 26 or more 0.42 up to 4 5 to 10 11 or more 0.45 up to 5 6 to 11 12 or more 0. S obzirom da su veličine polja velikog uveličanja varijabilne.48 up to 6 7 to 13 14 or more 0.40 up to 4 5 to 9 10 or more 0.52 up to 7 8 to 15 16 or more 0.41 up to 4 5 to 9 10 or more 0. neophodno je da se izvrši standardizacija brojanja mitoza (Tabela.43 up to 5 6 to 10 11 or more 0.47 up to 6 7 to 12 13 or more 0. Broj mitoza po dijametru vidnog polja Number of mitoses corresponding to<strap rule> Field Score 1 Score 2 Score 3 diameter (mm) up to 4 5 to 8 9 or more 0.61 up to 10 11 to 21 22 or more 0.65 up to 11 12 to 24 25 or more 0.50 up to 6 7 to 14 15 or more 0.58 up to 9 10 to 19 20 or more 0.64 up to 11 12 to 23 24 or more 0.46 up to 5 6 to 12 13 or more 0.55 up to 8 9 to 17 18 or more 0.54 up to 8 9 to 16 17 or more 0.57 up to 9 10 to 18 19 or more 0.70 48 .

TUMORI DOJKE 49 . 2. ISBN 92-79-01258-4.49 Korišćena literatura: 1. 2006. Fourth Edition. European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Pathology reporting of breast disease NHSBSP Publication No 58. European Communities. 2005.

N. U slučaju višestrukih istovremenih primarnih tumora u jednoj dojci. za klasifikaciju treba koristiti tumor sa najvićom T kategorijom. i M kategorija. Anatomsku podregiju primarnog tumora (origin) treba registrovati. Procedure za procenu T. mogu se koristiti dodatne metode kada povećavaju preciznost procene pre lečenja Anatomske podregije Definicija regionalnih limfnih čvorova TNM klinička klasifikacija pTNM patološka klasifikacija G histopatološko gradiranje R klasifikacija Grupisanje po stadijumima Sažetak Pravila za klasifikaciju Klasifikacija se primenjuje samo na karcinome i odnosi se na mušku i žensku dojku. mamografija Fizikalni pregled i imidžing M kategorije Fizikalni pregled i imidžing Anatomske podregije 50 . ali se on ne uzima u obzir u klasifikaciji. sedma revizija (ICD – O C50) Uvodne napomene Ova lokalizacija je opisana pod sledećim poglavljima:          Pravila za klasifikaciju sa procedurama za procenu T. i M kategorija su sledeće: T kategorije N kategorije Fizikalni pregled i imidžing npr. Istovremeni rak obe dojke treba klasifikovati nezavisno kako bi se slučajevi podelili prema histološkom tipu. Treba da postoji histološka potvrda bolesti. N.50 TNM Klinička klasifikacija.

Gornji spoljašnji kvadrant (C50. koje se mogu podeliti na sledeće nivoe: Nivo I (donji sprat): limfni čvorovi bočno u odnosu na spoljašnju ivicu malog grudnog mišića.0) 2. Duž mamarije interne (istostrani): limfni čvorovi u međurebarnim prostorima duž ivice sternuma u endotorakalnoj fasciji. isključujići infra i supraklavikularne čvorove. 3. Centralni deo (C50.4) 6. Gornji unutrašnji kvadrant (C50.5) 7. (i) (ii) (iii) Napomena: Intramamarni limfni čvorovi su označeni kao aksilarni limfni čvorovi I nivoa.6) Regionalni limfni čvorovi Regionalni limfni čvorovi su: 1. Infraklavikularni (subklavikularni) (istostrani). Aksilarni (istostrani): interpektoralni (Rotter) čvorovi i limfni čvorovi duž aksilarne vene i njenih pritoka.3) 5. Donji unutrašnji kvadrant (C50. 2.2) 4. Nivo III (gornja sprat): gornji limfni čvorovi u vrhu aksile i oni unutra od unutrašnje ivice malog grudnog mišića. 51 . Nivo II (srednji sprat): limfni čvorovi između unutrašnje i spoljašnje ivice malog grudnog mišića i interpektoralnih (Rotter) limfnih čvorova.51 1. Donji spoljašnji kvadrant (C50.1) 3. Supraklavukularni (istostrani). 4. uključujući cervikalne ili kontralateralne limfne čvorove duž mamarije interne. Bradavica (C50. Napomena: Metastaza bilo kog drugog limfnog čvora biće označena kao udaljena metastaza (M1). Aksilarni produžetak (rep) (C50.

Kada ima više fokusa mikroinvazije. iako se treba napomenuti (notirati) i Padžetova bolest T1 Najveće dimenzije tumora 2 cm ili manje T1mic Mikroinvazija najvećih dimenzija 0.1 cm. (Ne treba koristiti zbir svih pojedinačnih fokusa). ali ne i od 0.52 TNM Klinička klasifikacija T – Primarni tumor TX T0 Tis Primarni tumor se ne može proceniti Nema dokaza o primarnom tumoru Karcinom in situ Tis (DCIS) Tis (LCIS) Duktalni karcinom in situ lobularni karcinom in situ Tis (Paget) Padžetova bolest bradavice (mamile) koja nije povezana (bez) sa invazivnog karcinoma i/ili karcinoma in situ (DCIS i/ili LCIS) u parenhimu (tkivu) dojke. za klasifikaciju mikroinvazije koriste se samo dimenzije najvećeg fokusa. ali ne i od 1 cm Tumor veći od 1 cm. Prisustvo višestrukih fokusa mikroinvazije treba registrovati.5 cm T1b T1c T2 T3 T4 Tumor veći od 0.1 cm. 52 .1 cm ili manje Napomena: Mikroinvazija je prodiranje ćelija raka izvan bazalne membrane u okolno tkivo i u fokusu to nije veće od 0.5 cm. samo kao što je opisano u T4a do T4d. kao što je to slučaj sa višestrukim većim invanzivnim karcinomima. T1a Tumor najvećih dimenzija je veći od 0. Karcinomi u parenhimu dojke povezani sa Padžetovom bolesti se klasifikuju prema veličini i karakteristikama parenhimske bolesti. ali ne i od 2 cm Tumor veći od 2 cm. ali ne i od 5 cm Tumor veći od 5 cm Tumor bilo koje veličine sa direktnim širenjem na zid grudnog koša ili kožu.

i prednji zupčasti mišić (serratus anterior). Ili edem kože (uključujući peau d'orange) 4a i 4b Inflamatorni karcinom T4c 4d Napomena: Inflamatorni karcinom dojke karakteriše se difuznim.53 Napomena: Zid grudnog koša uključuje rebra. osim onih opisanih u T4b i T4d. ali ne pektoralni mišić. T2. ili klinički evidentnom* istostranom limfnom čvoru (čvorovima) oko arterije mamarije interne (ili unutrašnje mamarne arterije) u odsustvu klinički evidentnih metastaza u aksilarnim limfnim čvorovima N2a Metastaze u aksilarnom limfnom čvoru (čvorovima) fiksirane međusobno (slivene) ili za druge strukture N2b Metastaze samo u klinički evidentnom* limfnom čvoru (čvorovima) oko arterije mamarije interne (ili unutrašnje mamarne arterije) u odsustvu klinički evidentnih metastaza u aksilarnim limfnim čvorovima N3 Metastaze u istostranom infraklavikularnom (Nivo III aksile) limfnom čvoru (čvorovima) sa ili bez zahvatanja limfnih čvoroma nivoa I i II aksile. ili ostale promene na koži. istostrani satelitsk čvorovi u koži. ili u klinički evidentnom* limfnom čvoru 53 . žilavim otvrdnjavanjem kože sa erisipeloidnom ivicom. međurebarne mišiće. N – Regionalni limfni čvorovi NX N0 N1 N2 Regionalni limfni čvorovi se ne mogu proceniti (npr. prethodno su uklonjeni) Regionalni limfni čvor bez metastaze Metastaza u pokretnom istostranom aksilarnom limfnom čvoru (čvorovima) nivoa I i II Metastaze u istostranom aksilarnom limfnom čvoru (čvorovima) nivoa I i II. često bez tumorske mase. ili T3 bez uticaja na klasifikaciju. uvlačenje bradavice. T kategorija je pTX kada je patološki stadijum inflamatorni karcinom (T4d). mogu se pojaviti kod T1. Ako je biopsija kože negativna i ako nema lokalizovanog merljivog primarnog raka. T4a T4b Širenje u zid grudnog koša Ulceracija kože dojke. Boranje kože. klinički fiksirani ili sliveni.

Patološka klasifikacija (pN) se koristi za eksciziju ili sentinel biopsiju limfnog čvora samo zajedno sa nalazom patološke T klasifikacije M – Udaljene metastaze MX M0 MI Udaljena metastaza se ne može proceniti Nema udaljenih metastaza Udaljena metastaza Kategorije M1 i pM1 se dalje mogu deliti na sledeći način: Pluća Kosti Jetra Mozak Limfni čvorovi PUL OSS HEP BRA LYM Kičmena moždina Pleura Peritoneum Nadbubreg Koža MAR PLE PER ADR SKI 54 . Potvrda klinički evidentne metastaze aspiracijom tankom iglom bez ekscizione biopsije označava se sufiksom (f). ili metastaza u istostranom supraklavikularnom limfnom čvoru (čvorovima) sa ili bez zahvatanja aksilarnih ili limfnih čvorova arterije mamarije interne N3a N3b N3c Metastaze u infraklavikularnom limfnom čvoru (čvorovima) Metastaze u limfnom čvoru (čvorovima) aksile ili arterije mamarije interne Metastaze u supraklavikularnom limfnom čvoru (čvorovima) Napomena:* Pojam klinički evidantan se definiše kao detektovan(detected) kliničkim pregledom ili imidžing metodama (isključujući limfoscintigrafiju) sa karakteristika visoko suspektnim na malignitet ili nalaz suspektan na makrometastaze u citološkom pregledu uzorka dobijenog aspiracionom biopsijom tankom iglom (fine needle aspiration citology. u odsustvu nalaza pT se klasifikuje kao klinički N. npr.54 (čvorovima) oko arterije mamarije interne (ili unutrašnje mamarne arterije) sa klinički evidentnim metastazama u aksilarnim limfnim čvorovima. cN1. cN3a(f) Eksciziona biopsija limfnog čvora ili biopsija stražarskog (sentinel) limfnog čvora. npr. FNA).

pN . pN1 (sn). Slučaj se može klasifikovati kao pT ako se na margini nalazi samo mikroskopski tumor. (Vidi stranu 13 Uvoda). pNX Regionalni limfni čvorovi se ne mogu proceniti (nisu uklonjeni radi ispitivanja ili su prethodno uklonjeni) 55 .5 cm). klasifikuju se kao pN0. Ako postoji velika in situ komponenta (npr.55 Ostalo OTH pTNM Patohistološka klasifikacija pT . pT kategorije odgovaraju T kategorijama. Ako se klasifikacija bazira samo na biopsiji sentinel čvora bez disekcije odgovarajućeg aksilarnog limfnog čvora. Napomena: Prilikom klasifikovanja pT veličina tumora je mera invanzivne komponente. tumor se označava kao pT1a.Primarni tumor Patološka klasifikacija zahteva pregled primarnog karcinoma bez golim okom vidljivog tumora na marginama resekcije. Takva resekcija će obično uključivati 6 ili više limfnih čvorova. 4 cm) i mala invazivna komponenta (npr. a broj pregledanih nije dovoljan. Ako su limfni čvorovi negativni.Regionalni limfni čvorovi Patološka klasifikacija zahteva resekciju i pregled bar donjih aksilarnih limfnih čvorova (nivo I) (vidi str. npr. treba je označiti sa (sn) zbog sentinel čvora. 183). Pregled jednog ili više sentinel limfnih čvorova može se koristiti za patološku klasifikaciju. 0.

pN1 Mikrometastaze. u odsustvu metastaze aksilarnog limfnog čvora.2mm i/ili više od 200 ćelija. pN2 Metastaze u 4-9 istostranih aksilarnih limfnih čvorova. ili klinički očigledan limfni čvor duž mamarije interne u odsustvu aksilarnih limfonodalnih metastaza pN2 Metastaza u 4-9 aksilarnih limfnih čvorova. koja nije klinički očigledna pN1 Metastaza u 4 do 9 istostranih aksilarnih limfnih čvorova. ili u klinički očiglednom 1 istostranom unutrašnjem limfnom čvoru (čvorovima) dojke. ali klinički nije očigledna1 pN1mi Mikrometastaza (veća od 0. ali ne veče od 2mm) pN1a Metastaza u 1 do 3 aksilarna limfna čvora. (Vidi stranu 13 Uvoda). od kojih najveća nema više od 0. ali koja klinički nije očigledna1 pN1c Metastaza u 1 do 3 limfna čvora a unutrašnji limfni čvo-rovi dojke sadrže mikroskopsku metastazu otkrivenu disekcijom stražarskog limfnog čvora. uključujući bar jedan koji je veći od 2 mm pN2b Metastaza u klinički očiglednom unutrašnjem limfnom čvoru (čvorovima) dojke.2 mm. uključujući bar jedan čija najveća dimenzija prelazi 2 mm pN1b Unutrašnji limfni čvorovi dojke sa mikroskopskom me-tastazom otkrivenom disekcijom stražarskog limfnog čvora. ITC obično ne dokazuju metastatsku aktivnost.56 pN0 Regionalni limfni čvor bez metastaze* Napomena: * Slučajevi sa samo izolovanim tumorskim ćelijama (ITC) u regionalnim limfnim čvorovima klasifikuju se kao pN0. ITC su pojedinačne ćelije tumora. odnosno istostranim unutrašnjim čvorovima dojke sa metastazom otkrivenom disekcijom stražarskog limfnog čvora. razmnožavanje ili reakciju strome. i one se obično otkrivaju imunohistohemijom ili molekularnim metodama. ili metastaza u 1 do 3 istostrana aksilarna limfna čvora. i mogu se verifikovati H&F bojama. ili male skupine ćelija. npr. u odsustvu metastaze aksilarnog limfnog čvora. pN3 Metastaze opisane kao: pN3a Metastaza u 10 ili više aksilarnih limfnih čvorova (od kojih je bar jedan veći od 2 mm) ili metastaza u infraklavikularnim limfnim čvorovima 56 .

Ako ne postoji oznaka (subscript). FNA). pN3c Metastaza u supraklavikularnom limfnom čvoru (čvorovima). X klasifikacija će se koristiti (ypNX) ako posle terapije nije urađena sentinel biospija ili aksilarna disekcija N kategorije su iste kao u pN. Klinički neevidentan se definiše kao nedetektovan imidžing metodama ili kliničkim pregledom.   Napomena:* Pojam klinički evidantan se definiše kao detektovan(detected) imidžing metodama (isključujući limfoscintigrafiju) ili kliničkim pregledom sa karakteristikama visoko suspektnim na malignitet ili nalaz suspektan na makrometastaze u citološkom pregledu uzorka dobijenog aspiracionom biopsijom tankom iglom (fine needle aspiration citology. a koja nije klinički očigledna. Modifikator sn se koristi samo ako je evaluacija sentinel limfnog čvora obavljena posle terapije.57 pN3b Metastaza u klinički očiglednom unutrašnjem limfnom čvoru (čvorovima) dojke u prisustvu pozitivnog aksilarnog limfnog čvora (čvorova). ili metastaza u više od 3 aksilarna limfna čvora i u unutrašnjim limfnim čvorovima dojke sa mikroskopskom metastazom otkrivenom disekcijom stražarskog limfnog čvora. Postterapijski ypN:  Post-terapijski ypN se evaluira (analizira) kao i za klinički (pre-terapijski) N navedenim metodama. pM – Udaljene metastaze G Patohistološko gradiranje 57 . pretpostavlja se da je evaluacija aksilarnih limfnih čvorova oabvljena iz disektata aksile.

N2 N0.T2 T3 Stadijum IIIB T4 .N1. T1* T0. R klasifikacija Odsustvo ili prisustvo rezidualnog tumora posle lečenja označeno je znakom R. Ellis IO. N2 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 58 Stadijum IIB T2 T3 Stadijum IIIA T0. N1. T1* T2 N0 N0 N1mi N1 N0 N1 N0 N2 N0. Patološki prognostički faktori u vezi raka dojke.58 Što se tiče patohistološkog gradiranja invazivnog karcinoma videti: Elston CW. Vrednost histološkog stadijuma kod raka dojke: iskustvo iz velike studije sa dugogodišnjim pra}enjem. R klasifikacija se odnosi na: RX R0 R1 R2 Prisustvo rezidualnog tumora se ne može proceniti Nema rezidualnog tumora Mikroskopski rezidualni tumor Makroskopski rezidualni tumor Grupisanje po stadijumima Stadijum 0 Stadijum IA Stadijum IB Stadijum IIA Tis TI* T0.T1*. Histopatologija 1991:19:403-410.

> 0.59 Stadijum IIIC Stadijum IV bilo koji T bilo koji T N3 bilo koji N M0 M1 Napomena: Sažetak * T1 uključuje T1 mic Dojka Tis T1 T1mi T1a T1b T1c In situ < 2 cm ≤ 0.5 do 1 cm > 1 do 2 cm T2 T3 T4 T4a T4b T4c T4d > 2 do 5 cm > 5 cm Zid grudnog koša/koža Zid grudnog koša Edem kože/ulceracija.1 cm > 0.5 cm > 0.1 do 0. kožni satelitski čvorovi Oba 4a i 4b Inflamatorni karcinom N1 Pokretan pN1mi Mikrometastaza.2 do mm < 2 mm 59 .

klinički očigledni. klinički očigledni. bez aksilarnih čvorova N3a Infra klavikularni pN3a 10 aksilarnih čvorova ili infraklavikularan čvor (čvorovi) N3b Unutrašnji dojke pN3b Unutrašnji čvorovi dojke.60 aksilarni pN1a pN1b 1-3 aksilarna čvora Unutrašnji čvorovi dojke sa mikroskopskom metastazom otkrivenom biopsijom stražarskog limfnog čvora. a koja nije klinički očigledna 1-3 aksilarna čvora i unutrašnji čvorovi dojke sa mikroskopskom metastazom otkrivenom biopsijom stražarskog limfnog čvora. a koja nije klinički očigledna pN1c N2a Fiksirani aksilarni pN2a 4-9 aksilarnih čvorova N2b Unutrašnji Dojke klinički i aksile pN2b Unutrašnji čvorovi dojke. sa aksilarnim 60 .

sci med I.Marković 61 .Radan Džodić Ass mr.61 i aksilarni čvorom (čvorovima) ili > 3 aksilarna čvora i unutrašnji čvorovi dojke sa mikroskopskom metastazom otkrivenom biopsijom stražarskog limfnog čvora. a koja klinički nije očigledna N3c Supra klavukularni pN3c Supraklavikularan Prof.Dr.

Multidisciplinarni pristup Sekcija 2.M. Hirurgija neinvazivnog karcinoma dojke (DCIS. Hirurgija invazivnog karcinoma dojke Sekcija 4. Terapijski postupci u pazušnoj jami Sekcija 6. Lokalna terapija posle neoadjuvantnog pristupa Sekcija 7.Buta HIRURŠKE PREPORUKE ZA DIJAGNOSTIKU I LEČENJE KARCINOMA DOJKE Sadržaj Sekcija 1. Dijagnostika Sekcija 3.62 Dr. LCIS) Sekcija 5. Hirurgija primarnog tumora kod metastatskog karcinoma dojke 62 . Rekonstrukcija dojki Sekcija 8.

63 SEKCIJA 1. Članovi Konzilijuma izuzetno mogu biti podeljeni u dva tima – Dijagnostički i Terapijski. ali uz stalnu međusobnu komunikaciju. Klinički psiholog. Fizioterapeut. što podrazumeva dovoljno iskustvo. znanje i trening u ovoj oblasti onkologije. MULTIDISCIPLINARNI PRISTUP ( KONZILIJARNI PREGLEDI) Članovi Konziljiuma treba da budu specijalisti koji se predominantno bave problemom karcinoma dojke. i članovi tima za podršku SASTANCI KONZILIJUMA 63 . Genetičar. Dijagnostički tim Hirurg Radiolog Patolog Terapijski tim Hirurg Radiolog Patolog Medikalni onkolog Radioterapeut Plastični hirurg * Fakultativni članovi mogu da budu: Plastični hirurg. Klinički farmakolog.

64 Konzilijumi se moraju održavati redovno uz obavezno prisustvo svih članova i evidenciju. Održavanje sastanaka kontroliše Koordinator Službe.

Konzilijumi (Multi Disciplinarni Timovi MDT) se mogu sastati prema dogovorenom rasporedu i možemo ih svrstati u tri grupe:

1. 2. 3.

Prvi Konzilijum ( Dijagnostičko-terapijski) Drugi Konzilijum (Postoperativni – Planiranje adjuvantnog lečenja) Treći Konzilijum (Planiranje lečenja metastatske bolesti – Reprezentacije)

1.

Prvi Konzilijum ( Dijagnostičko-terapijski)

Na ovim konzilijumima prezentujemo nove slučajeve. Potrebno je prodiskutovati o svim pacijentima kod kojih rezultati FNAb ne ukazuju na jasnu benignu leziju. Rezultati imidžing metoda i HP nalazi (core biopsija +/-FNA) se moraju prezentovati. Neophodno je prodiskutovati o svim pacijentima kojima je dijagnostikovan rak dojke pre otpočinjanja terapije – hirurgije, nedoadjuvantne ili primarne medikalne terapije. Rezultati svih traženih prognostičkih i prediktivnih faktora (uključujući ER status i po mogućstvu HER2) bi trebalo biti dostupni radi diskusije. Donose se predlozi za lečenje koji moraju biti precizno definisani i prezentovani pacijentu uz odgovarajuću dokumentaciju.

2.

Drugi Konzilijum (Postoperativni – Planiranje adjuvantnog lečenja)

Ovaj konzilijum drugačije zovemo i Post-Operativni Konzilijum i na njemu razmatramo histopatološke nalaze (najčešće nakon hirurškog lečenja) i odlučujemo o odgovarajućoj adjuvantnoj terapiji. Na ovom Konzilijumu prikazuju su se i pacijenti kod kojih je sprovedena neoadjuvantna terapija radi procene odgovora koji mora biti definisan procentom (kontrolne mamografije i UZ aksila). Ovi pacijenti se primaju na Kliniku za onkološku hirurgiju po datumu. * Za pacijente koji će se operisati u drugim ustanovama potrebno je sugerisati optimalno vreme operacije. Radi prezentacije konzilijumu neophodni su svi traženi prognostički i prediktivni faktori (ER, PR, HER2). Potrebno je definisati terapijsku odluku (vrstu, liniju hemio i/ili hormonske terapije) i optimalno vreme započinjanja planirane radioterapije.

64

65 3. Treći Konzilijum (Planiranje lečenja metastatske bolesti – Reprezentacije) Na ovom konzilijumu prezentujemo ranije lečene pacijente sa novim simptomima ili pacijente kod kojih je primarno dijagnostikovana metastatska bolest. SEKCIJA 1.

Konzilijum se sastaje radi odlučivanja o terapiji pre izlaganja terapijskih opcija pacijentu

Konzilijum se sastaje prema utvrđenom rasporedu i neophodno je voditi zapisnik o prisustvu članova

Odgovarajući uslovi moraju biti obezbedjeni radi održavanja konzilijuma

Svaki konzilijum mora da ima svog koordinatora a prisustvo konzilijumu je obavezujuće sa članove

SEKCIJA 2.

DIJAGNOSTIKA

Preporuka je da se neoperativna dijagnoza karcinoma dojke postavlja na principu trijasa:

- Klinička – Fizikalni pregled, lična anamneza, porodična anamneza – faktori rizika

- Radiološka – Mamografija obe dojke, UZ dojki i aksila.

Napomena: * Magnetna rezonanca može biti od velike pomoći u radološkom opisu lezije, ali se ne preporučuje rutinski

65

66 - Patohistološka (core biopsija tumora i/ili biopsija tumora tankom iglom; fine needle aspiration biopsy, FNAb)

Napomena: * Core biopsija se snažno preporučuje ** FNA za citološku dijagnozu koristiti u slučajevima kada je nemoguće uraditi core biopsiju (naprimer: biopsija limfnih nodusa aksile)

Standard je da se neoperativna dijagnoza postavi kod 90-95% pacijenata.

Za većinu neinvazivnih karcinoma – nepalpabilne lezije, koje se otkrivaju na skriningu, dobijanje uzorka za patohistološku dijagnozu je otežano.

Način markacije dogovarju radiolog i hirurg. − Markiranje harpoon žicom − Markiranje black carbonom − Markiranje radiofarmakom - ROLL Standard je da se neoperativna dijagnoza postavi kod 85-90% pacijenata

Napomena: * Uzorak tkiva za pathohistologiju dobija se vacuum asistiranom i/ili vođenom biopsijom pod kontrolom odgovarajuće imidžing metode ** Ukoliko je nemoguće dobiti odgovarajući uzorak, ili je radiološka i patohistloška/citološka interpretacija BIRADS 3/4 i C 3/4, indikovana je markacija lezije i dijagnostičko-terapijska otvorena hirurška biopsija (eksciziona biopsija). Količina uklonjenog tkiva ne sme biti prevelika (20-40g) zbog planiranja definitivnog hirurškog lečenja.

SEKCIJA 2.

66

Ciljevi Rezultati Umanjivanje kozmetskog defekta otvorene biospije Težina uklonjenog tkiva nakon otvorene biopsije mora biti zabeležena. Terminologija se značajno razlikuje. U anglosaksonskoj terminologiji: . tumor – lumpectomy).67 Kontrola kvaliteta .lampektomija (lump. ≥ 90% otvorenih biospija za koje se potvrdi da su benigne bi trebalo da imaju težinu ≤ 20g. . Breast Conservation Therapy. HIRURGIJA INVAZIVNOG KARCINOMA DOJKE Poštedna operacije karcinoma dojke (Breast Conservation Surgery. min standard ≥ 85-90% SEKCIJA 3. min standard ≥ 90-95% Neinvazivni karcinomi. BCS.segmentektomija (segemntectomy) 67 . BCT) Poštedna operacija podrazumeva uklanjanje tumora sa zonom oklnog zdravog tiva dojke. Sve benigne slučajeve koji imaju težinu preko 40g treba prodiskutovati na postoperativnim konzilijumima Invazivni karcinomi bi trebalo da imaju Smanjivanje broja nepotrebnih hirurških intervencija ne-operativnu HP Dg.

**Smatra se da je 2mm udaljenost od tumora minimum i za invazivni i neinvazivni karcinom.tumorektomija . na negativne ivice resekcije se definiđu se ako mikroskopski tumora ne dodiruje boju. ili na srpskom. pa se odsustvo malignih ćelija u ivici preparata smatra R0 resekcijom. ili na latinskom. Čiste margine podrazumevaju odsustvo malignih ćelija potvrđeno mikroskopski (patohistološki). 68 . posebno ona najbliža tumoru se obeležava na prethodno dogovoren i uniformni način pre slanja na patologiju. Ne postoji konezus oko maksimalne veličine tumora za poštednu operaciju. BCT U našem jeziku: .68 .5 do 3 cm ** Smatra se da je odnos veličine tumora i veličine (volumena) dojke presudan u predlogu poštedne operacije dojke.BCS. Napomena: *Najveći broj konenzus konferencija predlaže prebojavanje ivica (ink). Ne postoji kosenzus oko minimalnog rastojanja od tumora. s tim što se novi termini u svetu ne prevode na latinski Ivice resekcije. Napomena: * U najvećem broju studija najveći prečnik tumora je od 2.kvadrantektomija Nampomena:* Neophodno je usaglasiti terminologiju.parcijalna resekcija .

IIa (T0-1N1M0. Indikacije − Kod pacijenata u stadijumu 0 (TisN0M0). i radioterpija Mantle tehnikom i kod karcinoma pluća − Prvi i drugi trimester trudnoće − Kolegena vaskularna bolest − Psihološki. kada je tumor prevelik za postizanje estetskog efekta. − Multifokalni karcinomi − Prethodno visokodozna radioterapija dojke. T2N0M0) i IIb (T2N1M0). − Nepovoljan odnos veličine tumora i dojke (mal dojke) − Ponavljano pozitivne margine resekcije kod invazinog i neinvazivnog karcinoma − Difuzne mikrokalcifikacije malignog izgleda. sa solitarnim tumorima veličine do 3 cm u najvećem prečniku.69 Postoperativna radioterapija dojke je obavezna prema konsenzusu. I (T1N0M0). Ležište tumora se obavezno obeležava titanijumskim klipsevima radi individualnog planiranja radioterapije. − Posle dobrog odgovara na neoadjuvantnu terapiju uz neophodnu odluku Konzilijuma Napomena: *Prema novim konsenzusima razmatraju se preporuke za neoadjuvanti pristup kod tumora većih od 3 cm čak i kod N0 Kontraindikacije − Pacijenti u stadijumu IIb (T3N0M0) i III (T3N1M0). − Tip tumora i lokalizacija nisu kontraindikacija za poštednu operaciju − Tumori veći od 3cm i manji od 5cm ukoliko pacijent odbija mastektomiju ili se na Konzilijumu proceni da odnos veličine tumora i dojke omogućava onkološki bezbednu i estetski prihvatljivu poštednu operaciju. socijalni i drugi razlozi − Nemogućnost sprovođenja radioterapije − Predviđen loš kozmetski efekat − Želja pacijenta za mastektomiju 69 .

pre svega opšte stanje pacijenta zbog pridruženih bolesti i visokog rizika. − Psiho-socijalni aspekti 70 . Patey) Radikalna mastektomija (Halsted) Mastektomija za očuvanjem kože dojke (Skin spearing mastectomy) sa primarnom rekonstrukcijom dojke implantacijom endoproteze subpektoralno Indikacije − − − − U svim slučajevima kontraindikacija za poštednu operaciju Po proceni Konzilijuma. Napomena: *Opseg disekcije pazušne jame i postupak sa stražarskim limfnim nodusima u sekciji postupak u pazušnoj jami Vrste mastektomija − − − − Prosta mastektomija (simplex) Modifikovana radikalna mastektomija (Madden. hirurga ili odluci pacijenta Parcijalni odgovor na neoadjuvantnu terapiju Kada je procena da se nemože uraditi zadovoljavajuća primarna rekonstrukcija Napomena: *Obavezno pacijentu ponuditi mogućnost primarne ili sekundarne rekonstrukcije **Predlog vrste operacije i lečenja i pacijentova saglasnost moraju biti evidentirani u istoriji bolesti Kontraindikacije − Opšte kontraindikacije za radikalnu operaciju.70 Mastektomija Klasična modifikovana radikalna mastektomija podrazumeva uklanjanje kompletnog tkiva dojke sa većim delom eliptično ekscidirane kože i disekcijom pazušne jame.

