You are on page 1of 3

CAPTULO 78 INSULINA, GLUCAGON E DIABETES MELLITUS

1. ANATOMIA E FISIOLOGIA DO PNCREAS Fig 78-1

O pncreas formado por dois tipos principais de tecidos, os cinos, que secretam o suco digestivo no duodeno e as ilhotas de Langherans, que secretam insulina e glucagon diretamente no sangue. As ilhotas contm 3 tipos celulares principais, as clulas alfa, beta e delta. As clulas beta so encontradas principalmente no centro de cada ilhota e secretam insulina e amilina. As clulas alfa secretam glucagon. As clulas delta secretam somatostatina. A clula PP secreta o hormnio polipeptdeo pancretico.
2. A INSULINA E SEUS EFEITOS METABLICOS 2.1. QUMICA E SNTESE DA INSULINA Fig 78-2

A insulina sintetizada nas clulas beta, com a formao de pr-pr-insulina, clivada no retculo endoplasmtico para formar prinsulina, que consiste em 3 cadeias de peptdeos, A, B e C. A maior parte da pr-insulina novamente clivada no aparelho de Golgi, para formar a insulina composta pelas cadeias A e B, ligadas por ligaes dissulfeto, e pelo peptdeo conector (peptdeo C). O peptdeo C se liga ao receptor da membrana acoplado protena G e elcita a ativao de dois sistemas enzimticos (sdio-potssio ATPase e xido ntrico sintetase endotelial). Quando a insulina secretada na corrente sangunea, ela circula quase inteiramente como sua forma livre. Com exceo da poro da insulina que se liga aos receptores nas clulas-alvo, o restante degradado pela enzima insulinase, em sua maior parte no fgado, e em menor quantidade nos rins, msculos e outros tecidos.
2.2. ATIVAO DOS RECEPTORES DAS CLULAS-ALVO PELA INSULINA E OS EFEITOS CELULARES RESULTANTES Fig 78-3

O receptor de insulina a combinao de 4 subunidades que se mantm unidas por meio de ligaes dissulfeto: 2 subunidades alfa que se situam do lado externo da membrana celular e 2 subunidades beta que penetram atravs da membrana, projetando-se no citoplasma celular. A insulina se acopla s subunidades alfa. As pores das subunidades beta so autofosforiladas (receptor ligado enzima), ativam a tirocinase local, que causa fosforilao de diversas outras enzimas intracelulares (inclusive substratos do receptor de insulina IRS). A insulina dirige a maquinaria metablica intracelular, de modo a produzir os efeitos desejados sobre o metabolismo de carboidratos, lipdios e protenas. Os efeitos finais da estimulao da insulina so: As clulas do organismo aumentam acentuadamente sua captao de glicose (no verdade para a maioria dos neurnios do encfalo). A glicose transportada imediatamente fosforilada. A membrana celular fica mais permevel a muitos dos aminocidos, a ons potssio e fosfato (aumenta o transporte para a clula). Efeitos mais lentos que resultam da alterao do estado de fosforilao das enzimas. Efeitos ainda mais lentos que resultam da variao da velocidade de traduo dos RNAm e da variao da transcrio do DNA.
2.3. EFEITO DA INSULINA SOBRE O METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS A INSULINA PROMOVE CAPTAO E METABOLISMO DA GLICOSE NOS MSCULOS

Durante grande parte do dia o tecido muscular depende no somente da glicose como fonte de energia, mas tambm dos cidos graxos. A membrana celular em repouso s ligeiramente permevel glicose, exceto quando estimulada pela insulina; entre as refeies, a quantidade de insulina secretada insuficiente para promover a entrada de quantidades significativas de glicose nas clulas musculares. Sob 2 condies os msculos utilizam grande quantidade de glicose: durante a realizao de exerccios moderados ou intensos (no precisa de grande quantidade de insulina porque as fibras musculares em exerccio so mais permeveis glicose); nas poucas horas seguintes refeio, a concentrao de glicose no sangue fica bastante elevada e o pncreas secreta grande quantidade de insulina (transporte rpido da glicose para as clulas musculares). Armazenamento de glicognio no msculo. Se os msculos no estiverem se exercitando depois da refeio e, ainda assim, a glicose for transportada abundantemente para as clulas musculares, ento a maior parte da glicose armazenada sob a forma de glicognio muscular, que pode ser utilizado depois como energia pelo msculo. A converso glicoltica do glicognio em cido ltico pode ocorrer at mesmo na ausncia de oxignio. Efeito quantitativo da insulina para auxiliar o transporte de glicose atravs da membrana da clula muscular. Fig 78-4. A insulina pode aumentar o transporte de glicose no msculo em repouso, pelo menos por 15 vezes.
A INSULINA PROMOVE A CAPTAO, O ARMAZENAMENTO E A UTILIZAO DA GLICOSE HEPTICA

