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Plasmina Autóloga Intravitrea en el Manejo del Edema Macular Diabético Refractario

Departamento de Retina Instituto de Oftalmología “Fundación Conde de Valenciana” I.A.P.

Investigadores Responsables: Dr. Federico Graue Wiechers Dr. René Cano Hidalgo Dr. Antonio López Bolaños Dr. José Luis Rodríguez Loaiza Dr. Vanesa Lujan Donayre

Fecha Probable de Inicio y Término del Protocolo (Marzo –Agosto 2013)

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Índice

Título del proyecto Introducción Justificación Objetivos Generales y específicos Diseño del estudio Material y métodos Tamaño de muestra Variables de estudio Metodología Análisis estadístico Aspecto Éticos Bibliografía Anexos

pg. 01 pg. 03 - 07 pg. 08 pg. 08 - 09 pg. 09 pg. 09 - 10 pg. 10 pg. 10 pg. 11 -12 pg. 13 pg. 13 pg. 14 - 18 pg. 20 - 26

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5 mg en el 45. en comparación con el 12. quienes presentan peor pronóstico visual.(8) De igual manera se obtuvieron los mismos resultados mediante el uso de terapia combinada de ranibizumab para el edema macular. (2)(5) La terapia con Antiangiogénicos para el edema macular. desarrollándose en aproximadamente el 29% de ellos durante los primeros 20 años. resistente al tratamiento en especial los pacientes con edema macular difuso. (4) Menos del 5% de los ojos tratados mostraron una mejora de la misma magnitud. según el Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS).INTRODUCCIÓN El edema macular es la causa principal de disminución de la agudeza visual en pacientes diabéticos. (4) La fotocoagulación laser reduce el riesgo de pérdida visual moderada en un 50% en el edema macular clínicamente significativo. (27) 3 .3% del grupo placebo. demostró una mejoría en la agudeza visual mayor a 15 letras del ETDRS usando ranibizumab a 0.7% sus pacientes. Este aparece en cualquier etapa de la retinopatía y es resultado del aumento de la permeabilidad vascular. (1) Aproximadamente más de la mitad de aquellos pacientes presentan una disminución de dos o más líneas de visión en una evolución de dos años. (5) Esto sugiere la existencia de un grupo importante con edema macular diabético.

es el realizado por el grupo Panamericano de Estudio Colaborativo de Retina (PACORES) que demostró los beneficios del Bevacizumab en la estabilización y ganancia de agudeza visual en controles hasta de 24 meses para el edema macular diabético. sin embargo hay que tener en cuenta que este procedimiento puede traer complicaciones secundarias. usando triamcinolona intravítrea. (2) La separación vítreo-macular promueve la resolución del edema macular diabético y consecuentemente la mejora de la agudeza visual. informaron el papel del cuerpo vítreo respecto al edema macular diabético. juega un papel importante en el aumento y cronicidad del edema macular. (3) Autores como Lewis y Schepens. (6)(10) La vitrectomía con separación de la hialoides posterior relaja la tracción y sugiere un efecto protector en el desarrollo del edema macular diabético. mostraron mejoría clínica. (5)(6)(10) 4 . a la terapia antiangiogénica y uso de corticoides.(11) Estudios dirigidos para el manejo del edema macular refractario. es menor en comparación con los que presentan la hialoides adherida. la incidencia del edema macular en ojos con desprendimiento posterior del vítreo. tipo difuso. donde la corteza del vítreo sobre macula.Otro estudio para el edema macular diabético. (7) De igual manara existe un subgrupo importante de pacientes en el que el edema macular puede resultar refractario al tratamiento. pero con la aparición de algunos efectos secundarios. resultando de una hialoides posterior tensa y condensada. mejorando el pronóstico visual. respondiendo mal a la Fotocoagulación laser.

