Antibiotice – mecanisme de actiune si rezistenta la antibiotice

Remember – mecanisme de actiune antibiotice
Quinolone: ADN-giraza

Rifampina: ARN-polimeraza – ADN dependenta

Principalele mecanisme de actiune - 1
(1) Distrugerea peretelui bacterian • Antibiotice beta-lactamice
– Peniciline, cefalosporine si cefamicine, carbapeneme si monobactami, combinatii inhibitori de beta-lactamaza/betalactamine

• Glicopeptide
– Vancomicina

• Polipeptide
– Bacitracina, polimixine

• Antibiotice utilizate in tratamentul infectiilor cu micobacterii
– Izoniazida, etionamida, etambutol, cicloserina

Principalele mecanisme de actiune .microbelibrary.2 (2) Inhibarea sintezei proteice • Actiune pe ribozomii 30S – Aminoglicozide – Tetracicline • Actiune pe ribozomii 50S – – – – – Cloramfenicol Macrolide Clindamicina Streptogramine Oxazolidinone www.org .

3 (3) Inhibarea sintezei de acizi nucleici • Actiune pe replicarea ADN • Quinolone • Metronidazol • Actiune pe sinteza ARN • Rifampin (Rifampicina) • Rifabutin .Principalele mecanisme de actiune .

4 (4) Antimetaboliti • Sulfonamide • Trimetoprim • Acid paraaminosalicilic .Principalele mecanisme de actiune .

Mecanismul (1): DISTRUGEREA PERETELUI BACTERIAN .

(1)Sinteza: activitatea antibioticelor asupra peretelui celular la G+ si GPolipeptide Glicopeptide Beta-lactamine Gram pozitivi Gram negativi .

BETA-LACTAMINELE .

CEFEME (CEFALOSPORINE) .Clasificarea beta-lactaminelor Monobactami: AZTREONAM Dibactami: .INHIBITORI BL + PENAMI .CARBAPENEMI .CARBACEFEME Tribactami: SANFETRINEM .PENEMI .PENAMI (PENICILINE) .

Peniciline Carbapeneme Cefalosporine: mai rezistente la penicilinaze. proprietati farmacokinetice imbunatatite . spectru antibacterian mai larg.

Carboxipeniciline: carbenicilina. ticarcilina/ac. nu inhiba toate beta-lactamazele . Ureidopeniciline: azlocilina. piperacilina) Beta-lactami cu inhibitori de beta-lactamaze (amoxicilina/ ac. dar cu activitate crescuta pe stafilococi Coci G+ si unii bacili G- Peniciline rezistente la beta-lactamaze (Peniciline M: nafcilina. dicloxacilina) Peniciline cu spectru extins (Peniciline A: ampicilina. activitate minimala fata de stafilococi. cloxacilina. amoxicilina. Penicilina V) Spectru de activitate Toti streptococii.DIBACTAMI:PENICILINELE (PENAMII) Antibiotic Peniciline naturale (Penicilina G. oxacilina. ampicilina sulbactam. meningococi. mezlocilina. piperacilina/tazobactam Activitate ameliorata fata de bacteriile producatoare de beta-lactamaze (stafilococi si unele G-). ticarcilina. clavulanic. majoritatea anaerobilor G+ Ca mai sus. meticilina.clavulanic.

din 6 in 6 ore. Bacili G + Utilizare terapeutica (UT): boli provocate de germeni sensibili Farmacologie (FC): doar parenteral → c% plasmatica eficienta → difuzeaza bine in tesuturi (exceptie LCR. seroase) Reactii adverse (RA): alergice → soc anafilactic Administrare: i. A.v. PENICILINE BIOSINTETICE NATURALE BENZILPENICILINA – PENICILINA G f.000 UI Spectru actiune (SA): Coci G +.000.000 UI 5. Coci G -. 400.000. ochi.m. in perfuzie Observatie: ! Cu ser fiziologic sau cu H2O distilata !!! NU cu glucoza sau alte substante in siringa . i.DIBACTAMI PENAMI (PENICILINE) 1.000 UI actiune rapida 1.

