HOLINERGICI; ANTIHOLINERGICI

Podela nervnog sistema

Nervnisistem sistem Nervni

Periferni Periferni

Centralni Centralni

Autonomni Autonomni

Somatski Somatski

Simpatikus Simpatikus

Parasimpatikus Parasimpatikus

Autonomni nervni sistem-deo nervnog sistema koji kontrolie visceralne funkcije. Parasimpatikus i simpatikus. Holinergika transmisija:
preganglijski neuroni parasimpatikusa i simpatikusa postganglijski neuroni parasimpatikusa neka postinaptika vlakna simpatikusa (znojne i pljuvane lezde)

Parasimpatomimetici, parasimpatolitici

Simpatikus

Centralni nevni sistem

Parasimpatikus

simpatikus

Holinergiki nikotinski receptor

Adrenergiki postganglijski neuron

Adrenergiki receptor

Holinerg. pregangl. neuron

Autonomna ganglija Holinergiki nikotinski receptor Holinergiki postgangl. neuron

Ciljno tkivo Holinergiki muskarinski receptor

parasimpatikus

Holinerg. pregangl. neuron

Autonomna ganglija

Ciljno tkivo

Holin
N,N,N-trimetiletanolamonijum katjon

CH3 O + C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3 CH3

Acetilholin
2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)

Propadanje holinergikih naurona: Alchajmerova bolest. Autoimuna bolest: miastenia gravis.

Biosinteza acetilholina

Acetil CoA AcCoA

holin

holin acetiltransferaza

Acetilholin

holin
CAT

CoA
1. transport holina 2. acetilovanje holina 3. skladitenje ACh

ACh

Biosinteza acetilholina

Akson

Mitohondrija

ACh nastaje iz holina i acetil CoA

Acetilholin

Vezikula

U sinaptikoj pukotini deluje ACh esteraza

Holin Acetat

Holinergiki receptor

Holin se transportuje nazad u akson

Acetilholinesteraza (AChE)

postsinaptika elija

Holinergiki receptori
-muskarinski receptori (srce, glatki miii, egzokrine lezde) -nikotinski receptori (autonomne ganglije, nadbubrena lezda, skeletni miii)

Tobacco

Amanita Muscaria

nikotinski -nikotin

muskarinski - muskarin
HO

N N CH3

H3C

CH3 N CH3 CH3

(S) 3-(1-metil-pirolidinil-2)-piridin

[(2S)-(2, 4, 5)-tetrahidro-4hidroksi-N,N,N, 5-tetrametil-2furan]-metan-amonijum bromid

Muskarinski receptori:
Muskarinski-receptori vezani za G proteine: -aktivacija fosfolipaze ( konc. drugog glasnika-IP3 i DAG) -inhibicija adenilat ciklaze

Muskarinski efekti: -poveanje ili vraanje tonusa glatke muskulature GIT-a i urinarnog trakta -dilatacija vaskularnog sistema -tretman glaukoma -dejstvo na CNS (tretman Alchajmerove bolesti)

5 M receptora, samo se 4 funkcionalno i farmakoloki razlikuju, tri tipa su dobro opisana M1-nervni, u CNS, perifernim neuronima, parijetalnim elijama eluca, spora ekscitacija. Efekti vie funkcije mozga, memorija, uenje, Alchajmer !!! M2-srani, smanjenje frekvence rada srca i kontraktilnosti Efekti smanjenje snage i kontraktilnosti sranog miia M3-lezdani-sekrecija, kontrakcija visceralnih glatkih miia (peristaltika (kolike), tonus gl. m. mokrane beike, bronhokonstrikcija) i relaksacija krvnih sudova Efekti kontrakcije i sekrecije ( pljuvane lezde, pankreas, bronhije) M4 receptori kao i M2 imaju inhibitornu ulogu. M5 su takoe kao M1 i M3 aktivatorni receptori.

Nikotinski receptori: -ligand zavisni jonski kanali (Na+, K+); depolarizacija -brza sinaptika ekscitatorna transmisija -autonomne ganglije, skeletni miii, nadbubrena lezda

Estarska grupa Kvaternerna amonijum grupa Etilenski most

120 80 (torzioni ugao ravni estra i N+)

120

80

Holinergici
Lekovi koji stimuliu parasimpatikus Holinergici-parasimpatomimetici - agonisti holinergikih receptora
direktno dejstvo na receptor indirektno dejstvo na acetilholinesterazu

ACh-Stabilan samo u kristalnom stanju, nema znaaja u terapiji kao lek.