induciendo con ello. se ha estudiado su utilidad en las hemorragias subretinales y como coadyuvante previo a vitrectomía posterior en los casos de hemorragia vítrea. pero se asoció a toxicidad retinal. condroitinasa y el vítreosolve (Vitreoretinal Technologies) funcionan en ambas situaciones. (20) 5 demostró un efecto potente . de tal modo que. tiene acción licuefactante mientras que la dispasa tiene función interfactante. que fibrinolítico. (28) Según la clasificación de Sebag los agentes vitreolíticos han sido categorizados según su efecto biológico.Métodos alternativos han sido investigados para la inducción del desprendimiento vítreo. la fibrinólisis. con o sin colapso. como los inductores de licuefacción vítrea (liquefactantes) y los inductores de la dehiscencia en la interface vítreo. dependiendo del grado de licuefacción vítrea o puede ser parcial con o sin engrosamiento de la corteza vítrea posterior. (9) El desprendimiento de vítreo posterior puede ser total. (18)(19) La nattokinasa es también una proteasa. microplasmina. la plasmina. La hialuronidasa en cambio. la SEPARACIÓN FARMACOLÓGICA se convirtió en una idea atractiva y práctica. nattokinasa. produciendo desprendimiento vítreo posterior y facilitando la subsecuente vitrectomía. compuesta por 275 aminoácidos producida por el bacillus subtilis (natto).retinal (interfactantes) El activador plasminógeno tisular (tPA). (9)(13)(15)(17) El activador plasminógeno tisular (tPA) es una proteasa sérica convertidora de plasminógeno en plasmina.

neovascularización y activación de otras enzimas. Esta enzima completa con éxito la fase 3 de estudio MIVI-TRUST (microplasmina para la inyección intravítrea en situaciones de tracción).2 UI en 0. (26) Demostraron que el uso de microplasmina lleva a una incidencia progresiva de desprendimiento de vítreo posterior que va en relación con el tiempo de exposición. Esta actúa directamente sobre la fibronectina y laminina. contiene la porción enzimática de la plasmina.2 ml de plasmina intravítrea previo a 6 .Otras como la dispasa resultaban en la producción de inflamación. casos tales como: agujero macular. dos de las mayores proteínas responsables de la adhesión entre la hialoides posterior y la membrana limitante interna. (22)(23)(24) En estudios desarrollados en edema macular diabético asociado a contracción del vítreo cortical posterior. (17) La microplasmina (ocriplasmina. en comparación con otras no demostró un importante efecto en la producción del desprendimiento de vítreo posterior . proliferación vítreo retinal y formación de catarata. (26) La plasmina es una proteasa no específica con un tamaño de 28KD implicada en múltiples procesos biológicos tales como la fibrinólisis.las cuales son seguras y bien toleradas. y la consiguiente aprobación del FDA. edema macular diabético. La plasmina intravítrea antes o durante la vitrectomía. usando 1. Produce licuefacción y desprendimiento vítreo posterior. con un tamaño de 28 KD.La condroitinasa por el contrario. demostró su efectividad en diferentes estudios. con dosis de 25 ug. y síndrome de tracción vítreo macular.ThromboGenics Biofarmacéutica).

dependiendo del sitio en el organismo. Ello hace que la uroquinasa se indique en ciertos tipos de cáncer y enfermedades vasculares.vitrectomía demostró ser útil al inducir desprendimiento vítreo posterior. (25) Otros reportes mostraron que el uso de plasmina autóloga intravítrea sin necesidad de realizar vitrectomía. facilitar la cirugía y mejorar la agudeza visual final. esta última presentando importantes casos de uveítis (19) La uroquinasa. el cual es un zimógeno inactivo de la plasmina. Su sustrato principal es el plasminógeno. Actualmente se han realizado estudios con uroquinasa como activador enzimático para la producción de plasmina autóloga para la producción de vitreolisis enzimática en los casos de patología de interface vítreo-macular. 7 . (22) La técnica de preparación y conversión de plasminógeno en plasmina es por medio de uroquinasa y estreptoquinasa. también llamada activador del plasminógeno tipo uroquinasa es una proteasa sintetizada por los riñones. La activación de la plasmina conlleva a la cascada proteolítica la cual. participa en la trombolisis o la degradación de la matriz extracelular. presento disminución del grosor central de la fóvea y mejora de la agudeza visual en pacientes con edema macular refractario al tratamiento. Originalmente se aisló de la orina humana. pero está presente también en el plasma sanguíneo y la matriz extracelular.