Preporučuje se i kod svih širokih tumorektomimja 71 . Moramo biti sigurni u ivice resekcija kod poštednih operacija dojke Intraoperativna specimen mamografija je neophodna za sve slučajeve kod kojih je potrebna radiološka markacija promene.ciljevi Rezultati Pacijente moramo informisati o terapijskim opcijama Ukoliko je moguće pacijenti bi trebalo da biraju izmedju ponuđenih modaliteta lečenja. Kontrola kvaliteta .71 SEKCIJA 3. U koliko nije moguće pacijentu punuditi poštednu operaciju dojke to treba dokumentovati u istoriji bolesti. Ukoliko pacijent nije kanditat za rekonstrukciju dojke to treba dokumentovati u istoriji bolesti. Pacijentu mora biti omogućena rekonstrukcija dojke Svim pacijentima kojima se radi mastektomija (po predlogu hirurga ili prema njihovom izboru) moraju biti predloženi tipovi rekonstrukcije. Ukoliko je to moguće pacijentima treba ponuditi primarnu rekonstrukciju.

Stadijum tumora i čiste ivice resekcije (ivice >1 mm) su važni faktori u tretmanu DCIS. 72 . Cilj hirurgije je da izvrši kompletnu eksciziju tumora i da svede na mimimum lokalni recidiv.72 Moramo bit sigurni u adekvatnu hiruršku eksciziju invazivnog karcinoma dojke Svim pacijentima moramo ukloniti tumor sa čistim mikroskopskim ivicama resekcije shodno protokolu klinike na kojoj radimo Da smanjimo broj terapijskih operacija kod žena sa planiranom poštednom operacijom dojke Minimalan standard > 95% pacijenata bi trebalo da ima do 3 operacije dojke Minimalan standard < 5% pacijenata sa poštednom operacijom dojke bi trebalo da Da smanjimo stopu lokalnih recidiva nakon dobiju lokalni recidiv bolesti u periodu od poštednih operacija dojke kod invazivnih 5 godina karcinoma Minimalan standard < 5% pacijenata nakon učinjene mastektomije bi trebalo da dobiju Da smanjimo stopu lokalnih recidiva nakon lokalni recidiv bolesti u periodu od 5 mastektomija kod invazivnih karcinoma godina dojke SEKCIJA 4. HIRURGIJA NEINVAZIVNOG KARCINOMA DOJKE Hirurško lečenje duktalnih karcinoma in situ (DCIS) DCIS je maligni prekursor invazivnog raka dojke.

Intraoperativnu specimen radiografiju treba izvoditi za sve slučajeve DCIS kod kojih se planira poštedna operacija dojke a velika većina ima nepalpabilne lezije koje zahtevaju radiološku lokalizaciju. a specimen preparat dojke mora jasno biti obeležen i orijentisan. Ukoliko je interpretacije specimen mamografije učinjena od strane hirurga koji operiše. mora se predložiti ponovna hirurška intervencija kako bi sigurnosne margine bile čiste.u poređenju sa 36% kod pacijenata sa bližim ivicama resekcije (<1mm) . Visok procenat recidiva se dešava kod većih tumora (dijametra >40 mm) i mastektomija treba da bude u skladu sa takvim slučajevima. Neophodna oprema (npr. Isto tako. Približno 50% lokalnih recidiva posle tretmana DCIS su invazivni i nisu in situ. kabinet za digitalnu specimen radiografiju) bi trebala da bude raspoloživa tako da specimen radiografija može biti učinjena u roku od 20 minuta. DCIS niskog gradusa je udružen sa manjim rizikom od recidiva. U koliko razmatramo mastektomiju kao terapijski izbor za tretman DCIS na osnovu multifokalnosti. Kod pacijenata kojima je učinjena poštedna operacija dojke rutinski mora biti ekscidiran DCIS sa mikroskopski čistim radijalnim ivicama. Sve opisane mikrokalcifikacije moraju biti uklonjene. Ivice blizu zida grudnog koša ili blizu kože su manje važne. Indikacije za mastektomiju su nedefinisane ali ekstenzivne mikrokalcifikacije na preoperativnoj mamografiji su faktor rizika za lokalni recidiv nakon konzervativne operaicje. Ukoliko radiolog odmah pregleda preparat. Postoje nasumični pokušaji adjuvantne radioterapije posle čuvanja dojke kod DCIS. 73 .73 Multifokalni tumor nije redak i može da bude razlog za visok procenat lokalnih recidiva. Odeljenja bi trebala da imaju svoj pravilnik prihvatljivih margina ekscizije za DCIS . a individualni slučajevi bi trebali biti razmatrani na konzilijumu. Mamografski nalaz ne odgovara uvek patološkoj veličini tumora i često se dogadja da tumor bude veći na histopatološkom preseku nego viđen mamografijom. U EORTC studiji čiste ivice (>1 mm) su udružene sa lokalnim recidivom od 15% u petogodišnjem praćenju. Nema podataka prema kojima se jasno određuju margine ekscizije preparata.bez obzira na upotrebu radioterapije. ne bi trebalo da prođe više od 20 minuta do izveštavanja hirurgu.onda bi bilo idealno da se bar dve oblasti dojke bioptiraju da bi se to potvrdilo. Ako se nakon razmatranja mutidisciplinarnog tima margine ekscizije smatraju neadekvatnim. Specimen radiografija mora biti dostupna patologu. Hirurška odeljenja dojke moraju imati jasno definisan protokol orijentacije i rukovanja specimenom. Interpretacija specimen radiografije mora biti jasno zabeležena. rezultat mora biti potvrđen od strane radiologa na prvom sledećem sastanku multidisciplinarnog tima (konzilijuma). Ex tempore patohistološki pregled specimen preparata se ne preporučuje.

displazija visokog stepena. i mora biti u skladu sa lokalnim procedurama a mora biti dokumentovano u istoriji bolesti pacijenta.stažiranja. Odluka da se sprovede procedura aksilarne provere tj. Sve terapijske opcije i prognoza (mogućnost lokalnog recidiva) moraju biti predočene pacijentu i ponuditi mu izbor. Sve skrining jedinice dojke bi trebale da učestvuju. Neki pacijenti su izloženi većem riziku da se u nekom od histo-patoloških preparata ustanovi postojanje okultnog invazivnog karicnoma. može biti razmatrana na konzilijumu i u razgovoru sa pacijentom. Tretman neinvazivnog kancera dojke otkrivenog preko skrininga (i atipične hiperplazije) je pitanje revizije na nacionalnom nivou . Aksilarna disekcija je kontraindikovana kod pacijenata kod kojih je ne-operativno jedino DCIS diagnostikovan. odnosno u slučajevima gde se sumnja na mikro invaziju ili se na mikroinvaziju posumlja nakon neoperativnih biopsija. U takvim slučajevima sentinel node biopsija (SNB) ili biopsija (sampling) četiri nodusa može biti primenjeno. U ovu grupu pacijenata spadaju oni koji se operišu zbog postojanja mikrokalcifikacja na velikoj površini.74 Provera limfnih nodusa obično nije neophodno za pacijente sa ne-operativnom dijagnozom DCIS. 74 . TERAPIJSKE PROCEDURE KOD DCIS Indikacije za mastektomiju − Dva ili više primarnih tumora ili difuzne radiološki maligne mikrokalcifikacije − Pozitivne ivice resekcije posle ponavljanih operacija − Veliki primarni tumori kod kojih nije moguće postići dobar kozmetski efekat poštednom operacijom − Tumori kod mlađih žena kod kojih je zbog malih dojki moguće postići samo minimalnu negativnu ivicu resekcije Napomena: * Obavezno je pacijentu ponuditi primarnu rekonstrukciju dojki Indikacije za poštednu operaciju − Mamografski ili klinički lokalizovan solitarni DCIS − Veličina nije absolutna kontraindikacija Primena radioterapije kod DCIS mora biti razmatrana na Konzilijumu i u skladu sa važećim preporukama i faktorima prognoze. kod kojih se izdvaja palpabilni tumor. Sloan projekat.

Idealno bi bilo da se kod svih pacijenata sa ranim karcinomom dojke napravi stažiranje aksile. a ukoliko su žlezde pozitivne potrebno je da se učini disekcija aksile. Mali broj dostupnih podataka za LISN predlažu da čiste ivice resekcije nisu obavezne kod hirurškog lečenja LSIN. ali potvrđuje povećani rizik u budućnosti. pacijentu moramo raditi i disekciju aksile i svi limfni nodusi moraju biti uklonjeni. 75 . SEKCIJA 5.75 Hirurško lečenje lobularnih in situ neoplazija (LISN) Lobularna in situ neoplazija LISN (ranije poznata kao lobilarni karcinom in situ ili LCIS) je često incidentni nalaz i obično je okultni. U koliko se ne radi stažiranje aksile razloge za to treba izneti pred konzilijum. TERAPIJSKI POSTPUPCI U PAZUŠNOJ JAMI Ako postavimo dijagnozu pozitivnog limfnog nodusa ne-operativnom metodom kod pacijenata sa ranim rakom dojke. zato što pojedini pacijenti mogu imati prateći invazivni malignom. Minimialna hirurgija aksile bez radioterapije dovodi do veće stope recidva. LISN ne mora biti prekursor lokalne maligne lezije. približno sedmostruki od pojave invazivnog karcinoma u obe dojke (level 3 evidence). Stopa recidiva se kreće od 3-5 % u petogodišnjem intervalu. Nivo disekcije mora biti notiran. Rizik za razvoj karcinoma dojke je oko 1% godišnje. Edinburgh-ška studija je pokazala da pacijenti kod kojih su biopsijom dokazani pozitivni aksilarni limfni nodusi i kod kojih je potom primenjena radioterapija imaju sličnu stopu recidiva sa pacijentima kod kojih je radjena kompletna (nivo III) disekcija. Preporučuje se da lezije u dojci koje sadrže LISN budu ekscidirane radi postavljanja definitivne dijagnoze. Kod kompletne aksilarne disekcije u više od 90% nalazimo najmanje 10 limfnih nodusa. Kompletna disekcija aksilarnih limfnih nodusa (nivo III) je efikasna u kontroli regionalne bolesti. (level 2 evidence). Stopa recidiva bi u ovom periodu trebala da iznosi manje od 5 % sa ciljem dostizanja stope od manje od 3%. Broj uklonjenih limfnih nodusa zavisi i od hirurga i od patologa koji analizira preparat.

SNB) 76 . ili nakon disekcije. Ukoliko je sentinel pozitivan (makro ili mikro metastaze) dalja aksilarna disekcija (ili radioterapija) zajedno sa adjuvantnom sistemskom terapijom se preporučuje.76 U poslednje vreme je sentinel node biopsija postala standard za aksilarno stažiranje. Odluka o izvodjenju kompletne aksilarne disekcije (ili RT) nakon potvrde o pozitivnim SLN mora biti konzilijarna i u dogovoru sa pacijentom. nisku stopu lažnu negativnih rezultata uz značajnu reduckiju hirurškog morbiditeta. Stažiranje aksile može biti izvedeno sentinel biopsijom (preporučeno). Rutinska disekcija je za većinu pacijenata nepotrebna. Značaj prisustva izolovanih tumroskih ćelija u aksili je trenutno nejasna i ovakva aksila se smatra kao negativna i ne preporučuje se rutinska terapija aksile (disekcija i radioterapija). Vitalna boja može biti korišćena kao pomoćno sredstvo kod biopsije aksile. radio izotop) je preporučena metoda. U koliko je postavljena dijagnoza karcinoma dojke ne-operativnom tehnikom. Ukoliko se izvodi biopsija aksile najmanje 4 limfna nodusa moraju biti uklonjena. biopsijom. Kombinovana tehnika (vitalna boja. Biopsija stražarskih limfnih nodusa (Sentinel Node Biopsy. stažiranje aksile bi trebalo da se radi u isto vreme kada i hirurgija raka dojke. Hirurzi bi trebalo da dostignu minimalan standard od preko 90% identifikacije sentinellimfnih nodusa i manje od 10% lažno negativnih rezultata u seriji od 30 pacijenata. Ova tehnika obezbedjuje preciznu procenu aksilarnog statusa. posebno limfedema. Hirurško stažiranje aksilarnih limfnih nodusa mora biti obavljeno prema lokalnom protokolu.

palpabilni aksilarni limfni nodusi Starije osobe Dobar Prihvatljiva Goljaznost Prihvatljiva Karcinom dojke kod muškaraca Prihvatljiva Trudnoća Ne preporučuje se Evaluacija limfnih nodusa sliva a. suspektne ili dokazane mikroinvazije Ne preporučuje se Dobar Nedovoljan Ograničen Nedovoljan Ograničen Nedovoljan Suspektni. mammariae internae Ograničen Ograničen Ograničen Nedovoljan Ograničen Ograničen 77 Prihvatljiva Pretrhodna dijagnostička ili eksciziona biopsija tumora Prihvatljiva .77 ASCO Preporuke za SLNB – tabela Klinički nalaz T1 or T2 tumori Biopsija SLN Nivo dokaza* Prihvatljiva T3 or T4 tumori Ne preporučuje se Multicentrični tumori Prihvatljiva Karcinomatozni mastitis Ne preporučuje se DCIS sa planiranom mastektomijom DCIS bez mastektomije Prihvatljiva Ne preporučuje se sem kod velikih DCIS (> 5 cm) ili core biopsije.

78 Pretrhodna operacija u aksili Ne preporučuje se Prethodne operacije na dojci (resekcija, redukcija, augumentaciona, rekonstrukcija) Posle neoadjuvantne hemioterapije Pre preoperativne sistemske terapije Nedovoljan

Ne preporučuje se Ne preporučuje se Prihvatljiva

Nedovoljan Nedovoljan Ograničen

SLNB, sentinel limfo nodalna biopsija; DCIS, ductalni karcinom in situ *Nivo dokaza: Dobar, multiple studije SLNB zasnovane na nalazima aksilare disekcije; Ograničen, par studija SLNB zasnovanih na nalazima aksilarnih disekcija ili multiple studije SLNB bez disekcije aksile; Nedovoljan, nijedna studija SLNB sa aksilarnom diekcijom I par studija SLNB bez aksilarne disekcije. ASCO Guideline Recommendations for Sentinel Lymph Node Biopsy in Early-Stage Breast Cancer: Guideline SummaryJournal of Oncology Practice, Vol 1, No 4 (November), 2005: pp. 134-136 © 2005 American Society of Clinical Oncology. DOI: 10.1200/JOP.1.4.134

Konsenzus preporuke algoritma postupaka u aksili kod invazivnog karcinoma

− SNB za klinički negativne noduse u aksili sem kod svih T4 i karcinomatoznog mastitisa (Prospektivni trajali) − Vođena FNAbiopsija za klinički pozitivne noduse o Ako su pozitivni – disekcija aksile o Ako su negativni – SNB i biosija uvećanih nodusa (retrospektivne studije, ekspertsko mišljenje) − Disekcija ostaje standard za makrometastaze u SN Postupci sa aksilarnim limfnim nodusima kod DCIS

− Disekcija limfnih nodusa aksile se ne preporučuje kao inicijalna stejdžing procedura 78

79 − Sentinel node biospsija se preporučuje kod: o Pacijenata kod kojih se planira mastektomija o Pacijenata sa tumorom u sklopu sa DCIS ili difuznim DCIS o Pacijenata kod kojih je definitivnim HP pregledom dijagnostikovana invazivna komponenta o Kod pacijenata sa postoje parametri povišenog rizika za invazivni karcinom Hirurške procedure u aksili

− − − −

Biopsija tankom iglom (FNA) za citološki pregled preterapijski SNB – biospija stražarskih (sentinel) limfnih nodusa, “vrućih” i prebojenih standardno 2-3 Biopsija askile – dijagnostička, minimum 4 limfna nodusa Disekcija aksile – terapijska, minimu 10 limfnih nodusa o Kod mikro ili makrometastaza u SLN o Klinički pozitivnih limfnih nodisa o FNA citologijom dokazane metastaze o U sklopu hirurškog lečenja posle neodajuvantne terapije kod N2 ili pN+ Napomena: *Neophodno je evidentirati nivo disekcije (I, II, III) ** Disekcija sva tri sprata smatra se radikalnom disekcijom pa se potreba za radioterapijom mora razmatrati na Konzilijumu

SEKCIJA 5.

Kontrola kvaliteta - Ciljevi

Rezultati

Da povećamo broj postavljenih dijagnoza metastaza u aksili ne-operativnim metodama

Svi pacijentima kojima je dijagnostikovan operabilni invzivni karcinom dojke bi trebalo da imaju UZ aksile i u koliko je moguće FNAb ili core biopsiju

Omogućavanja adekvatnog hirurškog zbrinjavanja zahvaćenih limfnih nodusa

Ukoliko je ne-operativnom metodom dokazana metastaza raka dojke u aksili 79

80 potrebno je potom načiniti disekciju pazušne jame kod pacijenata sa dokazanim (mikro ili makro) metastazama u aksili. U okviru procedura stažiranja moramo primeniti odgovarajući terapijski postupak koji može biti u vidu disekcije aksile i uključivanje pacijenata u klnički protokol. Ove modalitete lečenje treba pažljivo analizirati na konzilijmu za dojku. Ukoliko je doneta konzilijarna odluka za disekciju pazušne jame, moramo naznačiti nivo učinjene disekcije. Potrebno je odstraniti najmanje 10 limfnih nodusa.

Da obezbedimo adekvatno stažiranje aksile

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke koje hirurški tretiramo moramo načiniti hirurško stažiranje aksilarnih nodusa. Ukoliko metastatski limfni nodusi nisu mogli biti dokazani ne-operativnim tehnikama i pristupi se biopsiji aksile, potrebno je ukloniti najmanje 4 limfna nodusa.

Da smanjimo morbiditet nakon disekcije aksile i da obezbedimo stažiranje bolesti

Preporučujemo sentinel node biospiju kombinovanom tehnikom (vitalna boja i radio-izotop) kod većine pacijenata sa ranim karcinomom dojke.

Opseg aksilarne disekcije treba minimalizovati pomoću efektnog stažiranja

Min.standard < 5% recidiva u aksili u 5-godišnjem praćenju

SEKCIJA 6. LOKALNA TERAPIJA POSLE NEOADJUVANTNOG PRISTUPA 80

Blagovremeni pristup pacijentima koji razmišljaju o rekonstrukciji. retrospektivne studije) − Postoperativna radioterapija se preporučuje kod svih pacijenata sa poštednom operacijom. REKONSTRUKCIJA DOJKI Svi pacijenti kod kojih je mastektomija tretman izbora trebaju biti posavetovani o rekonstruktivnoj hirurgiji dojki. je neophodan kako se ne bi obeshrabrili postupkom. Savetovanje pacijenata koji su zainteresovani za rekonstrukciju bi trebalo da se odvija u idealno vreme za rekonstrukciju. ustanova treba da obezbedi odgovarajuće proteze. sa lokalno uznapredovalim karcinomom i inicijalno pozitivnih limfnih nodusa aksile lečenih mastektomijom (meta analiza) SEKCIJA 7. kombinacija) i vreme (primarna.81 Konsenzus preporuke − Obeležavanje tumora klipsevima pre sistemske terapije (ekspertsko mišljenje) − Hirurgija je neophodna kod pacijenata sa kopmletnim odgovorom (meta analiza) o Poštedne operacije dojke o Mastektomija sa ili bez primarne rekonstrukcije − Disekcija aksile kod pacijenata sa prethodno N2 ili pN+ − Sentinel node biopsija kod prethodno klinički N0 može se uraditi pre ili posle neoadjuvantnog pristupa (ekspertsko mišljenje. Treba napomenuti rizike i prednosti primarnih u odnosu na sekundarne rekonstruktivne zahvate. Pacijentima koji podležu mastektomiji bez primarne rekonstrukcije. autologni graftovi. sekundarna) preporučuju hirurg i plastični hirurg Indikacije 81 . Tip rekonstrukcije (proteza. Ne mogu svi pacijenti biti fizički pogodni ili motivisani za rekonstrukciju dojki.

Posebno treba razmotriti sve parametre prognoze u donošenju odluke. Dr. pokazana je razlika u preživljavanju bolesnika sa udaljenim metastazama u više organa u odnosu na menoorganske metastaze. Za sada ne postoji konsenzus.82 − Pacijenti kod kojih se planira primarna mastektomija − Pacijenti kod kojih se planira mastektomija posle neodajuvantne hemioterapije − Pacijenti kod kojih je ranije urađena mastektomija Kontraindikacije − Mastitis karcinomatoza − Nemogućnost obezbeđivanja dovoljno zdrave kože. ali je ukazano na potrebu multidisciplinarnog individualnog pristupa u lečenju ove relativno male grupe bolesnika. Takođe. pridruženih bolesti i stanja koja mogu kompromitovati graft − Metastatska bolest sa lošom prognozom − Psiho-socijalni aspekti SEKCIJA 8.Jasmina Mladenović RADIOTERAPIJA KARCINOMA DOJKE 82 . dok je u nekim operacija rađena po završetku sistemske terapije sa dobrim odgovorom. odgovarajućeg grafta. posebno u kostima. U nekim studijama ekscizija primarnog tumora rađena je na početku sistemske terapije. HIRURŠKO LEČENJE PRIMARNOG TUMORA KOD METASTATSKE BOLESTI Nekoliko retrospektivnih studija pokazalo je da postoji benefit u preživljavanju bolesnika kod kojih je urađena kompletna ekscizija primarnog tumora u metastatskoj bolesti.

5) Preporuka: – – – Postoperativna RT preostalog tkiva dojke nakon učinjene poštedne operacije. niskim gradusom. nizak gradus) 1. gradus.2.2% (12. Saradnička grupa za studije ranog karcinoma dojke (Early Breast Cancer Trialists Colaborative Group EBCTCG) je pokazala da postoperativna RT.00001). margine. (6) 83 . tako i DCIS recidiva.2.83 1. RADIOTERAPIJA RANOG KARCINOMA DOJKE 1. Meta analiza 4 randomizovane prospektivne studije koje su poredile postoperativnu RT nakon ekscizije DCIS sa ekscizijom bez RT. dok se nakon učinjene mastektomije RT sprovodi u slučajevima kada postoji povećani rizik za pojavu relapsa bolesti. razlike u ukupnom 10-godišnjem preživljavanju nije bilo (95% u obe grupe). u slučajevima kada postoji jako nizak rizik za pojavu relapsa bolesti kao što su pacijenti starijeg životnog doba.3) Dodavanje postoperativne radioterapije (RT) po učinjrnoj eksciziji. je pokazala da RT redukuje apsolutni 10godišnji rizik za pojavu lokalnog recidiva za 15.9% vs 28.(1. smanjuje pojavu lokalnog recidiva za oko 70%. Neinvazivni karcinom dojke Duktalni karcinom In Situ (DCIS) Ukoliko se načini samo lokalna ekscizija DCIS. značajno smanjuje pojavu lokalnog recidiva (za 50%).2) Takodje je pokazano da su sve analizirane podgrupe pacijenata (godine starosti. Medjutim. Obzirom da je pokazano da mladji pacijenti imaju veći rizik za pojavu lokalnog recidiva. lokalni recidiv (LR) će se javiti u 20 -30% slučajeva u toku 10 godina praćenja. bilo nakon poštedne operacije. kako invazivog.(4. veličina tumora) imale korist od postoperativne RT. U slučaju mastektomije nema potrebe za sprovođenjem RT. (4) Sa druge strane.1. može se razmatrati dodavanje boost-a na ležište tumora kod pacijenata mladjih od 50 godina. Preostalo tkivo dojke nakon ekscizije tumora zrači se tumorskom dozo m 50 Gy u 25 seansi u trejanju od 5 nedelja. p<0. može se pak razmotriti izostavljenje RT nakon ekscizije tumora.1%. a poznato je da se 50% recidiva javlja u formi invazivnog karcinoma. komedonekroza. sa malim tumorom.(1. Mogućnost izostavljanja postoperativne RT nakon ekscizije tumora u slučajevima sa vrlo niskim rizikom za relaps bolesti( mali tumori. Rani invazivni karcinom dojke Danas je postoperativna RT nakon poštedne operacije postala standard u konzervativnom tretmanu ranog karcinoma dojke. ili bilo nakon mastektomije. marginama > 10 mm.

84
Takodje je po prvi put pokazano da pored toga što ima povoljan efekat na lokalnu kontrolu bolesti, postoperativna RT smanjuje i mortalitet od karcinoma dojke.

Postoperativna RT nakon poštedne operacije ranog karcinoma dojke

Postoperativna RT nakon poštedne operacije invazivnog karcinoma dojka, podrazumeva zračnu terapija preostalog tkiva dojke koja se sprovodi uvek, dok se regionalni limfni čvorovi zrače samo u posebnim slučajevima kada je povećan rizik za pojavu relapsa bolesti. EBCTCG je u svom izveštaju iz 2005. godine pokazala da postoperativna RT nakon poštedne operacije smanjuje 5-godišnji rizik za pojavu LR sa 26% na 7% (apsolutna redukcija je 19%), dok je 15 -godišnji rizik od umiranja od karcinoma dojke smanjen sa 35,9% na 30,5% (apsolutna redukcija 5,4%). (6) Ako se posebno izdvoje N0 i N+ pacijenti, prema najnovijem izveštaju EBCTCG iz 2011-godine vidi se da je 10-godišnja stopa prvog relapsa bolesti ( lokoregionalna ili distalna) znatno veća u N+ pacijenata i samim ti m je i apsolutna redukcija dodavanjem RT bila veća u N+ pacijenata u odnosu na N0 (30,1% vs 16,1%). (7) Danas je postoperativna RT preostalog tkiva dojke standard u lečenju svih pacijenata sa invazivnim karcinomom dojke koji su poštedno operisani. Dojka se zrači iz dva flankirana polja tumorskom dozom (TD) od 50 Gy u 25 frakcija ( 5 nedelja). Pored toga u odredjenim slučajevima dodaje se boost – dodatna doza na ležište tumora sa TD 10-16 Gy u 5-8 frakcija. Prema rezultatima EORTC studije o dodavanju boost-a na ležište tumora, pokazano je da je smanjena kumulativna incidenca 10-godišnjeg LR sa 10,2% na 6,2% bez značajne razlike u ukupnom preživljavanu.(8) Korist od dodavanja boost-a najviše je izražena kod pacijenata koji su mladji od 50 godina, gde je 10 -godišnja kumulativna stopa LR smanjena sa 19,4% na 11,4% , i kod pacijenata sa visokim gradusom tumora (LR smanjen sa 18,9% na 8,6%). (9) Takodje dodavanje boost-a se preporučuje i kod pacijenata sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima, limfovaskularnom invazijom i uskim ili pozitivnim marginama. (4) Kako je poznato da verovatnoća pojave LR opada sa godinama starosti, postavlja se pitanje potrebe sprovodjenja RT kod pacijenata starije životne dobi sa niskim rizikom za relaps, kao što su mali tumori, N0, p ozitivni steroidni receptori. Većina studija koje su se bavile ovom problematikom su pokazale da je pojava LR u ovoj populaciji vrlo niska (1%-4%) i slična u obe grupe (sa i bez primene RT uz primenu Tamoksifena).(10,11,12) Stoga se može razmotriti izostavljanje postoperativne RT kod starijih pacijenata (preko 70 godina) koji imaju dobre prognostičke parametre. (4) Bez obzira što dodavanje RT uvek dovodi do poboljšanja lokalne kontrole, pitanje je da li je korist od postoperativne RT opravdana, obzirom na očekivani životni vek i propratne bolesti koje se javljaju u ovoj dobnoj grupi. Odgovor će se možda dobiti tek dužim vremenom praćenja ovih pacijenata i rezultatima dve nove studije koje se bave ovom problematikom BASO II i PRIME trajala. U poslednje vreme sve više se govori o akcelerisanom parcijalnom ozračivanju dojke, koje zamenjuje zračenje cele dojke, a koje podrazumeva zračenje samo dela dojke gde se nalazio primarni tumor. Sprovodi se dnevnim dozama koje su veće od standardne doze od 2 Gy i u ukupnom trajanju koje je kraće od standardnog od 5 nedelja i iznosi 1-10 dana. Za sada se parcijalno ozračivanje sprovodi samo u okviru kontrolisanih studija, a primenjuje se u strogo selektovanoj grupi pacijenata sa povoljnim prognostičkim parametrima ( mali uni fokalni tumori, N0, pozitivni ER, pacijenti stariji od 60 godina). (13,14)

84

85
Preporuka

- Postoperativna RT preostalog tkiva dojke u svim slučajevima ranog invazivnog karcinoma dojke

-Predviđeno je dodavanje boost-a na predeo ležišta tumora kod svih pacijentkinja mlađih od 50 godina i sa gradusom III tumora, kao i kod starijih od 50 godina a koje imaju povećani rizik za pojavu lokalnog recidiva

- Mogućnost izostavljanja postoperativne RT kod pacijenata starijih od 70 godina koje imaju dobre prognostičke parametre (mali tumor, N0, pozitivne steroidne receptore) i kod kojih se primenjuje adjuvantna terapija Tamoksifenom.

