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β -Oxidación de

los ácidos grasos


Dr. Giuliano Bernal Dossetto
Departamento de Ciencias Biomédicas
Universidad Católica del Norte
Introducción
 Los ácidos grasos son utilizados por las células para
la obtención de energía, principalmente en la
mitocondria.
 Los ácidos grasos son la principal fuente de energía
en el tejido cardiaco y muscular.
 El cerebro utiliza principalmente glucosa como
nutriente. Los glóbulos rojos son incapaces de oxidar
ácidos grasos.
 Durante un ayuno prolongado el hígado convierte el
acetil-CoA generado por los ácidos grasos en cuerpos
cetónicos.
Digestión y absorción

 Las células obtienen su energía de los ácidos grasos


que proceden de la dieta, grasas almacenadas y grasas
sintetizadas en un órgano.
 Alrededor del 40% de la energía diaria se obtiene de
los triglicéridos consumidos en la dieta.
 Los triglicéridos son insolubles en agua, y las sales
biliares (ácido taurocólico) las convierten en micelas
microscópicas para su absorción.
 La formación de micelas favorece la actividad de
lipasas en el intestino.
Apolipoproteínas
 Son proteínas que transportan triacilglicéridos,
colesterol y ésteres de colesterol por la sangre.
 Forman agregados esféricos con lípidos hidrofóbicos
en el núcleo, cadenas proteicas laterales hidrofílicas en la
superficie, así como cabezas polares de los lípidos.
 Distintas combinaciones de lípidos y proteínas
producen partículas de diferentes densidades, desde
quilomicrones, VLDL, LDL hasta HDL.
 Las proteínas de superficie actúan como punto de
reconocimiento para los receptores en los órganos
blanco.
Molecular structure
of a chylomicron
Las hormonas impulsan la movilización
de triacilgliceroles almacenados
 Ciertas hormonas activan la movilización de
triacilglicerol desde las células adiposas hacia el
músculo esquelético, corazón y riñón.
 Adrenalina y Glucagón, secretadas en respuesta a
bajos niveles de glucosa sanguínea, activan a adenilil
ciclasa, la que desarrolla una cascada de 2°
mensajero, activando así a la triacilglicerol lipasa, la
cual cataliza la hidrólisis de los enlaces éster de los
triacilglicéridos.
 Los ácidos grasos liberados son unidos y
transportados por la albúmina en la sangre
Mobilization of triacylglycerols
stored in adipose tissue
About the 95% of the biologically
available energy of
triacylglycerols resides in their
three long-chain fatty acids; only
5% is contributed by the glycerol
moiety.
Transporte y activación de los ácidos
grasos
Albert Lehninger y Eugene
Kennedy (1938): Las enzimas
de la oxidación de ácidos grasos
se encuentran en la mitocondria.
Los ácidos grasos se incorporan
a este organelo a través de 3
reacciones enzimáticas.
Mecanismos

Primera reacción:
Catalizada por una familia de isoenzimas presentes en la
membrana mitocondrial externa, la Acil-CoA-sintetasa.
 Se forma un enlace tioéster entre el grupo COOH del
ácido graso y el grupo tiol de la CoA (acil-CoA). En forma
simultanea se hidroliza ATP a AMP y PPi.
 Los acil-CoA al igual que el acetil-CoA son compuestos
de alta energía con ΔGº= -31 kJ/mol.
Segunda reacción
 La carnitina-acil-transferasa I permite que ácidos grasos
ingresen a la mitocondria por unión transitoria del grupo acil-
graso al grupo OH de la carnitina.
 El éster acil-carnitina ingresa a la matriz mitocondrial por
difusión facilitada por el transportador de carnitina.