O mecanismo inclui diversas etapas quase simultneas: A insulina inativa a fosforilase heptica, que cliva o glicognio heptico em glicose. A insulina causa aumento da captao de glicose do sangue pelas clulas hepticas e aumento da atividade da enzima glicocinase (provoca a fosforilao inicial da glicose). Depois de fosforilada, a glicose temporariamente retida nas clulas hepticas (a glicose fosforilada no pode se difundir de volta, atravs da membrana celular). A insulina aumenta a atividade da glicognio sintase, que polimeriza as unidades de monossacardeos, para formar molculas de glicognio. A glicose liberada do fgado entre as refeies. A reduo da glicose sangunea reduz a secreo de insulina. A ausncia de insulina interrompe a sntese de glicognio no fgado e impede a captao adicional da glicose do sangue pelo fgado. A ausncia de insulina (junto com o aumento do glucagon) ativa a enzima fosforilase, que cliva o glicognio em glicose fosfato. A glicose fosfatase ativada pela ausncia de insulina e faz com que o radical fosfato seja retirado da glicose, possibilitando a difuso de glicose livre de volta para o sangue. A insulina promove a converso do excesso de glicose em cidos graxos e inibe a gliconeognese no fgado. Quando a quantidade de glicose que penetra as clulas hepticas superior a que pode ser armazenada sob a forma de glicognio ou a que pode ser utilizada para o metabolismo local dos hepatcitos, a insulina promove a converso de todo esse excesso de glicose em cidos graxos, que so empacotados sob a forma de triglicerdeos em lipoprotenas de densidade muito baixa e transportados pelo sangue para o tecido adiposo, onde so depositados como gordura. A insulina inibe a gliconeognese por meio da reduo das quantidades e atividades que as enzimas hepticas precisam para a gliconeognese (a insulina reduz a liberao de aminocidos dos msculos e de outros tecidos extra-hepticos necessrios para a gliconeognese).
A FALTA DO EFEITO DA INSULINA SOBRE A CAPTAO E UTILIZAO DA GLICOSE NO CREBRO

A insulina apresenta pouco efeito sobre a captao ou a utilizao da glicose pelo crebro. A maioria das clulas neurais permevel glicose e pode utiliz-la sem a intermediao da insulina. Os neurnios utilizam, normalmente, apenas glicose como fonte de energia. essencial que o nvel de glicose sangunea se mantenha sempre acima do nvel crtico (uma das funes mais importantes do sistema de controle da glicose srica).

O EFEITO DA INSULINA SOBRE O METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS EM OUTRAS CLULAS

A insulina aumenta o transporte e a utilizao da glicose pela maioria das outras clulas do organismo. O transporte de glicose para as clulas adiposas fornece, principalmente, substrato para a poro glicerol da molcula de gordura (de modo indireto, a insulina promove a deposio da gordura nessas clulas).
2.4. O EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DAS GORDURAS A INSULINA PROMOVE A SNTESE E O ARMAZENAMENTO DAS GORDURAS