en especial el refractario a tratamiento. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1) Determinar los cambios en el grosor central de la fóvea obtenidos por tomografía de coherencia óptica de dominio espectral. Existen pocos estudios que demuestren sus ventajas frente al edema macular diabético .JUSTIFICACIÓN Diferentes estudios informaron sobre la eficacia de las inyecciones de plasmina tanto como coadyuvante en cirugía o como único tratamiento en la patología de interface vítreo-macular simplificando su manejo mediante la inducción de desprendimiento de vítreo posterior . OBJETIVO GENERAL 1) intravítreas de plasmina autóloga Determinar la presencia de desprendimiento de vítreo posterior parcial o total. luego de la aplicación intravítrea de plasmina autóloga. 8 . por lo cual el uso de vitreolisis farmacológica resultaría beneficioso. 2) Determinar los cambios en la agudeza visual obtenidos de los pacientes tratados con plasmina autóloga y placebo. por lo cual desarrollaremos un estudio que determine la eficacia y la seguridad de las inyecciones obtenidas mediante uroquinasa. en los pacientes previamente y posterior a la colocación de inyecciones de plasmina autóloga y placebo. por medio de fondo de ojo y tomografía de coherencia óptica.El edema macular diabético refractario es consecuencia de la hialoides posterior adherida a la macula.

MATERIAL Y MÉTODOS Criterios de inclusión 1) Pacientes mayores de 20 años de edad. con un diagnóstico no menor a 6 meses. que sean refractarios a tratamientos previos. no menor 6 semanas en la última aplicación. 9 . 2) Pacientes diabéticos con edema macular que no hayan recibido algún tratamiento previo. diabéticos. con asignación aleatoria simple doble ciego controlado con placebo. recibiendo con anterioridad fotocoagulación láser. evaluado clínica y por tomografía de coherencia óptica. ejerciendo tracción sobre la misma. experimental. DISEÑO DEL ESTUDIO: Se trata de un estudio prospectivo. antiangiogénicos y/o triamcinolona. con edema macular clínicamente significativo confirmado por biomicroscopía y angiografía fluoresceína. 3) Pacientes que presenten otra patología ocular asociada que contraindique el uso de plasmina autóloga intravítrea. Criterios de exclusión 1) Historia de glaucoma o hipertensión ocular.3) Evaluar la seguridad de la colocación de plasmina autóloga intravítrea en pacientes con edema macular diabético refractario. 2) Grosor central de la fóvea mayor a 350 micras cuantificado con tomografía de coherencia óptica de dominio espectral. 3) Pacientes que presenten adherencia de hialoides posterior sobre área macular.

6) Presentar ojo único funcional. CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 1) Pacientes que no cumplan con los controles posteriores de revisión y no completen la información requerida.5 11) Insuficiencia renal 12) Pacientes en los cuales presenten actividad disminuida de plasminógeno: Coagulación intravascular diseminada. TAMAÑO DE LA MUESTRA Se evaluaran en promedio 20 pacientes diabéticos con edema macular refractario que cumplan con los criterios de inclusión anteriormente mencionados. hepatopatías. 5) Pacientes que no estén de acuerdo en participar con el proyecto de investigación. desprendimiento traccional y mixto) 9) Isquemia macular descartada con fluorangiografía con una antigüedad no mayor a 30 días. 10) Niveles de Glicemia inestable . 8) Pacientes candidatos para vitrectomía posterior (hemorragia vítrea.4) Pacientes que presenten contraindicaciones para el uso de uroquinasa.se consideraran un primer grupo que recibirá plasmina autóloga y un siguiente grupo 10 . cirrosis y trombosis venosa profunda idiopática. 7) Opacidad de medios que no permita la correcta valoración de la macula.con hemoglobina glicosilada mayor a 9.

presión intraocular por tonómetro de aplanación. antecedentes generales. tiempo de transcurrido el edema macular. VARIABLES DEL ESTUDIO 1) Desprendimiento de vítreo posterior parcial y total. tiempo que recibió el ultimo tratamiento. la selección de los pacientes para cada grupo será asignada por medio de aleatorización simple. El tamaño de la muestra se calculó en promedio con la cantidad de pacientes estudiados descritos en la literatura en trabajos anteriores y en promedio a la cantidad de pacientes con edema macular refractario que se recibe en la consulta de retina del instituto. 4) Se realizará tomografía de coherencia óptica de dominio espectral evaluando el grosor central de la fóvea. género. oftalmológicos. 2) Se recabarán datos de todos los pacientes incluyendo edad. evaluación de segmento anterior y posterior con dilatación pupilar. 3) Se realizará exploración oftalmológica completa en todos los pacientes incluyendo capacidad visual corregida mediante la cartilla de Log MAR. tratamiento recibido. 11 . METODOLOGÍA 1) Se seleccionaran a los pacientes respetando los criterios de inclusión y exclusión. 4) Efectos secundarios reportados. 2) Grosor central de la fóvea 3) Agudeza visual.que recibirá placebo.