Kontraindikacije za poštednu operaciju i postoperativnu RT su prethodno zračenje dojke ili grudnog koša, sprovodjenje RT u toku trudnoće, velika zona rasutih suspektnih mikrokalcifikacija na mamografiji, dok su relativne kontraindikacije aktivna bolest vezivnog tkiva koja involvira kožu (sklerodermija i lupus) i tumori veći od 5 cm. (4)

Postoperativna RT nakon radikalne mastektomije ranog karcinoma dojke

Nakon radikalne mastektomije postoperativna RT podrazumeva zračenje zida grudnog koša i regionalnih limfnih čvorova kod pacijenata sa povećanim rizikom za relaps bolesti. EBCTCG je pokazala da nakon učinjene radikalne mastektomije kod N0 pacijenata postoperativna RT smanjuje 5-godišnju stopu pojave LR sa 6% na 2%, što predstavlja 4% apsolutne redukcije. Nije pokazana statistički značajna razlika u 15-godišnjem riziku od umiranja od karcinoma dojke. (6) Sa druge strane kod N+ pacijenata apsolutna redukcija LR dodavanjem RT bila je 17% (6% vs 23%), dok je smrtnost od karcinoma dojke smanjena sa 60,1% na 54,7% ( apsolutna redukcija 5,4%). (6) Ovi rezultati potvrdjuju preporuku da kod ranog karcinoma dojke sa N0 nije potrebno sprovoditi postoperativnu RT. Kako je glavni faktor rizika za pojavu LR zahvaćenost aksilarnih limfnih čvorova, postoperativna RT se preporučuje kod svih pacijenata koji imaju više od 4 pozitivna limfna čvora u aksili (grupa sa visokim rizikom za relaps). Sprovodjenje postoperativne RT kod pacijenata sa pozitivnim 1-3 limfna čvora (grupa sa srednjim rizikom za relaps) je dosta kontroverzna i zahteva još dodatna ispitivanja. Za sada se može razmatrati sprovodjenje RT u ovoj grupi pacijenata kada postoje i dodatni rizici, kao što su: paci jenti mladji od 40 godina, tumori gradusa III, limfovaskularna invazija. (15,16) U svakom slučaju, možda ćemo dobiti jasniji odgovor nakon rezultata SUPREMO trajala, koji treba da da odgovor na pitanje da li treba zračiti pacijente sa pozitivnom 1-3 lgl u aksili.

Zid grudnog koša se kod ranog karcinoma dojke po pravilu ne zrači.

85

86
Zračenje je indikovano samo u slučajevima kada postoji invazija hirurških margina i/ili invazija pektoralnog mišića i kada je pozitivno više od 4 limfna čvora u aksili. Može se razmotriti zračenje i u slučaju tumora manjeg od 5 cm a da je gradusa III i/ili mladih premenopauznih pacijentkinja i/ili multicentričnih tumora.(15,16,17) Zračna terapija zida grudnog koša sprovodi se sa TD 50 Gy u 25 frakcija.

Zračenje regionalnih limfatika nakon radikalne mastektomije ili poštedne operacije ranog karcinoma dojke

Aksilarna regija po pravilu se ne zrači nakon učinjene adekvatne radikalne disekcije. Zračenje se sprovodi samo u slučajevima kada je učinjena neadekvatna disekcija aksile, postoji rest u aksili nakon disekcije aksile, kada nije radjena disekcija aksile i kada je pozitivna SLNB, bez dalje disekcije aksile.(15)

Supraklavikularna regija se zrači u slučajevima kada je pozitivno više od 4 limfna čvora u aksili, kada je pozitivno 1-3 limfna čvora, sa drugim nepovoljnim parametrima i kada učinjena neadekvatna disekcija aksile. (15)

Lgl uz a. mamariju int. Najveći broj studija i protokola ne preporučuje zračenje limfatika uz a. mamariu int. kod ranog karcinoma dojke, mada je zračenje ove regije najkontroverznije pitanje u postoperativnoj radioterapiji. (15,16)

Zračna terapija regionalnih limfatika sprovodi se dozom ranga 46 -50 Gy ( 2 Gy po frakciji)

Subkutana mastektomija sa primarnom rekonstrukcijom Indikacije za sprovođenje postoperativne zračne terapije zida grudnog koša sa endoprotezom i regionalnih limfatika su iste kao i nakon učinjene radikalne mastektomije. (4)

Redosled postoperativne RT i adjuvantne HT

Preporučuje se da se postoperativna RT započne unutar 8 nedelja od učinjene operacije.(16)

86

87
Ukoliko se kombinuje postoperativna RT sa adj.HT redosled njihovog primenjivanja je prilično kontroverzan.Režimi koji sadrže antraciklinei taksane ne treba da se daju istovremeno sa radioterapijom zbog potencijalne povećane toksičnosti.Preporučuje se da se prvo da adj.HT pa potom postoperativna RT.(4,15,16,17)

2. RADIOTERAPIJA LOKALNO ODMAKLOG KARCINOMA DOJKE

Obzirom da je inicijalna terapija lokalno odmaklog karcinoma dojke hemioterapija, zračna terapija može da se sprovede u slučaju odgovora na neoadjuvantnu hemioterapiju i učinjenu mastektomiju ili poštednu operaciju kao postoperativna ili u slučaju izostanka odgovora na hemioterapiju i inoperabilnosti tumora kao preoperativna ili radikalna RT. (18,19,20)

-

Neoadjuvantna hemioterapija i mastektomija

Kod pacijenata koji su primili neoadjuvantnu hemioterapiju odluka o sprovodjenju postoperativne RT donosi se na osnovu ksrskteristika tumora pre primenjene hemioterapije, bez obzira na odgovor na hemioterapiju.(4) Zid grudnog koša se zrači ako je inicijalno tumor bio T3 ili T4, i/ili ukoliko je bilo pozitivno više od 4 limfna čvora u aksili. (15,16,20) Reg. limfatici se zrače prema istim indikacijama kao i nakon operacije ranog karcinoma dojke. Uz to se dodaju još sledeće indikacije: – Lgl mamaria int. ako postoji klinički ili patohistološki dokazana zahvaćenost lgl uz a.mamariu int. – aksilarna regija se zrači kada je pozitivno više od 50% pregledanih lgl ili kada je pozitivno više od 10 lgl bez obzira na broj pregledanih lgl

-

Neoadjuvantna HT + poštedna operacija – Postoperativna RT ostatka dojke je obavezna – Regionalni limfatici se zrače prema istim indikacijama kao i nakon operacije ranog karcinoma dojke.

87

(18) TEHNIKE RADIOTERAPIJE Moderna radioterapija karcinoma dojke sprovodi se na megavoltažnim aparatima. Inflamatorni karcinom dojke Zračna terapija dojke i regionalnih limfatika sprovodi se u okviru „sendwič“ terapije ( u kombinaciji sa hemioterapijom). Za zračenje dojke predvidjena je tumorska doza ranga 50-70 Gy .linearnim akceleratorima sa multilamelarnim kolimatorom. Ukoliko se nakon HT načini mastektomija. čime je omogućeno postizanje optimalne preciznosti i homogenog ozračivanja ciljnog volumena uz maksimalnu poštedu okolnih zdravih struktura prvenstveno srca i pluća. obavezno se sprovodi postoperativna RT zida grudog koša.88 Ako je tumor inoperabilan posle neoadjuvantne HT Sprovodi se zračenje dojke i svih regionalnih limfatika (preoperativna ili radikalna RT). 88 . Planiranje radioterapije sprovodi se na osnovu CT simulacije i pomoću efikasnih kompjuterskih sistema za planiranje omogućeno je sprovodjenje virtuelne simulacije i trodimenzionalnog planiranja. a regionalni limfatici se zrače u odnosu na nalaz u aksili. odnosno konformalne radioterapije.

Palijativna RT metastaza u CNS-u Palijativna RT ima za cilj da smanji tegobe koje su povezane sa povećanim intrakranijalnim pritiskom i eventualno poboljša neurološke simptome. 6. (23) Takodje je moguće sprovesti i stereotaksičnu radioterapiju kao alternativnu metodu hirugije za lezije koje su lokalizovane na mestima koja nisu podobna za hirurgiju. Izbor doze i broja frakcija zavisi od opšteg stanja pacijenta. Tumorske doze su najčešće 30 Gy u 10 frakcija ili 20 Gy u 5 frakcija. 2. 7. a može da se kombinuje sa dekompresivnom hirurgijom. očekivanog vremena preživljavanja i procene koristi same palijativne RT. Indikacije za sprovodjenje palijativne radioterapije u metastatskoj bolesti su: 1. kostima karlice i kostima femura i humerusa. Palijativna RT lokalnog recidiva i lentikularnih promena na koži i supraklavikularnih metastaza 89 .(21. prevencije patoloških fraktura i poboljšanja pokretljivosti. Tumoske doze su ranga 20-30 Gy u 5-10 frakcija. Metastaze u kostima Metastaze u centralnom nervnom sistemu Lokalni recidiv ili lentikularne metastaze Metastaze u supraklavikularnim limfnim čvorovima Uvećani medijastinalni limfni čvorovi udruženi sa sindromom VCS Egzofitični ili ulcerisani tumori dojke koji krvare Retrobulbarne i horioidne metastaze Palijativna radioterapija koštanih metastaza Njačešće se sprovodi palijativna zračna terapija metastaza u kičmenim pršlj enovima.89 3. 4. Tumorske doze i režimi frakcionisanja se mogu kretati od 30 Gy u 10 frakcija do 6-8 Gy u jednoj frakciji. 5. RT se sprovodi u cilju smanjenja bola. a samim tim i u poboljšanju kvaliteta života. palijativna radioterapija je vrlo efikasna u smanjenju tegoba i simptoma prouzrokovanih primarnim tumorom ili udaljenim metastazama. Sprovodi se zračenje celog mozga ukoliko postoje multiple metastaze kao jedini vid lokalne terapije. proširenosti bolesti.22) Takodje se RT kičmenih pršljenova sprovodi i u slučaju kompresije kičmene moždine. 3. RADIOTERAPIJA METASTATSKOG KARCINOMA DOJKE Za pacijente koji imaju metastatski karcinom dojke. ili u slučaju solitarnih lezija u kombinaciji sa hirurgijom nakon učinjene ekstirpacije promene.

sa najčešće tumorskom dozom od 30 Gy u 10 frakcija. Tumorska doza je obično 30 Gy u 10 frakcija. zatvaranje ulceracije i zaustavljanje eventualnog krvarenja iz opisanih promena. 4. 2. INDIKACIJE ZA URGENTNU PRIMENU RADIOTERAPIJE 1. Palijativna RT egzofitičnih i egzulcerisanih tumora u dojci Ima za cilj smanjenje egzofitične promene.90 Sprovodi se nakon totalne ekstirpacije promene ili u slučaju inoperabilnosti nakon biopsije. 3. Metastaze u CNS Preteća patološka fraktura Razvoj kompresivnog sindroma kičmene moždine i/ili spinalnih odnosno kranijalnih nerava Razvoj kompresivnog sindroma medijastinuma sa sindromom VCS REFERENCE: 90 .

2010.378:1707-16. Ipact of a higher radiation dose on local control and survival in breast – conserving therapy of early breast cancer: 10year results of the randomised boost versus no boost EORTC 22881-10882 Trial. Wilcken N. 10. Horiot JC. 351:963-70. 6. et al. 5. Et al.41. JCO 2009. Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. Early Breast Cancar Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast.997-1003. Struikmans H.41. Hardenbergh PH. Marubini E. Skandarajah A. 3. Van den Bogaert W. Goodwin A. Fourquet A. Mariani L. Int. Pintile M. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ og the breast. et al.41. Luini A.740-51. Impact of pathological characteristics on local relapse after breast-conserving therapy: A subgroup analysis of the EORTC boost versus no boost trial. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO). 2010.91 1. Trudeau ME.193-6. Galimberti V. Merante P. JNCI Monogr. 2010.2. Fyles AW. Lancet. 12. Buchholz TA. The Breast 2009.366:2087-106. JNCI Monogr.12. Veronesi P. 2011. Bartelink H. Poortmans PM. Lagios MD. Peterse JL. 11. McCready DR. Jones HA. JCO 2007. 4. et al. Choosing treatment for patients with ductal carcinoma in situ: Fine tuning the University of Sauthern California / Van Nuys prognostic index.2012 Silverstein MJ.187-92. 9. Smith BD. Antonini N. 2.Radiationa Oncology Biol. Solin LJ. Arthur DW.A systematic review of the randomised trials. 18:143-9. Early Breast Cancer Trialists Group (EBCTCG).162-77. Lancet 2005.J. N Engl J Med 2004. Haffty BG. Radiotherapy after breastconserving surgery in small breast carcinoma: Long-term results of a randomised trial.27:4939-47. NCCN Guidelines Breast Cancer Version 1. 91 . Manchul LA. Early Breast Cancer Trialists Group (EBCTCG). 13. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10801 women in 17 randomised trials. 2010. Parker S.74. Do all patients require radiotherapy after breast-conserving surgery? Cancers. 25:3259-65. 7. The impact of adding radiation treatment after breast conservation surgery for ductal carcinoma in situ of the breast. et al. Ghersi D. Veronesi U. 2009. and Mann BG.Phys.987-1001. Hart AM. Collin F. Hahn CA. 8. Annals of Oncology 2001. Horiot JC. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. JNCI Monogr.

2009.Feyer P. et al. CMAJ. 2009.185. 19.Reyno L.79(4). Chow E. National Institute for Health and Clinical Exellence. 18. Sedlmayer F.983-94. Weir L.Radiation Oncology Biol. Strahlenhter Onkol. 16. et al.521-30. Feyer P. Lutz S. 2011. PROTOKOL MEDIKALNOG LEČENJA KARCINOMA DOJKE 92 . Souchon R. 21. Wenz F. Localy advanced and inflammatory breast cancer.63-9. Update on locally advanced breast cancer.186.417-24 22. 2008. Dunst J.Harms W. Hahn C. Potter R. et al. Evidence based radiation oncology: Breast cancer. Shenkier T.26(5). The Oncologist. 2010. Hoskin P. Pacient selection for accelerated partial –breast irradiation (APBI) after breast –conserving surgery: Recommendations of the Groupe Europeen de Curie therapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GECESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence. Budach W. NICE Clinical guideline 80. Radiotherapy and Oncology.84.Phys. 2010.786-90. Scientific support of the College of Oncology:update of the national guidelines on breast cancer. Van Limbergen E. Budach W. and mankoff DA. Radiother.170(6).8. 15. Polo A. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer:15. DEGRO Practice Guidelines for Palliative Radiotherapy of Metastatic Breast Cancer. London: NICE. Chang E. Olivotto I. 2003.965-76. JCO. Levine M. Bone metastatses and metastatic spinal cord compression. Poortmans P. Kovacs G. .264-73. Polgar C. Chia S. et al.J. Dunst J.92 14. 20.84101.Oncol. Sautter-Bihl ML. Byrd DR. Whelan T. Swain SM. Giordano SH. Strahlenther Onkol. 2007. 2010. Haase W.94. Belgian Health Care Knowledge Centre. Berk L. 23. 17. Int. 2004. et al. Lyczek J. Palliative radiotherapy for bone metastases: An ASTRO evidence – based guideline. Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and treatment. DEGRO Practice Guidelines for Palliative Radiotherapy of Metastatic Breast Cancer: Brain metastases and leptomeningeal carcinomatosis. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer.

93 Saradnici:           Donat Dragutin Filipović Sladjana Kovčin Vladimir Nedović Jasmina Nešković-Konstantinović Zora Nikolić-Tomašević Zorica Radić Stojan Stamatović Ljiljana Šušnjar Snežana Vasović Suzana Koordinator:  Nešković-Konstantinović Zora 93 .

Prognostički faktori u karcinomu dojke (pacijent/tumor) Kliničke i karakteristike pacijenta Starost Menopauzalni status Procenjeno trajanje rasta tumora Klinička prezentacija Imidžing prezentacija (multicentričnost) Tumor Nodalni status Patološka veličina tumora Multicentričnost „Slobodne margine“ tumora posle resekcije Patohistološke karakteristike (patohistološki tip. Mnogi od njih su istovremeno i prediktivni faktori. intraduktalna komponenta tumora) Status estrogenih i progesteronskih receptora (ER. angioinvazija. CA 15-3) određen preoperativno može biti od koristi kod pacijenata kod kojih se tokom praćenja jave simptomi Niz patoloških i bioloških faktora u procesu je istraživanja radi evaluacije njihovog kliničkog značaja 94 . određuju se iz tkiva tumora nakon biopsije ili operacije dojke. Standardni prognostički faktori koji se koriste kod primarnog karcinoma dojke mogu biti vezani kako za pacijenta. tako i za sam tumor. jer na osnovu njih bliže određujemo adekvatan terapijski modalitet. PR). Tabela 1. gradus. a imaju za cilj procenu agresivnosti tumora i opšte prognoze bolesti.94 I PROGNOSTIČKI FAKTORI KARCINOMA DOJKE Prognostički faktori. kao na primer status estrogenih i progesteronskih receptora. status HER2 onkogena Markeri proliferacije Rezultati funkcionalnih testova jetre i bubrega Imidžing tehnike grudnog koša i skeleta (bazični nalaz je od koristi u pogledu komparacije kod pacijenata kod kojih se tokom praćenja jave simptomi) Početni nivo markera (npr. kako standardni tako i novi.

Status receptora je najvažniji prediktivni faktor za procenu hormonske senzitivnosti tumora. Redukovana ekspresija se povezuje sa visokim metastatskim potencijalom tumora i.ili FISH>2. Mutacije p53 u duktalnom karcinomu in situ (DCIS) najverovatnije imaju prognostički značaj.95 Tabela 2. potrebno je pregledati najmanje 8-10 limfnih nodusa aksile da bi pravilno procenili prognozu. Zahvaćenost ovih nodusa značajan je prognostički faktor. ali disekcija istih ne poboljšava prognozu. Veće vrednosti ukazuju na lošiju prognozu.2 x veličina tumora u cm) + gradus + status aksilarnih limfnih nodusa. samo 8% živi duže od 15 godina ako je NPI>5. nm23 95 . ako je NPI<3.2 su značajan prognostički i prediktivni faktor za ciljanu terapiju trastuzumabom. posebno kod nodus negativnog raka dojke Histološki gradus (I-III) prognostički je relevantan. samim tim. lošom prognozom. Status aksilarnih limfnih nodusa (Status intramamilarnih limfnih nodusa) Vaskularna invazija Histološki gradus Notingem prognostički indeks (NPI) Status receptora ER i PR Indeksi ćelijske proliferacije Obeležavanje timidina Protočna citometrija (frakcija ćelija u S-fazi) Ki67 Receptori (faktori ili regulatori rasta. uključujući onkogene) HER2/neu (c-erb B2) HER2+++. 15-godišnje preživljavanje ima 90% pacijenata. Prisutna vaskularna invazija ukazuje na lošu prognozu. NPI = (0. tako i na palijativnu terapiju. bolji je odgovor kako na adjuvantnu. što je veća ekspresija ER i/ili PR. što produžava slobodan interval bolesti i preživljavanje. CISH+. Prognostički faktori kod pacijenata sa operabilnim (ranim) karcinomom dojke Faktor Veličina tumora Napomena pT je veoma korisna informacija.4. Veći procenat obojenih ćelija ukazuje na lošiju prognozu. veličina tumora je u direktnoj korelaciji sa prognozom Veoma važan prognostički faktor. Veće vrednosti ukazuju na lošiju prognozu. Tumor supresor geni p53 Prisustvo mutantnog proteina u serumu može biti povezano sa lošijom prognozom ili rezistencijom na CMF hemioterapiju.

pored procene parametara koji se odnose na pacijenta. EGFR. Testovi multigenskih profila tumora U svakodnevnoj kliničkoj praksi. Svaki dodatni parametar (npr. Notingem-skor. nodus negativnog raka dojke (koji se adjuvantno tretira hormonoterapijom) jer utvrđuju doprinos eventualne hemioterapije.. odrediti CISH ili. Urokinaza-plazminogen aktivator (uPA) i plazminogen aktivator inhibitor (PAI-1) Angiogeneza Mutacija ili amplifikacija EGFR VEGFR ?znak je loše prognoze i prediktor odgovora na antiangiogenetsku terapiju. Povećana koncentracija ove lizozomalne proteaze u samom tumoru korelira sa lošom prognozom.) može doprineti boljem definisanju biologije tumora. gradus (G). Ki67. Od koristi su posebno kod hormonosenzitivnog. prisustvo ili odsustvo angioinvazije. status limfnih nodusa aksile (minimalno 10 pregledanih nodusa). ako postoje uslovi. Prediktor je odgovora na endokrinu terapiju.96 Ostali faktori Heat-shock protein (hsp 27) pS2 Faktor tumorskog rasta-alfa (TGF-α) Katepsin D Visoka koncentracija hsp 27 povezuje se sa lošijom prognozom. rutinski je neophodno odrediti pT.. a u slučaju HER2++. Povećani nivoi ukazuju na značajno lošiju prognozu. kako bi se primenila najadekvatnija individualna terapija. Prognostičke grupe karcinoma dojke 96 . status estrogenih receptora (ER). Ekspresija ukazuje na lošu prognozu. status HER2 onkogena (imunohistohemijski. patohistološki tip tumora. progesteronskih receptora (PR). ONCOTYPE DX i MAMMAPRINT preciznije definišu fenotip tumora. FISH).

ekstenzivna peritumoralna vasku. visok gradus. Nepotpuna endokrina senzitivnost  Prethodno „neizvestan endokrini odgovor“. u svakom slučaju se u ovoj podgrupi adjuvantno prvo primenjuje hemioterapija).97 Hormonalna senzitivnost: - Visoka endokrina senzitivnost  Visoka ekspresija steroidnih hormona (ER i PR) u ćelijama  Odsustvo rizičnih karakteristika koje bude sumnju u adekvatnost odgovora na endokrinu terapiju: . visoki markeri proliferacije. visok Ki67. zahvatanje limfnih nodusa.Tumor većih dimenzija.(HER2 pozitivnost ne mora biti od značaja za hormonsku senzitivnost ako se adekvatno tretira.  Relativno nizak nivo ER i/ili PR. ili  Zahvaćenost nodusa.larna invazija . veliki tumor ili ekstenzivna peritumoralna vaskularna invazija Endokrina nesenzitivnost Nemerljiva ekspresija ER ili PR - - Tabela 1 :Kategorije rizika za bolesnice sa operabilnim karcinomom dojke Nizak rizik Negativni aksilarni limfatici (N-) i sve dole navedeno pT≤2 cm Gradus 1 Bez ekstenzivne vaskularne invazije ER i/ili PGR prisutni HER2 bez overekspresije ili amplifikacije Starost≥ 35 godina Pretpostavljeni rizik od relapsa u toku 10 godina (%)  10 Intermedijerni rizik Negativni aksilarni limfatici (N-) i najmanje jedna od navedenih karakteristika 97 .

a zatim jednom godišnje sa poklanjanjem pažnje odloženim nuspojavama adjuvantne terapije (npr. osteoporozi). Doprinos u smislu preživljavanja kod asimptomatskih pacijenata nije zabeležen sa rutinskom primenom scintigrafije skeleta. Mamografija na 1-2 godine u cilju detekcije rane rekurencije ili novog primarnog tumora. kao Poglavlje X Praćenje pacijenata sa ranim rakom dojke uključuje klinički pregled svakih 3-6 meseci u prve 3 godine od dijagnoze bolesti. radiografijom grudnog koša. imidžingom abdomena ili redovnom kontrolom biohemijskih parametara. CEA i drugi. Određivanje serumskih tumorskih markera kao što su CA 15-3.98 pT≥2 cm Gradus 2-3 Prisutna ekstenzivna vaskularna invazija ER i PGR odsutni HER2 overekspresija ili amplifikacija Starost 35 godina 10-50 /// Zahvaćeni aksilarni limfatici (1-3) UZ ER i/ili PGR prisutni UZ bez HER2 overekspresije ili amplifikacije Visok rizik Zahvaćeni aksilarni limfatici (1-3) uz ER i PGR negativne receptore ILI HER2 overekspresija ili amplifikacija ILI Metastaze u 4 ili više aksilarnih limfatika > 50 PRAĆENJE RANOG RAKA DOJKE Ovo ide na kraju. 6-12 meseci u naredne 3 godine. mada se rutinska 98 . u ranoj detekciji metastatske bolesti definisano je kao potencijalno korisno.

Značaj PET sken pregleda kao i detekcije cirkulišućih malignih ćelija još uvek je u domenu evaluacije. Učestanost kliničkih pregleda i redovne mamografije treba odrediti u skladu sa rizikom za relaps i željama pacijenta. Adj. Neo-adj. Th metast. : do MCD FEC 5-FU Epirubicin Ciklofosfamid D1/ 21 dan EC Epirubicin Ciklofosfamid 90-100 mg/m2 600 mg/m2 D1/ 21 dan CMF REŽIMI CMF klasični. Neo-adj. Sist. Th: 4-6 c. ili 3 c (ako slede Taksani). Th: 6c ili 4-8 c posle A 99 .99 primena u određenim intervalima još uvek ispituje. Th metast. : do 9-11 c (MCD Adm) AC Adriablastin Ciklofosfamid 60 mg/m2 600 mg/m2 500 mg/m2 100 mg/m2 500 mg/m2 D1/ 21 dan Adj i Neo-adj. praćenje serumskih tumorskih markera se preporučuje u proceni odgovora na tretman metastatskog karcinoma dojke. Th:x4 ili 3-4 c (ako slede Taksani). Th metast. I.V. Th: 4-6 c. Adjuvantna Th: 6 c. Ciklofosfamid Metotrexat 5-FU 600 mg/m2 40 mg/m2 600 mg/m2 D1 + D8/ 28 dana Sist. II. TERAPIJSKI REŽIMI . ili 3 c (ako slede Taksani).HEMIOTERAPIJA REŽIM LEKOVI DOZE ŠEMA / DUŽINA CIKLUSA INDIKACIJA I/ILI NAPOMENA ANTRACIKLINSKI REŽIMI FAC (CAF) 5-FU Adriablastin Ciklofosfamid 500-600 mg/m2 50-60 mg/m2 500-600 mg/m2 D1/ 21 dan Adjuvantna Th: 6 c. Sist.

D1-14/ 21 dan D1 + D8/ 21 d.8 i 15/ 28 dana Paclitaxel.100 CMF jednodnevni Ciklofosfamid Metotrexat 5-FU A-CMF Adriablastin. potom CMF jednodnevni D1/21 dan x 4-8 TAKSANSKI REŽIMI nedeljni Paclitaxel. starije životno doba. Taxol 175 mg/m2 D1/ 21 dan Adj. Taxol OSTALI REŽIMI Capecitabin (Xeloda) Docetaxel + Xeloda Vinorelbin Vinorelbin + Xeloda Gemcitabin +/Xeloda Xeloda 2000-2500 mg/m2 ( u 2 jednake doze) Docetaxel Xeloda Vinorelbin Vinorelbin Xeloda Gemzar Xeloda 75 mg/m2 2000 mg/m2 25 mg/m2 25 mg/m2 2000 mg/m2 25 mg/m2 2000 mg/m2 D1/21 dan D1-14/ 21 dan D1 + D8/ 21 dan D1 + D8/ 21 d. alternativno Adriablastin Ciklofosfamid Docetaxel D1/ 21 dan D1/ 21 dan D2/ 21 dan D1/ 21 dan AT Adriablastin Paclitaxel. Th D1/ 21 dan Sistemska Th. i sist. Taxoter TAC w Taxol 80 mg/m2 D1. Th 600 mg/m2 40 mg/m2 600 mg/m2 75 mg/m2 D1/ 21 dan x4. Taxol Docetaxel. i sist. Taxoter Docetaxel Adriablastin Ciklofosfamid 100 mg/m2 75 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2 75 mg/m2 60 mg/m2 175 mg/m2 D1/ 21 dan D1/ 21 dan Adj. kontraind. potom Adj. Th Adj. Th TAC. srednji rizik. Taxol tronedeljni Paclitaxel. i sist. D1-14/ 21 dan D1-14/ 21 dan 100 . za A Docetaxel.

Dugen) Megestrol acetat (Megace) Fluoksimesteron (Halotestin) Depo-Testosteron Etinil-estradiol Metastatska bolest. Kancerska kaheksija Metastatska bolest  Androgeni   Estrogeni  101 . Th pre.  Medikamentozna (LH-RH analozi) Inhibitori aromataze: Nesteroidni    Anastrozol Letrozol Egzemestan Adj. Sist. Th – Prva linija LH-RHa: Adj. Th postmeno. starije životno doba Sist Th metastatskog Ca dojke. Th postmenopauznih bolesnica Sist. Th   Fulvestrant Fulv: Sist Th Medroksi progesteron acetat (MPA.i perimenopauznih bolesnica.101 HORMONSKA TERAPIJA Grupa Ovarijalna ablacija / supresija: Lek ili postupak   Radiološka kastracija Hirurška ovarijektomija Indikacija /napomena Adj. Th <40 g. Th Steroidni Anti-estrogeni: Selektivni ER modifikator (SERM) “Down” regulator ER (čisti antiestrogen) Progestageni  Tamoksifen Tam: Adj. Sist.

7. 6. Primena dose-dense režima (na dve nedelje) uz GCSF je kontroverzna i ne preporučuje se u svakodnevnoj kliničkoj praksi. 8. oni koji sadrže antracikline se preporučuju kod bolesnica sa visokim rizikom. 2 102 . odnosno endokrino lečenje i trastuzumab. određivanje HER2 statusa . Adjuvantna hemioterapija se preporučuje kod bolesnica sa umerenim i visokim rizikom od relapsa bolesti. 3. Primena postoperativne. veličina i gradus tumora. naročito ukoliko postoji HER2 overekspresija. 1. određivanje receptora za estrogen i progesteron. Primena taksana može se ograničiti na bolesnice iz kategorije visokog rizika. broj zahvaćenih aksilarnih limfatika.(Tabela 2) 5. adjuvantne hemioterapije određuje se prema važećem konsensusu o lečenju ranog karcinoma dojke.102 III ADJUVANTNA HEMIOTERAPIJA KARCINOMA DOJKE Primena adjuvantne hemioterapije ima za cilj da citostatskim dejstvom na eventualne mikrometastaze smanji rizik od pretpostavljenog rizika od relapsa bolesti. 9. Stoga je neophodno da se usklade patohistološke metode određivanja svih potrebnih parametara za utvrđivanje stadijuma bolesti i rizika od relapsa (Standardna HP analiza. Kod starijih bolesnica ili kod bolesnica sa kardiološkim kontraindikacijama za primenu antraciklina. Od desetak adjuvantnih hemioterapijskih režima koji se najčešće primenjuju. (Tabela 1) 4. istu treba primenjivati nakon završene adjuvantne hemioterapije. odnoso traje 18-24 nedelje. Receptori za estrogen/ progesteron i HER2 status su najznačajniji molekularni parametri sa prediktivnim značajem na osnovu kojih se primenjuje ciljana terapija. Kraća primena (12-16 nedelja) može biti pogodna za starije bolesnice. Optimalna dužina adjuvantne hemioterapije nije u potpunosti poznata ali se najčešće primenjuje tokom 6 do 8 ciklusa. vaskularna invazija. Ukoliko postoji i indikacija za endokrinu terapiju.1 (Tabela 1) 2. CMF hemioterapija može biti terapijska opcija.