Tercera reacción.
 La carnitina acil-transferasa II transfiere enzimáticamente
el grupo acil, desde la carnitina a la CoA intramitocondrial. Se
regenera el acil-graso-CoA.
 La carnitina liberada vuelve a la cámara externa, a través
del transportador de carnitina.
Fatty acid entry into mitochondria via the acyl-
carnitine/carnitine transporter
Deficiencia de Carnitina
 Deficiencia primaria de carnitina: disminución de la
afinidad de carnitina por el transportador de membrana
plasmática en tejidos tales como corazón, músculo y
riñón.
 Esto produce niveles bajos de carnitina en los tejidos y
en el plasma. Los síntomas van desde calambres
hasta debilidad severa y la muerte.
 La deficiencia secundaria de carnitina se asocia con
defectos hereditarios en la vía de la β-oxidación. Estas
alteraciones dejan como consecuencia un aumento en
los niveles de acil-carnitina que es excretada en la
orina
Deficiencia de Carnitina-
Aciltransferasa
 La más común es una deficiencia en CATII que lleva a
una disminución en su actividad. No se ha observado
deficiencia de CATI.
 Los pacientes presentan debilidad muscular durante un
ejercicio prolongado.
 Mutaciones más severas de la enzima pueden conducir a
trastornos tales como hipoglicemia hipocetónica durante
periodos de ayuno, hiperamonemia e incluso la muerte.
 La deficiencia del transportador de carnitina fue descrita
en 1992. Los síntomas incluyen coma hipoglicémico
intermitente, hiperamonemia, debilidad muscular y
cardiomiopatía.
β-oxidación
 Ruta metabólica por la cual los ácidos grasos se oxidan, con el
propósito de generar ATP al sistema celular. Se realiza en la matriz
mitocondrial en tres fases.
 Los ácidos grasos se oxidan cada 2 átomos de carbono en forma
de acetil CoA, a partir del extremo carbóxilo de la cadena de ácido
graso.
 La formación de cada acetil CoA, implica la eliminación de 4
átomos de H (2 pares de y 4H+) catalizado por la acción de
deshidrogenasas.
Los residuos de acetilo del acetil CoA se oxidan a CO2 por la vía
del ácido cítrico.
Las dos primeras fases de oxidación de los ácidos grasos se
produce NADH y FADH2, que en la tercera fase ceden los ē a la
cadena respiratoria mitocondrial.
β-oxidación de ácidos grasos
saturados
 Es una secuencia de cuatro reacciones enzimáticas
 Primera etapa: La acil-CoA-deshidrogenasa produce un
doble enlace entre los C-2 y C-3, generando un Trans Δ2-
enoil-CoA. Esta enzima posee cuatro isoenzimas, VLCAD,
LCAD, MCAD, SCAD.
 Cada enzima utiliza como grupo prostético FAD.
 Los electrones del FADH2 son cedidos a la flavoproteína
transferidora de electrones (ETFP), que produce 1,5
moléculas de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa.
β-oxidación de ácidos grasos
saturados
 Segunda etapa: Implica la adición de agua al doble enlace del
trans-Δ2-enoil CoA. Se produce la forma L del β-hidroxiacil-CoA.
 La reacción es catalizada por la enoil-CoA-hidratasa.
 Tercera etapa: Se produce la deshidrogenación del L-β-
hidroxiacil-CoA, formándose β-cetoacil-CoA, catalizado por la β-
hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El NAD+ actúa como aceptor de ē.
 Cuarta etapa: Se produce una tiólisis, catalizada por la acil-CoA-
cetil-transferasa (tiolasa).
 La enzima promueve la reacción entre el β-cetoacil-CoA y una
CoA libre.
 Se libera el fragmento carbóxilo terminal de 2 carbonos del
acetil-CoA.
The β-oxidation pathway
Rendimiento de energía de la
β-oxidación
 Cada vuelta del ciclo de β-oxidación produce 1 acetil
CoA, 1 FADH2 y 1 NADH.
 Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O
8 acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+
 Cada NADH y cada FADH2 generan 2,5 y 1,5 ATP
respectivamente en la cadena transportadora de ē. Este
último a través del complejo ETF.
 En este caso se producirán 28 ATP por NADH y FADH2,
80 ATP por los acetil-CoA, menos 2 ATP invertidos en la
activación del ácido graso. 106 ATP
Oxidación ácidos grasos
insaturados
 Los enlaces cis no pueden actuar como
sustrato de la enoil CoA hidratasa. Se
necesitan dos enzimas adicionales, una
isomerasa y una reductasa.
 El proceso comienza en forma normal
hasta encontrar el primer doble enlace. Se
activa la Enoil-CoA isomerasa
Oxidation of monounsaturated fatty acid
Oxidation of a polyunsaturated fatty acid
Oxidación ácidos grasos de
cadena impar
 Muchas plantas y microorganismos marinos
presentan ácidos grasos de cadena impar.