7) Se evaluará al primer día posterior a la inyección. 60 y 90 días.3.3 a 1. desprendimiento vítreo posterior. los cuales recibirán placebo la cual consistirá en una dosis de 0. celularidad y otro hallazgo encontrado. 11) Se excluirá del estudio a los pacientes que no completen todos los controles. 15. 10) Se reportarán efectos secundarios o complicaciones. de 0. 12 . presión intraocular. En estudios previos se encontró desprendimiento vítreo posterior al día 7 por lo cual no justifica un control mayor a 3 meses.5) Los pacientes con edema macular se catalogarán en tres grupos de acuerdo a la agudeza visual: igual o mejor a 0. grosor central de la fóvea. tanto agudeza visual corregida.2 ml solución salina balanceada intravítrea.0 y peor a 1. los dos grupos serán aleatorizados. 9) Se colectarán los datos obtenidos en la ficha formato adjunta analizarán estadísticamente. evaluación de segmento anterior como presencia de celularidad y evaluación de segmento posterior valorando la presencia de desprendimiento vítreo posterior. y se La homogenización de la muestra se realizara por medio de los criterios inclusión descritos. 6) Se escogerá aleatoriamente 1 grupo de pacientes los cuales recibirán 1 dosis de 0.2 ml de plasmina autóloga intravítrea y un grupo control.0 de la cartilla de Log MAR. celularidad vítrea u otro hallazgo. 8) Se controlara luego de 1 semana. 30.

Durante su elaboración se requerirá el uso de mascarilla y guantes de manera obligatoria.000 rpm durante 15 minutos. medicamentos intravitreos con anterioridad sin respuesta al tratamiento con tiempo mínimo del último tratamiento de 6 semanas y con un diagnostico no menor a 6 meses. Preparación y colocación de la solución Intravitrea: La preparación de plasmina autóloga será en base a la publicación de Díaz Llopiz.La dosis será 0.2 cc para todos los pacientes. Edema macular diabético refractario: pacientes diabéticos con edema macular que hayan recibido laser selectivo. posterior al tratamiento en comparación con el uso de placebo.La preparación de la plasmina autóloga estará a cargo del Doctor Rodrigo Matsui Serrano.El procedimiento se llevara a cabo seguido de un estricto lavado de manos seguido del uso de Gluconato de Clorhexidina al 1%. en los Archivos de la Sociedad Española de oftalmología (16). determinado clínica y por tomografía. y será dosis única Definiciones operacionales: Eficacia: se considerara eficaz si logra producir desprendimiento vítreo posterior. posteriormente se centrifugar a 4. Al mismo 13 . Seguridad: se demostrará si es seguro al no presentar efectos adversos como uveítis evaluada clínicamente en la lámpara de hendidura. a) Extracción de 7 ml de sangre del paciente en un tubo de coagulación. residente de ultimo año en Retina . hipertensión ocular tomada por tonómetro de aplanación y toxicidad secundaria que será evaluada en comparación con el grupo placebo.

por 7 días luego de la inyección. se agita la mezcla por 3 minutos y se mantiene a 37 º C hasta el momento de su uso.000 UI) se lleva a 37ºC durante 15 minutos. una vez realizada la mezcla.05 y altamente significativos si son menores a 14 .tiempo un vial de uroquinasa (Urokinase Vedim ®. h) Una vez obtenida y utilizada la plasmina.las comparaciones estadísticas serán realizadas con la prueba t de Student para datos no pareados. e) Asepsia y antisepsia de la zona a inyectar con povidona yodada al 10% sobre la piel de los parpados y al 5% para aplicación en saco conjuntival f) Se procede inmediatamente a la inyección en el ojo (0. 100. se descartara el resto de la preparación ya que pierde su actividad pasada las 48 horas.2 ml) de la plasmina ya preparada g) Profilaxis antibiótica con ciprofloxacino tópico cada 4 horas.2 ml de la uroquinasa. Los valores de p se consideraran estadísticamente significativos si son menores a 0. Cabe mencionar que la preparación de la misma se llevara a cabo en una campana de bioseguridad o campana de flujo laminar tipo II. d) Anestesia tópica sobre conjuntiva con gotas de clorhidrato de tetracaina.8 ml de plasma con 0. b) Se mezclan 1.0. c) Esterilización micras.22 ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico será realizado usando el software SPSS versión 17. de la solución con el filtro Millipore de 0. con la cual contamos en el departamento de investigación.