1999: 316-22 Leukopenija gr 3 Leukopenija gr 4 Febrilna neutropenija Trombocitopenija gr 4 Anemija gr 3 Alopecija gr 3 4% 8% 3 (21 dan) A-CMF Moliterni A et al: J Clin Oncol 2003:458-62 Ciklofosfamid 600 mg/m2 D 1 M 40 mg/m2 D 1 F 600 mg/m2 D 1 Primenjivati na 3 nedelje 8 ciklusa Nakon toga primeniti Doksorubicin 75 mg/m2 D 1 Na 3 nedelje. neophodno je pre kao i tokom primene trastuzumaba. 8 F 600 mg/m2 D 1. najefikasnijom se čini AC x 4 a zatim paklitaksel u nedeljnim intervalima (x12) sa istovremenom primenom trastuzumaba (do godinu dana) 3. Kod bolesnica sa EF 50% trastuzumab nije indikovan. sa ili bez taksana.5 DODATAK: Doze lekova i najčešća neželjena dejstva prijavljena iz navedenih referenci Reference Terapijski režim – Doze Ciklofosfamid 600 mg/m2 D 1 M 40 mg/m2 D 1. 4 ciklusa Zabolesnice sa HER2 3+ AC Fisher B. et al: J Clin Oncol 1997: 15: 1858-69 Doksorubicin 60 mg/m2 D1 Ciklofosfamid 600 mg/m2 D1 Leuko/neutropenija g3 Leuko/neutropenija g3 5% 2% 3 (21 dan) 103 . 8 Toksičnost gradusa 3/4 Interval (nedelje) 14% 10% 9% 4% 4 (28 dana) CMF 1+ 8 Harper-Wynne C et al: Br J Cancer.103 10. Ukoliko postoji indikacija za primenu anti-HER2 terapije trastuzumabom. isti treba primenjivati nakon završenog antraciklinskog dela hemioterapije. Određivanje ventrikularne ejekcione frakcije. Na osnovu dosadašnjih rezultata.

Amgen Oncology 2004 104 .104 Febrilna neutropenija Stomatitis gr 3 3% 1% Duboka venska tromboza 1% CAF (FAC) Stewart DJ et al: J Clin Oncol. 20: 3114-21 Doksorubicin 60 mg/m2 D1 Nakon 30 minuta: Paklitaksel 175 mg/m2 D1 Infuzija 3h Neutropenija gr4 FEC 100 French Adjuvant Study Group J Clin Oncol 2001. 1997: 15: 1897-905 5-fluorouracil 500 mg/m2 D1 Doksorubicin 50 mg/m2 D1 Ciklofosfamid 500 mg/m2 D1 Leukopenija gr 3 Leukopenija gr 4 56% 25% 3 (21 dan) Gastrointestinalna tok. 19: 60211 Paklitaksel nedeljni Perez E et al: J Clin Oncol. nedeljno. infuzija 1 h. 2001: 18: 4216-23 5-fluorouracil 500 mg/m2 D1 Epirubicin 100 mg/m2 D1 Ciklofosfamid 500 mg/m2 D1 Paklitaksel 80 mg/m2 D1. 20% Trombocitopenija gr 4 Stomatitis gr 3/4 Anemija gr 4 8% 2% 2% 89% 3 (21 dan) AT Biganzoli L et al: J Clin Oncol 2002. tokom 4 nedelje Neutropenija Stomatitis gr 3 Alopecija gr3 Neutropenija gr3 Neutropenija gr4 25% 4% 79% 10% 5% 3 (21 dan) 4 (28 dana) Guide to selected Cancer Chemotherapy regimens and associated adverse events Fifth edition.

deobu ćelije. grupi transmembranskih receptora koji se svojim vanćelijskim delom vezuje za specifični ligand. HER2 pozitivnim karcinomom dojke se smatra samo onaj kod koga više od 30% ćelija pokazuje prebojenost intenziteta 3+. PRINCIPI HER2 TESTIRANJA Inicijalno testiranje IHH (imunohistohemijski) HER2: 0. i samo se ova podgrupa pacijentkinja smatra HER2 pozitivnim.CISH (hromogena in situ hibridizacija) . Kod 25-30% žena sa karcinomom dojke (amplifikacija gena) prisutna je tumorska abnormalnost: povećana sinteza proteina HER2 receptora na površini ćelije i/ili amplifikacij a HER2 gena u jedru. Intermedijarna grupa sa HER2 rezultatom 2+. monoklonsko antitelo sa specifičnošću za ekstracelularni domen HER2 receptora humanog epidermalnog faktora rasta (HER2.2 kopije) smatraju se HER2 pozitivnim i takodje su kandidati za adjuvantnu terapiju Herceptinom. zahteva retestiranje. 1+. preživljavanje. Trastuzumab (Herceptin) je humanizovano. to jest dokaz da u jedru postoji amplifikacija HER2 gena. Prisustvo HER2 receptora na površini tumorske ćelije se odredjuje imunohistohemisjki (IHH) metodom (CB 11 i Dako Hercept test). kod kojih se retestiranjem dokaže postojanje amplifikacije gena u jedru (prisustvo više od 2. 2+ i 3+). Za ovo su na raspolaganju 2 testa: . HER2/neu). čemu sledi kaskadni proces fosforilacije čiji je krajnji efekat sinteza proteina koji utiču na rast. Ovo je semikvantitativna metoda čiji se skoring sistem zasniva na odnosu obojenih i neobojenih ćelija (kao % obojenih čelija) i intenziteta bojenja ćelijske membrane( 0.FISH (fluoresecentna in situ hibridizacija) Samo pacijentkinje sa HER2 2+.105 IV ADJUVANTNA BIOLOŠKA TERAPIJA RANOG KARCINOMA DOJKE HER2 receptor pripada familiji receptora za faktore rasta. 1+ HER2: 3+ u više od 30% ćelija HER2: 2+   retestiranje: CISH (FISH) + retestiranje: CISH(FISH) Rezultat HER2 negativni karcinom dojke HER2 pozitivan karcinom dojke GRANIČNI SLUČAJ-zahteva HER2 pozitivan karcinom dojke HER2 negativan karcinom dojke 105 . motilitet i adhezivnost. i kandidatima za adjuvantnu terapiju Herceptinom. nakon čega dolazi do aktivacije unutarćelijske komponenete (enzima tirozin kinaze). HER 2 receptor je glikoprotein čiju sintezu kodira HER 2 gen na 17 hromozomu.

12 doza + Herceptin nedeljni ili tronedeljni režim AC X4 → FAC (FEC) X3 → Taxol x4 + Herceptin 6mg/kg (tronedeljni) Taxotera x3 + Herceptin 6mg/kg (tronedeljni) V ADJUVANTNA HORMONSKA TERAPIJA 1 – PREMENOPAUZNE ŽENE Adjuvantna hormonska terapija indikovana je kod svih žena sa tumorima koji pokazuju neku ekspresiju SR. a pitanje je da li ima dodatne koristi od OS/OA (rane i kasne sekvele rane menopauze su sigurne).  taksanima i dr.Iako su razultati primene sa antraciklinskom hemioterapijom najbolji. 106 . Herceptin se u adjuvantnom lečenju primenjuje samo u kombinaciji sa hemioterapijom kod pacijentkinja sa visokim rizikom za relaps HER 2 pozitivnog karcinoma dojke. ako se razmatra primena adjuvantne hormonske terapije. a potom 2mg/kg.  Adjuvantni Herceptin se može davati u nedeljenom ili tronedeljnom režimu: REŽIM Nedeljni režim Tronedeljni režim Doza Prva doza Herceptina je 4mg/kg iv.nakon hemioterapije antraciklinima Herceptin do ukupno 1 godine (monoterapija kao nedeljni. ili tronedeljni režim) Herceptin do ukupno 1 godine (kao tronedeljni režim) Herceptin do ukupno 1 godine (kao tronedeljni režim) wTaxol. uvesti samo TAM. Herceptin se zbog udružene kardijalne toksičnosti u rutinskoj terapiji ne kombinuje sa antraciklinskom hemioterapijom (sa ne antraciklinskim režimima.106 NAČIN PRIMENE HERCEPTINA U ADJUVANTNOM LEČENJU:  Na osnovu rezultata 5 randomizovanih studija. a potom 6mg/kg.neantraciklinski deo . Predlog adjuvantne hormonske terapije T1aN0M0 ER+ i/ili PR+: bez th. na tri nedelje ADJUVANTNI HEMIOTERAPIJSKI REŽIMI SA HERCEPTINOM: REŽIM – antraciklinski deo AC X4 → . nedeljno Prva doza Herceptina 8mg/kg iv. jer je korist od hormonske th veoma mala. se može kombinovati.

POSTMENOPAUZNE BOLESNICE Definicija menopauze (3): Menopauza predstavlja trajni prestanak menstruacije i nastaje kao posledica trajnog prestanka sinteze estrogena u jajnicima. sve žene ≥ 60 godina 3. a indikovana je hormonska terapija. 4. Ako se ne primenjuje hemioterapija. niži sadržaj SR ili kombinacija ER-/PR+. 107 . naročito kod veoma mladih žena (< 40 god) jer se ranije uvodi hormonska terapija u žena u kojih se ne očekuje da će adjuvantna hemioterapija dovesti do amenoreje i zbog moguže zaštite fertilne funkcije jajnika u žene koja bi evenrualno rađala po završetku lečenja. Bolesnicama  45 god ponuditi OA. tamoksifen ili druge SERM (selektivne modulatore estrogenih receptora) i LHRH agoniste. Ako posle 5 godina premenopauzna bolesnica uđe u menopauzu. TAM se uvek primenj uje sekvencijalno. Bolesnicama ≤45 god ponuditi OS. 2. U slučaju da posle 2-3 godine žena uđe u trajnu menopauzu dolazi u obzir ili da nastavi sa TAM do 5 god ili da se uvede IA III generacije (early switch). a dužina primene OS je 3-5 godine. ADJUVANTNA HORMONSKA TERAPIJA . ona može da se primeni i konkomitantno. žene  60 godina koje uzimaju tamoksifen moraju imati postmenopauzni nivo FSH. HER2+. Prethodna bilateralna ovariektomija 2. odnosno ER+/PR-). varijanta je da nastavi sa IA do 10 god. onda treba primeniti kombinaiju OA/OS + TAM 5 god CHT je indikovana kod svih N+ premenopauznih bolesnica i N0 visokog rizika (T > 2cm.10 god - * razmotriti kod bolesnica sa veoma velikim rizikom i visokim SR (ER) ** Ako tokom primene adjuvantne terapije uđu u menopauzu posle 2-3 ili 5 god *** Može se razmatrati kod žena sa visokim rizikom i visokim SR(ER) Hormonska terapija izbora je TAM x 5 godina (NCCN kategorija 1). Ako se istovremeno primenjuje OS/OA. posle završetka adjuvantne hemioterapije. gradus 3. LH i estradiola u plazmi. Ako bolesnica ne uđe u menopauzu nastavlja sa TAM do 5 god. Kriterijumi za menopauzu uključuju: 1. ako su do uvodjenja TAM imale uredan menzes.107  T1aN0M0 do T3N1M0: Th premenopauzne Početak TAM ± OA/OS TAM ± OA/OS menopauza** TAM ± OA/OS TAM ± OA/OS TAM ± OA/OS IA*** (11) do 2-3 god TAM ± OA/OS TAM ± OA/OS od 2-3 do 5 god TAM IA 5 . žene  60 godina koje nemaju menstruaciju unazad 12 i više meseci ako nisu primale hemioterapiju. a može da se primeni i adjuvantna OA/OS (NCCN kategorija 2B).

Ki 67.(negativni.može se razmotriti primena hormonske th (naročito TAM) (1. HER2-. bez obzira da li se daju od početka (upfront) ili kao rano sekvencijalna terapija (early switch) (1-3). Ki67≤ 14%. HER2-. ali ni u jednim preporukama se ova terapija ne preporučuje (svi se pozivaju na NSABP studiju koja je pokazala da produžena primena TAM duža od 5 god u N0 bolesnica nije dovela do poboljšanja ishoda bolesti). Do sada nisu identifikovane posebne podgrupe 108 . ER<50%. ali prisutni SR u primarnom tumoru) . Indikacija za primenu adjuvantne hormonske terapije: 1. ER+/PR+. LH i estradiola u krvi). naročito ako su incijalno bile premenopauzne) (10. bez limfo-vaskularne invazije . bez limfo-vaskularne invazije . ER-/PR. 2. smatraju se postmenopauznim ako je nivo hormona u postmenopauznim granicama (kod njih se menopauzalni status određuje na osnovu FSH. Nema razlike između 3 IA III generacije (ANA. Premenopauzne žene u trenutku postavljanja dijagnoze u kojih je amenoreja indukovana hemioterapijom.6. TAM primeniti kod komorbiditeta koji mogu biti pogoršani primenom IA (teži stepen osteoporoze. naročito ako se ne primenjuje Hemio Th i trastuzumab (5. primena IA indikovana uvek kada postoje kontraindikacije za primenu TAM. * Produžena adjuvantna terapija Nolvadexom: ATLAS i aTTom trajali su pokazali da adjuvantna primena TAM duže od 5 godina (do 10 god) značajno produžava vreme do progresije bolesti u N+ podgrupi (12). ostali faktori loše prognoze >T1cN0-N1mi do T 1-3 N1 5 god IA Produžena th: TAM 5 god potom IA 5 god* HER2+ tumori (+/.LVI 2-3 god TAM potom IA (7-9) T1b.16) LVI – peritumorska limfo-vaskularna invazija. EXE). PgR<20%.13-15) Veliki rizik od relapsa bolesti (npr.2) Predlog adjuvantne hormonske tearpije kod postmenopauznih žena sa SR+ karicnomima dojke TERAPIJA bez th ili razmotriti TAM 5 god 5 god TAM INDIKACIJE T1a N0 M0 T1b N0 M0 (G1.LVI) T1c N0-N1mi G1. LET. ER+/PR+. N≥4 lgll.G3. N≥4 lgll.108 5.c N0-N1mi G2-3. ER+ i/ili PR+ karcinomi dojke (1-3). prisutne osteoporotične frakture). LVI+).

ali je pokazana korist od primene Zolendronične kiseline na 6 mes u prevenciji osteoporoze indukovane primenom IA (17). INDIKACIJE ZA KOMBINOVANU ADJUVANTNU HEMIO-HORMONO TERAPIJU Indikacije za primenu adjuvantne hemioterapije. 3. odmah bisfosfonati. Ki 6730%. 3. oni se još uvek ispituju u ovoj indikaciji. Postoje pojedinačni pokušaji u sve tri velike studije sa dugim praćenjem (ATAC. Pozitivna porodična anamneza za prelom kuka 5. 5. T score  -2 bez faktora rizika: Ca + vit D3. Faktori rizika za osteoporozu: 1. 4. gradus 3 tumora. vel. prisutna LVI. 6. BIG 1-98 i IES) da se identifikuju ovakve grupe. gradus tumora 2. Tu 2-5 cm PREPORUKE ZA PRAĆENJE GUSTINE KOŠTANE MASE U BOLESNICA KOJE PRIMAJU ADJUVANTNU TERAPIJU IA: Inicijalna osteodenzitometrija: 1. Pušenje (aktivno ili ranije) PREVENCIJA OSTEOPOROZE INDUKOVANE PRIMENOM IA Još uvek nema jasnih dokaza za prevenciju osteoporoze indukovane inhibitorima aromataze primenom oralnih bisfosfonata. – osteodenzitometrija 1-2 godine (ako se zabeleži pad gustine koštanog tkiva za 5%. 3 lgll. 2.109 bolesnica kod kojih bi IA bili efikasniji od tamoksifena. 2. N1-3. 2. uz hormonsku terapiju (2): 1. niži sadržaj SR. T score  -2 ili ako su prisutna najmanje 2 faktora rizika: bisfosfonati 2. godine 6. Tu 5 cm. Pozitivna lična anamneza o frakturama posle 50. 4. 4.  65 god 3. Faktori koji nisu informativni po pitanju primene adjuvantne hemioterapije (2): 1. 109 . Nizak BMI (Body mass index)  20 kg/m2.5. T score  -1. Oralna primena kortikosteroida duža od 6 mes 7. Ki 67 15-30%.

Neoadjuvantna (primarna sistemska.ODMAKLI KARCINOM DOJKE Lokalno odmakli karcinom dojke čini vrlo heterogena grupa najodmaklijih nemetastatskih tumora dojke: s jedne strane. veliki tumori > 5 cm. kao i lošije ukupno preživljavanje). za heterogenu populaciju pacijenata I prognoza je značajno različita: na primer. dok je u nerazvijenim zemljama učestalost lokalno odmaklog karcinoma dojke i preko 50% svih novootkrivenih karcinoma dojke. Ciljevi primene neoadjuvantne terapije u lokalno odmaklom karcinomu dojke su:    rana kontrola udaljenih mikrometastaza ( produženje preživljavanja) povećanje operabilnosti. dok Inflamatorni karcinom dojke predstavlja klinički i patološki podtip lokalno odmaklog karcinoma dojke koji ima posebno agresivan tok i lošu prognozu. Iako nema standardne definicije za lokalno odmakli karcinom dojke.9 godina. tumori koji direktno zahvataju zid grudnog koša ili kožu sa edemom. a sa druge strane. T0-3 N2 M0 stadijum III B: T4 N0-2 M0 stadijum III C: svaki T N3 M0  stadijum II B: T3 N0 M0 Incidenca lokalno odmaklog karcinoma dojke u razvijenim zemljama je oko 6-10%. odnosno mogućnost prevodjenja Inoperabilnih u operabilne tumore (downstaging) u nekim slučajevima operabilnih lokalno odmaklih tumora. tumori u vidu ulceracija.110 VI LOKALNO. indukciona) terapija je sistemska aplikacija agenasa (citotoksičnih. agresivni. sporo rastući ili zapušteni tumori. U Srbiji je učestalost lokalno odamklog karcinoma dojke oko 30-35% svih novodijagnostikovanih karcinoma dojke. to su indolentni. imflamatorni karcinom dojke). zahvatanje aksilarnih/ nadključnih/ parasternalnih limfnih nodusa. brzo napredujući karcinomi. srednje preživljavanje pacijenata sa lokalno odmaklim karcinomom dojke iznosi oko 4. uključujući peau d’orange. hormonskih. Lokalno odmakli karcinom dojke može imati različitu kliničku prezentaciju (na primer. Medjutim. omogućavanje poštednih operativnih zahvata 110 . Pacijenti sa lokalno odmaklim karcinomom dojke imaju lošiju prognozu nego pacijenti sa ranim operabilnim karcinomom dojke (veći rizik za lokalni relaps i udaljene metastaze. za stadijume T3 N0 i T3 N1 prognoza nije bitno lošija nego za rani operabilni karcinom dojke. a 10-godišnje preživljavanje oko 30% (u poredjenju sa pacijentima stadijuma II koji imaju ovo preživljavanje oko 60%). 5-godišnje preživljavanje 55%. ali imaju bolju prognozu nego pacijenti sa udaljenim metastazama. preoperativna. satelitski čvorovi na koži dojke. Pacijenti sa stadijumom III bolesti imaju 3godišnje preživljavanje 70%. a najčešće prihvaćena definicija je ona koja obuhvata:  stadijum III stadijum III A: T3 N1 M0. bioloških) pre lokoregionalne terapije u nemetastatskoj bolesti karcinoma dojke. to nije sinonim za inoperabilni karcinom dojke već mu pripadaju i kategorije resektabilnih karcinoma dojke.

Neoadjuvantna hemioterapija Nakon prvih rezultata primene indukcione hemioterapije za lokalno odmakli karcinom dojke (De Lena 1978). režimom sa agensima neukrštene rezistencije (taksan-baziranim). jer ostvaruje stope kliničkog odgovora do 80% i pCR oko 25%. a od 1980-tih I pacijenata sa stadijumom IIB. Znatno više evidence-based podataka postoji iz velikih randomizovanih studija u operabilnoj bolesti. kompletan patohistološki odgovor i produžava DFS i OS u pacijenata koji su povoljno odgovorili na inicijalnu antraciklinsku terapiju u odnosu na one koji su posle 4 ciklusa antraciklinske kombinacije primili još 4 ciklusa iste antraciklnske neoadjuvantne hemioterapije (antraciklinski režim x 4→ taxotere x 4 bolje od antraciklinski režim x 8)  111 .nastavljaju sa primenom hemioterapije istim (antraciklin-baziranim) režimom ili. Studije neoadjuvantne hemioterapije karcinoma dojke su pokazale da je patohistološka kompletna regresija (pCR) nezavisan prediktor dužeg preživljavanja te je pCR osnovni cilj u neoadjuvantnim studijama. poželjno. Neoadjuvantna hemioterapija je terapija izbora za lečenje najvećeg broja pacijenata sa lokalno odmaklim karcinomom dojke. Aberdeen Tax 301 studija je pokazala da primena 4 ciklusa Docetaxela sekvencijalno posle 4 ciklusa antraciklinske kombinacije značajno povećava klinički odgovor. te se preporuke odnose na sve lokalno odmakle tumore dojke:  Antraciklin I taksan-sadržavajući režimi su savremeni standard neoadjuvantne hemioterapije najveću efikasnost u neoadjuvantnom pristupu pokazali su režimi zasnovani na antraciklinima i taksanima: dodavanje taksana antraciklinskoj kombinaciji omogućilo je značajno duže DFS I OS. Pokazana je neophodnost preciznog inicijalnog pregleda i praćenja terapijskog odgovora tokom neadjuvantne terapije. te se ne preporučuje primena manje od 4 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije Sekvencijalna neoadjuvantna hemioterapija antraciklinske kombinacije i taksana (antraciklinski režim→ taksan) je pokazala sličnu efikasnost u odnosu na kombinovanu hemioterapiju antraciklina I taksana (AT ili TAC). primena sistemske hemoterapije pre lokoregionalne terapije postala je standard lečenja pacijenata sa stadijumom III. ali su rezultati u inoperabilnom lokalno odmaklom karcinomu dojke pokazali sličnu korist od primene iste neoadjuvantne hemioterapije.111 Tokom primene neoadjuvantne terapije moguće je precizno praćenje kliničkog I patohistološkog tumorskog odgovora. Lečenje lokalno odmaklog karcinoma dojke primenom neoadjuvantne terapije je model za primenu svih agenasa koji su pokazali najveću aktivnost u karcinomu dojke. od kojih zavisi efikasnost daljeg lokalnog tretmana i kompletnog lečenja. značajno povećanje pCR i bolje stope kliničkog odgovora u nekoliko randomizovanih studija   Duže trajanje neoadjuvantne hemioterapije (6-8 ciklusa) je efikasnije nego kraće trajanje (3-4 ciklusa). ali uz bolje tolerisanje sekvencijalnog pristupa Pokazan je veliki značaj rane procene (posle 6-9 nedelja) terapijskog odgovora: pacijenti sa ranim povoljnim terapijskim odgovorom (parcijalan ili kompletan klinički odgovor) . Neoadjuvantna terapija je idealan model za ispitivanje biologije karcinoma dojke I novih lekova (biomarkeri terapijskog odgovora I rezistencije). od strane svih članova multidisciplinarnog tima.

Rezultati velike randomizovane studije su pokazali da dodavanje trastuzumaba neoadjuvantnoj hemioterapiji (a zatim adjuvantno do ukupnog trajanja primene Herceptina oko jedne godine) u pacijenata sa HER2 pozitivnim lokalno odmaklim i inflamatornim karcinomom dojke značajno poboljšava preživljavanje u odnosu na pacijente lečene samo hemioterapijom. monoklonsko antitelo koje cilja HER2. NEOADJUVANTNI HEMIOTERAPIJSKI REŽIMI. a ako se proceni da je odgovor nezadovoljavajući ( na primer. HER2 + KARCINOM DOJKE FAC x 3 → Taksol nedeljno x 12 + Herceptin na 3 nedelje (+ Herceptin adjuvantno do ukupno jedne godine primene) FAC x 3→ Taksoter x 3 + Herceptin na 3 nedelje (+ Herceptin adjuvantno do ukupno jedne godine primene) 112 . pri tome Herceptin je bio dobro tolerisan (samo 2% pacijenata imalo srcano popuštanje koje je odgovorilo na kardijalnu terapiju) uprkos istovremene primene herceptina i doksorubicina. Zbog toga je izuzetno važno pacijentima sa HER2 -pozitivnim lokalno odmaklim a posebno onima sa inflamatornim karcinomom dojke ponuditi efikasnu neoadjuvantnu terapiju. broj zaostalih zahvaćenih aksilarnih limfnih nodusa). može se primeniti potencijalno manje kardiotoksični antraciklin epiruicin u ekvipotentnoj dozi  Optimalno dodatno sistemsko lečenje pacijenata sa rezidualnom bolešću u dojci ili aksili nakon primene neoadjuvantne hemioterapije i operativnog zahvata još uvek nije definisano. taksan. obično 3-4 ciklusa vrsta preporučenog adjuvantnog HT režima takodje zavisi od terapijskog efekta neoadjuvantne terapije: ako je odgovor dobar. Trastuzumab. primeniti HT režim neukrštene rezistencije (na primer. a u oko 35% lokalno odmaklih i metastatskih tumora i oko 40% inflamatornih karcinoma dojke i udružena je sa agresivnim tokom bolesti i lošom prognozom.izmena terapije (neukršteni HT režim ili RT ako su inoperabilni. je pokazao efikasnost poboljšavajući rezultate hemioterapije u pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim i ranim karcinomom dojke. ili CMF režim ako je primenjena neoadjuvantna HT sadržala i antracikline i taksane) HER2 pozitivni lokalno odmakli karcinom dojke – Neoadjuvantni Trastuzumab Amplifikacija ili prekomerna ekspresija HER2 je nadjena u oko 22% ranih karcinoma dojke. primeniti isti HT režim kao i u neoadjuvantnom pristupu. ili operacija) NEOADJUVANTNI HEMIOTERAPIJSKI REŽIMI FAC x 3→ Taksoter x 3 ili AC x 4→ Taksoter x 4 ( na 3 nedelje) FAC x 3→ Taksol nedeljno x 12 ili AC x 4→ Taksol nedeljno x 16 FAC x 4-6 FEC umesto FAC: U slučaju pretpostavljenog povećanog rizika od kardijalne toksičnosti doxorubicina. Zbog toga se o indikacijama za primenu adjuvantne hemioterapije posle neoadjuvantne hemioterapije i hiruškog zahvata inicijalno lokalno odmaklog karcinoma dojke procenjuje individulano. ako je pacijentkinja primala samo antraciklinsku kombinaciju neoadjuvantno. predlaže se nastaviti adjuvantno sistemsko lečenje samo hormonskom i/ili biološkom terapijom ukoliko su ER/PR i/ili HER2 receptori pozitivni. na osnovu postignutog efekta neoadjuvantne terapije u pojedinačnog pacijenta: u slučaju povoljnog terapijskog efekta.112 pacijenti sa nezadovoljavajućim ranim odgovorom (posebno oni sa PD) . Za sada nema dovoljno dokaza da je adjuvantna hemioterapija potrebna ukoliko je primenjena savremena neoadjuvantna hemioterapija dovoljno dugog trajanja. a u slučaju nepovoljnog efekta neoadjuvantne hemioterapije predlaže se primeniti i adjuvantnu hemioterapiju.