I Amonijum grupa

II Etilenski most

III Acetatna grupa

I- hidrosolubilnost, vezivanje za receptor II- izomerizacija -muskarinsko dejstvo, -nikotinsko III-vezuje se za receptor, zamena sa karbaminskom kis.
Stereoselektivnost CH3 analoga: S(+) AcH, sporija hidroliza R (-) < AcH, ne hidrolizuje (rezistencija na nespecifine esteraze)

O C NH 2

OC

+ NH 2

Karbamoil grupa

Direktni agonisti muskarinskih receptora Struktura: -kvaternerna amonijumova jedinjenja, estarska grupa.

Modifikacije: -smanjenje osetljivosti na holinesterazu, -poveanje selektivnosti za muskarinske receptore.

O * H3C-N-CH2-CH-O-C-CH3 Cl+

CH3

Direktni

CH3

CH3

Metaholin

CH3 O + CH3-N-CH2-CH2-O-C-NH2 ClCH3

Karbahol

Agonista i N i M rec, otporan na AchE (karbamat)!

O + * H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3 CH3

ClTerapiji glaukoma (miotik)

Betanehol

CH3 H3C O
*
2 3 1

prirodni

4 4

N1 N3
H
+
2

Cl-

Pilokrapin (3S, 4R)

3-etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5il) metil]-2(3H)-furanon 3R,4R izopilokarpin (inaktivan stereoizomer) Nestabilan u baznoj sredini-epimerizacija, otvaranje laktona. Antidot, kod suvoe usta.

7 A

SAR holinergika
+ N

5 A

O O

Acetilholin

CH O + N

Muskarin
OH O

CH N + N H

CH

Pilokarpin

+ N

Nikotin

Indirektni holinergici-inhibitori ACh-esteraze

reverzibilni inhibitori enzima ireverzibilni inhibitori enzima
kvaternerni alkoholi (vezivanje elektrostatikim silama) karbamati (kovalentno vezivanje) organofosfati (kovalentno vezivanje, ireverzibilno) Klnika primena: -miastenia gravis -glaukoma -leenje simptoma Alchajmer-ove bolesti -insekticidi

ACh+AChE

Fizostigmin+AChE

DFP+AChE

Acilenzim intermedijer t1/2 = milisekundi

Karbamoilenzim intermedijer t1/2 = 15-20 min

Fosforilenzim intermedijer t1/2 ~ h ili dani

brzo

sporo

dugo

AChE

AChE

Inaktivni AChE

Miastenia gravis
Holinergiki neuron Holinergiki neuron

antitela

AchReceptori receptori acetilholina

blokiran signal

Razgradjeni receptori

Reverzibilni inhibitori AChE

1) kompleks enzim inhibitor 2) disocijacija kompleksa

Kliniki znaajni: -aril karbamati (estri karbaminske kiseline i fenola, FIZOSTIGMIN) -alkil karbamati (estri karbaminske kiseline i alkohola, KARBAHOL i BETANEHOL)

Pirolo [2,3-b] indol

-prirodni4

6 U baz. sredini 8N

* *

3a 8a 1

3 2

3o amin

Fizostigmin (3aR, 8aS)

(3aR, 8aS) 1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-1,3a,8 trimetil pirolo[2,3-b] indol -5-il-N-metilkarbamat

-miastenia gravis -glaukom -3h

Ne. efekat: bradikardija

Fizostigmol (ezerolin)

Rubrazerin

4o amin

-sintetski-

dimetil

Neostigmin bromid (3 h)
3-[[dimetilamino) karbonil]oksi]N,N,N-trimetil-benzen-amonijum bromid

Piridostigmin bromid (6h)

3-hidroksi-1-metilpiridinijum bromid dimetilkarbamat

-per os, -parenteralno (neostigmin metilsulfat) -prevencija atonije intestinalne muskulature -miastenia gravis

biskvaternerna

Demekarijum bromid
3,3-[1,10-dekan-di-il-bis[metilimino)karbonil-oksi]]bis[N,N,N-trimetil-benzen-amonijum]-dibromid

Distigmin bromid
3,3-[1,6-heksan-di-il-bis[metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metil-piridinijum] dibromid

Centralno selektivni inhibitori acetilholin esteraze

O H3 C N CH 3 O CH 3 N CH 3 CH 3

NH 2

Rivastigmin

N
(S)-N-etil- N-metil- 3-[1-(dimetilamino)etil]fenil karbamate

Aminoakridin - Takrin
2006-tretman demencije 2007-transdermalni flaster 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-amin Mala bioraspoloivost, 4 x dnevno!