B. C.pe stomacul gol cu o ora inainte de masa sau doua ore dupa masa .doze duble fata de Penicilina G. 400. PROCAINPENICILINA – EFITARD fl 800.000 UI Asemanatoare Penicilinei G cu actiune mult mai slaba Observatie: .din 6 in 6 ore. dar de semidepozit i. FENOXIMETILPENICILINA – PENICILINA V.000. monodoza .000 UI Asemanatoare Penicilinei G. OSPEN – cp.m. .000 UI 1.

dar de depozit i.000 UI Asemanatoare Penicilinei G.m.MOLDAMIN.NU i.000 1.NU la copii < 3 ani . 600. 1 doza/saptamana – 2 – 3 saptamani (teoretic!) Observatie: . BENZATINPENICILINA .NU dizolvata in H2O distilata .D. RETARPEN fl.200. (pericol de embolie pulmonara) .v.

PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE – PENICILINE “M” .500 SA: stafilococi meticilinosensibili producatori de BL UT: .infectii stafilococice grave (endocardite septice) in asociere cu un AG FC: pe stomacul gol si parenteral → c% sanguine eficiente Adm: caps. fl. 0.METICILINA .DICLOXACILINA .NAFCILINA OXACILINA – OXACILIN caps.CLOXACILINA . fl. .infectii stafilococice ca monoterapie .2.OXACILINA . 0.250.

5g. 0.250 g. 0. 0.3.5 g SA: CG +. BG – UT: boli provocate de acesti germeni FC: oral si parenteral → c% biliara inalta = ATB biliar. CG -.AMPICILINA . se concentreaza renal Adm: oral din 6 in 6 ore i.v.250 g. AMPICILINE: PENICILINE “A” . din 6 in 6 ore i. 0.m.250 g SA: asemanatoare Ampicilinei UT: idem Ampicilina cu eficacitate mai mare .250 g fl.AMOXICILINA AMPICILINA – caps. 0. perfuzie AMOXICILINA – caps 0. fl.

perfuzie . i. CARBOXIPENICILINELE • CARBENICILINA • TICARCILINA Active indeosebi pe piocianic TICARCILINA – TICARCILINA fl..4. i. 3 g SA: Pseudomonas aeruginosa. Serratia UT: infectii cu germeni sensibili Adm: i.v..m.v. Enterobacter. Proteus. 1 g.

3 g. Enterobacter.5.m. enterococi UT: infectii severe urinare.. Proteus. meningiale Adm: i. i. Serratia. osoase. 2 g. . UREIDOPENICILINELE • MEZLOCILINA • AZLOCILINA • PIPERACILINA PIPERACILINA: PIPERACIL fl. 4 g SA: Pseudomonas aeruginosa.v. biliare.

betalactam BACTERIA O N Leg. betalactam N O ATB minor .INHIBITORII DE BETALACTAMAZE (IBL) • ACIDUL CLAVULINIC • SULBACTAM • TAZOBACTAM ATB minore. activitate scazuta BL Leg.

m. (i. caps. ACID CLAVULANIC + AMOXICILINA = AUGMENTIN. comerciale IBL + BETALACTAMINE 1.Principalele prod. i. caps..(i.. SULBACTAM + AMPICILINA SULTAMICILINA = UNASYN susp. ACID CLAVULANIC + TICARCILINA = TIMENTIN fl.v.v. AMOXIKLAV susp. la 8 ore 2.) la 8 ore .. fl. i.m... fl.) la 6 ore 3.

si caps CARBAPENEMI IMIPENEMI – CILASTATINA : TIENEM SA: “ultralarg” – toate bacteriile Mecanism de actiune (MA): asemanator – se fixeaza pe PBP2 → efect bactericid rapid si intens FC: difuzeaza bine in tesuturi.PENEMI RITIPENEM fl.v. urina Adm: i. i. perfuzie .v.. LCR (90%).

anumiti bacili G(Burkholderia. Stenotrophomonas Pseudomonas) . meropenem. SERM. ertapenem) Spectru de activitate Activitate antibacteriana larga fata de majoritatea bacteriilor G+ si Gaerobe si anaerobe.faecium. E. cu exceptia: SARM.CARBAPENEMI Antibiotic Carbapenemi (imipenem.