000. zabeležen je pad stope mortaliteta zadnjih decenija (31). dok se udaljene metastaze dijagnostikuju u 10-70% bolesnica u toku 10 godina. ispitujući uporednu efikasnost tamoksifena i leka iz grupe inhibitora aromataze primenjenih u neoadjuvantnom pristupu. On je 1989 godine iznosio 33/100. što rezultira sve boljim adjuvantnim lečenjem. ipak 2-20% bolesnica će dobiti lokalni recidiv u toku 10 godina. Po podacima iz SAD gde se godišnje dijagnostikuje oko 200. dok je stopa mortaliteta 38.8/100. Nakon primarne terapije ranog karcinoma dojke.000. VII SISTEMSKA HEMIOTERAPIJA REKURENTNE I METASTATSKE BOLESTI Karcinom dojke se nalazi na prvom mestu po učestalosti malignih bolesti u žena.4/100. Svake godine. Ovaj pad se objašnjava pre svega implementacijom skrinig mamografije.000 bolesnica. ali i sve boljim upoznavanjem biologije tumora.000 novih slučajeva. U Evropskoj Uniji incidenca karcinoma dojke iznosi 109. Uprkos ovom napretku.000 bolesnica. dok je 2003. metastatski karcinom dojke je i dalje inkurabilan proces.113 HR POZITIVNI LOKALNO ODMAKLI KARCINOM DOJKE – NEOADJUVANTNA HORMONSKA TERAPIJA U postmenopauznih pacijentkinja sa hormon-receptor pozitivnim lokalno odmaklim karcinomom dojke. se u svetu dijagnostikuje oko milion novih slučajeva. dok se po stopi smrtnosti nalazi na drugom mestu. 113 . a 10-20% ima lokalno-uznapredovali karcinom. iznosio 25/100. Oko 10% bolesnica ima metastatsku bolest u momentu dijagnoze. a sve studije su konzistentno pokazale veću stopu poštednih operativnih zahvata primenom inhibitora aromataze tokom 3-4 meseca preoperativno u odnosu na neoadjuvantno primenjeni tamoksifen. Nekoliko randomizovanih kliničkih studija. osnovni cilj primene neoadjuvantne hormonske terapije je klinički terapijski odgovor ( a ne patohistološki). primena neoadjuvantne hormonske terapije moze biti alternativna terapijska opcija neoadjuvantnoj hemioterapiji:   U pacijenata lošijeg opšteg stanja ili onih sa komorbiditetima koji predstavljaju kontraindikacije za primenu hemioterapije U starijih postmenopauznih pacijentkinja sa visoko pozitivnom ekspresijom ER i/ili PR kada se proceni da se radi o lokalno odmaklom karcinomu dojke sa indolentnim tokom S obzirom da se odgovor na preoperativnu hormonsku terapiju postiže sporije. za razliku od neoadjuvantnih hemioterapijskih studija. pokazalo je sličnu ili bolju efikasnost inhibitora aromataze u pogledu kliničkog terapijskog odgovora. Preporucuje se primena neoadjuvantne hormonske terapije tokom najmanje 3 (obično 4) meseca pre procene terapijskog odgovora i planiranja daljeg lecenja.

veliki primarni tumor ili zahvaćenost limfnih žlezda aksile tumorom. Postoje dva tipa rekurentne bolesti: 1. Regionalni recidiv: ovo je ozbiljniji problem nego lokalni recidiv i dolazi do ponovnog javljanja tumora u pektoralnom mišiću. biopsiju promene radi PH verifikacije. RTG pluća (po potrebi i CT). ( Grafikon 1) Ukoliko je lokalni recidiv nastao u bolesnice koja je mastektomirana. Potrebno je napomenuti da postoji mogućnost i pojave benignih promena koje dalju terapiju ne zahtevaju. ciljnu ili hormonalnu terapiju 114 . CT ili MRI) i scintigrafiju kostiju ( susp. promene iziskuju RTG snimak ili CT odnosno MR pregled). kao što je na primer inflamatorni karcinom. To može u značajnoj meri da utiče na odabir adekvatne terapije. Iz tog razloga u slučaju pojave recidiva bolesti. koja podrazumeva hemioterapiju. limfnim žlezdama oko art. karlice ( ev. odnosno uraditi obavezno standardne laboratorijske pretrage. ispod grudne kosti. Pojava loko-regionalnog recidiva može da predstavlja i uvod u dalju diseminaciju bolesti i predstavlja istovremeno i dodatni rizik za kasnije udaljene metastaze (1). tada je nakon biopsije indikovana zračna terapija i kao što je napred navedeno sistemska terapija. između rebara. ali i nakon završenog primarnog tretmana. uz napomenu da se najčešće aplikuje tzv. odnosno ona. a ako to nije moguće. onda se predlaže hirurška ekstirpacija promene (ako je moguće) uz zračnu terapiju i sistemsku (adjuvantnu?) terapiju. koja nije data u adjuvantnom lečenju ( „hemioterapija prvog reda“). shodno Konsenzusu za adjuvantno lečenje. Ako se ne dijagnostikuju udaljene metastaze. zatim UZ abdomena i m.114 REKURENTNA BOLEST (LOKO-REGIONALNI RECIDIV) Do pojave rekurentne bolesti može doći u toku sprovođenja adjuvantnog lečenja. „hemioterapija drugog reda“. dobijanja uvida u hormonski i HER2 status (u oko 20% dolazi do promena). mamarie interne. Lokalni recidiv: tumor se javlja na mestu ranijeg tumora i zato dosta onkologa smatra da je pojava ovog tipa ustvari greška u primarnom tretmanu. neophodno je tragati i za već postojećim metastazama. 2. u koži u predelu dojke. u zidu grudnog koša. a nije zračena. Ona se češće javlja u bolesnica koje su imale agresivniji tumor od početka bolesti. u supraklavikularnim limfnim žlezdama i u žlezdama vrata i aksile U oba slučaja neophodno je po mogućnosti uraditi hiruršku eksciziju promene.

115 Grafikon 1. Terapijski algoritam za loko-regionalan recidiv 115 .

Faktori koji su asocirani sa boljom prognozom («prognostički faktori») su: . da se metastatski depoziti mogu naći u bilo kom delu organizma. ginekološki pregled sa UZ). HER2:0 116 . u toku dijagnoze karcinoma dojke. Metastaze se najčešće javljaju u kostima. eventualne ciljne. ali i rizika za metastaziranjem.Proširenost metastaza (ogranićena metastaza ) . O hemioterapiji rekurentne bolesti će biti reči u delu koji se bavi tretmanom metastatske bolesti.Hormonski i HER2 status ( tzv.Odgovor na prethodnu terapiju *Triple negativni tumor (TNT) = ER:0. Tu spadaju: . može dovesti do značajnih promena u odabiru odgovarajuće terapije. METASTATSKA BOLEST Kao što je već napred navedeno.Dugi period bez bolesti (preko 1-2 godine) . verovatnoća opada. nalaz hormonskih receptora i HER2 statusa. mamografija. a sve u cilju dobijanja uvida u patohistološki nalaz.Lokalizacija metastaza (bez zahvatanja visceralnih organa) . pored laboratorijskih analiza i EKG-a.prediktor metastaza) . kakvo je njeno opšte stanje.“triple negativni tumor“*. scintigrafija kostiju. jajnicima i CNS-u. a potom dalje lečenje hormonskom odnosno hemioterapijom. nalaza receptora ili HER2 statusa ( i do 20%). Ovakvim pristupom. ali najčešće ipak u toku praćenja (eventualno i dok je još adjuvantna terapija u toku). uvek je neophodno uraditi i preglede drugih organa. Ukoliko se dijagnostikuje metastaza u jednom organu. ali mogućnost metastaziranja praktično nikada ne prestaje. PR:0. ali i hormonalne terapije zavisi od toga šta je bolesnica primala u toku prethodnog adjuvantnog lečenja. predlaže se mastektomija i eventualno dodatno ozračivanje.Pozitivan hormonski i negativan HER2 status Prediktivni faktori nam daju uvid u osetljivost ili rezistenciju tumora na specifičnu terapiju. jetri. poželjno je kod svakog dijagnostikovanog metastatskog širenja bolesti uraditi biopsiju promene. jedino što kako godine prolaze. To se najčešće dešava u toku prve 2-3 godine od dijagnoze bolesti. životna dob i konkomit antne bolesti. UZ . U oba slučaja vrsta hemioterapije. metastatska bolest može biti dijagnostikovana u toku pojave loko regionalnog relapsa.abdomena. 60-75% bolesnica preživi 5 godina. a nije retko da te bolesnice žive i 15 godina bez ikakvih recidiva. a sve sa ciljem egzaktne procene proširenosti bolesti (RTG -pluća. Potrebno je istaći i činjenicu. Kao i kod rekurentne bolesti. zatim plućima.Odsustvo simptoma bolesti . Mogućnost promene PH nalaza.116 Ako je do recidiva došlo u bolesnice koja je prethodno tretirana poštednom hirurškom metodom.Dobro opšte stanje bolesnika (PS) .

ili se radi o brzoj progresiji bolesti. Hemioterapija rekuretnog karcinoma i metastatske bolesti se puno ne razlikuje. tada je i ovoj grupi bolesnica indikovana hemioterapija. 51.status hormonskih receptora i HER2 status .Što veći procenat terapijskog odgovora (RR) na prethodni tretman . Ukoliko se radi o hormono-nezavisnom tumoru. bolesnice sa metastatskom bolesti najčešće progrediraju dalje u toku 1-2 godine. smanjenje toksičnosti . 31. njegovih simptoma i laboratorijskih parametara i nakon toga se vrši procena terapijskog odgovora (kontrolni pregled zahvaćenog/ili više organa). U tom cilju koriste se prognostički i prediktivni faktori. osam godina oko 12% bolesnika i samo mali broj (1% -3%) može da preživi i do 20 godina. odnosno individualizacija tj. nastavlja se sa istom hemioterapijom.trajanje intervala do pojave relapsa od prve dijagnoze odnosno završetka adjuvantnog lečenja . Najvažniji parametar je pre svega.Poboljšanje kvaliteta života.Produženje vremena do dalje progresije bolesti (DFS.pretpostavljene nuspojave i saglasnost bolesnika . koji nam je inače jedan od 117 .prethodni tretman (uključujući njegovu efikasnost i podnošljivost) .mogućnost izbora adekvatnog leka Individualizacijom terapije. a ne refrakternost i nije masivna prisutnost metastaza uz neposredno ugrožavanje života. Ukoliko se postigne stabilizacija bolesti ili parcijalni terapijski odgovor. Nažalost.117 S obzirom da se radi o inkurabilnom stanju. Ima puno literaturnih podataka koji govore i o potrebi nastavka sve do dalje progresije. hemioterapija je jedini izbor.Prevencija komplikacija vezanih za bolest Uprkos svim faktorima. međutim ne treba zaboraviti da je to vezano sa ozbiljnim nuspojavama. 54.Umanjenje simptoma . Koja terapija metastatskog karcinoma dojke će se odabrati. 56). da li se radi hormonozavisnom tumoru ili ne.Izlečenje (veoma retko) . 53. Ne treba izgubiti iz vida i značaj HER2 statusa. postižemo prosečno preživljavanje bolesnica sa metastatskom bolesti od 3 5 godina.menopauzalni status . ordinira se hormonska terapija.lokacija i zahvaćenost metastazama (visceralne vs ne visceralne) .TTF) . a sve sa ciljem odabira najadekvatnijeg tretmana za svakog bolesnika ponaosob. zavisi od sledećih faktora: . do dana današnjeg se ne može reći dokle nastavljati hemioterapiju. personalizacija terapije je najsigurniji način da se postigne uspeh (9. Najčešće se ordiniraju 2-3 serije hemioterapije uz intenzivno praćenje stanja bolesnika. Ako je međutim zahvaćen multiplim metastazama veći broj visceralnih organa. Pet godina u SAD preživi nešto manje od 30%. 33. 15. koje ugrožavaju kvalitet života bolesnika. Ovakav pristup tretmanu. 36. Ukoliko je tumor hormonozavisan i postoji primarna osetljivost na hormonsku terapiju (uz poželjnu novu potvrdu iz same metastaze). jer ako je isti pozitivan.Produženje ukupnog preživljavanja (OS) .simptomi bolesti . ciljevi terapije metastatske bolesti su: . kao prvi red terapije indikovana je kombinacija biološke i hemioterapije.

Da li se radi o hemioterapiji nakon antraciklinske i taksanske terapije Veliki broj randomiziranih studija je dokazalo da prvi red hemioterapije u metastatskom karcinomu dojke treba da bude kombinacija više lekova (9. Produžena terapija može rezultirati poboljšanjem kvaliteta života i vremena do progresije. Tabela 1: Faktori značajni za odlučivanje između sekvencijalne i kombinovane HT U ODNOSU NA BOLESNIKA U ODNOSU NA BOLEST Menopauzalni status Biološka starost i komorbiditeti ECOG i nuspojave ranije terapije Socioekonomski i psihološki faktori Želja bolesnika Terapijske mogučnosti Endokrina zavisnost HER2 status DFI (interval bez bolesti) Odgovor na raniju terapiju Proširenost bolesti Potreba za brzom kontrolom bolesti 118 . Posebna grupa bolesnika je ona sa metastazama „samo“ u kostima (Grafikon 2). Ta saradnja sa bolesnikom je i inače jedan od glavnih faktora pri odlučivanju koju vrstu terapiju ordinirati.Prvi red terapije (odnosno šta je bolesnik već primio) . 18). Iz tog razloga terapija se daje najmanje u 6 ciklusa. ali nema podataka o produženju sveukupnog preživljavanja. Ako se radi o bolesniku sa brzom progresijom visceralnih metastaza kombinovana hemioterapija je izbor. produženje vremena do progresije (PFS) i kratko produženje sveukupnog preživljavanja (OS) u poredjenu sa sekvencijalnim terapijskim pristupom (Cochrane Review. jer se na taj način dobija terapijski odgovor u većeg broja bolesnika (RR). a eventualno i duže dok se ne jave toksične ozbiljnije nuspojave ili ukoliko bolesnik želi da se terapija prekine. Mnoge studije međutim kombinovanom hemioterapijom vs sekvencijalnom ne postižu produženje preživljavanja. što više govori u prilog sekvencijalnog tretmana ( Tabela 1). važna su tri faktora: .118 osnovnih terapijskih ciljeva. meta analiza). Pri odabiru adekvatne terapije. 28 trajala. ali toksičnost je zato sigurno izraženija.Da li se radi o hemioterapiji nakon antraciklinske terapije i . 5707 bolesnica.

taksane.alkaloide. Uvođenje drugog reda hemioterapije nakon progresije ima za rezultat RR od 20-30% i trajanje odgovora od prosečno 6 meseci. remisija je kratka i dalja progresija se javlja nakon 7-10 meseci.119 Grafikon 2: Algoritam terapije za bolesnike sa koštanim metastazama Citostatici. postiže se terapijski odgovor u 20-80%. Iz navedenih razloga postoji izražena potreba za novim citostaticima koji se mogu aplikovati u slučajevima rezistencija na poznate citostatike. alkilirajuće agense. Kada se navedeni citostatici koriste kao pojedinačni ili u kombinaciji. Uprkos tome. antimetabolite i vinka. koji se koriste u lečenju bolesnika sa metastatskim tumorom uključuju antracikline. 119 .

taksanska terapija je terapija izbora za metastatki karcinom dojke (34. a ako se doza epirubicina poveca na 75mg/m2 u FEC. ne-antraciklinskih režima (Tabela 2). FAC. ali ni razlika u OS. docetaxel.006. Kancer i leukemija grupa B (CALGB) 9840 je ispitivala nedeljni paklitaxel u odnosu na tronedeljnu aplikaciju neovisno od HER2 statusa i dokazala da je nedeljni režim bolji od tronedeljnog. Odnedavno se u svetu koristi i lipozomalni doxorubicin koji je isto tako efikasan. RR iznosi 30. što ga čini idealnim lekom za bolesnike sa poznatom kardijalnom bolešću. 59). TAKSANI Zbog problema sa kardiotoksičnošću ili ako je bolesnik primao antracikline u kumulativnoj dozi. Zbog poznate kardiotoksičnosti.120 ANTRACIKLINI Bolesnici koji nisu primali antracikline u adjuvantnom tretmanu (a primali na primer CMF). a znatno manje kardiotoksičan. 57.u.6%. što se tiče RR i TTF. ali ne u kumulativnoj dozi koja za antracikline iznosi 450-550. Ako je moguće kombinovati taksane sa antraciklinima (10). Najveći broj objavljenih studija je dokazao da su ovi lekovi veoma efikasni i da rezultiraju visokim RR i PFS znatno boljim od ne-taksanskih. 37. nije uočena unakrsna rezistencija. 44. u odnosu na monoterapiju međutim nije dovela do produženja PFS i OS. RR iznosi 44. da i grupa bolesnika koja je u adjuvantnom lečenju primila antracikline. Nakon objavljivanja rezultata ove studije. Dodatak 5-FU i ciklofosfamida epirubicinu dovela je porasta RR u odnosu na sam epirubicin i to ako se daje sam epirubicin u dozi od 75 mg/m2. a meta analiza je to i dokazala. Intergroup studija E 1193 je dokazala da je kombinacija paklitaxela i doxorubicina superiornija u odnosu na monoterapiju. kombinacija efikasnija sa boljim RR i PFS.6%. Pored toga. FEC sa 50mg epirubicina na m2. Potrebno je naglasiti. FEC). ali ne i OS. registrovana je navedena kombinacija u tretmanu metastatskog karcinoma dojke. sve do postizanja kumulativne doze. uz napomenu. ili kombinovana terapija sa endoxanom ili i sa 5-fluorouracilom (AC. Meta analiza je dokazala superiornost antraciklinskih kombinacija u poređenju sa CMF protokolom. tada je. Tu spadaju pre svega paklitaxel. mogu ponovo da prime istu terapiju. a takvih je istina sve manje. primaju kao prvi red terapije metastatkog karcinoma doxorubicin ili epirubicin kao mono. mada je uočen trend za produženje OS u odnosu na standardne ne-taksanske kombinacije.7% sa p=0. a za epirubicin 800-1000 mg/m2 i ako je od terapije prošlo više od godinu dana. 120 . da se u svetu koristi i albumin vezani paklitaxel (nab-paclitaxel). Ista meta analiza nije uspela da ukaže na grupu bolesnika koji bi imali najviše koristi od dodatka taksanske terapije antraciklinima. neophodan je stalan kardijalni monitoring. EC. Ova kombinacija.

MTM = Mitomycin.5 38. TAC.7 NR 11 9. DC. 121 .+5FU Nabholtz i sar.01.7 Paclitaxel NR 86 5.4* 30* 10. MTX= Methotrexat NR= nije prikazano.5** 5 3.4 NR 7.7 vs 3. Komparacija tronedeljnog docetaxela sa nedeljnim paklitakselom još nije urađena. ORR=sveukupan odgovor Urađena je i tzv 'head-to-head' studija paklitaxela i docetaxela i dokazano je (20).05. tako da se efikasnost ova dva odlična režima ne može porediti.1 203 11 143 3.0 NR 15 16* 8.antraciklinskim/ne-taksanskim režimima.1 8. Iz navedenih podataka proizilazi zaključak. m= meseci.6 6.121 Tabela 2: Monoterapija taksanima u komparaciji sa ne. T Carbo. Taksani se često daju u kombinaciji sa drugim citostaticima kao što je kombinacija TC.6 6. a paklitaksel u nedeljnom režimu.7 15 9. MTM+Vinbl. Toksičnost je bila izraženija u grupi tretiranih docetaxelom. da ukoliko se u terapiju uvedu taksani.03. ali i PFS koje iznosi 5. Vinorel. TTP=vreme do progresije.4 36 *p<0. OS= ukupno preživljavanje.0 36 1. što daje p=0. sa p<0.1 26 16 43 11. D Cap.3* 21 3. Sjöström i sar.6 meseci.7 meseci. **p<0. MTX+5FU Dieras i sar. AT i drugi (Tabela 3 i 4).8 19* 11. REFERENCA (m) FAZA TERAPIJA n SREDNJE PFS (m) TTP (m) OS (%) 0RR Boneterre i sar.6 19 3. TP.4 vs 12. Capecitabin III 90 III 189 III 139 II 36 II 22 Docetaxel NR Docetaxel 10 Docetaxel NR Paclitaxel 6.0001). MTM Talbot i sar.4 42* 12. PFS=preživljavanje bez progresije. da je decetaxel u tronedeljnom režimu aktivniji od paklitaksela i što se tiče OS ( 15.. docetaksel aplikuje u tronedeljnom.

256 255 NR 267 NR 2.5** 22.= Capecitabin. Docetaxel Albain i sar. GEM. OS = ukupno preživljavanje ORR = sveukupan odgovor.122 Tabela 3: Taksan.2** 15. 262 NR 5. NR = nije saopšteno m = mesec * p < 0. Cap.8 PFS = vreme do progresije. TTP = vreme do tumorske progresije.8 40.1* 11. ** p < 0.2 NR 6.1 42* III Paclitaxel/Gem.5 14.01.5** 30 18.9 4.05 Grafikon 3 : Terapijski algoritam za metastatski karcinom dojke 122 .= Gemcitabin. Paclitaxel III Docetaxel/Cap.ne-antraciklinski režim u poređenu sa monoterapijom taksanom REFERENCA (m) FAZA TERAPIJA N SREDNJE PFS (m) TTP (m) OS (%) ORR O' Shaugnessy i sar.

kao «ultima ratio» oxaliplatina i irinotecan. istina retko. derivati platine (cisplatin i karboplatin). 42. 32. 123 . zatim gemcitabin.123 OSTALI CITOSTATICI Postoje citostatici koji mogu uspešno da se aplikuju kada se ne postigne terapijski odgovor na antraciklinsku i taksansku terapiju (30. 58). vinorelbine i poslednjih godina daju se. Tu spadaju pre svega capecitabin. 44.

0126 u korist kombinacije. 35. je aktivan u terapiji metastatskog karcinoma dojke. 19. Ta kombinacija je pored veoma dobrog terapijskog odgovora u odnosu na monoterapiaju docetaxelom. pokazao se uspešnim i u kombinaciji sa docetaxelom (11. Toksičnost je međutim kao što je i očekivano. Ovaj lek se pokazao efikasnim i u grupi starijih bolesnika kao prvi red terapije. što daje p=0. Pored toga što se koristi najčešće nakon prethodne terapije taksanima kao monoterapija. 124 . 38). prvi red terapije Capecitabin: koja je oralni fluoropyrimidin.124 Tabela 4: Terapijske opcije za karcinom dojke.006 i sa PFS koji je u odnosu na monoterapiju sa p=0. bila veća u kombinaciji.001 i OS gde je p=0. 23. gde je 42% vs 30%.

poboljasnje RR i to 36% vs 26% sa p = 0. ali OS nije promenjen). Ovi rezultati govore u prilog korišćenja gemcitabina (39.7% vs 60.9%.003. odnosno treći red monoterapije. Pored kombinacije sa paklitakselom. sa p= 0. 40. Pored toga.Cisplatin ili Carboplatin (Ixabepilone + Capecitabin) HER2 POZITIVAN Trastuzumab monoterapija Drugi red hemioterapije + trastuzumab Trastuzumab + Lapatinib Lapatinib + Capecitabin (nakon progresije na trastuzumab) 125 . Tabela 5: Terapija drugog reda metastatskog karcinoma dojke HER2 NEGATIVAN MONOTERAPIJA KOMBINOVANA TERAPIJA Capecitabin Vinorelbine Gemcitabin (Ixabepilone) (Nab-paclitaxel) Docetaxel + Capecitabin Gemcitabin +/. bilo u kombinaciji kao prvi red terapije. koristi se i kombinacija sa vinorelbinom. bilo kao drugi. dat je i u kombinaciji sa paklitakselom vs paklitaksel kao monoterapija i postignut je benefit u preživljavanju u korist kombinacije (70.019).125 Gemcitabin: spada u grupu pyrimidin antimetabolita i testiran je kao monoterapija u prvom i drugom redu hemioterapije i pokazao se efikasnim.093. koja se takođe pokazala kao korisna (PFS 6 vs 4 meseca sa p = 0. u fazama II kliničkog ispitivanja. 43).

dužeg trajanja remisije i značajno smanjene smrtnosti nakon godinu dana i produženje preživljavanja. a veoma dobar efekat imaju i grupi triple negativnih karcinoma (6. 49. 45. Ovaj biološki agens je našao svoje pravo mesto u adjuvantnom lečenju. Kao monoterapija. odnosno enzim SSDNA koji dovodi do oporavka u toku DNA replikacije. ali trojna kombinacija je vezana za ozbiljniju toksičnost te se preporučuje pre svega kombinacija sa paklitaxelom ili docetaxelom. daje RR od 11. tako da se ne preporučuje. (Tabela 5). Na ovom mestu je potrebno spomenuti i Anticancer vaccine. Može se koristiti.6-26% sa produženjem preživljavanja. HER2 POZITIVAN METASTATSKI KARCINOM Otkrićem trastuzumaba. tako i sa taksanima i te kombinacije dovode do produženja vremena do progresije (TTP). u metastatkom stadijum u kombinaciji sa standardnim citostaticima (5) daje veoma dobre rezultate. analog epothilona B koji je nova klasa tubulin aktivnih supstanci. nedeljnim ili tronedeljnim paklitaxelom i carboplatinom. Imaju isto značajno mesto u tretmanu triple negativnih tumora (13. 48). veoma ohrabrujuća mogućnost uspešnijeg lečenja. pored već navedene kombinacije i u kombinaciji sa doxorubicinom kao prvi terapijski red. ili kao monoterapija drugog ili trećeg reda. U standardne citostatike koji se već duže vreme aplikuju u mnogobrojnim kombinacijama su cisplatin i karboplatin. ali ukoliko nije dat tada. 7. 26.v. Nisu unakrsno rezistentni sa taksanima i zato se mogu koristiti u bolesnika koji su taksan rezistentni (kod nas nije registrovan). Takođe irinotekan koji je topoizomeraze 1 inhibitor. varijanta na 3 nedelje. je da li nakon progresije pod trastuzumabom treba tu terapiju nastaviti i promeniti citostatik ili ju je potrebno prekinuti (25. koje ostaje otvoreno. sličnih taksanima. nema praktično unakrsnu rezistenciju sa drugim lekovima i pokazao je određenu aktivnost u prethodno taksanski tretiranih bolesnika. poslednjih godina ispituju se PARP 1 inhibitori (poly ADP-ribose polymerasa) koji deluju na DNA. Literaturni podaci govore u prilog produženja biološke terapije i nakon progresije uz dodatak novog citostatika ili na primer nastavak trasuzumaba 126 . Ne treba zaboraviti ni klasičan CMF koji se daje ili u 14-to dnevnom režimu ili i. ). blokirajući ga. koje su još u fazi kliničkog ispitivanja i za sada nisu nigde registrovane. 47. Druge kombinacije trastuzumaba su sa docetaxelom. poboljšanja RR. ili kombinacijom docetaxel-carboplatina daju takođe veoma dobar terapijski efekat. kao i oxaliplatin NOVI CITOSTATICI Tu spada pre svega Ixabepilone. Kombinacija sa antraciklinima je bila dosta kardiotoksična. 50). Pored njega.126 Vinorelbin: spada u grupu treće generacije semisintetskog vinka –alkaloida. je činjenica da i nakon godinu dana 52% tih bolesnika nije pokazivalo znake progresije. Pitanje. Ova terapija i dan danas predstavlja nezaobilaznu kombinaciju pre svega u starijih bolesnica. Trastuzumab se veoma uspešno kombinuje kako sa antraciklinima uz ciklofosfamid. bolesnicima sa HER2 pozitivnim tumorom data je nova. vinorelbinom. Ono što je takođe važno istaći.

TC. vs lapatinib i kombinacija se pokazala uspešnijom).0001) ili docetaxelom (61) gde je kombinacija (visoka doza bevacizumaba od 15mg/kg) u odnosu na monoterapiju docetaxelom dala PFS statistički značajno bolji sa p= 0. a to je da prolazi tzv. treći red u terapiji metastatskog karcinoma dojke ( 62. pod uslovom da nema kontraindikacija za sprovođenje navedene kombinacije. Kombinacija bevacizumaba sa drugim citostaticima (Tabela 7) je rađena i kao drugi tj. docetaxel + capecitabin. podnosno 11.prvi red HER2 pozitivne bolesti Trastuzumab + paclitaxel ± carboplatina Trastuzumab + docetaxel 127 . hematoencefalnu barijeru.0001. 3) u svetu u kombinaciji sa paklitaxelom (4) ukazuje da je kombinacija u odnosu na paklitaxel znatno uspešnije i to postignuto je signifikantno produženje PFS sa p<0.4% (p = 0. paclitaxel. OS nije različit. posebno tzv »triple negativnog» karcinoma dojke. 21) (Tabela 6). RR je u grupi sa kombinacijom 64. tako da je efikasan u terapiji metastatskih promena u CNS-u ( 16). Lapatinib ima još jednu osobinu koju je potrebno navesti. a u docetaxel grupi 44%. Važno je istaći. Nakon praćenja od 25 meseci (srednje vreme) PFS je u kombinaciji 15mg/kg bio za 33% bolji u odnosu na mono hemioterapiju. AC. kao i RR koji je bio u kombinaciji 48. Postoji i mogućnost prekida terapije trastuzumabom s tim.2% u monoterapijskoj grupi sa p<0. Bevacizumab. pre svega HER2 negativnog karcinoma dojke. gemcitabin KOMBINOVANA HEMIOTERAPIJA CAF/FAC.8 meseci. a nemaju metastatske promene u CNS i koje bi bevacizumab primale kao prvi red u terapiji metastatske bolesti u kombinaciji sa taksanima. da se u terapiju uvede lapatinib (mali molekul) koji je registrovan odnedavno i kod nas u kombinaciji sa capecitabinom (12. 17. paclitaxel + gemcitabin. 63) i rezultati su slični kao u prvom redu. danas najveći izazov za kliničara. 80% bolesnika bilo živo. kao prvi registrovani inhibitor angiogeneze(2. RR je takođe iznosio u kombinaciji (visoka doza) 63%. FEC.127 uz dodatak lapatiniba (nedavno su objavljeni rezultati terapije trastuzumabom u kombinaciji sa lapatinibom. epirubicin. 14.1% a u docetaxel grupi 46. Tabela 6. CMF. Posebno je značajan u mlađih bolesnica koje imaju multiple metastaze u većem broju visceralnih organa.0003). vinorelbine. da je u toku praćenja. gemcitabin + vinorelbine KOMBINOVANA HEMIOTERAPIJA SA BIOLOSKOM TERAPIJOM Trastuzumab . AT. koji je inače.0001. capecitabin. docetaxel. paclitaxel + cisplatin. TAC. Preporučena terapija za metastatski karcinom dojke MONOTERAPIJA Doxorubicin.9 vs 22. Ovaj biološki agens ima značajno mestu u tretmanu HER2 negativnih tumora. Ovaj lek nije registrovan u našoj zemlji za tu indikaciju. a nakon 11 meseci. može se slobodno reći. gemcitabin + docetaxel.3 vs 5. INHIBITORI ANGIOGENEZE Ova grupa lekova ima značajno mesto u terapiji metastatskog karcinoma dojke.