-inhibicija AChE do 10h -za tretman Alchajmer-ove bolesti

Ireverzibilni inhibitori AChE

Grade jake kovalentne veze. Insekticidi i bojni otrovi, toksikoloki znaaj. Derivati fosforne i pirofosforne kiseline.

A R1 P R2
F, CN

X
Nu

Dizopropilfluorofosfat (DPF)

Sarin (nervni gas)

Paration (insekticid)

Aktivno mesto serina

CH3 N N OH Cl

pralidoksim HCl
2-piridin aldoksim metil hlorid

antidot

2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpiridinijum hlorid

Antidot kod trovanja organofosfornim jedinjenjima

Antiholinergici
Parasimpatolitici
Kompetitivni inhibitori delovanja Ach na muskarinske receptore. Ne deluju na nikotinske receptore ! Midrijatici, spazmolitici, antisekretorno delovanje.

Neeljena dejstva antiholinergika: zamagljen vid, retencija urina, suvoa usta.

Prirodni-alkaloidi Belladonne (tropanski alkaloidi)

Pirolidin

Nortropan

Piperidin

Tropan

8-metil-8-aza-biciklo[3,2,1] oktan

Prirodni-alkaloidi Belladonne
Ravan simetrije

R ili S
1

Tropanol (3) (1H, 5H) N-metil-8azabiciklo[3,2,1]-oktan-3-ol

Tropa kiselina (hidroksimetil) benzensiretna kiselina

..
1 5

-prirodni-

* Atropin, () hiosciamin
1H, 5H-tropan-3-ol-()-tropat
H O O C -C H -O H

Skopolamin
6,7-epoksi-1H,5Htropan-3-ol (-) tropat

() atroscin Homatropin
zadrava dejstvo

Bademova kiselina

Nespecifina blokada autonomnih funkcija!

Polusintetski

Br-

Ipratropium bromid
(inhalaciono)

N-butilskopolamin bromid

Br-

Homatropin metil bromid

8-metil-3-hidroksi-1H,5H-tropanijum bromid()mandelat

R1 R2 C X R4 R3

Sintetski

R1, R2- karbociklus ili heterociklus R3-H, OH, CH2OH, CONH2 X-duina delovanja, fiziko-hemijske osobine ali ne utie na vezivanje za receptor ( COO-, -O- ili -(CH2)n- n=2-4) R4 - (CH2)n-N 3o ili 4o amin

Hipotetiki model vezivanja muskarinskih antagonista za muskarinske receptore

hidrofobne veze

Vodonine veze

Estarsko mesto

Anjonsko mesto

SINTETSKI LEKOVI
4 grupe

Aminoalkoholni estri

Aminoamidi

Aminoalkoholi

Aminoetri

Aminoalkoholni estri

Mepenzolat bromid Klidinijum bromid (ulkus)

3-hidroksi-1-metil hinuklidinijum bromid benzilat 3-(2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi) -1,1-dimetilpiperidin

BrOdstupanje od rigidne strukture tropana !

Pipenzolat bromid

Glikopirolat bromid
(u premedikaciji anestezije, salivacija)

3-(2-ciklopentil-2-hidroksi-2fenilacetoksi)-1,1-dimetilpirolidin

Br-

N,N-dietil-N-metil-2-[(9H-ksanten-9-il karbonil)oksi]-etanamin

Metantelin Propantelin (N-diizopropil)

Amino-amidi

J-

Izopropamid jodid (ulkus)

(3-karbamoil-3,3-difenilpropil) diizopropilmetilamonijum jodid

Tropikamid
N-Etil-a-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenacetamid

Pirenzepin
(M1 selektivan, antiulkusni lek)

Aminoetri

Antiparkinsonici

CH3SO3H

Benztropin (mesilat)

3(difenilmetoksi)-1H,5H-tropan metansulfonat

Simptomi Parkinskonove bolesti nazivaju se jo i ekstrapiramidni poremeaji (antipsihotici !)