Las variables continuas serán expresadas en promedios y desviaciones estándar. ASPECTOS ÉTICOS: El presente estudio garantiza el respeto de la confiabilidad de los datos de los pacientes incluidos en la investigación. deberá firmar un consentimiento informado el cuál debe ser firmado a su vez por el médico informante. el investigador se compromete a respetar estrictamente los códigos de ética internacional y los principios éticos presentes en la declaración de Helsinki sobre investigación en humanos. Una vez que el paciente este de acuerdo. 15 .0. los datos serán únicamente utilizados para el propósito del estudio. En el estudio no figurará ningún dato que permita identificar a los participantes de la investigación.01. El paciente recibirá información completa y detallada sobre el procedimiento que se le realizara y conocerá los posibles efectos del tratamiento.

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. Tiempo Enfermedad ( …….Tiempo Enfermedad ( ) ) Tiempo de enfermedad ……………………..FORMATO FICHA DE DATOS ( N………) OD( ) OI( ) Historia clínica VISION BORROSA ( ) ) DISMINUCION DE LA AV CENTRAL ( OTRA ( ) Edad ………… años. Sexo F ( ) M ( ) Procedencia …………… DM tipo 1 ( ) Antecedentes patológicos y otros DM tipo 2 ( ) HTA ( ) …. meses ………………… años 19 .

numero de aplicaciones………….mmHg Biomicroscopía segmento anterior Hallazgos fondo de ojo 20 . tipo……………. Numero de inyecciones………………… 3) esteroides Intravitrea (si)(no). 4) Otros……………… Cuadro clínico Hallazgos segmento anterior y posterior Grosor central fóvea previo ……………Micras Agudeza visual mejor corregida previo CARTILLA Log MAR Fecha de aplicación de plasmina autóloga Presión intraocular …………………….Tratamiento usado 1) Laser (si )(no) número de aplicaciones (…… ) 2) Antiangiogénicos (si)(no)..

micras Agudeza visual mejor corregida (7dia ) Desprendimiento vítreo posterior ( día 15) Agudeza visual mejor corregida ( día 15) Grosor central foveal ( dia 15) Agudeza visual corregida( 1 mes) 21 .Efectos secundarios ………………………… Complicación presentada Desprendimiento vítreo posterior( 7 día ) Grosor central fóvea (7 día ) …………….

Grosor central foveal ( 1 mes) Desprendimiento vítreo posterior ( 1mes) Observaciones Fecha: ____________ Nombre y firma del médico que elaboró la ficha: ---------------------------- 22 .

. deberán prevalecer el criterio del respeto a su dignidad y la protección de sus derechos y bienestar. es decir. La justificación y los objetivos de la investigación Se me ha explicado que he sido seleccionado como paciente participador de un estudio debido a que cumplo con los criterios establecidos. III. Este a demostrado en diferentes reportes ser beneficioso para problemas de la macula similares. se me evaluara por medio de fondo de ojo y tomografía de coherencia óptica. Si yo llegara sentir alguna molestia. Ninguno de ellos ha reportado hasta el momento eficacia ante mi padecimiento puesto que no se han estudiado para el tratamiento del mismo. como ardor o dolor ocular. padezco diabetes mellitus y se me ha diagnosticado de edema de la macula secundario a la diabetes sin mayor respuesta a tratamientos previos. Debido a que esta investigación se consideró como riesgo mínimo o mayor de acuerdo al artículo 17 y en cumplimiento con los siguientes aspectos mencionados con el Artículo 21: I. De los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos Capítulo I Disposiciones Comunes. sienta alguna molestia. Título Segundo. posterior a esto recibiré la aplicación de una inyección intraocular de plasmina autóloga o solución salina balanceada en una sola ocasión. inflamación secundaria o infección intraocular. Se me ha informado que se tomará una muestra de sangre para preparar la plasmina autóloga. Los procedimientos y propósitos de la investigación. Existe una muy baja probabilidad que se presenten complicaciones luego de las inyecciones. soy mayor de 20 años de edad. Existe una baja probabilidad de que con la inyección que se coloque. ni yo sabremos que sustancia recibiré . ni el médico. tales como hipertensión ocular.También se me ha explicado y acepto que en cada una de las visitas que me indiquen. preparada a partir de mi propio suero. II. debo hacérselo saber inmediatamente al médico investigador y el 23 .CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO De acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y con la ley General de Salud.En toda investigación en la que el ser humano sea sujeto de estudio. podría presentarse durante la aplicación. secreción ocular o dolor. cómo y quién las resolverá. Artículo 13 y 14. tal como ojo rojo. El objetivo de este protocolo de investigación es evaluar la eficacia de una sustancia de colocación intraocular. Las molestias o los riesgos esperados.