Cefalosporinele Antibiotic Generatia I .CTZ Bacterii G+ & activitate usor crescuta fata de G.BLSE + comparativ cu CGIII . cefalotin. Citrobacter. ceftazidim.ameliorat (Enterobacteraciae.CEFEME . Proteus) Generatia a IIIa . Spectru extins (cefaclor. Oxa. ceftriaxon. Klebsiella.coli. Ampi) Bacterii G+ & G. cefixim) Generatia a IVa. Spectru ingust (cefalexin.spectru larg. Proteus) (= P. cefuroxim. cefpirom) Bacterii G+ & G. Spectru larg (cefotaxim. Genta + Pseudomonas) . cefazolin. cefapirin) Generatia a IIa. Spectru extins (cefepim. cefoxitin) Spectru de activitate Bacterii G+ & unele G. A. (= P. Oxa.(E.

CEFEME – CEFALOSPORINE MA: asemanator Penicilinelor SA: difera de la o generatie la alta GENERATIA I CEFAZOLINA (KEFAZOL) CEFAZEDONA CEFALOTINA (KEFLIN) CEFAPIRINA Spectru “largit” ca si spectrul Penicilinei G Oxacilinei Ampicilinei .

GENERATIA A II-A CEFUROXIMA (ZINNAT) CEFOTIAM CEFAMANDOL (MANDOL) Spectru “larg” ca si spectrul CEFOTEM Penicilinei G Oxacilinei Ampicilinei Gentamicinei Metronidazol .

GENERATIA A III-A CEFOTAXIMA (CLAFORAN) CEFTAZIDIMA CEFTRIAXONA (ROCEPHIN) CEFOPERAZONA (CEFOBID) Spectru “ultralarg” ce include spectrul Penicilinei G Oxacilinei Ampicilinei Gentamicinei Metronidazol Ticarcilina GENERATIA A IV-A CEFPIROMA CEFEPIMA Spectrul “foarte larg” ce include si enterococul .

I CEF gen.“CACIULA CIOBANULUI” P CEF gen. III PIOCIANIC ENTEROCOC SPECTRUL ANTIBACTERIAN AL CELOR 3 GEN. II PIOCIANIC O G A BACTEROIDES FRAGILIS CEF gen. DE CEF .

CARBACEFEME LORACARBEF MONOBACTAMI AZTREONAM – piocianic TRIBACTAMI SANFETRINEM – spectru “ultralarg” G + si G -. aerobi si anaerobi .

prin blocarea PLP.Mecanismul de actiune al betalactaminelor Beta-lactaminele inhiba formarea puntilor peptidice. care in mod normal functioneaza ca transpeptidaze .

GLICOPEPTIDELE .

Vancomicina •Obtinuta initial din Streptomyces orientalis •Activa numai pe bacterii G+ (molecula de dimensiune mare. nu poate depasi membrana externa a bacteriillor G -) •Folosita pentru tratamentul infectiilor cu G + rezistenti la Oxacilina .

Vancomicina: Mecanism de actiune Mecanism: Vancomicina inhiba formarea puntilor intre straturile de peptidoglican Vancomicina se poate lega numai la D-Ala-D-Ala. nu si la D-Ala-D-lac .

POLIPEPTIDELE .

POLIPEPTIDELE • Bacitracina (peptide ciclice) izolata din Bacillus licheniformis – Utilizata in aplicatii topice in infectii cu bacterii G+ – Interfera cu defosforilarea si ciclizarea carrier-ului lipidic responsabil cu mobilizarea precursorilor peptidoglicanului • Polimixina (polipeptide ciclice) izolata din Bacillus polymyxa – Interactioneaza cu lipopolizaharidele si fosfolipidele din membrana externa.(bacilii G+ nu poseda membrana externa) . crescand permeabilitatea – Activa mai ales pe bacili G.

pirazinamidei (PZA). RMP inhiba transcriptia prin legarea la subunitatea beta a ARN polimerazei . etambutolului (ETH) si rifampinei (RMP) asupra M tuberculosis: INH inhiba sinteza acizilor micolici.Distrugerea peretelui bacterian Antibiotice pentru M. PZA inhiba sinteza precursorilor de acizi grasi cu lant scurt ETH interfera cu sinteza arabinogalactanului. tuberculosis Tintele actiunii isoniazidei (INH).