Orfenadrin
N,N-dimetil-2-[(2-metilfenil)- fenilmetoksi]-etanamin

difenhidramin
H1 antagonist, antihistaminik

Hlorfenoksamin
{2-[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil}dimetilamin

Aminoalkoholi

Biperiden
(biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il)--fenil-1piridin propanol hlorid

Triheksifenidil
30 antiparkinsonici 40 spazmolitici, antisekretorno delovanje
-fenil--cikloheksil-1-piperidin propanol hlorid

L-DOPA
(-)-3-( 3,4-dihidroksifenil)- L-alanin

Dopamin

Levodopa
Dekarboksilaza

Levodopa
Dekarboksilaza

Dopamin Dopamin

Periferni

Centralni

HO HO

HN-NH2 COOH
CH3
(2S)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2hidrazino-2-metilpropanska kis

Karbidopa
hidrazid -metildopa

HO O HO
H N N H NH2
Ne prolaze HEB !

OH

Benserazid

CH3 CH N H 3C
NH 2

Selegilin
(aR)-N,a-Dimetil-N-2propinilbenzenetanamin

Amantadin
Triciklo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin

Agonisti dopaminskih receptora

CH3 H3 C O H N O H N O O N H CH3 CH3 CH 3 OH N

HN Br

2-Bromokriptin

1. U leenju Parkinsonove bolesti se ne koristi dopamin ve DOPA. Objasnite zato? 2. Na slici je prikazana struktura betanehola, leka koji se koristi kao prirodni/sintetski, direktni/indirektni ________________. Uporedite stabilnost betanehola i acetilholina.

O + * H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3 CH3

3. Neostigmin je (zaokruite tane iskaze): A. prirodnog porekla B. sintetsko jedinjenje C. prolazi hemoencefalnu barijeru D. ne prolazi hemoencefalnu barijeru E. holinergik direktnog dejstva F. holinergik indirektnog dejstva G. pokazuje reverzibilno delovanje H. pokazuje ireverzibilno delovanje

4. Na slici je prikazana struktura __________________, koji pripada grupi ____________ alkaloida. Ovi alkaloidi pokazuju delovanje ________________.

5. Napiite naziv i formulu jednog direktnog parasimpatomimetika. Kakva je razlika u nainu delovanja izmeu direktnih i indirektnih parasimpatomimetika?

6. Ipratropijum bromid je prirodnog/polusintetskog/ sintetskog porekla. Za razliku od _____________, prolazi/ne prolazi HEB. 7. Karbahol hlorid pripada grupi (zaokruite taan iskaz): a) indirektnih parasimpatomimetika b) direktnih parasimpatolitika c) indirektnih parasimpatolitika d) direktnih parasimpatomimetika 8. Na slici je : a) levo dopa b) dopamin c) karbidopa d) benserazid

HO HO

N-NH2 COOH
CH3

9. Diizopropilfluorofosfat pripada farmakoterapijskoj grupi ______________________. Ovaj lek reverzibilno/ ireverzibilno inhibira enzim ______________________. 10. Pilokarpin je (zaokruite tane iskaze): a) prirodni proizvod b) sintetski proizvod c) direktni parasimpatomimetik d) indirektni parasimpatomimetik e) direktni parasimpatolitik f) indirektni parasimpatolitik

11. Upiite taan odgovor ili zaokrite odgovarajue slovo:

a) Enzimski inhibitor je A B b) Sintetsko jedinjenje je A B c) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje A B d) Hidrolizom jedninjenja A u baznoj sredini nastaje alkohol ____________, daljom oksidacijom ________.

B A

C
CH 3 H3C O O P F O CH 3 CH 3

E F
4

6 8N

* 3a * 8a N

3 2 1

Dajte odgovore na postavljena pitanja: U kuicu F nacrtati strukturu prema datoj nomenklaturi: 2[(aminokarbonil)oksi]-N,N,N-trimetiletanamonijum hlorid. a) Enzimski inhibitor je/su A B C D E F b) Antagonist/i muskarinskih receptora je/su A B C D E F c) Antagonist/i nikotinskih receptora je/su A B C D E F d) Objasnite mehanizam delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D___. Farmakoterapijski se koristi kod _______________. e) Kao antiparkinsonik koristi se A B C D E F f) Objasnite prednosti farmakoterapijske primene jedinjenja D u odnosu na tubokurarin ________________________________________ g) Jedinjenje F je agonista/antagonista __________ (vrsta) holinergikih receptora. Uporedite stabilnost ovog jedinjenja sa acetilholinom________ h) Hemijskim reakcijama pokaite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini.