A insulina aumenta a utilizao da glicose pela maioria dos tecidos do corpo, o que reduz a utilizao da gordura, funcionando como poupador de gorduras. A insulina aumenta o transporte da glicose para as clulas hepticas. Depois que a concentrao de glicognio no fgado atinge 5% a 6%, a sntese posterior de glicognio fica inibida. Toda glicose adicional que penetra as clulas hepticas utilizada para sintetizar cidos graxos. A maior parte dos cidos graxos utilizada para formar triglicerdeos. Eles so liberados para o sangue nas lipoprotenas. A insulina ativa a lipoprotena lipase nas paredes dos capilares do tecido adiposo, que quebram os triglicerdeos, formando cidos graxos, para que possam ser absorvidos pelas clulas adiposas, onde voltam a ser convertidos em triglicerdeos e armazenados. O papel da insulina no armazenamento das gorduras nas clulas adiposas. A insulina inibe a ao da lipase hormnio-sensvel (esta a enzima que provoca a hidrlise dos triglicerdeos e a liberao dos cidos graxos do tecido adiposo para o sangue circulante). A insulina promove o transporte da glicose atravs da membrana celular para as clulas adiposas, para formar grande quantidade de alfa-glicerol fosfato, que produz o glicerol que se associa aos cidos graxos para formar os triglicerdeos (forma de armazenamento da gordura).
A DEFICINCIA DE INSULINA AUMENTA O USO DAS GORDURAS COMO FONTE DE ENERGIA Fig 78-5

A deficincia de insulina causa liplise das gorduras armazenadas e liberao de cidos graxos livres. Na ausncia de insulina, a enzima lipase hormnio-sensvel nas clulas adiposas fica intensamente ativada, levando hidrlise dos triglicerdeos armazenados, liberando grande quantidade de cidos graxos e de glicerol no sangue circulante. Esses cidos graxos passam a ser o principal substrato de energia utilizado por todos os tecidos do organismo, exceto o crebro. A deficincia de insulina aumenta as concentraes de colesterol e de fosfolipdios plasmticos. O excesso de cidos graxos no plasma, associado deficincia de insulina, tambm promove a converso heptica de alguns cidos graxos em fosfolipdios e colesterol, que so liberados no sangue nas lipoprotenas junto com o excesso de triglicerdeos. A elevada concentrao de lipdios promove o desenvolvimento da aterosclerose nas pessoas portadoras de diabetes grave. A utilizao excessiva das gorduras durante a falta de insulina causa cetose e acidose. Na ausncia de insulina, mas na presena de grande quantidade de cidos graxos nas clulas hepticas, a betaoxidao dos cidos graxos (nas mitocndrias) ocorre rapidamente, liberando quantidades extremas de acetil-CoA. O excesso de acetil-CoA condensado, formando cido acetoactico que liberado no sangue circulante (passa para as clulas perifricas, convertido em acetil-CoA e utilizado como energia). A ausncia de insulina tambm deprime a utilizao de cido acetoactico nos tecidos perifricos. Parte do cido acetoactico convertida em cido hidroxibutrico e acetona. Essas 2 substncias, junto com o cido acetoactico, so chamadas de corpos cetnicos (grande quantidade nos lquidos do corpo = cetose).
2.5. O EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DAS PROTENAS E NO CRESCIMENTO A INSULINA PROMOVE A SNTESE E ARMAZENAMENTO DE PROTENAS

Promove a formao de protenas e impede a sua degradao. A insulina estimula o transporte de muitos dos aminocidos para as clulas (divide com o hormnio do crescimento a capacidade de aumentar a captao de aminocidos nas clulas). A insulina aumenta os processos de traduo do RNAm (aciona maquinaria ribossmica; na ausncia de insulina, os ribossomos simplesmente param de trabalhar). A insulina aumenta a transcrio de sequncias genticas selecionadas do DNA, formando quantidade aumentada de RNA e sntese maior de protenas (enzimas envolvidas no armazenamento de carboidratos, gorduras e protenas). A insulina inibe o catabolismo das protenas, reduzindo a liberao de aminocidos das clulas, em especial das clulas musculares. No fgado, a insulina deprime a gliconeognese (reduo da atividade das enzimas que promovem a gliconeognese), o que conserva os aminocidos nas reservas de protenas do corpo.
A DEFICINCIA DE INSULINA CAUSA DEPLEO DE PROTENAS E AUMENTO DOS AMINOCIDOS PLASMTICOS

O catabolismo das protenas aumenta, a sntese de protenas cessa e grande quantidade de aminocidos lanada no plasma. O excesso de aminocidos utilizado como energia e como substrato para gliconeognese. A degradao dos aminocidos leva a aumento da excreo da ureia na urina.
A INSULINA E O HORMNIO DO CRESCIMENTO INTERAGEM DE MODO SINRGICO PARA PROMOVER O CRESCIMENTO