Los beneficios que pueden observarse. Privacidad y Anonimato. pues se podrá conocer que la medicina si sirvió y la puede utilizar alguien más para su beneficio. Otra opción sería esperar a que pase el tiempo y poco a poco vaya mejorando. VII. no voy a pagar por los medicamentos y tampoco en caso de que requiriera atención por alguna molestia que me generara el medicamento siempre y cuando se los haga saber inmediatamente y acuda para mi atención al Instituto de Oftalmología Fundación Conde de Valenciana A. sin que ello afecte mi atención de parte del médico o del hospital. El compromiso de proporcionarle información actualizada obtenida durante el estudio aunque ésta pudiera afectar la 24 . Se me ha asegurado que puedo preguntar hasta mi complacencia todo lo relacionado con el estudio y mi participación VI. La garantía de recibir respuesta a cualquier pregunta y aclaración. La libertad de retirar su consentimiento en cualquier momento y dejar de participar en el estudio.me indicará qué debo hacer. IV. Si la medicina que me dieron tiene efecto. Se me ha explicado que este estudio se está haciendo pues hasta el momento no hay un tratamiento eficaz para mi padecimiento más que proceder a un tratamiento quirúrgico “ vitrectomía posterior” (que no siempre lo resuelve). Se me aclaró que puedo abandonar el estudio en cuanto yo lo decida. Es posible que gracias a la inyección intraocular que voy a recibir tendré una mejoría o mi padecimiento se resuelva más rápido . Entiendo que el objetivo de este estudio es en todo sentido la mejoría de mi enfermedad. esto no me generará costo alguno.C. También se me explicó y acepto que la toma de sangre de 7ml (una jeringa pequeña o mediana) me puede generar moretones. VIII. V. IX. sangrados e infección. Los procedimientos alternativos que pudieran ser ventajosos para el sujeto. estos se resolverán con las indicaciones del médico en término de una o 2 semanas. Autorizo la publicación de los resultados de mi estudio a condición de que en todo momento se mantendrá el secreto profesional y que no se publicará mi nombre o revelará mi identidad. esto servirá y ayudará a más pacientes que padezcan lo mismo.

En caso de que presente algún malestar debido al medicamento. habiendo comprendido lo anterior y una vez que se me aclararon todas las dudas que surgieron con respecto a mi participación en el proyecto. La disponibilidad de tratamiento médico a la que tendría derecho. acepto participar en el estudio titulado: Plasmina Autóloga Intravítrea en el Manejo del Edema Refractario Macular Diabético Nombre y firma del paciente o responsable legal (La firma puede ser sustituida por huella digital en los casos que así lo ameriten). y firma del testigo 2 Dirección Relación que guarda con el paciente 25 . se me brindará lo oportunidad de cambiar a otro o en su caso abandonar el estudio y así poder recibir la mejor alternativa para mi tratamiento. Nombre. sin costo en la institución durante el tiempo en que se desarrolla la investigación. y firma del testigo 1 Dirección Relación que guarda con el paciente Nombre. tales como : control posterior a la inyección.voluntad del sujeto para continuar participando. por parte del hospital en caso que lo requiera durante el desarrollo de la investigación. X. Recibirá atención médica oftalmológica en todo lo relacionado a la investigación. medicamentos tópicos y exámenes requeridos . Con fecha ____________________________.

26 . Correcciones indicadas por el comité de ética de la institución : Se corrigió el punto numero 10 y se anulo el punto numero 11. Se realizaron las correcciones ortográficas del proyecto y consentimiento informado. quedando un ejemplar en poder del paciente y el otro en poder del medico tratante.Nombre y firma del Investigador Responsable o Principal Este documento se extiende por duplicado.