NEUROMUSKULARNI BLOKATORI

ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

NIKOTINSKI RECEPTORI
Lokacija: autonomne ganglija neuromuskularne sinapse

ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

1) Neuromuskularni blokatori (periferni) 2) Ganglijski blokatori (centralni)

Centralni miorelaksansi kao to je hlorzoksazon koriste se u drugaije svrhe - kod bolova u miiima, ukoenosti i kod bolova zbog trauma

Neuromuskularna sinapsa
akson neuromuskularna spojnica postsinaptiki neuron
sinaptike vezikule

mii kapilare mitohondrija miofibrile

sinapsa postsinaptika membrana

Postsinaptika membrana je miino vlakno !

NEUROMUSKULARNI BLOKATORI
1. Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori kompetitivni relaksanti Tip kurarea (dugodelujui: tubokurarin, atrakurijum, pankuronijum, vekuronijum...; 40, slabo se resorbuju, iv) 2. Depolarizujui relaksanti dekametonijum i sukcinil Tip suksametonijuma (kratkodelujui: suksametonijum, dekametonijum)

SAR Neuromuskularnih blokatora

-4 amonijum grupa -alkil radikali na kvaternernoj amonijum grupi odredjuju distribuciju pozitivnog naelektrisanja i vezivanje za receptor -nedepolarizujui su voluminozniji i rigidniji od depolarizujuih -depolarizujui imaju fleksibilniju strukturu -sterne smetnje: L-tubokurarin je manje aktivan od D-tubokurarina -kurariformna distanca

Mehanizam delovanja
-inhbicija sinteze Ach -inhibicija oslobadjanja Ach (botulintoksin) -interferencija sa postsinaptikim delovanjem Ach (najznaajniji)

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori kompetitivni relaksansi

40
H 3C + CH 3 N O OH OCH 3

C1
H H 2 Cl -

C1
O H 3 CO OH H + N CH 3

Tubokurarin

Monokvaternerno Parenteralno Efekat: paraliza Ne. efekat

Kurariformna razdaljina 1,15 nm rastojanje izmeu dva azota ! Ako je vee-PAM, manje-blokatori ganglija.
U psihijatriji (elektrokonvulzivna terapija), onset 5 min (40 min-1h).

- polusintetski H3 C N H H O H 3CO OCH 3 H 3C N CH 3 CH3 OCH 3 2I O OCH 3

Metokurijum jodid

biskvaternerno

6,6,7,12-tetrametoksi-2,2,2,2-tetrametiltubokuraranium dijodid

Neuromuskularna spojnica nema lipofilni omota !

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati tetrahidroizohinolina - sintetski -

H 3CO H 3CO N CH 3

O O O

O N H 3C

OCH 3 OCH 3 2C 6 H 5 SO3 OCH 3

H 3CO OCH3

Fleksibilan lanac izmedju onium glava

OCH3

Atrakurijum besilat (benzen sulfonat)

-

O O S O

1974, 2,5x jai od tubokurarina; onset 1,5 min; do 30 min.

ema Hofmanove eliminacije

H+

30 Papaverin +

Laudanozin (metabolit)
N-metiltetrahidropapaverin

GABA, opioidni, nikotinski receptori

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati tetrahidroizohinolina

OCH3 H 3CO OCH 3

OCH3 H 3 CO OCH 3

H H 3CO H 3CO N CH 3 O

O O O

H H 3C N OCH 3

2 Cl

OCH 3

Cis/trans, nefleksibilan

Mivakurijum hlorid
Kratkodelujui, onset 1,5 min; do 15 min. Hipotenzija.

OCH 3 H 3CO OCH 3

OCH 3 H3 CO OCH 3

H OCH3 H H 3CO N CH 3 H 3CO O O O O H3C N

OCH 3 OCH 3

2 Cl

OCH 3

Doksakurijum hlorid
Slian mivakurijumu, dugo delovanje; laudanozin, hipotenzija.

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida

Nisu hormoni

! -sintetski-

R1

16 2

R2

Pankuronijum
5 X jai od tubokurarina Nije histaminoliberator Tahikardija onset 1,5 min; 180 min Komponenta letalne inj.