128 . što otvara sasvim novo indikaciono područje za ovu grupu lekova. etoposide ili methotrexat. 29). Ova terapija dovodi do značajnog smanjenja bolnosti. kičmeni stub i karlicu. pored hormono ili hemioterapije u celom svetu. Postoje literaturni podaci i o produženju DFS-a. pogotovo ako postoji opasnost od fraktura. 28. cisplatin. vinblastine. ESMO i drugi) ordiniraju se bisfosfonati. fluorouracil kontinuirana infuzija. ixabepilone sam ili sa capecitabinom (ova se kombinacija aplikuje u svetu) BISFOSFONATI U bolesnika sa koštanim metastazama. To je od posebnog značaja ukoliko postoje masivne osteolitične i bolne metastaze koje zahvataju pre svega duge kosti. Ovi efekti rezultiraju neuporedivo boljim kvalitetom života. smanjenja koštanih komplikacija i patoloških fraktura kao i znatnog poboljšanja mobilnosti bolesnika. a na osnovu usvojenih preporuka (NCCN.bolesti Bevacizumab + docetaxel .bolesti DRUGE TERAPIJSKE OPCIJE Cyclophosphamide. mitoxantrone. kao jednim od osnovnih ciljeva terapije metastatskog karcinoma dojke (27.128 Trastuzumab + vinorelbine Trastuzumab + capecitabin Trastuzumab + lapatinib (nakon progresije pod trastuzumabom) Trastuzumab + lapatinib + hemioterapija drugog/treceg reda) Lapatinib + capecitabin (nakon progresije pod trastuzumabom) Bevacizumab + paclitaxel . najčešće zoledronska kiselina. smanjenja potrebe za palijativnom iradijacijom. Oni se daju u kombinaciji sa kalcijumom u dozi od 1200-1500mg i Vit.prvi red HER2 neg. oralni cyclophosphamid. a verovatno i OS u toku adjuvantne terapije premenopazalnih bolesnica kombinacijom hormonske terapije sa bisfosfonatima.prvi red HER2 neg.D3 400-800 ij. ASCO.

9 4. (2007.god. god. (2008.6 5. (2007.7 25.) Pegram i sar.7 22.) Capecitabin Taxan/anthraciklin + bevacizumab Taxan/anthraciklin Trastuzumab kombinacije Slamon i sar.7 98 131 36 73 10.) Paklitaxel + trastuzumab Paklitaxel Paklitaxel + carboplatina + Robert i sar (2006.2 8.1 32.4 35.1 18.5mg/kg) 248 55 p=0. Capecitabin+bevacizumab Capecitabin Capecitabin+bevacizumab Robert i sar.5 29.8 5.god. 247 63 p<0.0 23.4 7.2 Docetaxel + bevacizumab Miles i sar.2 36.0 21. (2001.) Paklitaxel + bevacizumab Paklitaxel 368 354 37 21 TTP (meseci) PFS (meseci) OS (meseci) 11.0035 U odnosu na docetax.129 Tabela 7: Objavljeni klinički trajali faze III koji kombinuju hemio .9 U odnosu na docetax.god.6 129 .0001 241 232 230 409 206 415 44 20 9 35 24 51 4.god.god.i biološku terapiju kao prvi red terapije metastatskog karcinoma dojke ORR Referenca Hemioterpija n (%) Bevacizumab kombinacije Miller i sar.0 10.7 9.9 3.1 14.) Docetaxel + bevacizumab (15 mg/kg) Docetaxel Miller i sar.) trastuzumab Paklitaxel + trastuzumab Docetaxel + carboplatin + trastuzumab (7. 26.2 25.2 15. (2009.2 207 38 8.8 92 96 98 41 17 52 6.

1 8.130 Docetaxel + carboplatin Von Minckwitz i sar.5 5.6 148 7 8.0 nedelja 288 25 22. 2008.4 nedelja 39.3 99.4 20.1 nedelja 87. (2008. ( Trastuzumab + lapatinib.3 29 nedelja 15.9 nedelja Trastuzumab + lapatinib kombinacije O' Shaughnessy i sar.god.) Lapatinib kombinacije Cameron i sar.godina) Capecitabin + lapatinib 198 24 6.3 19.) Paklitaxel Paklitaxel + lapatinib 201 291 14 35 4. (2008.god.2 15. (2008.6 Capecitabin + trastuzumab Capecitabin 131 78 78 73 49 25 11.9 Capecitabin Di Leo i sar.6 36.god.0 130 .) Lapatinib 148 10 12 nedelja 51.

kao „ultima ratio“ bi mogao biti veoma aktuelan. nisu dale bolje rezultate od standardnih hemioterapijskih protokola. Kod nas još ovaj vid lečenja nije uobičajen. Kod pacijenata operisanih u vreme kada SR nisu rutinski odredjivani. Definicija receptor pozitivnih tumora podrazumeva pozitivni status ER. Zbog toga je poželjno da se steroidni receptori (SR) i HER2 odrede uvek kada se vrši biopsija dostupnih metastatskih lezija. dobro se podnosi i efekat se zasniva najverovatnije na antiangiogeneznom delovanju.o. ili pozitivni status i ER i PR. Receptor negativnim tumorima smatraju se oni kod kojih je negativan status i 131 . treba nastojati da se dobije uzorak tkiva primarnog tumora. koje su koristile visokodoznu hemioterapiju uz transplantaciju matičnih ćelija. radi naknadnog odredjivanja receptora. kao i otsutnost familije receptora za epidermalni faktor rasta. Ova terapija je efikasna (RR oko 20%). ili pozitivni status PR. ovaj vid terapije. slabo toksična. Uzevši u obzir činjenicu da je metastatska bolest na neki način hronična bolest.131 VISOKODOZNA HEMIOTERAPIJA Rezultati većeg broja studija. ili u različitim tumorskim lezijama kod istog pacijenta.PR). u niskim dozama. ovaj vid terapije se koristi pre svega u okviru kliničkih trajala. Tumori dojke su po pravilu nehomogeni u pogledu sadržaja i rasporeda receptora. kao što su na primer ciklofosfamid. VIII SISTEMSKA HORMONSKA TERAPIJA REKURENTNOG I METASTATSKOG KARCINOMA DOJKE Osnova hormono-zavisnosti karcinoma dojke je prisusvo receptora za estrogen (ER) i proteina regulisanih estrogenom (receptora za progesteron . HER2/neu i dr. Iz tog razloga. kao što su EGF-R. methotrexat ili etoposid. METRONOMSKA TERAPIJA Ovaj vid hemioterapije podrazumeva dugotrajnu terapiju citostaticima p. što objašnjava razliku u sadržaju ili pozitivnosti receptora odredjenih u različitim uzorcima iz istog tumora.

mišljenje pacijentkinje. U uslovima stabilizacije bolesti ili parcijalnog odgovora na inicijalnu hemioterapiju. mogu biti slabije osetljivi na tamoksifen. a izgleda više osetljivi na inhibitore aromataze (4. Ovome se može dodati i 4. Konkomitantnih bolesti – koje mogu biti kontraiindikacija za pojedine tipove hormonske terapije. kao terapija održavanja. Ipak. ali prisutnim receptorima. i obrnuto. i ne treba ga dokazivati. tumori koji su ER-pozitivni i HER2-pozitivni. Menstrualnog statusa i 3. u kliničkoj praksi treba smatrati da se radi o receptor pozitivnim tumorima. Ipak. 2. jasno je da se radi o hormonozavisnom tumoru. pacijenti sa izrazito visokim sadržajem oba steroidna receptora mogu imati nepovoljnu prognozu (3). Prisutvo HER2 receptora ne znači samo po sebi rezistenciju na hormonsku terapiju. zbog mogućnosti greške pri odredjivanju receptorskog statusa. zbog komunikacije izmedju nishodnih puteva sprovodjenja signala iz oba receptora. ili u kombinaciji sa radioterapijom. Kod bolesnica. IV stadijum bez prisutnih tumorskih lezija). nakon odstranjenja lokalnih recidiva ili solitarnih metastatskih promena. koja ima pravo da bira.132 ER i PR. Iako se status steroidnih receptora u kliničkoj praksi klasifikuje kao “pozitivan” ili “negativan” kliničko iskustvo je pokazalo da bolesnice sa negativnim. Po ovoj definiciji oko 75% svih karcinoma dojke je receptor pozitivno ( 1). kao terapija održavanja. bez obzira na receptorski status. Prethodne adjuvantne hormonske terapije. koja je sada sa nepoznatim receptorima. kod metastatskog karcinoma dojke može se primeniti u izvesnim situacijama hormonska terapija čak i kada su receptori otsutni. Najzad. Kod pacijenata koji su prethodno već odgovorili na neku hormonsku terapiju. Praćenje kliničkog odgovora potvrdiće ispravnost ovakve odluke. Hormonska osetljivost tumora zavisi i od koncentracije receptora u tumoru (koja se biohemijskom metodom odredjuje precizno. otuda se hormonska terapija može preporučiti kod bilo kog sadržaja SR u tumoru (2). pozitivan status HER2 je češće udružen sa otsutnim SR. ili zbog mogućnosti promena u samom tumorkom tkivu. dijagnostikovanih pre više godina kada nisu odredjivani steroidni receptori u primarnom tumoru. Osim toga. ili odbije pojedine vrste tretmana. a imunohistohemijskom metodom semi-kvantitativno).  IZBOR HORMONSKE TERAPIJE U METASTATSKOJ BOLESTI Jasno da izbor hormonske terapije prve linije u metastatskoj bolesti zavisi od tri faktora: 1. hemioterapijom ili biološkom terapijom U NED stadijumu (No-Evidence-of-Disease stadijum. kada se pojavi metastatska bolest. jer po definiciji mnogo je veća verovatnoća da su ti tumori receptor-pozitivni i da će bolesnica odgovoriti na hormonsku terapiju. 132 .). Sistemska hormonska terapija primenjuje se kod:   Inoperabilnih lokalnih recidiva i metastatske bolesti kao jedina terapija. i ne mogu se odrediti u metastatskim lezijama. mogu da odgovore na hormonsku terapiju.

do naglog skoka gonadotropina. ni tamoksifen. može se smatrati da su postmenopauzne. Kod bolesnica koje su primale adjuvantni tamoxifen. Veoma je značajno utvrditi menstrualni status u trenutku dijagnostikovanja metastatske bolesti. mada neki rezultati sugerišu da bi on izgleda mogao biti efikasan i u premenopauzi (5).radiološka. Dalja terapija posle ovarijalne ablacije je ista kao kod postmenopauznih žena. i naročito posle više od 1 godine od prekida adjuvantne terapije. a efikasnost fulvestranta u premenopauzi još niej dobro ispitana. zbog snažne supresije sineteze estrogena. iz psiholoških razloga). ili treća linija hormonske terapije. ili u posebnim situacijama estradiol. Ukoliko metastatska bolest ne dozvoljava odlaganje terapije. ili primena antikoagulantne terapije u preventivne svrhe pretstavlja kontraindikaciju za tamoksifen.). Za bolesnice koje su započele lečenje kao premenopauzne. može doći do odgovora na steroidni inhibitor aromataze (exemestan).133 (1) Prethodna adjuvantna hormonska terapija ne isključuje mogućnost primene istog leka i u metastatskoj fazi bolesti. korisno je ponoviti odredjivanje hormona posle 2-3 meseca. Najzad. Kod premenopauznih bolesnica prva linija hormonske terapije u metastatskoj bolesti treba da bude ovarijalna ablacija . ozbiljne tromboze. Pitanje je da li nekomplikovani varikoziteti. naročito arterija i dubokih vena. za tamoksifen je utvrdjeno da je podjednako efikasan u prekao i u postmenopauzi. Nije poznato da li se isto odnosi i na inhibitore aromataze. neophodno je utvrditi da li se radi o definitivnoj menopauzi. da bi smo zaključili da se radi o definitivnoj menopauzi. i naročito ako se planira uvodjenje inhibitora aromataze. Ukoliko do prestanka menstruacije (sekundarne amenoreje) dodje u toku hemioterapije ili terapije tamoksifenom. snažne stimulacije jajnika. Kod kraćeg intervala od završetka adjuvantne terapije. efikasnost progestagena u premenopauzi je diskutabilna. kao i kod onih koje imaju u anamnezi emboliju pluća. (3) Konkomitantne bolesti. hirurška. Tromboembolijska bolest je. amenoreja i tranzitorna amenoreja. koji mogu da stimulišu rast tumora. i ogromnog skoka estrogenih hormona. cerebro-vaskularne insulte. sledeća linija fulvestrant (Faslodex) ili megestrol acetat (Megace). a samo izuzetno medikamentozna – LHRH analozima (kod jako mladih žena. Precizno utvrdjivanje menstrualnog statusa posebno je važno pre uvodjenja inhibitora aromataze zato što inhibitori aromataze kod premenopauznih žena mogu dovesti. treba napomenuti da inhibitori aromataze samo redje od tamoxifena dovode do tromboembolijskih akcidenata (7). ukoliko menopauza nastupi spontano više meseci posle završetka adjuvantne terapije i prekida tamoksifena. granični nivoi GH i sl). Tamoksifen povećava rizik za cerebro-vaskularne insulte (6. u trenutku pojave metastatske bolesti. Ima dokaza da nakon relapsa pod ne-steroidnim inhibitorima aromataze (letrozol. prva linija mogu biti tamoxifen ili exemestan. i ako je prošlo više od 12 meseci od poslednjeg menstrualnog ciklusa. Ukoliko je i dalje indikovana hormonska terapija. Retretman tamoxifenom može se primeniti i kasnije kao druga. treba razmotriti ovarijalnu ablaciju pre uvodjenja inhibitora aromataze. Inhibitori aromataze su kontraindikovani u premenopauzi. Sva tri hormona moraju biti jasno u postmenopauznim okvirima. primenjuju se androgeni (halotestin). i naročito u vidu ponavljanih akcidenata. kod mladjih žena. ili neposredno nakon toga. u metastatskoj bolesti prva linija su inhibitori aromataze. Ukoliko su primale samo inhibitor aromataze (nesteroidni) u adjuvantnoj terapiji. ali će rezultati tekućih i budućih studija to verovatno pokazati. To se postiže odredjivanje gonadotropina (FSH i LH) i estradiola (E2) u serumu u tri uzastopna merenja sa razmakom od 7-10 dana. veliki faktor rizika za primenu 133 . generalno. Izbor prve hormonske terapije zavisi od menstrualnog statusa. Smatra se da retretman tamoxifenom može biti efikasan posle DFI dužeg od 5 godina. i kod bilo kakvog odstupanja nivoa hormona (manje ciklične oscilacije E2. (2) Menstrualni status. ili tranzitornoj amenoreji. u periodu u kome nisu primale ni hemioterapiju. anastrozol). Tamoxifen nije indikovan kod bolesnica sa aktuelnom tromboembolijskom bolešću.

Izgleda da je ovaj efekat donekle najmanji kod primene exemestana. mnoge bolesnice mogu živeti dovoljno dugo da dožive komplikacije usled gubitka koštane mase. Dakle. Zapažen je skok holesterola i triglicerida kod bolesnica na inhibitorima aromataze. To može dovesti do osteoporoze. do gubitka koštane mase. 10). Ukoliko je osteoporoza pod kontrolom na odgovarajućoj terapiji Druga veoma važna kontraindikacija za inhibitore aromataze. iz adjuvantnih studija ne možemo dobiti pravu sliku o ovom dejstvu IA. kao i veća učestalost kardijalnih poremećaja. najčešće jedan od kriterijuma za neuključivanje bio postojanje hiperlipidemije ili skorašnji infarkt miokarda. kao i isključenje koronarne bolesti (9. važan je glaukom. koronarne bolesti i infarkta.134 bilo kog tipa hormonske terapije. Ne treba zaboraviti da je kod bolesnica uključivanih u adjuvantne studije. iako još uvek donekle kontroverzna. kataraktu i druge poremećaje vida. neki više a neki manje. dok ranije dijagnostikovan i radikalno operisan karcinoma endometrijuma ili miomatoza uterusa nisu razlozi da se izbegava tamoksifen. Hiperplazija endometrijuma takodje je kontraindikacija za tamoksifen. 134 . Mnogi preporučuju testiranje lipida pre započinjanja terapije inhibitorima aromataze. U pogledu kontraindikacija za inhibitore aromataze na prvom mestu nalazi se osteoporoza. za razliku od Arimidexa i Femare. Od ostalih kontraindikacija za tamoxifen. Naravno da je ovaj problem mnogo važniji u adjuvantnoj terapiji – jer se pretpostavlja da će mnoge bolesnice na adjuvantnoj terapiji biti izlečene. nema dovoljno nedvosmislenih dokaza da tamoxifen pogoršava druge očne poremećaje. Pokazano je da inhibitori aromataze. Ipak. koji se definitivno pogoršava pod dužom primenom tamoksifena. ubrzati već postojeću osteoporozu. i u metastatskom hormono-zavisnom karcinomu dojke. jeste hiperlipidemija. da će doživeti duboku starost. i voditi u brojne komplikacije u kasnijem životnom dobu (8.). Za razliku od toga. tj. dovode verovatno zbog veoma velike supresije sinteze estrogena.

prethodno LH-RH analog ± tamoksifen Premenopauza. prethodno (adjuvantni) tamoksifen → nesteroidni IA (letrozol ili anastrozol) Postmenopauza. prethodno (adjuvantni) tamoksifen Postmenopauza. bez prethodne hormonske terapije Premenopauza.135 IZBOR PRVE LINIJE HORMONSKE TERAPIJE U HORMONO-ZAVISNOM METASTATSKOM KARCINOMU DOJKE PRETHODNA ADJUVANTNA HORMONSKA TERAPIJA Premenopauza. prethodno LH-RH analog Premenopauza. eventualno hirurška. ev. egzemestan Fulvestrant ili steroidni inhibitor aromataze. prethodno (adjuvantni) nesteroidni IA (letrozol ili anastrozol)         Tamoksifen ili Fulvestrant ili steroidni IA. egzemestan Postmenopauza. prethodno (adjuvantni) tamoksifen Premenopauza. ili Ovarijalna ablacija (radiološka. a medikamentozna samo izuzetno Ovarijalna ablacija (radiološka. amenoreja posle hemioterapije ± prethodno LH-RH analog ± tamoksifen HORMONSKA TERAPIJA METASTATSKE BOLESTI . hirurška) ± nesteroidni inhibitor aromataze (posle najmanje 4 nedelje) Ovarijalna (radiološka. prvenstveno radiološka. ev. hirurška) + nesteroidni inhibitor aromataze Hormonski status:    Premenopauza: kao u premenopauzi Postmenopauza: >6 meseci od prekida TAM i LH-RHa: Kao u postmenopauzi Perimenopauza: Ponoviti hormonski status.PRVA LINIJA         Tamoksifen ± Ovarijalna ablacija. hirurška) + tamoksifen Ovarijalna ablacija (radiološka. ev. hirurška) ± druga hormonska terapija Nesteroidni inhibitor aromataze (letrozol ili anastrozol) ili Steroidni IA. ev. egzemestan 135 .

ili Bilo koji IA   Fulvestrant ili nesteroidni IA (letrozol ili anastrozol) 136 . retretman.136 Postmenopauza. završena adjuvantna terapija pre ≥ 5 godina. egzemestan ili Fulvestrant Nesteroidni IA (letrozol ili anastrozol) ili Tamoksifen. prethodno (adjuvantni) tamoksifen → nesteroidni IA (letrozol ili anastrozol)     Steroidni IA. retretman ili      Tamoksifen ili fulvestrant ili nesteroidni IA (letrozol ili anastrozol) Tamoksifen. steroidni IA (egzemestan) Postmenopauza. prethodno (adjuvantni) tamoksifen Postmenopauza. prethodno (adjuvantni) tamoksifen → steroidni IA (egzemestan) Postmenopauza. završena adjuvantna terapija pre ≥ 5 godina.

Tokom daljeg razvoja antikancerskih lekova sintetisani su mnogi lekovi.. u prvo vreme citostatici a potom i monoklonska antitela i mali molekuli koji deluju na nivou ćelijskih kaskada signala tirozin kinaze.info. HORMONO I BIOLOŠKE TERAPIJE KARDIOTOKSIČNOST NEŽELJENI EFEKTI SISTEMSKE TERAPIJE OD POSEBNOG ZNAČAJA I PROCENA KARDIJALNOG RIZIKA ZA PRIMENU HEMIO. U toku dugogodišnje kliničke upotrebe ovih lekova uočili su se novi mehanizmi kardiotoksičnosti različiti od onih koji su proučeni kod antraciklina (Dang et al.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc. koji je najviše korišćen i najbolje proučen. preko dva miliona bolesnika od različitih malignih obolenja je od tada primalo doksorubicin. godine.nih. 2006) 137 . Gurusher and Diwakar. 2008. Prema nekim podacima.htm) Prva zapažanja o oštećenjima srca i negove funkcije datiraju od otkrića antraciklina i početka njihove masovne upotrebe u lečenju bolesnika od različitih malignih bolesti 1960. HORMONO I BIOLOŠKE TERAPIJE KARDIOTOKSIČNOST Kardiotoksičnost je jedno od relativno čestih neželjenih dejstava citotoksičnih lekova i detalji o gradiranju mogu pronaći u zvaničnim onkološkim publikacijama (http://ctep.137 IX NEŽELJENI EFEKTI SISTEMSKE TERAPIJE OD POSEBNOG ZNAČAJA I PROCENA KARDIJALNOG RIZIKA ZA PRIMENU HEMIO.

. U vidu hronične kongestivne insuficijencije miokarda Kao posledica kurativne terapije. 2006) Perez et al. nije precizno definisan.. 2008 Albini 2010 et al. izuzetno je redak Ispoljava se nekoliko dana ili nedelja nakon primene kardiotoksičnih lekova Najčešće u vidu miokardnih edema i reverzibilnih disfunkcija miokarda Najbolje proučena kod antraciklina. AV bloka i hipotenzije nakon primene antraciklina i paklitaksela Izuzetno retko miokarditis i perikarditis ili infarkt miokarda kao posledica ishemije Noviji klinički entitet. Manifestuje se u vidu različitih poremećaja ritma koji su mahom reverzibilni Ne zahteva nikakvu posebnu terapiju mada su opisivani i slučajevi iznenadne smrti tokom primene doxorubicina i zorubicina. Gurusher and Diwakar... 1999 Gurusher. 2006. 2007  SUBAKUTNA    HRONIČNA (POZNA)     Hengel et al. Zuppinger et al. and Diwakar. 2006. Retko pojava teških bradikardija. više godina po završenom lečenju kako kod pedijatrijskih onkoloških bolesnika tako i kod adulta Dovodi do trajnog invaliditeta i morbiditeta koji zahteva hroničnu kardiološku terapiju i značajno utiče na kvalitet života pacijenata koji su izlečeni od malignih bolesti REFERENCA Kovčin. 138 .138 Tipovi kardiotoksičnosti u odnosu na vreme ispoljavanja TIP AKUTNA KARAKTERISTIKE    Ispoljava se u toku same primene leka ili nekoliko sati ili dana nakon toga.

Ove nove “target” terapije su razvijene s ciljem da selektivno inhibišu neke od ovih puteva prenosa signala i na taj način spreče proliferaciju i metastaziranje malignih ćelija. takozvanih bioloških agenasa mnogo manje se zna.139 Tabela 1. oštećenje je gotovo potpuno progredira reverzibilno u toko 2-4 mes.Dovode do srčane disfunkcije stresova Mehanizmi nastanka Mehanizmi antraciklinske kardiotoksičnosti su dobro proučeni i gotovo u potpunosti razjašnjeni kao i mehanizmi oštećenja miokarda u slučaju da se antraciklini kombinuju sa taksanima ili biološkim agensima (Salvatoreli et al. Većina ovih agenasa nisu sami za sebe citotoksični te se moraju kombinovati sa klasičnim citostaticima ili radioterapijom u cilju efikasnijeg delovanja na maligne 139 . Uticaj doze leka Mehanizam Ultrastrukturalne promene Neinvazivni nalazi Vakuole. ćelijske interakcije i formiranje novih krvnih sudova u tumorima. oksidativni stres Nije vezano za dozu Blokada imunološki Nema pad ErbB2 signala. globalni zida miokarda motiliteta zida miokarda Ponovno izlagane leku Progresija koja vodi ka kongestivnoj Relativno bezbedno ali nedostaju insuficijenciji i smrti dodatni podaci Dovode do srčane disfunkcije Efekti kasnijih kardio. Zavisi od kumulativne doze Slobodni radikali. globalni pad motiliteta Sniženje EF.. nekroza Sniženje EF. 2007) Sa druge strane o mehanizmima kardiotoksičnosti novih. Na molekularnom nivou otkriveni su važni putevi prenošenja signala odgovorni za deobu ćelije. gubitak miofibrila. TIPOVI KARDIOTOKSIČNOSTI: Srčani poremećaji vezani za terapiju karcinoma dojke Tip I (destrukcija miokarda) Tipičan lek Klinički tok doxorubicin Tip II (disfunkcija miokarda) trastuzumab Oštećenje je trajno i ireverzibilno.

proteinurija faktor rasta VEGF Faktori rizika za povećanu kardiološku toksičnost lekova: 1. Pored toga. Na nivou kumulacije od 400mg/m2 incidenca kardiovaskularnih komplikacija je 5. organizacije kardiomiopatija Modulacija mikrotubula Alkilacija.1% i povećava se sa približavanjem definisanoj kumulativnoj dozi. poremećaj Bradikardija. Kumulativna doza. kardiomiopatija Angina. nepoznat Infarkt Hemoragijski miokarditis.140 ćelije. Za nove lekove nema preciznih podataka o postojanju eventualne kumulativne doze tako da se u retkim slučajevima kardiotoksičnost javlja već nakon nekoliko ciklusa terapije.. infarkt miokarda Kontraktilne disfunkcije Kontraktilne disfunkcije Kontraktilne disfunkcije ? Antimetaboliti Trastuzumab (anti-HER2) Lapatinib Imatinib (BCR-ABL inhibicija) Bevacizumab Vazospazam koronarnih arterija Poremećaj građe miofibrila Inhibicija tirozin kinaze Inhibicija funkcije mitohondrija. 2007). Mehanizmi kardiotoksičnosti novijih citostatika i “target” agenasa Lek Grupa koja mikrotubule Taksani Alkilirajući agensi deluje Mehanizam kardiotoksičnosti Klinička manifestacija na Stabilizacija mikrotubula. Za većinu starih lekova je ona dobro proučena i definisana i za doxorubicin je prihvaćena 550mg/m2. ispostavilo se da su neki od ciljeva – “targeta” inhibicije ovim lekovima takođe veoma bitni i za održavanje ćelijske homeostaze normalnih tkiva. što dovodi do ispoljavanja njihovih neželjenih dejstava (Zuppinger et al. Tabela 2. 140 . oksidativni stres Antitela na vaskularni endotelijalni Hipertenzija. Neki od poznatih mehanizama kardiotoksičnosti novih lekova na molekularnom nivou navedeni su u Tabeli 2.

. pojedine infekcije sa kardiotropnim i drugim infektivnim agensima (Valencia J.. godine starosti kada je lek primenjivan i 5. et al. 2005) 8. et al.. 2007). 2005. 3. 2002) imaju velikog značaja na akutnu toksičnost zbog različitih pikova koncentracija leka u cirkulaciji pri primeni leka u bolusu ili dužine ekspozicije miokarda u slučaju kontinuiranih infuzija.. 2006. 2007).E. 2006. 1995). 7. et al.141 2. Salvatoreli et al. prethodna radioterapija povećavaju rizik za ispoljavanje kardiotoksičnosti (Heidenreich P.. Posebno su vulnerabilne kategorije starijih osoba i dece (Gurusher P. 2007). et al. et al. Istovremena primena i kombinacije lekova koji su kardiotoksični ili potenciraju kardiotoksičnost određenog leka. kao što su kombinacije antraciklina i trastuzumaba (Than-Chiu E.. 9. 2006). Način primene i pojedinačna doza (Lipshultz S. Istovremeno prisustvo manifestnih ili latentnih kardioloških bolesti (HFSA 2006). Smith et. Niske vrednosti EF≤60% i visok BMI≥25 predstavljaju rizik kod bolesnica predviđenih za primenu Trastuzumaba (Seal et al. 141 . et al. 4.. Poslednja saznanja su vezana za otkriće pojedinih genetskih faktora koji daju predispoziciju ka srčanim obolenijima i kongestivnoj srčanoj insuficijenciji (Tang W. Ženski pol (Lipshultz S.... et al.E. 2010. 6. et al. al. 2007). Seal 2010) ili antraciklina i taksana (Venturini M.. Pinder et al..

