NSAID INDUCED HEPATOBILIER DISEASE Acetaminophen, Nimesulide, Diclofenac,dan Ibuprofen merupakan Non-steroid antiinflammatory drugs (NSAIDs

) yang paling sering digunakan dalam farmakoterapi untuk sebagian gangguan rheumatological, dan digunakan secara luas sebagai analgesik dan antipiretik, baik sebagai obat resep maupun obat bebas. Obat ini merupakan salah satu penyebab yang paling penting dari drug induced toxic injury. Pada pemakaian yang berlebihan, acetaminophen / antipiretik analgesik dapat menyebabkan nekrosis hati centrilobular. Epidemiologi liver injury pada penggunaan NSAID rendah (1-8 kasus per 100 000 pasien-tahun. Beberapa obat NSAID telah ditarik dan tidak digunakan lagi karena terkait hepatotoksisitas misalnya derivatif asam antranilat: Cinchophen dan Glafanine, derivatif Asam asetat: Amphenac, asam Fenclozic, Isoxepac dan Bromofenac, derivatif Asam propionat: Benoxaprofen, Ibufenac, Pirprofenac, Suprofenac dan Fenbufen, derivatif Pyrazolone: fenilbutazon, Oxyphenbutazone, Oxicams: Isoxicam, Sudoxicam, derivatif Quinazonlone: Fluproquazone. Mekanisme hepatotoksisitas NSAID Mekanisme molekuler yang mendasari toksisitas Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) belum sepenuhnya dijelaskan. Namun, bukti eksperimental menunjukkan bahwa antara lain peningkatan konsentrasi obat dalam kompartemen hepatobilier, mekanismenya

pembentukan metabolit reaktif kovalen yang memodifikasi protein dan menghasilkan stres oksidatif, serta gangguan mitokondria. Baru-baru ini, sejumlah hewan digunakan untuk menyelidiki kemungkinan mekanisme dari hepatotoksisitas NSAID. Studi yang menggunakan mitokondria hati tikus dan hepatosit tikus yang terisolasi menunjukkan bahwa difenilamin, yang umum terdapat dalam struktur NSAID, menyebabkan pemisahan (uncoupling) fosforilasi oksidatif, mengurangi konten ATP hati dan menginduksi hepatocyte injury. Inkubasi mitokondria dengan difenilamin, asam mefenamat atau diclofenac menyebabkan pembengkakan mitokondria. Selain itu, terjadi pergeseran spectrum safranine-binding spectra to mitochondria, yang menunjukkan hilangnya potensial membran mitokondria (salah satu karakteristik dari uncoupling fosforilasi oksidatif). Pada toksisitas imbas diclofenac, dalam hepatosit tidak ada stres oksidatif yang signifikan (penurunan glutathione dan peroksidasi lipid) atau peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler . Parasetamol menyebabkan

Pengikatan kovalen dari N-asetil-Pbenzoquinoneimine. Piroksikam jarang menyebabkan kerusakan hepatoseluler yang berat. Jenis obat NSAID Aspirin adalah NSAID yang ditemukan pertama kali. Mekanisme Hypersensivity merupakan mekanisme yang paling sering ditemukan pada liver injury akibat obat ini. Peningkatan kadar ALT 3-10 × ULN didapatkan pada 3% kasus. Ibuprofen memiliki keamanan paling tinggi dibandingkan NSAID lain karena jarang menyebabkan kerusakan hati yang berat . yang merupakan produk oksidasi parasetamol dengan protein sulphydryl. menyebabkan degradasi lipid peroxidative yang menimbulkan nekrosis dalam sel hati. Gangguan hepar yang berat dan perawatan RS oleh karena toksisitas diclofenac jarang ditemukan. Kerusakan hepar yang terjadi dilaporkan mencapai 5-10 kali lebih tinggi dari NSAID lainnya. Tingkat toksisitas hati oleh aspirin saat ini sangat rendah karena pengguanaan aspirin telah diganti oleh parasetamol dan ibuprofen pada pasien pediatric dan berbagai penyakit rematik. Oxicams .nekrosis hepatosit centrilobular yang ditandai dengan pyknosis dan sitoplasma eosinofilik diikuti oleh lesi hati yang luas. Diclofenac mungkin merupakan NSAID yang paling banyak digunakan dalam reumatologi. Sulindac . . mekanisme umum hepatotoksisitas dari aspirin adalah dose dependent.