Cada qual executando funo especfica, prpria de cada um. Cada um promove a captao celular de seleo diferente de aminocidos, todos necessrios para que ocorra o crescimento. Fig 78-6
2.6. MECANISMOS DA SECREO DE INSULINA Fig 78-7 e Tab. 78-1

As clulas beta pancreticas contm grande nmero de transportadores de glicose (GLUT-2) que permitem influxo de glicose proporcional concentrao plasmtica na faixa fisiolgica. Nas clulas, a glicose fosforilada pela glicocinase em glicose-6-fosfato. A glicose-6-fosfato oxidada, formando ATP, que inibe os canais de potssio sensveis ao ATP, o que despolariza a membrana celular, abrindo os canais de clcio dependentes de voltagem, o que produz influxo de clcio, que estimula a fuso das vesculas que contm insulina com a membrana celular e a secreo de insulina por exocitose. Alguns aminocidos tambm podem ser sintetizados pelas clulas beta, de modo a aumentar os nveis intracelulares de ATP e estimular a secreo de insulina. O glucagon, o peptdio insulinotrpico e a acetilcolina elevam os nveis de clcio intracelular por outras vias de sinalizao (no apresentam efeitos importantes sobre a secreo da insulina na ausncia de glicose). Somatostatina e norepinefrina inibem a exocitose de insulina.
2.7. CONTROLE DA SECREO DE INSULINA O AUMENTO DA GLICOSE SANGUNEA ESTIMULA A SECREO DE INSULINA Fig 78-8

A concentrao de insulina plasmtica aumenta quase por 10 vezes, dentro de 3 a 5 minutos, depois da elevao aguda da glicose no sangue; isso consequncia da liberao imediata da insulina pr-formada das clulas beta das ilhotas de Langherans. Por volta de 15 minutos, a secreo da insulina aumenta pela segunda vez e atinge novo plat depois de 2 a 3 horas, o que resulta da liberao adicional da insulina pr-formada e da ativao do sistema enzimtico que sintetiza e libera nova insulina das clulas.

MECANISMOS DE FEEDBACK ENTRE A CONCENTRAO DE GLICOSE SANGUNEA E A SECREO DE INSULINA Fig78-9

A resposta da secreo da insulina concentrao elevada de glicose plasmtica forma mecanismo de feedback importante para a regulao da concentrao da glicose sangunea, ou seja, qualquer elevao da glicose sangunea aumenta a secreo de insulina, o que aumenta o transporte da glicose para o fgado, para os msculos e para outras clulas, reduzindo a concentrao plasmtica da glicose de volta at o seu valor normal.
OS FATORES QUE ESTIMULAM A SECREO DE INSULINA

Os aminocidos administrados na ausncia de uma elevao da glicose no sangue causam apenas pequeno aumento da secreo da insulina. Quando administrados ao mesmo tempo em que a concentrao plasmtica da glicose est elevada, os aminocidos potencializam intensamente o estmulo da glicose sobre a secreo de insulina. A insulina, por sua vez, promove o transporte dos aminocidos para as clulas teciduais, bem como a formao intracelular de protenas (utilizao apropriada da quantidade excessiva de aminocidos). Hormnios gastrointestinais (gastrina, secretina, colecistocinina e o peptdeo insulinotrpico dependente de glicose) so liberados no trato gastrointestinal depois que a pessoa ingere uma refeio. So capazes de causar aumento antecipatrio da insulina plasmtica, em preparao para a glicose e os aminocidos que sero absorvidos. A secreo prolongada de outros hormnios (glucagon, hormnio do crescimento, cortisol, progesterona e estrognio), em grande quantidade, pode, ocasionalmente, levar exausto das clulas beta das ilhotas de Langherans (aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes mellitus). O estmulo dos nervos parassimpticos para o pncreas capaz de aumentar a secreo de insulina, enquanto a estimulao dos nervos simpticos pode diminuir a secreo de insulina.
2.8. O PAPEL DA INSULINA (E DE OUTROS HORMNIOS) NA COMUTAO ENTRE O METABOLISMO DE CARBOIDRATOS E O METABOLISMO DE LIPDIOS