Kardiotoksični lekovi u lečenju karcinoma dojke Na Tabeli 3. kardiomiopatija 2-4% Uobičajene doze tromboza. kardiomiopatija. hemoragijski retko miokarditis/ perikarditis hipotenzija 2-3% Etoposid Novi lekovi Trastuzumab (Herceptin) Lapatinib (Tyverb) Bevacizumab (Avastin) Uobičajene doze CHF. CHF 5-20% 142 . su prikazani najčešće korišćeni kardiotoksični antikancerski lekovi Lek Citostatici Antraciklini -Doxorubicin -Epidoxorubicin Paclitaxel Vinka alkaloidi 5-Fluorouracil Capecitabin Cisplatin Uobičajene doze Akutna miokarda ishemija 5% > 450 mg/m2 > 720 mg/m2 Uobičajene doze Uobičajene doze Uobičajene doze Bradikardija Ishemija miokarda Angina/ infarkt miokarda 2-3% Kongestivna srčana insuficijencija (CHF). hipertenzija. kardiomiopatija 3-28% Uobičajene doze CHF. aritmije 2-12% 4-15 % 1-2% Toksična doza Klinička manifestacija Incidenca Cyclophosphamid > 100-120 mg/kg Uobičajene doze CHF.142 1.

ventrikularne i supraventrikularne ekstrasistole i sniženje voltaže QRS kompleksa... 2005). Smatra se da ova akutna kardiotoksičnost ne zahteva nikakvu posebnu terapiju mada su opisivani i slučajevi iznenadne smrti tokom primene doxorubicina... Ove promene se mogu registrovati i elektrokardiografski pojavom QS u desnim prekordijalnim odvodima. 2004) pojava paroksizama ventrikularne i supraventrikularne tahikardije. 1988).. 1992). Već nakon nekoliko časova posle primene antraciklina histopatološki može se uočiti nekroza miocita (Outomuro et al. 2004) 143 . a mnogo češće nekoliko časova posle intravenskog davanja leka. 2006). a nisu registrovani ni ispadi funkcije putem ehokardiografije i merenja ejekcione frakcije (Belham et al. Najučestalije su nespecifične promene ST segmenta i T talasa. 2007). Manifestuje se nizom elektrokardiografskih poremećaja u preko 40% bolesnika. 3. Registrovani kasni potencijali. kao i kod pacijenata koji su prethodno zračeni u predelu medijastinuma (Panjraht and Jain 2006) ili su lečeni kombinacijom citostatskih lekova koje sadrže ciklofosfamid. 2007. Intenzitet i učestalost ovih pojava akutne kardiotoksičnosti raste sa porastom prethodno primenjene kumulativne doze antraciklina.143 Klinički podaci o akutnoj kardiotoksičnosti Akutna toksičnost se može javiti u toku infuzije ili intravenske primene leka. Uočena je i pojava prolazne bradikardije nakon primene antraciklina.. Praćenjem bolesnika tokom 24 časa od primene antraciklina uočene su pojave SVES i VES već pri manjim kumulativnim dozama antraciklina (do 200 mg/m2). 4. Stepen nekroze miocita može se utvrditi i kvantitativno pomoću miozin-specifičnih monoklonskih antitela obeleženih radioaktivnim Indijumom111. 5. Bolesnici su bili bez ikakvih kliničkih manifestacija i bez subjektivnih tegoba. Ova rana oštećenja potvrdila su i ispitivanja nivoa enzima pre i nakon davanja antraciklina.. Registrovano je povećanje srčane frekvencije. 7. 6. 2. U zavisnosti od obima nekroze visokospecifična antitela se vezuju za mesto lezije i merenjem radioaktivnosti nad srcem može se proceniti stepen oštećenja miokarda antraciklinima i drugim kardiotoksičnim lekovima (Carrio et al. 1. Takođe disperzija vrednosti QTc intervala je dokazana kao dobar prognostički parametar za kasniji razvoj srčane insuficijencije (Nakamae et al. Povećanje doze antraciklina dovodi do smanjenja voltaže R zupca u V1 koje je primećeno u odredjenom broju bolesnika.. Kasnije se ispostavilo da su ovi bolesnici imaju veći rizik od razvoja hronične srčane insuficijencije (Douchi et al. Maligne aritmije su registrovane u bolesnika sa elektrolitnim disbalansom. produženje QT intervala (Nakamae et al. U pojedinim slučajevima registrovan je porast kreatin-fosfokinaze (CPK) koji ukazuje na nekrozu miocita (Horacek et al. taksane ili trastuzumab (Dang et al. sinusna tahikardija. mada nisu pouzdan parametar oštećenja miokarda. Kod ovih bolesnika sve manifestacije akutne kardiotoksičnosti su mnogo češće i praćene su velikim rizikom od nagle smrti. predstavljaju značajan prognostički parametar rizika od nastanka ventrikularnih aritmija (Tamminga et al. U svakom slučaju ove manifestacije su najčešće reverzibilne i čini da nemaju veze sa kasnijim razvojem kardiomiopatije (Powis and Hacker. 2008).. Panjrath et al. 1991). 1991).. Obično se navodi da su ove promene benigne prirode i da ne zavise od ukupne doze primenjenog antraciklina.

1991). citotoksičnim lekovima (ciklofosfamid) ili pri radioterapiji predela medijastinuma. Prvi znak može biti tahikardija sa dispnejom i neproduktivnim kašljem. pod adekvatnom terapijom klinički simptomi se izgube. 2010. je od velikog kliničkog značaja za praćenje bolesnika pod antraciklinskom terapijom zbog ranog otkrivanja početnih znakova srčane insuficijencije.. uočene su promene u srčanoj frekvenci i dijastolnom pritisku tokom “hand -grip” testa koje se javljaju i pre pada EF kod bolesnika lečenih antraciklinima. promene su ireverzibilne i uzrokovane su histopatološkim promenama u miokardu i fibrozom koja se otkriva i više godina po završenom lečenju ( Chaosuwannakit et al. putem ehokardiografskog merenja i metodom radionuklidne ventrikulografije (RNV). Sa druge strane. Klinički podaci o kumulativnoj toksičnosti Kongestivna kardiomiopatija predstavlja najčešću manifestaciju kasne. Zna se da je incidenca kardiomiopatija manja od 1. Svi antraciklini imaju kumulativnu kardiotoksičnost s tim što je kod onih koji su u dužoj kliničkoj upotrebi ta kumulativna doza precizno odredjena. ali im srčana rezerva ostaje smanjena i spadaju u grupu sa povišenim rizikom tokom infe kcija i operativnih zahvata (Moreb and Oblon. takozvan e kumulativne kardiotoksičnosti i dozno je zavisna. galopski ritam. 2008) nije specifična. a prekoračenjem te doze raste na 30% (Albini et al. Sa porastom kumulativne doze strukturalna oštećenja miokarda rastu linearno dok kardijalna funkcija propada eksponencijalno (Steinherz et al. Kod najvećeg broja ovih bolesnika. ali taj period može varirati od nekoliko časova do više godina.. pri velikim dozama koje su bliske kumulativnim. U ovim slučajevima kumulativna doza antraciklina je za 20% manja. 1990). 2010). 1990). Mada se smatra da su prvi znaci popuštanja srca praćeni padom EF. 1992). Rizik za bolesnike koji su primili maksimalnu dozu od 550 mg/m2 iznosi 7%. kardiomegalija i pleuralni izlivi. Ehografski registrovane promene se javljaju i pri znatno manjim dozama od kumulativnih. 2004). edemi oko gležnjeva. Uočen pad EF leve komore u tim slučajevima najčešće protiče bez kliničkih simptoma. Ove histopatološke promene su ireverzibilne mada se 144 . 1991). Opisivane su i fatalne kardiomiopatije u slučajevima kombinovane hemioterapije sa kumulativnim dozama antraciklina manjim od 400 mg/m2 (Watts. brzine skraćenja cirkumferentnih vlakana i smanjenju Dopplerom merene brzine protoka kroz aortu u naporu (Weesner et al. 1991). Ispoljavanje ovih simptoma i znakova najčešće se javlja mesec dana nakon poslednje primene leka.144 8. hepatomegalija. dok za novije sintetisane lekove nema dovoljno podataka. 1991). Odredjivanje ejekcione frakcije (EF). a posebno starijih od 60 godina (Viniegra et al. Nakon toga se razvijaju uobičajeni znaci kongestivne kardiomiopatije: distenzija vena vrata. al.. a EF se vraća na svoje prvobitne vrednosti po prestanku primene antraciklina (Richter et al.6% za ukupnu primenjenu dozu doksorubicina od 240-360 mg/m2 što je uobičajena doza u adjuvantnim protokolima. Ehokardiografski se mogu registrovati promene i više godina nakon završene hemiotrapije sa antraciklinima koje se ispoljavaju u porastu M-moda frakcije skraćenja... Ove doze mogu biti i manje pri kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim. ali je od koristi za definisanje grupa bolesnika koji su pod većim rizikom.. Praćenje EKG-a nema značaja za predvidjanje nastanka srčane insuficijencije. a intenzitet je u korelaciji sa ukupnom primenjenom dozom antraciklina (Steinherz et al. (Panjrath and Jain 2006) Klinička slika kardiomiopatije uzrokovane antraciklinima i drugim citotoksičnim lekovima (Tejwani et. Chanan-Khan et al..

Dokazano je da promene u QTc intervalu. za transplantaciju alogenim hematopoeznim matičnim ćelijama. 2007). Al 2010. kao manifestacija akutnih kardiotoksičnih efekata. navela je istraživače da pokušaju sa primenom antiaritmika i blokatora Ca u cilju prevencije. 145 . RNV-a. Praćenje samo sistolne funkcije nije dovoljno. Altena et al. kod pacijenata pripremanih visokim dozama kardiotoksičnih lekova. Ovo svojstvo verapamila je ranije korišćeno u pokušajima prevazilaženja rezistencije tumorskih ćelija na dejstvo antraciklina. Osim toga dosadašnja praksa praćenja CK-MB i transaminaza pokazala se bez velike koristi jer odražava stepen nekroze miocita a ne omogućava detekciju rizičnih pacijenata za kasniji nastanak srčane insuficijencije (Horacek et al. PREVENCIJA KARDIOTOKSIČNOSTI Mogućnosti predikcije kardiotoksičnosti Relativno česta pojava ekstrasistola tokom i nakon primene antraciklina.. veliki problem predstavlja i kumulativna toksičnost koja se ispoljava pojavom kongestivne srčane insuficijencije. 2009. frakcije skraćenja i povlačenje EKG promena (Belham et al. moguće je uočiti pravi momenat za prekid primene antraciklina u vreme kada su poremećaji srčane funkcije još reverzibilni (Albini et. EF progresivno pada sa porastom kumulativne doze antraciklina mada ovaj pad nije praćen dilatacijom komora.. pokazalo se da ovi lekovi ne samo da ne deluju protektivno već i povećavaju kardiotoksičnost antraciklina jer dovode do kumulacije u miocitima inhibišući efluks antraciklina iz ćelija (Outomuro et al. 1991).145 nakon oporavka od kardijalne insuficijencije registruje poboljšanje vrednosti EF. Jedan od prvih pretećih znakova srčane insuficijencije je pojava dijastolnih abnormalnosti koje se javljaju pre ispoljavanja bilo kakvih promena u sistolnoj funkciji (Bu Lock et al. Outomuro et al. 2007) je prikazana na Tabeli 4. 2005).... EKG-a i stepena oštećenja pomoću nivoa pro-BNP i troponina. prvenstveno produženje. 2007). 2007). Medjutim. može da bude prediktivan za kasniju akutnu srčanu insuficijenciju (Nakamae et al. u većini slučajeva kada se radi o senzitivnim tumorima i kada je cilj potencijalno izlečenje bolesnika potrebno je prekoračiti kumulativnu dozu antraciklina rizikujući da dodje do razvoja kongestivne srčane insuficijencije (Hayakawa et al 2001). Medjutim.. Kontinuiranim praćenjem srčane funkcije pacijenta putem ehokardiografije. 2004) Sa druge strane. Osnovni problem predstavlja nemogućnost predvidjanja momenta razvoja srčane insuficijencije tokom lečenja antraciklinima jer se ona od slučaja do slučaja razvija na različitim nivoima kumulacije. Jedna od mogućnosti procene funkcionalne kardiotoksičnosti (Belham et al.

selen.. Nacetil cistein. Ova razlika je posledica znatno manjih maksimalnih koncentracija leka u krvi u prvom slučaju. metil plavo. Na žalost. askorbinska kiselina.. Medjutim ovaj način primene antraciklina dovodi do pojačanog ispoljavanja drugih neželjenih dejstava kao što je stomatitis i prolongirana citopenija (Basser and Green. 2006) Problem je pokušavan da se reši čak i na genskom nivou kodiranjem i aktivacijom gena za enzime koji inaktiviraju antracikline. glutation peroksidaze i glutation reduktaze... Primena antraciklina u kontinuiranoj ifuziji praćena je mnogo redje akutnim neželjenim dejstvima za razliku od primene antraciklina u bolusu (Outomuro et al. 1979).146 blaga Pad EF % Finalna EF % Znaci CHF ≤ 10% ≥ 50% - umerena ≤ 10% ≤ 50% - teška ≥ 10% ≤ 50% + CHF bilo koji % ≤ 40% -/+ Mogućnosti smanjenja kardiotoksičnosti Kod sisara su razvijeni mehanizmi zaštite od štetnog dejstva slobodnih jonskih radikala putem enzimskih sistema superoksid dismutaze. 1993). adenosin. a samim tim dolazi i do manjeg oštećenja miofibrila (Carlson. glutamin). 146 . Outomuro D. Iako su neželjeni efekti primene antraciklinskih citostatika na srce dobro proučeni.. srčano tkivo je najsiromašnije ovim zaštitnim mehanizmima i samim tim vulnerabilnije na dejstvo slobodnih radikala (Doroshow et al.al. tačan mehanizam svih kardiotoksičnog dejstva nije razjašnjen. Kovčin. Pored ovoga pegilovanjem već postojecih lekova povećana im je antitumorska aktivnost a značajno smanjena toksičnost (Delemasure et. cistamin. DL-α-liponska kiselina. et al. Višegodišnja iskustva u primeni antraciklina u lečenju različitih malignih oboljenja ukazala su na nekoliko različitih mogućnosti prevencije i smanjenja kardiotoksičnih neželjenih dejstava lekova.. Farmakološka istraživanja ukazuju na moguć kardioprotektorni efekt nekih postojećih lekova (alfa tokoferol. 1992). manjeg prodora antraciklina u miokard. 2007). 1995). kao i povoljan terapijski efekt nekih novih sintetskih preparata (Muthyli Y. medjutim ovo je dovelo do pojave rezistencije tumorskih ćelija na lek (Plebuch et al. et al. 2007) Sinteza novih lekova ove grupe je jedan od načina da se smanji njihova toksičnost. katalaze. 2006. Iz ovog razloga nije moguće sprovesti odgovarajuću prevenciju kardiotoksičnosti. 2007.

Kardioprotektori Ni jedan od ispitivanih potencijalnih kardioprotektora nije u stanju da spreči ispoljavanje akutnih neželjenih dejstava antraciklina. Sa sintezom novih lekova i drugim mehanizmima kardiotoksičnosti ovi kardioprotektori su izgubili na značaju i polako izlaze iz rutinske prakse. Jedini koji je ostao u primeni je dexrazoxan (Cardioxane®) 147 .147 3.

Uticaj leka na pojedine hronične i pridružene bolesti nije dovoljno ispitan te ne postoje posebne preporuke za doziranje lekova u ovakvim situacijama. potrebno je težinu pratećih simptoma izgradirati po CTC kriterijumima. Ukoliko su simptomi pridružene bolesti toliko izraženi da se mogu okarakterisati kao gradus 3/4 toksičnosti leka koji tek treba da se primeni.. To su stariji i bolenici sa kompromitovanon funkcijom jetre i bubrega. Kako je dijarea. lek treba izostaviti iz primene. pored hematološke toksičnosti. 2006). Dijarea uzrokovana hemioterapijom se javlja u 50 – 80% slučajeva primene 5-Fluorouracila u bolusu. Ukoliko nije postignuta remisija bolesti. Slično je i sa neuropatijom koja prati primenu taksana (Meredith et al. Kod bolesnika koji pored maligniteta imaju i neko drugo obolenje. dijarea je prateće neželjeno dejstvo i do 60% slučajeva a od toga je 10% teških (Stein et al. Pridružena bolest se mora tretirati kao nezavisno obolenje.. 2004). Benson et al. koji je doprineo znatno boljem terapijskom odgovoru u neoadjuvantnoj terapiji kod bolesnica sa dijabetom i karcinomom dojke i većim brojem patoloških kompletnih remisija (Jiralerspong et al. procenti funkciju jetre i bubrega konkretnog pacijenta i prilagoditi dozu hemioterapijskog leka ukoliko je to potrebno. sa ciljem da se uspostavi kontrola ili remisija bolesti. od toga je oko 30% gradusa 3-5 po CTC. 2009).148 DRUGA NEŽELJENA DEJSTVA Neželjena dejstva lekova koji se koriste u lečenju karcinoma dojke dobro su prouče na i opisana u sažecima karakteristika leka (SmPC). i postupiti prema preporukama za korekciju doze određenog leka kao da se radi o njegovim toksičnim dejstvima. Pojedini hemioterapijski agensi mogu znatno pogoršati simptome pridruženih bolesti. 2010.. Jedan od primera je primena metformina kod dijabeta tip 2. Zbog toga je potrebno poznavati put eliminacije svakog hemioterapijskog agensa ponaosob. Ovaj slučaj imamo kod dijareje koja je u sklopu Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa i tom bolesniku treba da ordiniramo Capecitabin čije je jedno od neželjenih dejstava dijarea.. 2010).. Interakcije hemioterapijskih agenasa sa mnogim lekovima koji se koriste u lečenju hroničnih bolesti nisu poznate. 148 . kod kojih u zavisnosti od puta eliminacije leka postoji realna opasnost od kumulacije i izražene toksičnosti primenjenih lekova. Sa druge strane primena pojedinih lekova za lečen je hroničnih bolesti pokazala je moguć sinergizam sa hemioterapijom. Bez obzira o kojoj vrsti target terapije se radi. sa lekovima za tu bolest. Ono što može da utiče znatno na ispoljavanje neželjenih dejstava je doziranje u pojedinim kategorijama pacijenata. Kad god je moguće treba primeniti pune preporučene doze u hemioterapijskim šemama. jedno od najčešćih neželjenih dejstava hemioterapije napravljeni su precizni vodiči za njeno lečenje i prevenciju (Stein et al. pri odreživanju sastava i doza hemioterapije moramo se voditi sledećim primcipima: - - - U svakom pojedinačnom slučaju potrebno je proceniti odnos koristi i rizika od primenjene terapije i ukoliko postoji alternativa prvo primeniti lek koji nema uticaja na pogoršanje simptoma pridružene bolesti.

U SmPC svakog od lekova navedeni su detalji smanjenju doza u zavisnosti od vrednosti klirensa kreatinina i vrednosti bilirubina i transaminaza. kao i kod starih osoba (http://www.149 Na Tabeli 5 su prikazani hemioterapijski agensi koji se najčešće koriste u lečenju bolesnika sa karcinom dojke i preporuke oko korekcija doza u slučajevima kompromitovane funkcije jetre ili bubrega.com/disease-management). Potrebna modifikacija doze Lek Renalna disfunkcija Hepatična disfunkcija ne nema podataka da ne ne ne da da ne da ne da ne da ne ne Starije osobe Anastrozol Bevacizumab Capecitabin Karboplatin Ciklofosfamid Cisplatin Docetaksel Doksorubicin Egzemestan Etoposid 5-Fluorouracil Gemcitabin Goserelin Lapatinib Letrozol Megestrol acetat ne nema podataka da da ne da ne nema podataka ne da ne da ne ne ne ne nema podataka ne nema podataka nema podataka nema podataka da nema podataka nema podataka nema podataka da nema podataka da nema podataka nema podataka nema podataka ne 149 .oncologystat. Renalna i hepatična disfunkcija ne podrazumeva insuficijenciju.

150 Metotreksat Mitomicin C Mitoksantron Paclitaksel Tamoksifen Trastuzumab Triptorelin Vinblastin Vinorelbin da da ne ne ne ne nema podataka nema podataka nema podataka da da da da da nema podataka nema podataka da da da da nema podataka nema podataka nema podataka nema podataka nema podataka nema podataka nema podataka 150 .

Kaye BS.Pienkowski T. Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopausal women. Hayes DF. 10. International Guidelines for menagement of metastatic breast cancer:Combination vs sequuential single-agent chemotherapy.ejca 2009. Prentice RL.Bear HD et al. Powles T. Docetaxel (Taxotere) in HER2 positive patients and in combination with trastuzumab (Herceptin). 13.Adjuvant systemic therapy-NHS/NICE clinical guideline 80. Adjuvant Docetaxel for node-positive breast cancer: Ann Oncol. Elsevier Saunders. 360:573-587.Suol 1.Winer E.J Natl Cancer Inst. http:// www. 2. Prognostic value of the molecular detection of circulating tumor cells using a multimarker reverse transcription-PCR assay for cytokeratin 19. 8. 19.Vol 45. Osnovi kliničke onkolo gije.Arlene CH. 3. 15. 9. Breast Cancer. Vučković Dekić Lj. Nicholson RI. 17. Šobić V.Chumsiri S. Martino S et al. 6. Breast Cancer. 5. mammaglobin A i HER2 in early breast Cancer. 2002.Bedard PH.Fabrice A. 14:2593-2600. 18 (suppl 1): S6 (Abstr S14) 11. Osborne C et al. Kerbel RS.Issue date:February 2009 16. 151 .368-370.Cardoso F.101(17):1174-1181.358(16):1663-71. Kuller LH. 2. Filipović S. 3. 9.031. et al. Akademija medicinskih nauka SLD.26(16):2793.Jeter S. Breast 2009. Terapijski režimi 12. 6. Hansen HH.com/cancer-management-11/chapter 11/ 14. Modulation of angiogenesis: clinical impact (in breast cancer). 165-186. 2008 Apr 17.1016/j. J Clin Oncol 2007. Goldhisch.04. 18 (Suppl 1): S5 (abstr S12). 4.10(1):40-5. 2001. EJC. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. A Practical Guide.Mark V.cancernetwork.Wang M.Pathologic complete response to preoperative sequential doxorubicin/cyclophosphamid and single-agent taxane with or withot trastuzumab in stage II/III HER-2 positive breast cancer: Clin Breast Cancer .Mackey J. Ntoulia M et al. 2 . 2008 jun 1.Capecitabin and vinorelbin in metastatic breast cancer: Eur J Cancer (2009)doi:10. Clin Cancer Res 2008.151 LITERATURA I.17(2):352 18.Rastogi P. Semin Oncol 2000. 2005. 20. Martin Dunitz.Clin. N Engl J Med. 7.2010 feb. Burris HA 3rd. 7. Update of recommendations for the use of tumor markers in Breast Cancer. Systemic therapy for early breast cancer-NHS/NICE clinical guideline 80. 4. 21. 1.J. 8. 5.Jacobs LK et al . Mennel R et al. 27 (suppl 3): 19-27. 3rd edition. Zurrida S. 25:5287-5312. Neoadjuvant chemotherapy for Breast cancer:Current recommendations and future directions . 10. Endocrine therapy of breast cancer.Issue date:Februar 2009. Oncol. Sperano JA. Fritsche H. Textbook of Medical Oncology. et al. Chlebovski RT. Novine u dijagnostici i terapiji karcinoma dojke. Kallergi G.Martin M. Neven P. Breast 2009. 2009 sep. 2005 Harris L.Anderson SJ. 2006 Feb. 2009. II. Five year results of a randomised placebo controlled trial of lasofoxifene (PEARL) on the incidence of ER positive breast cancer in postmenopausal women with osteoporosis. American Society of Clinical oncology 2007. N Engl J Med 2009. Robertson JFR.Preoperative chemotherapy:updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocold B-18 and B-27. Karcinom dojke. Cavalli F. 53-86. Nešković Konstantinović Z.Suzette D. Ignatiadis M. 2009. Silva O. Prognostički faktori 1.

Ulla Johansson . Romond EH. N Engl J Med 2005. Goldhirsch. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. Primary breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis. Dieu Linh N. Van Dinh N. 3. Sharon Forsyth . Gelber RD et al. 1. 5. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Goldhirsch A. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Bo Nordenskjold . 353: 1659 –1672. Kathryn Monson. 4. Issues and Recommendations.353-1673. Kataja & M. Tommy Fornander . 18: 1133–1144. Oncology 2009. 1. NCCN guidelines 2010. Pritchard K. Wood WC. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. 32. Kataja. 26:253-7 152 . Krystyna Reczko . Antonio Nicolucci . Coates. Senn & Panel members. Helena Fohlin . treatment and follow-up V. treatment and follow-up. Castiglione Ann Oncol Vol 20 | Suppl 4 | May 2009. M. 31. Procter M. A. et al.152 III. 28. 5. D. 365:1687–1717. R. 4): iv10–iv14. N ENGL J Med 2005. Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke 22. Ann Oncol 2007. 2. 29. Tu Quy T. Adjuvantna hormonska terapija karcinoma dojke PREMENOPAUZA 27. Bryant J et al:Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2positive breast cancer. Michael Baum . Leyland-Jones B et al. Shen T. Ovarian supression/ablation in premenopausal ER+ breast cancer patients.-J. 20 (Suppl. Survival After Adjuvant Oophorectomy and Tamoxifen in Operable Breast Cancer in Premenopausal Women. V. IV. Miriam Valentini . 25. Annals of Oncology 2009. Piccart-Gebhart MJ. Richard Sainsbury. Primary breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis. Allan Hackshaw . 3. Long-term Effectiveness of Adjuvant Goserelin in Premenopausal Women With Early Breast Cancer. Castiglione. Annals of Oncology 2009. Dinh Tung N. Gelber. (internet adresa) 30. N. 26. H. J Natl Cancer Inst 2009. doi:10. J Clin Oncol 2008. S. 24. Ingle.1093/annonc/mdp322. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Thurlimann. A.101: 341 – 349. B. 2. 6. J. Lancet 2005. Perez EA. 4. 23. Love RR. 23:27-34. Adjuvantna biološka terapija karcinoma dojke V. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group.

Rubagotti A. V. B. treatment and follow-up. Godwin J. 42. Lancet Oncol 2008. Cuzick J. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Land SR. Cameron AD. J Clin Oncol 2005. Ingle NJ. Cancer and fertility preservation: fertility preservation in breast cancer patients. 10. Smith ER. Coates. Kilburn LS. Muss BH. Forbes J. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Aebi S. Dowsett M. Gelber. 35. Lancet 2007. Coombes C. Cancer Res 2009. 20 (Suppl. Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group. Maltaris T. NCCN guidelines 2010. 369:559-570. Lancet 2007. 47.17. White DR. Costantino PJ. Seufert R. 11. 10.366:455. Eisen A. (internet adresa) 43. 3. 37. Jonat W. 38. Hutchins FL. Kroener FJ. Pajon RE. 45. Colleoni M. Goss PE et al. 99:516 –25. 9:45-53. 2. The BIG 1-98 Collaborative Group. Robidoux A. 46. Pater LJ. Ingle. Jakesz R. Primary breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis.97:1262–71. Livingston BR. 49. 17(suppl 7):vii10-vii14. Weigel M. Palmer JM. doi:10. 14:594-9. Vogel GV. suppl):487s (abstr 13). Mueller A. Wolmark N. et al: Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: Updated results of the Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA) trial. N Engl J Med 2009. 36. et al. Breast Cancer Research 2008. 50. D. Randomized Trial of Letrozole Following Tamoxifen as Extended Adjuvant Therapy in ReceptorPositive Breast Cancer: Updated Findings from NCIC CTG MA. Martino S. Kataja & M. Ann Oncol 2006. Cuzick J. Castiglione M. 40. 8. 153 . 48. Thurlimann. Gnant M. 12. Kaufmann M. R.361:766-76. J Clin Oncol 2010. Wickerham DL. 26:1965-1971. 34. Baum M. Farrar BW. Outcomes of women who were premenopausal at diagnosis of earlz stage breast cancer in th NCIC CTG NA 17 trial. A. Coates A. Ovarian Ablation or Suppression in Premenopausal Early Breast Cancer: Results From the International Adjuvant Breast Cancer Ovarian Ablation or Suppression Randomized Trial.. Shepherd EL.462. Annals of Oncology 2009. 6. Piccart JM. Project B-33 Trial J Clin Oncol 2008. Jeong J-H. Boccardo F. Perez AE. 5. Jakesz R. Snowdon C. Ganz AP. Snowdon CF.. Fischl F. 10:206 (doi:10. 8. Martino S. Robert JN. et al: Switching of postmenopausal women with endocrineresponsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: Combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. 44. O’Neill AM. 11. and Peto R. A. Ingle NJ. Pritchard IK. The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group. Breast 2005. Osborne CK. H. Fehrenbacher L. Special issues related to the adjuvant therapy in very young women. Survival and safety of exemestane versus Tamoxifen after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): A randomised controlled trial.153 33. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Bliss J. Tamoxifen. Forbes JF.1093/annonc/mdp322. 69 (24. J Natl Cancer Inst 2005. 28:509-518. Koelbl H and Dittrich R. Annals of Oncology 2009. Buzdar A. Vukov AM. Tu D. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive. Hoehn LJ. J. Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of Aromatase Inhibitors Versus Tamoxifen. 4. Goldhirsch. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. N. 23(25):5973-82. Lancet 2005. Atkins NJ. S. & Panel members. Gnant M.1186/bcr1991) POSTMENOPAUZA 39.-J. et al. Davidson ED. Benefit From Exemestane As Extended Adjuvant Therapy After 5 Years of Adjuvant Tamoxifen: Intention-to-Treat Analysis of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel 51. Davidson NE. Davies C. Goss EP. 9. Buzdar A. 369:1711 –23. Geyer EC Jr. Abrams SJ. Schmidt M. 4): iv10–iv14. et al: Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for earlystage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial—Arimidex. steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101 (E5188). Norton L. Mamounas PE. Coombes RC. Ingle J. 1. Letrozole Therapy Alone or in Sequence with Tamoxifen in Women with Breast Cancer. 7. Senn 41. Castiglione. 7. Buyse M. Boccardo F. Guglielmini P. 9. J Natl Cancer Inst 2007.