Mecanismul (2) INHIBAREA SINTEZEI PROTEICE .

Antibiotice care actioneaza asupra initierii sintezei proteice .

Antibiotice care actioneaza la nivelul fazei de elongare .

Aminoglicozidele Structura: Sunt aminozaharuri legate intre ele prin inele glicozidice. Sisomicina Derivati sintetici: Amikacina din kanamycin Netilmicina din sisomicina . neomicina. kanamicina. Origine: Streptomyces: streptomicina. tobramicina Micromonospora . gentamicina.

nu patrund prin membrana celulara a streptococilor si enterococilor) Se leaga ireversibil de subunitatea 30S a ribozomilor bacterieni si blocheaza atasarea subunitatii 50S la complexul de initiere Rezulta producerea de proteine aberante si citirea gresita a ARN . catre citoplasma (mai ales la G-.Aminoglicozidele (AG): mod de actiune AG trec prin peretele celular si membrana celulara.

Trecerea prin membrana citoplasmatica a bacteriilor G.Mecanismul de actiune al aminoglicozidelor Met Arg Gly Ser Pro Thr 1.(nu pot strabate prin membrana citoplamatica a strepto. Citirea gresita a codonilor la nivelul ARNm 4. Inhibarea sintezei proteice . Legarea la subunitatea 30S 3.si enterococilor) 2.

AMINOGLICOZIDE (AG) SA: BG – aerobi. nefrotoxicitate !!! Adm: parenterala . coic G + RA: ototoxicitate.

.

GENERATIA I STREPTOMICINA – activa pe BK KANAMICINA NEOMICINA SPECTINOMICINA GENERATIA A II-A GENTAMICINA TOBRAMICINA GENERATIA A III-A AMIKACINA .

Rickettsia) .Tetraciclinele: mecanisme de actiune • Origine – Tetraciclina. oxitetraciclina izolate din Streptomyces – Minociclina. doxiciclina sunt sintetice • Antibiotice bacteriostatice cu spectru larg • Spectru antibacterian similar cu Macrolidele (dar si Clamydia. Mycoplasma.

Tetraciclinele: mecanisme de actiune Tetraciclinele blocheaza translatia legandu-se ireversibil la subunitatea 30S si deformand-o astfel incat anticodonii corespunzatori ARNt care s-au incarcat nu se pot alinia corect cu codonii ARNm .

Oxazolidinonele • O clasa noua de antibiotice. MRSA) • Bacterii G-neg rezistente datorita existentei pompelor de eflux • Mod de actiune: mecanism unic. complet sintetica • Spectru ingust de activitate (bacterii G+. interfera cu complexul de initiere la nivelul subunitatii 50S (domeniul V al ARNr 23S) . inclusiv VRE.

Oxazolidinone: mod de actiune Inhiba formarea complexului de initiere prin legarea la subunitatea ribozomala 50S (domeniul V al ARNr 23S). afectand fazele preliminare ale sintezei proteice .

care catalizeaza acetilare radicalului –OH din pozitia 3 .Cloramfenicolul • Se leaga ireversibil de peptidil-transferaza subunitatii ribozomale 50S si blocheaza elongarea peptidului. interferand cu sinteza proteinelor • Antibiotice bacteriostatic cu spectru larg • Interfera cu sinteza proteinelor in maduva osoasa. determinand anemie aplastica • Utilizare clinica limitata in tarile vestice. datorita efectelor nedorite • Rezistenta asociata producerii de acetiltransferaza.

Neisseria • Azitromicina. Mycoplasma. telitromicina (ketolide) • Compusi cu 15 atomi de C: azitromicina • Compusi cu 16 atomi de C: spiramicina. Legionella. claritromicina. Claritromicina sunt active asupra unor mycobacterii . incluzand Chlamydia.Macrolidele Eritromicina – din Streptomyces erythreus Structura de baza: inel lactona • Compusi cu 14 atomi de C: eritromicina. josamicina Activitate: • Spectru larg: bacterii G+ si unele bacterii G-. Rickettsia. roxitromicina.