A insulina promove a utilizao dos carboidratos para energia, ao mesmo tempo em que deprime a utilizao dos lipdios. Quando a concentrao de glicose est baixa, ocorre a supresso da secreo da insulina e os lipdios so utilizados, quase exclusivamente, como fonte de energia, exceto no encfalo. Quando a concentrao de glicose est elevada, a secreo de insulina estimulada e os carboidratos so usados no lugar dos lipdios. O excesso de glicose no sangue armazenado sob a forma de glicognio heptico, de lipdios hepticos e de glicognio muscular. A insulina controla qual desses dois alimentos vai ser utilizado pelas clulas como fonte de energia. Hormnio do crescimento (hipfise anterior), cortisol (crtex adrenal), epinefrina (medula adrenal), glucagon (clulas alfa das ilhotas de Langherans). Tanto o hormnio do crescimento como o cortisol so secretados em resposta hipoglicemia, e ambos inibem a utilizao celular da glicose enquanto promovem a utilizao dos lipdios. A epinefrina provoca glicogenlise no fgado, liberando grande quantidade de glicose no sangue e apresenta efeito lipoltico sobre as clulas adiposas, aumentando a concentrao plasmtica de cidos graxos. O aumento dos cidos graxos bem superior ao aumento da glicose sangunea. Consequentemente, a epinefrina aumenta especialmente a utilizao dos lipdios nos estados de estresse como exerccio, choque circulatrio e ansiedade.
3. O GLUCAGON E SUAS FUNES

O glucagon hormnio secretado pelas clulas alfa das ilhotas de Langherans quando a concentrao da glicose sangunea cai.
3.1. EFEITOS SOBRE O METABOLISMO DA GLICOSE O GLUCAGON PROVOCA GLICOGENLISE E AUMENTO DA CONCENTRAO DA GLICOSE SANGUNEA

Glucagon ativa a adenilil ciclase na membrana da clula heptica, que leva formao de AMPc, que ativa a protena reguladora da proteinocinase, que ativa a proteinocinase, que ativa a fosforilase cinase b, que converte a fosforilase b em fosforilase a, que promove a degradao do glicognio em glicose-1-fosfato, que desfosforilada, e a glicose liberada das clulas hepticas. Sistema de cascata em que cada produto sucessivo produzido em quantidade superior ao produto precedente (potente mecanismo de amplificao).
O GLUCAGON AUMENTA A GLICONEOGNESE

Isso produzido por meio da ativao de mltiplas enzimas, necessrias para o transporte de aminocidos e para a gliconeognese.
OUTROS EFEITOS DO GLUCAGON

Ativa a lipase das clulas adiposas, disponibilizando quantidades aumentadas de cidos graxos para os sistemas de energia do organismo. Tambm inibe o armazenamento de triglicerdeos no fgado, o que impede esse rgo de remover os cidos graxos do sangue (disponibilizao de quantidades adicionais de cidos graxos para outros tecidos do organismo).
3.2. REGULAO DA SECREO DE GLUCAGON Fig 78-10 A GLICOSE SANGUNEA AUMENTADA INIBE A SECREO DO GLUCAGON

O efeito da concentrao da glicose sangunea sobre a secreo de glucagon se encontra exatamente na direo oposta do efeito da glicose sobre a secreo de insulina. A reduo da concentrao de glicose sangunea (nveis hipoglicmicos) aumenta a concentrao do glucagon plasmtico. O aumento da glicose sangunea (nveis hiperglicmicos) diminui o glucagon plasmtico.
O AUMENTO DE AMINOCIDOS NO SANGUE ESTIMULA A SECREO DE GLUCAGON

Concentraes elevadas de aminocidos estimulam a secreo do glucagon. O glucagon promove ento a converso rpida dos aminocidos em glicose, disponibilizando ainda mais glicose para os tecidos.
O EXERCCIO ESTIMULA A SECREO DO GLUCAGON

Um dos fatores que poderiam aumentar a secreo do glucagon no exerccio o aumento dos aminocidos circulantes. Outros fatores, tais como o estmulo beta-adrenrgico das ilhotas de Langherans, tambm podem ter participao.
3.3. A SOMATOSTATINA INIBE A SECREO DE GLUCAGON E DE INSULINA

O principal papel da somatostatina (hormnio inibidor do hormnio do crescimento) o de prolongar o tempo em que os nutrientes alimentares so assimilados no sangue. Obs.: A somatostatina secretada no hipotlamo suprime a secreo do hormnio do crescimento pela hipfise anterior.
LER RESUMO DA PGINA 998