R1=R2
2,16-dipiperidino-5-androstan-3,17diacetatdimetobromid

Pankuronijum
(2 Ach molekule-crveno)

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida -sintetski-

R2 R1

Vekuronijum

R1

R2
(monokvaternerni analog pankuronijuma)

onset 2 min; 30-40 min; olakanje endotrahealne intubacije

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida -sintetski-

R2 R1

R1=R2
onset 3 min; 180 min; tahikardija

Pipekuronijum

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida -sintetski-

R1 R3 R1 R2

R2

R3

Rokuronijum
1994, srednje dugo delovanje 45-70 min.

Depolarizujui relaksanti
Agonisti holinergikih receptora, dovode dodugotrajne depolarizacije. Ach ne dovodi do bloka. Ova blokada se ne otklanja inhibitorima Ach esteraze, naprotiv !

Kontraindikacija: myastenia gravis ! - metonijum jedinjenja -

Dekametonijum bromid

O O (H3 C)3 N O O N (CH3 )3 2 Br

Suksametonijum bromid
Sukcinilholin: estar ilibarne kiseline i holina Ne. ef: agonisti M2 bradikardija, intraokul. p.

n=6 Heksametonijum (6CH2, dejstvo na autonomne ganglije)

Kurariformna distanca

CENTRALNI MIORELAKSANSI
Mehanizam djelovanja nije poznat. Pretpostavlja se da deluju depresivno na CNS i tako dovode do relaksacije muskulature. Primjena: kod bolnih miinih spazmi i nekih reumatskih bolesti.

O O Cl N H
Hlorzoksazon derivat benzoksazol-2-ona

Hlorzoksazon + acetaminofen=Parafon; hepatotoksian!

Botulin toksin- Proizvod bakterija Clostridium botulinum. Najotrovnije jedinjenje poznato oveanstvu. Spreava oslobadjanje acetilholina iz nervnih zavretaka prema miiu. Oko 200 g istog, kristalnog botulin toksina dovoljna da ubije sve ljude na svetu !!! Izuzetno male koncentracije slue kao lek kod odreenih patolokih spazama miia. U kozmetike svrhe - injektovanjem male koliine u facijalne miie postie se prividno i privremeno smanjenje bora.

1. Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori su(zaokruite tane iskaze): a) jedinjenja velike molekulske mase b) male molekulske mase c) jonizovana jedinjenja d) nejonizovana e) deluju na muskarinske receptore f) deluju na nikotinske receptore g) koriste se per os h) koriste se parenteralno 2. Na slici je prikazana struktura_____________. Ovaj lek je po svom delovanju ______________________. Kontraidikacija za primenu je ________________________.

3. Tubokurarin (zaokruite tane iskaze): a) prolazi krvno-modanu barijeru b) ne prolazi krvno-modanu barijeru c) vezuje se za nikotinske receptore d) vezuje se za muskarinske receptore e) dovodi do kontrakcije skeletne muskulature f) dovodi do relaksacije skeletne muskulature

4. Lekovi koji deluju kao antagonisti nikotinskih receptora mogu, po svom delovanju biti blokatori ganglija i neuromuskularni blokatori. Iako je teko razdvojiti ova delovanja objasnite koji je to strukturni uslov da jedinjenje ispoljava dominatno jedno od ova dva delovanja.

5. Iz navedene grupe jedinjenja izdvojte (zaokruite) ona koja pripadaju direktnim parasimpatomimeticima: a) karbahol b) homatropin c) fizostigmin d) pilokarpin e) skopolamin f) piridostigmin g) Atropin 6. Piridostigmin se koristi u terapiji autoimunog oboljenja______________________. Mehanizam delovanja je reverzibilna/ireverzibilna ______________________. Nacrtajte strukturu piridostigmina. 7. Acetilholin je stabilan samo u kristalnom stanju i nema znaaja u terapiji kao lek. Nacrtajte strukturu acetilholina i navedite koje reakcije su odgovorne za njegovu in vitro i in vivo nestabilnost.

CH3

H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3

CH3 H3C O 5 + N N Cl-

a) Prirodni proizvodi su A B C D E b) Enzimski inhibitor je A B C D E c) Antagonisti holinergikih receptora su A B C D E d) Jedinjenje D ima _______________ strukturu. Objasnite mehanizam delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D___________________ e) Supstituisani karbamat sadre strukture___________. Zaokruite ovu funkcionalnu grupu na strukturama koje ih sadre. f) Hemijskim reakcijama pokaite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini. g) Oznaite i imenujte heterociklus jedinjenja B_______________________. h) Objasnite stabilnost jedinjenja A u odnosu na acetilholin________________. i) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje oznaeno sa _____________