M. J Clin Oncol 2002. 57. Maiorano E. suppl):487s (abstr 13). 1. Chu KC. 15. Cancer Res 2009.11:574-589 64. MENA R. 6. Esteva FJ. Addition of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide. Neven P. Regan MM. J Clin Oncol 2008.13:457472 59. Smith IC. Hutcheon AW et al. 25:3846-52. JIN L. Dowsett. Oehlschlegel C. et al. Weir L. BRUFSKY A. PgR and HER2 in BIG 1-98 Evaluating Letrozole vs. Orosz Z. Locally advanced and inflammatoty breast cancer. 4. Quinn E. Goss PE et al. Wale C. Hematol Oncol Clin North Am 1999. et al. Coates AS. Anderson WF. 16. Rasmussen BB. 69 (24. 12. Knox J. Thomas E. LAMBERT-FALLS R. Viale G. COLEMAN R. Recommendations from an International Expert Panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update. Longer Against Shorter): International randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 11500 women – preliminary results. 55. 26:1059-65. Braye S. Neoadjuvant therapy in breast cancer: can we define its role? The Oncologist 2001. Shenkier T. 2. Tamoxifen Followed by Letrozole as Adjuvant Endocrine Therapy for Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Giobbie-Hurder A. 14. ERICSON S. Lokalno odmakli karcinom dojke 58. Byrd DR et al. 69 (24. Goldhirsh A et al.170:983-994 65. BUNDRED N. J Clin Oncol 2004. Inflammatory breast carcinoma and non-inflamatory locally advanvced breast carcinoma: distinct clinicopathologic entities. Baselga J. Salter J. suppl):504s (abstr 76). 3. Integrated Analysis of Zoledronic Acid for Prevention of Aromatase Inhibitor –Associated Bone Loss in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer Receiving Adjuvant Letrozole. Peto R. Berman AW. The Oncologist 2008. Dell'Orto P. Letrozole Followed by Tamoxifen vs. 10. Chia S. 11.9:183-195 63. Relationship Between Quantitative Estrogen and Progesterone Receptor Expression and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER-2) Status With Recurrence in the Arimidex. Mastropasqua MG. Locally advanced breast cancer. Parton M. Sachelarie I. 8.6:36-39 62. Long-term follow-up for locally advanced and inflammatory breast cancer patients treated with multimodality therapy. MacGrogan G.22:2294-2302 69. Steinberg SM et al. Swain SM. on behalf of the ATLAS Collaboration. The Oncologist 2006. as adjuvant or primary systemic therapy: results of a 154 . methotrexate and fluorouracil. HADJI P. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer significantly enchanced response to decetaxel. ATLAS (Adjuvant Tamoxifen. VI. Levine M et al. Smith Tl et al. Low JA. Allred C. Hortobagyi GN. Alone or in Combination Trial. 12. Cleator S. PEREZ EA.20:1456-1466 68. Thuerlimann B. Rasmussen BB. 56. 9. Dell’Orto P. 13. Tamoxifen. Bern. 17. Gianni L. Chang S. Knox F. Viale G.154 52. Grossbard ML. Kaufmann M. Switzerland Central Review of ER. Primary systemic therapy of breast cancer.24:1940-1949 66. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer.22:4067-4074 61. J Clin Oncol 2004. EndocrineRelated Cancer 2002. Prognostic and Predictive Value of Centrally Reviewed Expression of Estrogen and Progesterone Receptors in a Randomized Trial Comparing Letrozole and Tamoxifen Adjuvant Therapy for Postmenopausal Early Breast Cancer: BIG 1-98. non-cross-resistant adjuvant chemotherapry on the basis of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: long-term results from a prospective randomized trial. FOR THE Z-FAST AND ZO-FAST STUDY GROUPS. Regan MM. Cancer Res 2009. CMAJ 2004. Eiermann W et al. J Clin Oncol 2008. J Clin Oncol 2006. Goldhirsch A. Chadha M et al. Heys SD. Hortobagy CN. SCHENK N. 53. Mastropasqua MG. The use of alternate. Daves C. Breast Cancer Res Treat 2007 (suppl 1): late breaking abstract No 48. Outcomes of women who were premenopausal at diagnosis of earlz stage breast cancer in th NCIC CTG NA 17 trial. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer:15. BIG 198 Collaborative and International Breast Cancer Study Groups. J Clin Oncol 2003. Aapro MS.13:503–514. The biology of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. 7. J Clin Oncol 2007. Holmes FA. Dowset M. 5. 54.21:2254-2259 60.26:786-790 67.

Taxanes alone or in combination with anthracyclines as first-line therapy of patients with metastatic breast cancer. Novel Combinations for the Treatment of Metastatic Breast Cancer. Vahdat LT. doi:10. Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. Haffty BG. Lancet. Schwartzberg L. Eiermann W. 86. Blackwell KL. Bowden C. J Clin Oncol. Hines SL. Available from: http://www. Lancet 2010. Cancer. et al. Cancer 2006. 79. 2009. Buzdar AU.375:377-384 71. Tan WW. Proceedings of the San Antonio Breast Cancer Symposium. in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple negative breast cancer (TNBC) (abstract 3122). Final results of a randomized phase II study demonstrating efficacy and safety of BSI-201. ASCO 2009: Advances in the Management of Breast Cancer. J Clin Oncol. Piccart-Gebhart MJ. Cortes J. Winer EP.19:1561-5. et al. McNeil RB. Breast Cancer Res.369:29-36. Independent Review of E2100: A Phase III Trial of Bevacizumab Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel in Women With Metastatic Breast Cancer. Gelber RD. 2009. Bhattacharya S.12:1527-1532 72.and/or human epidermal growth factor receptor 2-positive versus triple-negative breast cancer.69.113:2638-45. Burzykowski T. et al. 13. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. Claus E.9 Suppl 1:S22. 2006. Gianni L. San Antonio. Bevacizumab in the first-line treatment of metastatic breast cancer. USA.26:1980-6.2:1-19. 2009. et al. 77. 14. Smith I.27:2474-2481 70. 78. Cancers. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone. J Clin Oncol. 81. Ann Oncol 2001.155 randomized phase III European Cooperative Trial in Operable Breast cancer (ECTO). TX.44 Suppl 6:21-8. et al. Cameron D. Conte P. 2008. Osborne C. Pertuzumab and trastuzumab: re-response to 2 biological agents in patients with HER2-positive breast cancer which had previously progressed during therapy with each agent 155 . 2009 Dec 9-13. 2008. Burstein H. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases. 80.com/asco-2009-advances-in-the-managment-of-breast 74. J Clin Oncol. in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2negative cohort. Gray R.27(30):4966-72. Nouguchi S et al. 2010. Eur J Cancer. O’Shaughnessy J. a poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor. Baselga J. 85.cancerconsultants. Yang Q. Lin NU. Reiss M. 2007. Cancer Res. 83. Razzak AR. Present and future roles of bevacizumab in breast cancer. Ixabepilone plus capecitabine improves overall survival in symptomatic patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracycline and taxane in 2 large phase III studies (abstract 6114). Clinical outcomes after a diagnosis of brain metastases in patients with estrogen. Ann Oncol. Sistemska hemioterapija rekurentne i metastatske bolesti 73.106:2095-2103 VII.3390/cancers2010001 82. 2008. Fumoleau P. Pippen J. 75. et al. 15. Arnaout A. 84. Sohl J. Catalliotti L. Buyse M.26(15S). Procter M. et al. The preoperative Arimidex compared to Tamoxifen (PROACT) trial. Appfelstaedt J et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. O’Shaughnessy J. 76. Perez EA. 2007. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study. 2008. A ranomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy (abstract 1015). 2009.24:5652-7. Cortes-Funes H. et al. et al. Semiglazov V et al. Paepke S. Roche H. Vallow LA. J Clin Oncol 2009. Eiermann W.

Burstein HJ. Eniu A. Forster J. 2004. 87. Martin M. 102. 2005. Bonneterre J. 100. Torrecillas L. et al. N Engl J Med. J Clin Oncol. Erban J. Clin Breast Cancer. 2006. Asmar T.26. Cancer Treat Rev. 99. N Engl J Med. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. et al. Dugan W Jr. Ann Oncol. 2005. 95. Robert N. paclitaxel. Leyland-Jones B. et al. Ann Oncol. Esteva FJ. 105. ESMO Guidelines Working Group. Capecitabine and taxanes in patients (pts) with anthracyclinepretreated metastatic breast cancer (MBC): sequential vs. Gralow J. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after antracycline and taxane therapy. 103. Randomized phase III study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancer. DOI: 10. 106. 107. Altorjai G. Duchnowska R. Emerging agents in the treatment of anthracycline.100:36-43.2. Gomez HL. Continuing benefit of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in breast cancer patients with bone metastases (abstract 1070). 2009.19:420-32. USA. Thomas ES. 96. Breast Cancer Res Treat. 2008. J Clin Oncol. et al. Semin Oncol. Wong Y. Li RK et al. Kataja V.25. Perez.10(9):665-85. 2005. et al. 2006. 156 .pub3 91.100.nccn. Abrahamsson PA. 2008. Di Leo A. Wilcken N. J Clin Oncol. 93. 2006. Gordon DH. et al. 88. Ann Oncol.24:2786-92. 2007. Treatment Options for Breast cancer Resistant to Anthracycline and Taxane. Proceedings of the San Antonio Breast Cancer Symposium. Palmieri FM. J Clin Oncol.156 given separately: a new biological and clinical observation (abstract 5114). Rosen LS.26:5544-52.2009: Breast Cancer. combined therapy results from a MOSG randomized phase III trial (abstract 570). and Edith A. Prolongation of TTP by maintenance therapy with PLD in a multicenter phase III randomized trial following standard chemotherapy for MBC: GEICAM 2001-01 study (abstract 1007). et al.20:1771-85. Beslija S. Perez EA. 110. Cochrane Database Syst Rev.25(33):5210-7.and taxane-refractory metastatic breast cancer. Rugo H.8(3):224-33. et al. 2008. Aziz Z. Overmoyer B. Procter M. Ruiz-Borrego M. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an interntional expert panel. et al. Alba E. San Antonio. 2007. Piccart-Gebhart MJ. Phase III double-blind. et al. 2008. Geyer CE. Niland J. et al. Vukelja S. Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Carrick S. 2005. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer:phase III results. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer.20(12):2812-23. 108.335:2733-43.25:3853-8. treatment and follow –up. 2009 Dec 9-13. Jones SE. Mayo Clinic Proc. Body JJ.23:5542-51.1. Novel taxane formulations in the treatment of breast cancer: a thought leader discussion and consensus roundtable. TX. MD. 101. Lindquist D. Miles D. 90. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer.CD003372. 2007. J Clin Oncol. 2008. Metastatic breast cancer: the treatment challenge. 2009) 104. Parker S. Gnant M. NCCN Practice Guidelines in Oncology-v.19 Suppl 2:ii11-ii13. Castiglione M. Clin Breast Cancer. Leyland-Jones B. Cancer.353:1659-72. 2009. Chen YM. J Clin Oncol. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. 2008. 109. Soto C. Gomez HL. 97. J Clin Oncol. Bartsch R.24. Alvaro Moreno-Aspitia.8(1):33-7. et al. O’ Shaughnessy J.84(6):533-45.pdf (Accessed May 1.35(2 Suppl 2):S31-S38.org/professionals/physician_gls/PDF/breast. MD. Gradishar W. 2005. Ottesen R. Aapro M. J Clin Oncol. Jones SE. Capecitabine and trastuzumab in heavily pretreated metastatic breast cancer. Oncologist. et al. Szczylik C. National Comprehensive Cancer Network Web site. Wenzel C. 2009. Lipton A.1002/14651858. Cocquyt V. 2008.31:312-8. 98.Weekly administration of docetaxel and paclitaxel in metastatic or advanced breast cancer. et al. Available from: http://www. 92. Reyes S. J Clin Oncol.Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis. Dean-Colomb W. Continued use of trastuzumab (TRZ) beyond disease progression in the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (abstract 6522). Central nervous system metastases in breast cancer patients administered trastuzumab. 89. 2002. 94. 2006. et al. Randomized phase III study of trastuzumab.

Cyclophosphamide-methotrexate “metronomic” chemotherapy for the palliative treatment of metastatic breast cancer. Rugo HS. Kahlert S. Oncology. Prolonged survival of patients receiving trastuzumab beyond disease progression for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC). Buyse M.Chan A. progresion-free survival and overall survival in first-line chemotherapy of patients with metastatic breast cancer: An analysis of 4. 125. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma. Gemcitabin plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. Stemmler HJ. Siekiera W. 122. 113.1007/s10549-008-0047-9. Briest S. Fountzilas G. as first line chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 119. Triple negative breast cancer: a phase 2 multi -center. Bocci G. et al. Baselga J. Barthier S. 120. 128. Evaluation of tumor response. J Clin Oncol. Zelek L. 130. Lupichuk S. Piccart MJ.16(3):8-20. Fountzilas G. Ixabepilone plus capecitabine vs capecitabine in patients with triple negative tumors: a pooled analysis of patients from two large phase III clinical studies (abstract 3057). 2005. et al. King KM. N Engl J Med. Clin Breast Cancer. 2008. Razis E. 2003. Burzykowski T. Tsavdaris D. Stearns V. 127. Dimopoulos MA. La Torre I. Blum J. 131. progression-free survival. doubleblind. A randomized phase III study comparing three anthracycline-free taxane based regimens. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanese: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. et al. Miller K. placebo-controlled phase III study AVADO Study of Bevacizumab (BV) plus Docetaxel (D) 157 . Cancer. et al.94:S278. Onkologie. Winer E. 117. et al. 124. Continuation of trastuzumab beyond disease progression is feasible and safe in patients with metastatic breast cancer: a retrospective analysis of 80 cases by Hellenic Cooperativne Oncology Group. Osborne C. J Clin Oncol.17(3):220-6. Breast Cancer Res Treat. Clin Breast Cancer. Gralow J.21(11). 2007. 2007. Recommendations proposal from the European School of Oncology (ESO)-MBC Tasc Force. 2007. Chemotherapeutic Strategies for Advanced Breast Cancer.28(11):582-6. 116.357(26):2666-76. Romieu G. 2009. in metastatic breast cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group study.7(11):850-6. Breast Cancer Res Treat. et al. Ruiz A.25 Suppl 18:35s.157 111. O’Shaughnessy J. Breast. Metastatic Breast Cancer. Polyzos NP. Edelman G. Miller K. Breast. 2007. Savin MA. Lancet Oncol. 2007. Nag SM. Cancer Res. Silvestris N. Targeting the microtubules in breast cancer beyound taxanes: the epothilones. et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer.16(1):9-10. et al. Cinieri S. et al.256 patients randomized in 12 trials (abstract 6086). 121. et al.8(3):219-25. openlabel. Final Overall Survival (OS) Results from the Randomized. 2008. Tuccori M. Impact. Roche H. et al.Salanti G.26(24):3950-7. Cordoso F. Bedard PL. 2009. 112. 2008. Piccart-Gebhart MJ. Multiple treatments meta-analysis of chemotherapy and targeted therapies in advanced breast cancer. Role of gemcitabine in metastatic breast cancer patients: a short review. Cancer Res. et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Wang M.69 Suppl 18:194s. Sledge G. Curr Oncol. Mauri D.69 Suppl 18:225s. et al.com/display/article/10165/62898 129. 123. A comparative pharmacoeconomic evaluation. Optimal use of taxanes in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. and time to progression as potential surrogate end points in metastatic breast cancer. 132. 2009. 114. randomized trial of gemcitabine/carboplatin (G/C). Munoz M. et al. Baig L. 2001.16:1243-52.cancernetwork. Safety and efficacy of capecitabine© plus bevacizumab (B) as first -line therapy in metastatic breast cancer (abstract 1013).100(24):1780-91. 126. 2009. Available from: http://www.26(12):1987-92. Sledge G. Dafni U.101:1174-81. a PARP inhibitor (abstract 2120). Thomas E. 133. Ann Oncol. mechanisms. Riofrio M. J Natl Cancer Inst. et al. doi:10. et al. disease control. Albain KS. 2007. Burzykowski T. et al. International Guidelines for Management of metastatic Breast Cancer: Combination vs Sequential Sungle-Agent Chemotherapy.4(2):120-5. 2008. Breast Cancer Res Treat. Effects of taxanes alone or in combination with anthracyclines on tumor response. Cirtes J. Blum JL. 115. Gradishar W.12(3):271-80.114:195-201. and novel chemotherapy strategies for overcoming rezistance to anthracyclines and taxane in metastatic breast cancer. Emmenegger U. Martin M.92(9): 2267-72. Calderillo-Ruiz G. 2009. 2007. Miles DW. 2005. with or without BSI-201. 2005. Oncologist. et al. Perez EA. 118.

J Clin Oncol 21(17): 3357-65. Gelber RD. J. Double-Blind. Baum M. 2003 137. Br J Cancer 93 (Suppl 1). San Antonio. Young OE. Brufsky A. primary breast cancer. Rasmussen BB. Ann Oncol 20(8):1319-29. Lester J. Alone or in Combination (ATAC) Trialists' Group. 2009 138. The effect of exemestane on serum lipid profile in postmenopausal women with metastatic breast cancer: a companion study to EORTC trial 10951 «Randomized phase II study in first-line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients». Sistemska hormonska terapija rekurentnog i metastatskog karcinoma dojke 136. Christensen IJ. Renshaw L.and/or erbB-2-positive. Arimidex. Goldhirsch A. Coates AS. Senn H-J & Panel members: Thresholds for therapies: highlihts of the St Gallen International Expert Consensus on Primary Therapy of early breast cancer 2009. 2004). Bundred NJ. Br J Cancer 93 (Suppl 1): S16-S22. placebo-controlled. Glaspy. Bushnell CD. J. Coop A. ( Abstract 42) Proceedings of the San Antonio Breast Cancer Symposium. Smirnov V. Thorpe MS. 2009 VIII. Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination with Chemotherapy for Second-Line Treatment of HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. et al. Thurlimann B. 1993 139. 2005 145. 2008 141. Eur J Cancer 44:391-9. hormono i biološke terapije 158 . 2009 (suppl. TX. 2008 143. Coates AS. 2009 134. Howell A. RIBBON-1: Randomized. Dieras. A metaanalysis. Coleman R. Singh B et al. Dirix L. Bondarenko IN.158 Compared with Placebo (PL) plus D for teh First-Line Treatment of Locally Recurrent (LR) or Metastatic Breast Cancer (mBC). Lancet Oncol. Forbes JF. Ann Oncol 15: 211-7. The effect of aromatase inhibitors on lipids and thrombosis. S23S27. Robert. 2009 Dec 9-13. Biganzoli L et al. 9(1):45-53. Gelber RD. et al. IX. RIBBON-2 : A randomized. Tamoxifen. San Antonio. Thurlimann B. Ellis MJ. Cuzick J. Atalay G. Eur J Cancer 29A: 971-7. Meeting highlights: Updated international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. 2001 140. PlaceboControlled. estrogen receptor-positive primary breast cancer: Evidence from a phase III randomized trial. 2009 Dec 9-13. Ingle JN. Buzdar A. USA. Neurology 63:1230-3. Rose C: Short recurrence-free interval associated with high oestrogen receptor levels in the natural history of postmenopausal. Risk of iscgemic stroke with tamoxifen treatment for breast cancer. Wood WC. doubel–blind. Neželjeni efekti sistemske terapije od posebnog značaja i procena kardijalnog rizika za primenu hemio. V. 2004 142. Macaskill EJ et al. (Abstract 41) Proceedings of the San Antonio Breast Cancer Symposium. N. phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first –line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer. Senn HJ. Tobias JS. Goldhirsch A. Goldstein LB. J Clin Oncol 27:15s. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for erbB-1. 2005 144. TX. abstr 1005) 135. J Clin Oncol 19: 3808 –16. Bone loss and the aromatase inhibitors. USA. Effects of fulvestrant 750mg in premenopausal women with estrogen-receptor positive primary breast cancer. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial.

Clin. Late Cardiac Effects of Adjuvant Chemotherapy in Breast Cancer Survivors Treated on Southwest Oncology Grfoup Protokol S8897. Schnittger I. Funda Meric-Bernstam. Germa J.. Bu Lock F. Belham Mark. and Sakurai M. A. Little. De Flora.. Czuczman M. Heidenreich P. et al.. (2007) Screening for Coronary Artery Disease After Mediastinal Irradiation for Hodgkins Disease J. Mariscal C.. Gregory Hundley. Chanan-Khan A. Cardiovascular Toxicity Caused by Cancer Treatment: Strategies for Early Detection. Gould. et al. Moinpour C.. Kimberly S. Support. Kornblau. Altena R. Cammarota. Thomas M. Palla. Scott Wadler. 148. Anton Kruger. Hutchins L. No 3.. Torti. (2008).. Giordano. Clin. William C. JA Gietema (2009).. Vol 28. Alonso C. (2006) Executive summary: HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline.Clin. 8 (6): 423-431. Aortic Stiffness Increases Upon Receipt of Anthracycline Chemotherapy. Hayakawa H. Goodwin W.. O'Dorisio. Vagelos R. EGE de Vries..... Subacute Anthracycline Cardiotoxicity. III. Giorgio Faganello. (Cardiac rhythm alterations as a manifestation of cardiotoxicity of single-dose anthracyclines.Oncol. Gabriel N. J.. Ajani.159 146. Lee B. Robert B. Sugarman S. P. S.. Monitoring left ventricular function in adults receivinganthracycline-containing 149. Catalano. and D... Haematologica 76 (4): 26. Nucl. D`Andrea G.. F. 102(1): 14 . Leslie R. Metformin and Pathologic Complete Responses to Neoadjuvant Chemotherapy in Diabetic Patients With Breast Cancer JCO. The Safety of Dose-Dense Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel With Trastuzumab in HER-2/neu Overexpressed/Amplified Breast Cancer. doktorska disertacija. 158. Lake D. 18: 806-812. 2010: pp. Hussey M. Lopez-Pousa A. James A. P. (1991). Int.. G. Medical Sciences thesis). Oncol.. Fornier M. No 14 (July 15). Steven M. Douchi Z.Oncol. M. Komada Y. Pharmacol. J.A. Fornier M. Heart Lung and Circulation 15:59–61 163. Sakakibara Y. Med. JCO. Troso-Sandoval T. (1988). Limin Hsu. 10(4):391-399. Ph. Giguere J. Sophie Mepham. Hamilton.Clin. J Card Fail 12:10 –38. David M. (2007). Carrio I.. and Ana M. No 20 (July 10). Assessment of anthracycline-induced myocardial damage by quantitive indium 111 myosin-specific monoclonal antibody studies. Skarin N. No 1 (January 1). Vol 26. Cardiol. Chad M.. Mott. 153. Dang C.. J. Medical and Pediatric Oncology 37..Oncol. 3297-3311 164. Vol 2. Vol 26. (2009). Eur. Benson B. MartinezDuncker C. Donatelli. Edith P.. J. (1995). PJ Perik. Chaosuwannakit Narumol.. J.Clin.. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: The Need for Cardio-Oncology and Cardio-Oncological Prevention. Mien-Chie Hung. Pennesi. Richard McCallum... Russell P.. Lane. 159. Strauss W. Ralph D'Agostino.. Martino S.. DJ van Veldhuisen. Everett E. Dakhill A. Troso-Sandoval T.. Hoppe R. Hirayama M. R-wave voltage in the right precordial leads in antracycline cardiomyopathy: a clinical study. (2008). 151. 161. Dakhil S. 162. Albini A. 5. Colin Pritchard. (2008).P. Sugarman S. No 1: 43-49. Srinivasan S. Kaye. (2001). Lake D. W.. 157. No 8: 1223-1230... Gonzalez-Angulo. Tamiya H. Skarin N. Constance Engelking. 251-266. J Natl Cancer Inst. Gurusher S.: pp. Jr.. Julia Lawrence. Recommended Guidelines for the Treatment of Cancer Treatment-Induced Diarrhea. Ntim. The Safety of Dose-Dense Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel With Trastuzumab in HER-2/neu Overexpressed/Amplified Breast Cancer. No 8: 12161222. Barnett. Cornelia Liedtke.Oncol. (2006). R. 2918-2926 150. Horning S. William O... 147. Ellis.(2004). Ando M. Fujimoto T.D. Mitchell. (2006).. Hengel C.. Berna L. Heart Failure Society of America.. 152. and Albain K.: pp. Shana L. 166-172 154. Melin. Monitoring chemotherapy-induced cardiotoxicity: Role of cardiac nuclear imaging.. Prevention and Management of Cardiotoxicity From Antineoplastic Therapy. 160. (2010).. Ito M.... Hortobagyi.. Lancet Oncol.... Tate D. Martin R. Nucl. 4-9. Ganz P. Sharon H. University of Belgrade. Hori H. Craig A. Poremećaji srčanog ritma kao manifestacija kardiotoksičnosti pojedinačnih doza antraciklinskih citostatika. Kovčin V. (1991).A. Estorch M. 159 . Susan A.. 155.. Torres G. Frank M. Unger J.. Plasma Levels of Natriuretic Peptides in Relation to Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity and Cardiac Function in Children With Cancer. Martenson. Seidman A. Hancock S. Vokes. Res.13:415-26. D`Andrea G. Noonan. JCO. Vol 27. L. and Diwakar J... Medical faculty. Jiralerspong Sao. Jr.. Vol 25.25. de Andres L. Diastolic cardiac dysfunction revealed by doppler echocardiography in children treated for acute lymphoblastic leukemia (meeting abstract). Vol 26. (2004). No 8: 12161222. J. Seidman A... Ojeda B. 156. Vol 22. Jaffer A. Dang C.

Seal MD. Geyer CE Jr. Lipshultz SE. Martino S. Gianni L. J Clin Oncol 20:1677-82.T. (2007). pp...4:W9–W16 169. Romond E. frequency and guideline-based management. (1990). Kluba U. 24:6.. (1995). (1991). (2010). 48. Yamane T. 166. J. Voigt. Heller G. 186. PhD. Giantris AL. 171.. J.Clin. Salvatorelli E. Cancer 70 (11): 2637-2641... Grana D. Cardiac failure and dysrhythmias 6-19 years after anthracycline therapy: a series of 15 patients. Milei J.Clin...5 (1): 32-39. Cardiac Toxicity 4 to 20 Years After Completing Antracycline Therapy. Cardiol. et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel. (1995) Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. 23:7811-9. Moreb J. Congestive Heart Failure in Old Women Treated With Adjuvant Anthracycline Chemotherapy for Breast Cancer. Jaffe A.. Clin.. Oblon D. Kaufman P. human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. Grumpelt U. Int. 415-26. No 25: 3808-3815. 179. Azzato F.. Hino M. Oncol.. Goodwin J... 185. Pages 349 . Terada Y. Outcome of clinical congestive heart failure induced by antracycline chemotherapy. 178. Nancy Byl. Kovčin V. J.Ohta K. Tan S.S. G. Kievit J. Tan-Chiu E.. J Pharmacol Exp Ther 320:790-800. Goorin AM. Akahori M. Powis G. . Christine Miaskowski. MD. Winer E. Vol 26. Gersg B. Hudis C. Asselin BL.. Steinherz L. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial..350. January 1. 173. S.J. Tang W.Oncol..Sanders SP. (1991).J.. (1992). 175. Giordano S. Barr RD. Wampler. (2002) Doxorubicin administration by continuous infusion is not cardioprotective: the Dana-Farber 91-01 Acute Lymphoblastic Leukemia protocol. Duan Z.1738-43 168. (2006). Volume 375. No 8: 1231-1238. Steinherz P. Kate Hamel. 184. and Francis G. Cardiol.. et al. Sallan SE.. ed. PT. Pergamon press. Richter R. Pinder M. New-York 176. Med Sci Monit. 36 (3): 283-288. 106-124.. Ingle J.13:415-26. PT. Panjrath G. W... Yothers G. Davidson N. The Modified Total Neuropathy Score: A Clinically Feasible and Valid Measure of Taxane-Induced Peripheral Neuropathy in Women With Breast Cancer. (1999). JACC Vol. Steinherz P. 1 –7. 167. 352-61. Outomuro D. PhD. J. and K. 1672-1677. Kinderheilkd 138 (12): 823827. (2006) The Year in Heart Failure. 177. Nucl. Hematol. Rodeheffer R. Jordan. 160 . & Hacker M. Meredith A. 170. 174. Toxicity of Free Radical Forming Anticancer Agents In: The toxicity of anticancer drugs. DPTSc. Tamminga R. Suman V. Med Pediatr Oncol. Gelber RD. Keefe D. 117. Gralow S. Lipshultz SE. Vol 25. RN. (2010). PhD. Kimball Dalton V. Murphy L. 183. JAMA 266 (12). PT. with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive.. Disturbed cardiac rhythm as a manifestation of cardiotoxicity of individual doses of anthracycline cytostatics... Lipsitz SR.63.Cardiol. (2007) Defective taxane stimulation of epirubicinol formation in the human heart: Insight into the cardiac tolerability of epirubicin-taxane chemotherapies. Perez E.. 30 180.. (2005). 182.. Predictive Value of QT Dispersion for Acute Heart Failure After Autologous and Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. 6 –15. (1992). Review: Chemotherapy-induced diarrhea: pathophysiology.. J.. Procter M. PhD. Tan C.. Sledge G. Steinherz L. and Tsumura K. 12. Powis G. No... Hortobagy G.. Hope Rugo. Lancet 369:29-36 181. J Support Oncol. Mittler U.. Monitoring chemotherapy-induced cardiotoxicity: Role of cardiac nuclear imaging J Nucl Cardiol 13.. Adriamycin-induced myocardial toxicity: New solutions for an old problem? Int. 2575 –2583. Nakamae H. (2008). Role of cardiac nuclear imaging. 76.Oncol. Stein A. (2004). Ewer M. Cardiac Safety Analysis of Doxorubicin and Cyclophosphamide Follow by Paclitaxel With or Without Trastuzumab in the North Central Treatmen Gropu N9831 Adjuvant Breast Cancer Trial. Topp. and. Lipsitz SR. Therapeutic Advances in Medical Oncology. Menna P. Challenging the Dogma on Trastuzumab: A Matter of the Heart Lancet.160 165. 2(1): 51 . Echocardiography studies for detection of cardiotoxic side effects of anthracycline therapy in childhood. Monatsschr. Ventricular late potentials : another expression of cardiotoxicity of cytostatic drugs in children.. Hayashi T. J. Am. (2006). and Kimberly S.. Mone SM. Jain D. Smith I. N Engl J Med 332. Bink-Boelkens M. Issue 9712. (2007). (2007).Y. 172.. Gelmon K. SK Chia. J.

Pathophysiology and diagnosis of cancer drug induced cardiomyopathy. Losso M.M. Litovska S. 188... Martıneza... Wofford M. Zuppinger C.. Senderowicz A. J. (1991). Int. Pharmacol.. Cardiovascular Toxicol. (2007). (2008). Am. 61-66. Cardiotoxicity With Fluorouracil and Capecitabine Revisited.. Weesner K. 26 (3): 227-231. Severe and fatal antracycline cardiotoxicity at cumulative dose below 400 mg/m2: evidence for enhanced toxicity with multiagent chemotherapy. Community Oncology. 191.. Sogorba F. 161 .. Valencia J. Marchetti M. Navigante A. 36 (3): 217-218.161 187. Chauvent A. (2005). 192. G.. Late anthracyclines cardiotoxicity associated with infection by Mycoplasma pneumoniae. 4Watts R. Timolati F. Marrero H. Tejwani A. A case report. J. 5(10):566-568. T Yates. (1990). Bledsoe M. 190. Cancer Chemother.. Suter T.G. Exercise echocardiography in the detection of anthracycline cardiotoxicity... 99.. Lebron J. Hematol. (1991). 351– 353 189. Cardiol. S Tejwani. Cancer 68 (2): 435-438.... Cariovascular autonomic function in anthracycline-treated breast cancer patients. Viniegra M. J. 7. Pujato D. Borghi L. Niveir M.