 El compuesto propionato (3 C) es un inhibidor


del crecimiento de hongos y levaduras, es
adicionado al pan y los cereales, es un ácido
graso impar que debe ser oxidado ¿Cómo?
Características
1:- Estos ácidos grasos se oxidan a través de la
misma ruta que los de número par, comenzando
por el extremo COOH.

2:- El sustrato del último paso de la β-oxidación es


un acil-CoA en que el ácido graso presenta 5 C.

3:- Producto de la oxidación se produce acetil-


CoA y propionil-CoA.
Oxidación del propionil-CoA.

1:- El propionil-CoA se carbóxila por acción de la


enzima propionil-CoA-carbóxilasa para formar el D-
metilmalonil- CoA. La Enzima contiene biotina como
cofactor y requiere ATP.

2:- El D-metilmalonil-CoA se epimeriza


enzimáticamente a la forma L, por acción de la L-
metilmalonil-CoA-epimerasa, que se reorganiza
para generar succinil-CoA (ciclo de Krebs). Reacción
que es catalizada por la metilmalonil-CoA-mutasa
(coenzima B12).
Regulación de la β-oxidación
1. En el hígado, las moléculas de acil-CoA
formadas en el citoplasma pueden seguir 2
caminos: β-oxidación en las mitocondrias o
síntesis de triacilgliceridos y fosfolípidos por
enzimas citoplasmáticas.

3. La vía escogida dependerá de la velocidad de


transferencia de los acil-CoA de cadena larga
hacia la mitocondria.
Regulación de la β-oxidación

l En el hígado un exceso de glucosa se convierte


en ácido graso (biosíntesis), a través del
intermediario malonil-CoA. Compuesto que
inhibe a la carnitina aciltransferasa I.

l Cuando la relación NADH/NAD+ es elevada, la


β-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa es inhibida.

l Elevadas concentraciones de acetil-CoA


inhiben a la tiolasa.
Cuerpos cetónicos

En mamíferos, incluyendo seres humanos, el acetil-


CoA formado en el hígado, puede ingresar al ciclo de
Krebs o puede convertirse en cuerpos cetónicos:
acetona, acetoacetato y β-hidroxibutirato.
Características
1:- La acetona producida se exhala.

2:- El D-β-hidroxibutirato y acetoacetato son transportados


por la sangre al músculo esquelético, tejido cardíaco,
corteza adrenal y cerebro, donde ingresan al ciclo de Krebs
y libera su energía.

3:- En los períodos de inanición la concentración del


oxalacetato disminuye producto de su utilización en la
síntesis de glucosa. El acetil-CoA no ingresa al ciclo y se
favorece su transformación a cuerpos cetónicos.
Formation of ketone
bodies from acetyl-CoA
Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos
cetónicos como combustible

 En los tejidos extrahepáticos D-β-hidroxibutirato


es oxidado a acetoacetato por la D-β-
hidroxibutirato deshidrogenasa, y luego
convertido a acetoacetil-CoA por la β-
acetoacetil-CoA transferasa. Posteriormente es
clivado por la tiolasa dando origen a dos acetil-
CoA que entran en el ciclo de Krebs.
Ketone bodies are overproduced in diabetes and during
starvation

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