Macrolide: structura .

.

Mecanismul (4) ANTIMETABOLITI .

Antimetaboliti Sulfonamide Trimetoprim PABA DHFA THFA PABA = Acid Para-Amino-Benzoic DHFA = Acid Di – Hidro Folic THFA = Acid Tetra-Hidro-Folic .

. . Scaderea permeabilitatii membranei 3. Producerea de enzime care distrug si/sau modifica AB Ex.Mecanisme de rezistenta 1. Modificarea tintelor antibioticelor .enzime care modifica aminoglicozidele 2.beta-lactamaze. Eflux activ al antibioticului din celula bacteriana 4.

cloramfenicol .Exemple mecanisme de rezistenta (1) Producere de enzime care inactiveaza sau distrug antibioticul – Beta-lactamaze • Principalul mecanism de actiune al antibioticelor beta-lactam • S.aureus rezistent la penicilina • E.coli rezistent la ampicilina (2) Producere de enzime care modifica antibioticul – Aminoglicozide.

Unele Beta-lactamaze . blocandu-l functional Ex.Exemple mecanisme de rezistenta Enzimele inactivatoare care degradeaza antibioticul efectiv sau il fac inactiv Enzime blocante carea ataca lanturile laterale ale antibioticului.

tetracyclines.Mecanisme de rezistenta (3) Pompe de eflux: – universale – specifice Quinolones. chloramphenicol .

Mecanisme de rezistenta (3) Pompe de eflux: Pompa de eflux = proteina legata de membrana celulara care “pompeaza” antibioticul in afara celulei bacteriene. .

= Streptococcus pneumoniae Rezistent la Penicilina) • PLP noi (MRSE. transfer orizontal gena mecA) • Modificari ale ribozomilor (S. pneumoniae rezistent la macrolide) .Mecanisme de rezistenta (4) Modificarea tintelor: • PLP modificate (SPRP = PRSP engl. MRSA.

Mecanisme de rezistenta BETA-LACTAMINE .

PLP si beta-lactamazele Serin proteaze (PLP= Proteine de Legare a Penicilinei) si Metaloenzime (grup tiol care leaga Zn) cu rol de coenzime Peste 200 enzime diferite (ex.penicilinaze. BLSE. codificate plasmidic. cefalosporinaze. AmpC) BLSE = Beta-Lactamaze cu Spectru Extins (spectru larg de activitate). pot fi transferate de la un organism la altul .

activa asupra Penicilinei G si cefalosporinelor cu spectru ingust Situs-ul de actiune al penicilinazelor R = lant lateral. coli este cauzata in majoritatea cazurilor de TEM .Mecanism de actiune penicilinaze Exemple: TEM -1 este o penicilinaza frecvent intalnita la Enterobacterii. la penicilinele naturale este: Rezistenta la Ampicilina la E.1 .

Beta-lactamaze: Clasa A – serina Clasa B – zinc Clasa C – serina Clasa D .Transpeptidaze rezistente la beta-lactamine Spatiu periplasmic Mex B Mex A Membrana interna Membrana externa OprM 3.1.serina 2. Pompe de eflux pentru beta-lactamine Rezistenta la Pseudomonas aeruginosa .

PLP inrudite Enzime care hidrolizeaza oxacilina Serinproteaze. cefalosporinaze. BLSE Metaloenzime.Clasificarea beta-lactamazelor dupa Ambler (criterii moleculare) Gena ampC cromozomala. grup tiol care leaga Zn . penicilinaze.

PLP. PLP 2’ (sau PLP 2a) .

MECANISME DE REZISTENTA • Glycopeptide: – Vancomicina – Teicoplanina .

aureus cu sensibilitate intermediara la vancomicina – GISA . Pediococcus • Sau cu D-Ala-D-Ser – Enterococcus gallinarum.S. Lactobacillus. D. SUA. G. care pot fi transferate de la un microorganism la altul • Importanta – VRE . faecium. Enterococcus caselliflavus • Rezistenta castigata – O ingrosare a stratului de PG si – Modificarea aa terminali de la D-Ala--D-Ala la D-Ala--D-Lac – Gene plasmidice (vanA. 2002) . E. B.S.faecalis rezistent la Vancomicina – VISA .aureus cu sensibilitate intermediara la glicopeptide – VRSA . primul caz clinic.E.Mecanisme de rezistenta la vancomicina • Rezistenta intrinseca (pentapetidul se termina cu D-Ala-D-Lac) – Leuconostoc. E).S. C.aureus rezistent la Vancomicina (MIC> 32 g/L.

Vancomicina: mecanisme de rezistenta .

Mecanisme de rezistenta aminoglicozide
• Modificare enzimatica a antibioticului (mecanismul obisnuit)
– Rezistenta de nivel inalt >50 enzymes identificate – Gene codante pentru rezistenta localizate plasmidic – Transfer de gene intre specii

• Reducerea permeabilitatii peretelui celular
– Rezistenta la anaerobi (transportul prin membrana celulara depinde de respiratia aeroba)

• Situsuri de legare ribozomale modificate (rar)
– Rezistenta de nivel jos

Tetraciclinele: mecanisme de rezistenta
• Rezistenta foarte raspandita • Pompa de eflux dependenta de energie (cel mai frecvent) • Modificarea tintei ribozomale (protectie ribozomala) • Modificari enzimatice

Rezistenta la oxazolidinone
• Mutatie la nivelul ARNr 23S • Rezistenta rara; rezistenta incrucisata improbabila • Deoarece ARNr 23S este codificat de mai multe gene

Macrolide: mecanisme de rezistenta • Rezistenta intrinseca – macrolidele hidrofobe patrund greu prin membrana externa (bacili G-) • Rezistenta castigata – Modificare ribozomala – Pompa de eflux – Inactivare enzimatica .

Lincosamide • Initial izolate din Streptomyces lincolnensis • Mod de actiune: se leaga de subunitatea ribozomala 50S si blocheaza elongarea • Rezistenta: metilarea ARNr 23S • Active pe stafilococi si bacili G.aerobe .anaerobi • Nu au activitate pe bacteriile G.

streptococi si E.Streptogramine • Clasa de peptide ciclice produse de Streptomyces spp. Antibiotic de rezerva pentru tratamentul VRE .faecalis. • Doua componente care inhiba sinergic sinteza proteinelor (Quinpristindalfopristin) • Dalfopristina inhiba elongarea lantului peptidic • Quinpristina initiaza eliberarea prematura a peptidului • Activa pe stafilococi.

Conjugare (Factor F) 3. Transductie (bacteriofag dependenta) 2. Transformare (acizi nucleici liberi) .Mecanisme genetice de rezistenta 1.

faecium in SUA (la noi o tulpina importata 2003) • SAIG = GISA engl. 2002) • SAIV = VISA engl. = S. = Klebsiella pneumoniae producatoare de beta-lactamaze cu spectru extins • SPRP = PRSP engl. aureus si S. pneumoniae producatoare de BLSE = ESBL producing K. aureus intermediar sensibil la vancomicina • SARV. SERV = VRSA & VRSE = S. = S. = enterococi rezistenti la vancomicina – 70% din E.pneumoniae engl. = S. pneumoniae rezistent la penicilina .Microorganisme rezistente – prescurtari frecvent utilizate • ERV = VRE engl. aureus intermediar sensibil la glicopeptide (si la noi. primul caz clinic descris in 2002 in SUA) • K. epidermidis rezistent la Vancomicina – (MIC> 32 g/L.

SERM (Noi PLP) .) • K.pneumoniae producatoare de BLSE Cefalosporine de generatia a IVa.Vancomicina .aureus rezistent la Penicilina (>95%) Peniciline sintetice rezistente la beta-lactamaze (Peniciline M: Oxacilina. Cloxacilina etc. carbapeneme (Problema!!!: KPC) • E. coli rezistent la Ampicilina .Microorganisme rezistente la Peniciline – antibiotice de rezerva • S.Cefalosporine • S.pneumoniae rezistent la Penicilina (PLP modificate) – doze mai mari de Penicilina • SARM.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful