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Inmunologia

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SECCIÓN 20

INMUNOLOGÍA
J. Vives Puiggròs, T. Gallart, I. Algarra López de Diego, M. Blanca Gómez, M. Fresno Escudero, F. Garrido Torres-Puchol, R. González-Amaro, D. Jaraquemada Pérez de Guzmán, C. Lahoz Navarro, F. Leyva-Cobián Álvarez, N. Matamoros Flori, F. Ortiz Masllorens, A. Pacheco, C. Picado Vallés, R. Pujol Borrell, J.R. Regueiro González-Barros, S. Rodríguez de Córdoba, J.L. Rodríguez Sánchez, F. Sánchez-Madrid, F. Vivanco Martínez

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Introducción. El sistema inmunitario como dispositivo específico y adaptativo de resistencia antiinfecciosa
T. Gallart y J. Vives Puiggròs
En el medio ambiente existe una gran variedad de microrganismos patógenos para el hombre (y para los otros animales), y éste no podría sobrevivir si no dispusiera de mecanismos capaces de erradicarlos o impedir su crecimiento una vez que aquéllos lograsen atravesar las barreras externas cutaneomucosas. Hay dos grandes tipos de mecanismos: los que integran la denominada inmunidad (inmune, del latín “estar libre de carga”) natural o no adaptativa o inespecífica, y la denominada inmunidad adaptativa o adquirida o específica. El primer tipo se halla ya presente, en diversos grados y modos, en los animales invertebrados. Se trata de una serie de elementos moleculares (proteínas de la fase aguda, como la proteína C reactiva, las colectinas y defensinas, el complemento, interferones y otras citocinas) y celulares (células fagocíticas mononucleares y polimorfonucleares, células agresoras o asesinas naturales) dotados de distintos grados de poder microbicida o microbiostático directo o indirecto. Todos ellos carecen de capacidad de reconocimiento específico y se hallan siempre presentes dispuestos a actuar, o bien su aparición efectiva es inducible con gran rapidez, y su actuación no implica un incremento de su eficacia en actuaciones siguientes. Los cambios evolutivos determinaron que en los animales vertebrados apareciera, y se sumara a este sistema inespecífico, otro mucho más complejo y eficaz que permite al huésped disponer de células y moléculas extraordinariamente específicas para cada una de las múltiples sustancias y microrganismos patógenos existentes en el medio ambiente. Este sistema específico consiste en el sistema inmunitario que da lugar a la respuesta inmune de la cual son responsables los linfocitos. Estas células disponen de un mecanismo de reordenación génica especial que les permite adquirir, a lo largo de su desarrollo somático, receptores específicos para cada una de las múltiples sustancias (antígenos) que puedan existir en el medio ambiente. Estos receptores se hallan distribuidos clonalmente (clona = una célula y las derivadas de ella por división celular) y permiten que los linfocitos que los expresan se unan al antígeno para el que son específicos. Tras el primer contacto con el antígeno, la respuesta inmune no se produce inmediatamente sino que debe transcurrir un período de varios días, durante el cual los linfocitos específicos que se unieron al antígeno proliferan y amplifican su número; además, experimentan cambios madurativos que, en un tipo de linfocitos, conducen a la secreción de moléculas específicas para el antígeno que los estimuló (anticuerpos), en otros, al desarrollo de actividad citolítica contra las células en cuya membrana se halla el antígeno, y en otros, a la liberación de factores que activan las células fagocíticas, aumentando su capacidad bactericida. Los anticuerpos, al unirse al antígeno, también desencadenan cascadas de los mecanismos inflamatorios inespecíficos, promoviendo la fagocitosis y la activación del complemento, que tiene actividad lítica sobre las membranas. La expansión del número de linfocitos específicos que ocurre durante la respuesta primaria conduce a que se comporten como células “memoria”, de forma que cuando el huésped se pone nuevamente en contacto con el mismo antígeno por segunda vez y en las siguientes ocasiones, vuelve a repetirse el mismo fenómeno pero con mayor intensidad y en un tiempo mucho más corto. La especificidad, la memoria y su carácter adaptativo (o de fenómeno adquirido y “aprendido”) son los rasgos definitorios de la respuesta inmune. Ésta queda bien ilustrada en las vacunaciones como método de prevención de las infecciones: un animal previamente sensibilizado con varias exposiciones repetitivas (inmunizaciones de “recuerdo”) frente a una forma no patógena de agente infeccioso, desarrolla una respuesta inmune muy rápida cuando vuelve a ponerse en contacto con la forma natural (virulenta) (o una forma inactivada de producto tóxico microbiano), lo que permite su erradicación antes de que difunda y se multiplique, sin que se produzcan manifestaciones clínicas. Los individuos con defectos congénitos graves en la formación de las células linfocitarias son incapaces de desarrollar una respuesta inmune y sucumben ante cualquier agente patógeno, a pesar de que su sistema inespecífico (células fagocíticas o complemento) esté indemne. A la inversa, e ilustrando la importancia de la interconexión de los elementos específicos (linfocitos) e inespecíficos (complemento, células fagocíticas y otras células inflamatorias) del sistema inmunitario para que las respuestas inmunes sean eficaces, las deficiencias genéticas de ciertos componentes del complemento se acompañan de infecciones graves, aun cuando el sistema linfocitario responsable de las respuestas específicas sea normal. Los potentes mecanismos efectores desencadenados por las respuestas inmunes frente a los microrganismos patógenos tienen también su contrapartida indeseable ya que en muchos casos provocan lesiones inflamatorias para el huésped. Además, en ciertos individuos las respuestas inmunes constituyen el mecanismo primario de lesión al ir dirigidas contra sustancias medioambientales inocuas (alergenos); es lo que ocurre en los procesos alérgicos mediados por anticuerpos IgE o por células T (reacciones de hipersensibilidad). Otro aspecto fundamental del sistema inmunitario es que los linfocitos, a lo largo de su desarrollo, simultáneamente a la adquisición de los receptores para responder en forma específica frente a los múltiples y variados agentes patógenos y sustancias presentes en el medio ambiente exterior, deben aprender a mantener una falta de respuesta o estado de tolerancia para los componentes del propio organismo. De lo contrario, serían los propios tejidos del huésped los que resultarían afectados, como ocurre en las enfermedades autoinmunes. Esta gran diversidad de reconocimientos y de mecanismos efectores requiere una gran complejidad estructural celular y reguladora, y el sistema inmunitario refleja este grado de complejidad. Así, los linfocitos, que son las células responsables de las respuestas inmunes, se hallan distribuidos por todo el organismo en constante circulación. El peso total del sistema linfático es de alrededor de 1 kg, equivalente al peso del cerebro o del hígado. Es decir que, a pesar de estar diseminado, ocupa un espacio considerable en el interior del organismo. Aunque no están estructuradas en forma de tejidos fijos, como sucede en la mayoría de los sistemas del organismo, las células que componen el sistema inmunitario se hallan en estrecho contacto a través de moléculas (inmunoglobulinas, linfocinas, complejos antígeno-anticuerpo, factores solubles colaboradores o supresores) o bien mediante contacto célula-célula. La libertad de movimiento de que gozan los linfocitos les confiere dos ventajas fundamentales. Por una parte, permite que los linfocitos se comuniquen a cierta distancia a través de moléculas que actúan como portadoras de 2665

distribuyéndose en los órganos y tejidos linfoides secundarios. El timo es un órgano bilobulado situado en el mediastino anterior. al no ser permanentes los contactos intercelulares. Bibliografía especial MARRACK P.1. Durante la vida posnatal. aparecen inicialmente en el embrión en el saco vitelino y luego se trasladan hacia el epiplón fetal y la esplacnopleura paraórtica y el hígado fetal 2666 (8. y células dendríticas interdigitadas derivadas de la médula ósea que muestran fuerte expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II. Fundamental immunology. en la médula ósea. mediante un proceso independiente del estímulo antigénico. KAPPLER J. en los mamíferos son la médula ósea (y los otros sitios hematopoyéticos fetales) y el timo. estructuras concéntricas de células epiteliales y macrófagos cuya función todavía se desconoce. pero que tienen importancia decisiva en el procesamiento y la presentación del antígeno de forma apropiada para que los linfocitos puedan reconocerlo. Esta libertad de los linfocitos de conectar entre sí constituye la base estructural que posibilita que el sistema inmunitario posea un alto grado de regulación interna. los órganos linfoides se dividen en primarios (o centrales) y secundarios (o periféricos). Tales órganos y tejidos no deben considerarse compartimientos estancos. Cell 1994. ya sea en territorios viscerales profundos o en los territorios cutáneos o mucosos (ganglios linfáticos y MALT) pueda ser filtrada y retenida en ellos. 76: 323-332. los que lo hacen en la médula ósea se denominan linfocitos B y son células especializadas en la producción de anticuerpos y son responsables de las respuestas de anticuerpos frente a los estímulos antigénicos. los progenitores linfoides derivados de la CHP migran y maduran hasta linfocitos B en un órgano linfoepitelial retrocecal especializado. bajo microambientes diferenciadores apropiados. Nueva York. donde desarrollan las respuestas frente al antígeno. en el hígado fetal. Los linfocitos que maduran en la médula ósea se denominan linfocitos B y son los responsables de las respuestas de anticuerpos frente al estímulo antigénico. véase la sección Hematología). como macrófagos. dan lugar a las distintas células hemáticas maduras. donde se hallan densamente apretados la mayoría de los timocitos (85-90%). Como ya se ha indicado. . al igual que todas las células hemáticas.o mes). la cual constituye el único sitio hematopoyético de la vida posnatal (para la estructura de la médula ósea.a semanas de gestación la malla epitelial tímica se halla ya poblada de timocitos. Los linfocitos B inician su aparición a partir de la 8. En cada lobulillo hay una zona externa o corteza. En los mamíferos. Las células epiteliales adoptan diversas formas. como los ganglios linfáticos y el bazo. las reacciones de hipersensibilidad retardada y las funciones de cooperación para que los linfocitos B produzcan anticuerpos). Los que maduran en el timo se denominan linfocitos T y son los responsables de las respuestas inmunes mediadas por células como el rechazo de injertos y las reacciones de hipersensibilidad retardada. PAUL W. denominado bolsa de Fabricio.INMUNOLOGÍA información. La otra ventaja reside en el hecho de que. En las aves. Los primarios son aquellos en donde los linfocitos se originan y maduran a partir de las CHP. incluyen órganos bien delimitados y encapsulados. todo linfocito puede contactar con diversos tipos de linfocitos y con las células accesorias como los monocitos-macrófagos o células dendríticas. y una zona interna o médula con escasos timocitos. Las CHP tienen la propiedad de reproducirse a sí mismas y de originar progenies de células con una capacidad diferenciadora más restringida. Deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y la cuarta bolsas faríngeas y su aparición en el embrión es muy temprana. los linfocitos pasan a la periferia. las cuales.a-9. de origen mesodérmico. más tarde. Vives Puiggròs Órganos del sistema inmunitario Órganos primarios y secundarios Los linfocitos son las células responsables de la respuesta inmunitaria específica y. 1993. Órganos y células del sistema inmunitario T. derivan de la célula hematopoyética primordial pluripotente (CHP). Los órganos linfoides secundarios se distribuyen de forma tal que garantizan que cualquier sustancia extraña (antígeno) que aparezca en el organismo ya sea por la sangre (bazo). Los linfocitos se distribuyen por todo el organismo en los distintos órganos y tejidos linfáticos o linfoides. Gallart y J. Los órganos linfoides secundarios presentan las características comunes de mostrar áreas de linfocitos T y B y de contener abundantes células auxiliares como macrófagos y células dendríticas que no participan en el reconocimiento específico del antígeno. sobre el pericardio. más tarde aparecen en la médula ósea (a partir del 5. En la unión corticomedular se hallan también elementos no epiteliales. el epiplón fetal y la esplacnopleura y. Los progenitores linfoides que migran hacia el timo maduran en este órgano hasta convertirse en linfocitos T. en la médula se hallan los corpúsculos de Hassal. y agrupaciones no encapsuladas. Inmunológicamente. A partir de la 8. Raven Press. sino más bien como “estaciones” en el flujo migratorio continuo de los linfocitos a través de las circulaciones sanguínea y linfática. el progenitor linfoide común puede madurar en dos microambientes distintos: en la propia médula ósea (o en los otros sitios hematopoyéticos fetales) o en el timo. momento en que empieza a involucionar (peso medio de 22 g en el momento del nacimiento frente a unos 6 g en adultos). El parénquima tímico está formado por una malla de células epiteliales rellena de células linfoides en desarrollo (timocitos) y se organiza formando lobulillos.a semana de gestación). los cuales están especializados en la expresión del receptor antigénico de las células T (TCR) y son responsables de las respuestas inmunes mediadas por células (como el rechazo de injertos. como el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). como se muestra en la figura 20. a cuyo conjunto también se designa como sistema linfático o linfoide. Entre estas progenies está el progenitor linfoide común. dependiendo de las circunstancias y de la presencia de un estímulo inmunogénico. Subversion of the immune system by pathogens.a semana de gestación. la linfopoyesis B solamente ocurre en la médula ósea. Una vez maduros. Órganos linfoides primarios: médula ósea (y otros tejidos hematopoyéticos fetales) y timo Las CHP. El tamaño del timo aumenta durante la vida fetal y posnatal hasta la pubertad.

respiratorio y genitourinario en forma de acumulaciones nodulares no encapsuladas. células plasmáticas y abundantes macrófagos. Los timocitos corticales son sensibles a los glucocorticoides que provocan su muerte por apoptosis. Este papel crítico lo desempeña durante el desarrollo ontogénico. Representación esquemática de la histología de un lobulillo tímico. Los vasos sanguíneos ganglionares entran y salen por el hilio. en estrecho contacto con una malla de células dendríticas centrofoliculares. que corresponde a linfocitos B activados y proliferantes en respuesta al estímulo antigénico. Órganos linfoides secundarios: ganglios linfáticos. Se agrupan formando cadenas estratégicamente situadas (en zonas como cuello. se reproducen a sí mismos y dan origen a todos los demás timocitos. la paracorteza o zona de células T (en su mayoría CD4+) y una médula central con cordones medulares donde se encuentran linfocitos T y B. más adelante). El MALT se localiza en la submucosa de los tractos gastrointestinal. especialmente 2667 . 20. La linfa entra en el ganglio por varios vasos linfáticos aferentes y sale por un solo vaso linfático eferente situado en el hilio. Folículo (células B) La entrada de los progenitores linfoides en el timo es escasa y se produce en forma de sólo dos o tres oleadas durante el desarrollo embrionario bajo influencias quimiotácticas del rudimento epitelial tímico que todavía se desconocen. se cree que la involución tímica a partir de la pubertad refleja este efecto de las hormonas esteroides. Representación esquemática de la histología de un ganglio linfático (A) y de un manguito periarteriolar de la pulpa blanca del bazo (B). Las células B de la corteza se organizan formando agrupaciones ovoides o folículos linfoides. 20.2. y son muy abundantes los centros germinales. ingles. Arteriola Centro germinal Área de células T Zona marginal B Fig. formando una red que drena y filtra la linfa procedente de los espacios tisulares. En la histología de un ganglio se hallan la corteza o zona de células B. Estos progenitores se localizan en la subcorteza. la mayoría de los cuales (más del 96%) mueren in situ por un proceso de apoptosis (muerte celular distinta de la necrosis que se inicia en el núcleo por la degradación del DNA). La ausencia del timo por defectos congénitos (cepa de ratones “denudos” o pacientes con el síndrome de Di George) o por extirpación quirúrgica (como la timectomía neonatal en el ratón) antes de finalizar el desarrollo del sistema inmunitario ocasiona una inmunodeficiencia grave por déficit de linfocitos T. el centro germinal. El contacto de los timocitos con las moléculas del MHC de clases I y II expresadas por las células epiteliales tímicas y por las células dendríticas derivadas de la médula ósea es esencial para la maduración de las células T (véase Linfocitos T. excepto si se hallan estimulados (fig. Están distribuidos por todo el organismo en las ramificaciones de los vasos linfáticos. con predominio de los linfocitos B sobre los T. En los secundarios existe una zona central con intensa actividad proliferativa. respectivamente. puesto que la timectomía en un animal adulto (o no adulto pero con el desarrollo del sistema inmunitario completo) no ocasiona un déficit inmune. tejido asociado a las mucosas y bazo Los ganglios linfáticos tienen forma reniforme y su longitud y grosor son siempre inferiores a 1 y 0. como las amígdalas y adenoides en la nasofaringe o las placas de Peyer en el intestino. se organizan en áreas T y B semejantes a las de los ganglios. Los folículos linfoides pueden ser primarios o secundarios.1. La mayoría de los linfocitos se hallan en la corteza y la paracorteza. 20.ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO Célula epitelial subcapsular (célula nodriza) Cápsula Tabique conjuntivo interlobulillar Seno subcapsular (marginal) Vénula de endotelio alto Cápsula colágena Corteza Paracorteza Médula Hilio Linfático eferente Arteria Vena Cordones medulares Timocitos Células epiteliales de la corteza Corteza Folículo primario Centro germinal de folículo secundario Linfático aferente Timocitos Macrófagos Médula Célula epitelial “estrellada” Trabécula A Corpúsculo de Hassall Células dendríticas interdigitadas Manto folicular Fig.5 cm.2). axilas. mediastino y cavidad peritoneal) para drenar tanto los territorios superficiales como las vísceras profundas.

la entrada de linfocitos desde la sangre por las HEV puede multiplicarse hasta por 3-10 veces. El fenómeno primario y esencial de toda respuesta inmune es el reconocimiento del antígeno por los linfocitos T y B. puesto que implica incrementar las probabilidades de que los escasos linfocitos T y B específicos de un determinado antígeno tengan oportunidad de encontrarlo. La parte del manguito que contacta con la arteriola está constituido por linfocitos T (CD4+ predominantemente). Dicha extravasación no ocurre al azar sino que está regulada por la interacción de moléculas de adhesión de la membrana linfocitaria (a las que de forma genérica hace años se denominó receptores de asentamiento linfocitario) con moléculas (también denominadas “diriginas” de forma genérica) presentes en las HEV. como el rechazo de injertos.000 linfocitos). Dichas células endoteliales constituyen una forma activada de células endoteliales. según que estos progenitores linfoides maduren en los propios sitios hematopoyéticos o en el timo. En el bazo. y se desconoce cuáles son los factores que regulan este tránsito. Este reclutamiento inespecífico de linfocitos incrementa las probabilidades de que entre ellos se encuentren los linfocitos específicos de un antígeno capaces de iniciar la respuesta frente a dicho antígeno. dentro de estas prominencias se forma el centro germinal (fig. Las HEV pueden también aparecer en territorios tisulares no linfoides con procesos de inflamación crónica como consecuencia del efecto de citocinas activadoras del endotelio como interleucina 1 (IL-1). incluida la respuesta de anticuerpos por los linfocitos B. mientras que sólo tienen una vía de salida. se reduce drásticamente la salida de linfocitos por el vaso eferente y. lo constituye el TCR. así como con los linfocitos memoria que se generan tras la respuesta primaria a un antígeno. Células del sistema inmunitario Linfocitos T y B. a través de los sinusoides venosos. cuyos macrófagos están implicados en la destrucción de los hematíes envejecidos. las integrinas leucocitarias y la molécula CD44 (véase Integrinas y otras moléculas de adhesión). Una vez maduros. Se calcula que cada hora recircula el 1-2% de los linfocitos. Estas vénulas deben su nombre al aspecto grande. En los ganglios linfáticos y demás tejidos linfoides. especializadas en permitir una alta extravasación linfocitaria (se calcu2668 la que cada segundo entran en un ganglio 10. principalmente. el cual se organiza alrededor de las arteriolas a modo de manguitos (manguito linfoide periarteriolar o PALS). el vaso linfático eferente. Por otro lado. que se hallan asociadas de forma no covalente con el dímero Ig-α/Ig-β (véase Inmunoglobulinas). así. Tránsito linfocitario Los linfocitos presentan un movimiento migratorio continuo. En el caso de los linfocitos B. en los folículos estimulados. por donde regresan de nuevo a la circulación sanguínea. los linfocitos de la sangre entran a través de los senos venosos de la zona marginal. En las submucosas se hallan también agregados difusos de linfocitos T activados. respectivamente. mientras que las de la otra lo hacen en los sinusoides venosos de la zona marginal. entre estas moléculas están las selectinas. Desde éste prosiguen su tránsito a través de toda la circulación linfática. además. Concepto de selección clonal. los linfocitos entran y salen sólo por vía sanguínea y tardan unas 5-7 h en atravesarlo. por la sangre y por los linfáticos aferentes. los linfocitos abandonan el PALS también por la zona marginal y. durante las primeras 24 h de la entrada de un antígeno en un ganglio linfático. y la pulpa blanca. los linfocitos tienen dos vías de entrada. las terminaciones capilares de una de ellas acaban en los sinusoides venosos de la pulpa roja. la arteriola se bifurca en dos. que es por donde los linfocitos T y B (pero no las otras células hemáticas) entran desde la sangre. Después de pasar por el manguito. linfocitos B y linfocitos T. que se halla asociado de forma no covalente a las moléculas CD3 (véase Receptor antigénico . la reacción del injerto contra el huésped. donde se localizan en las correspondientes áreas de células T y B. los linfocitos activados y proliferantes como consecuencia de su respuesta a un antígeno. de las células endoteliales que las recubren y se hallan en todos los órganos linfoides periféricos. así como de complejas funciones de cooperación para que se desarrollen todas las formas de respuestas inmunes. los linfocitos T y B abandonan el timo y la médula ósea. El epitelio intestinal que recubre las placas de Peyer contiene células con abundantes micropliegues (células M) que están especializadas en el transporte de antígenos desde la luz intestinal hacia el MALT. TCRδ-γ (véanse Linfocitos T y Receptor antigénico de las células T). En el caso de los linfocitos T. IL-6 e interferón gamma (IFN-γ). Se desarrollan a partir de progenitores linfoides inmaduros derivados de la CHP y se dividen en dos grandes linajes. este receptor está constituido por inmunoglobulinas de membrana (mIg). y los linfocitos B forman prominencias redondeadas o folículos que sobresalen del manguito. Hay también linfocitos intraepiteliales constituidos sobre todo por linfocitos T CD8+ portadores del denominado receptor antigénico de las células T. y pasan a la circulación sanguínea distribuyéndose por los órganos linfoides secundarios. los linfocitos del MALT parecen mostrar preferencia por regresar y recircular dentro del propio MALT. lo que determina que el ganglio sea capaz de duplicar su peso en 24 h. En la histología del bazo hay que distinguir la pulpa roja. Este tránsito continuo ocurre con los linfocitos “naive” o “vírgenes” (los que todavía no han entrado en contacto con el antígeno). sea cual fuere su puerta de entrada. respectivamente. que se consigue gracias a la presencia en su membrana de receptores específicos para dicho antígeno. Los linfocitos de la sangre entran en los ganglios linfáticos y demás tejidos linfoides a través de las denominadas vénulas poscapilares de endotelio alto (HEV). Marcadores linfocitarios Los linfocitos son las células responsables de las respuestas inmunes específicas. excepto el bazo. cuboide. factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). lo que queda bien ejemplificado en las células B del centro germinal. Este tránsito continuo constituye un rasgo esencial de la fisiología del sistema inmune. hasta llegar al conducto torácico. integrada en el tejido linfoide. La estimulación antigénica afecta profundamente el tránsito linfocitario. Inmunológicamente. linfocitos B y células plasmáticas productoras de IgA. En el bazo. que desemboca en la vena porta. Estos linfocitos presentes en los órganos linfoides secundarios no son componentes fijos. pierden su capacidad de circular y quedan retenidos en el órgano o tejido linfoide secundario. lo que se debería a ciertos receptores de asentamiento linfocitario privativos de las HEV del MALT que no se hallan en las HEV de los ganglios linfáticos. Los linfocitos T son responsables de las respuestas inmunes mediadas por células. Los linfocitos B están especializados en la producción de anticuerpos o inmunoglobulinas y son los responsables de la respuesta de anticuerpos frente a un estímulo antigénico.INMUNOLOGÍA en las amígdalas. sino sólo residentes temporales mientras dura su tránsito a través de ellos. la principal diferencia del bazo con los ganglios es que está especializado en las respuestas contra antígenos que llegan por la sangre. por el contrario. Entre el PALS y la pulpa roja se halla la zona marginal donde se observan linfocitos T y B y abundantes macrófagos.2). A este circuito (sangre-sistema linfático-sangre) se lo denomina también recirculación linfocitaria y es recorrido por un linfocito en 16-24 h. llegan a la vena esplénica. que carece de HEV. la citotoxicidad contra células infectadas por virus y las reacciones cutáneas de hipersensibilidad retardada. 20.

TCR en el caso de los linfocitos T) con un único sitio de unión al antígeno. si bien la mayoría de ellos no pasan a la periferia. si bien ya están “comprometidos” para convertirse en linfocitos B.ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO de las células T). garantizándose así la tolerancia a los propios componentes. con un diámetro que varía entre 6-10 µm. morfológicamente son indistinguibles. Las clonas linfocitarias en desarrollo que adquieren receptores específicos de autoantígenos. por cuanto existen ya 130 distintos definidos en Boston en 1994. 20. ello determina la activación y proliferación de dichas clonas y la consiguiente amplificación clonal del número de linfocitos específicos para ese antígeno. El repertorio de especificidades distribuidas clonalmente entre los distintos linfocitos T y B maduros es enorme. estas pruebas se designan genéricamente como marcadores linfocitarios. I-I = dímero Ig-α/Ig-β. Dichas respuestas obedecen al principio de selección clonal. se utilizarán sólo aquellos que sean pertinentes en los correspondientes apartados. Para poder distinguirlos e identificarlos hay que recurrir a pruebas que detectan propiedades y características más suti- les que las morfológicas. y el TCR-CD3 para los linfocitos T. 20. Esta ampliación del número de linfocitos específicos de antígeno garantiza que la respuesta secundaria frente al mismo antígeno se comporte como una respuesta con memoria. establecidas en reuniones internacionales llevadas a cabo por grupos reducidos de expertos. es decir. sistema que sólo poseen los linfocitos T y B. Un sistema especial de reordenamiento de estos genes.3): a) células pro-B o progenitores linfoides que todavía no han empezado a reordenar los genes de las inmunoglobulinas. cada clona linfocitaria (clona = una célula y todas las células derivadas de ella por división celular) adquiera un receptor antigénico (inmunoglobulina en el caso de los linfocitos B. Una vez maduras. circulando y recirculando por los órganos linfoides secundarios. se une de forma selectiva) a clonas de linfocitos T y/o B con receptores específicos para él. sea mucho más rápida. y el tejido linfoide representa el 2% del peso corporal. las rosetas espontáneas con hematíes de carnero para identificar a los linfocitos T y las rosetas con hematíes de ratón para identificar a una subpoblación de linfocitos B (linfocitos B CD5+. No es posible en esta obra describir todos los CD. Ello permite que haya siempre linfocitos. existiendo una clasificación y nomenclatura internacionales de las moléculas reconocidas por tales anticuerpos monoclonales. El desarrollo de los linfocitos B desde los progenitores linfoides derivados de la célula hematopoyética primordial (CHP) hasta el estadio de linfocitos B maduros (mIgM/mIgD) se produce en los sitios hematopoyéticos (médula ósea durante la vida posnatal. Los primeros marcadores de este tipo fueron la detección de mIg para reconocer los linfocitos B. Actualmente existe un verdadero arsenal de anticuerpos monoclonales murinos obtenidos por la metodología de hibridomas que reconocen gran variedad de moléculas expresadas de forma diferencial por los linfocitos T y B y otras células leucocitarias. sino que mueren in situ. son eliminadas físicamente (deleción clonal) o funcionalmente (anergia clonal). Linfocitos B Desarrollo de los linfocitos B en los tejidos hematopoyéticos En el desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea o en los otros tejidos hematopoyéticos fetales. Los otros cambios madurativos son inducidos por el estímulo antigénico y. redondas. aunque sea en muy bajo número. La molécula de los linfocitos T responsable de las clásicas rosetas con hematíes de carnero corresponde. donde desarrollarán las respuestas cuando encuentren el antígeno para el que son específicas. es imprescindible la cooperación de linfocitos T CD4+. A pesar de las grandes diferencias biológicas entre linfocitos T y B. las mIg para los linfocitos B. marcadores que no tienen asignado un CD. ni siquiera su simple enumeración. en el caso de los antígenos dependientes de los linfocitos T. de forma que el antígeno “selecciona” (es decir. hay que destacar que el marcador definitivo del linaje T o B corresponde a la demostración del tipo de receptor antigénico que los define. eficaz e intensa. Genéricamente. De todas formas. por ejemplo. que es diferente de la de los receptores de las otras clonas linfocitarias. Los linfocitos maduros son células pequeñas. médula ósea y otros sitios hematopoyéticos fetales. al CD2. b) células pre-B iniciales (también denominadas pre-pre-B) que han iniciado los primeros reordenamientos de los genes (DH y JH) CHP Pro-B Pre-pre-B Pre-B B inmaduro IgM µψLC B maduro IgM B activado IgM B “blásticos” proliferación IgM Célula plasmática DH-JH reordenados IgD IgD IgM/IgG/IgA/IgE Linfocitos B memoria Fig. Se originan en los órganos linfoides primarios a un ritmo muy acelerado (109/día). Un adulto humano contiene unas 1012 células linfoides. Eje madurativo de los linfocitos B definido en función de la forma de expresión de los genes de las inmunoglobulinas. se denominan antígenos de diferenciación de leucocitos humanos y se designan como CD (cluster of differentiation. a saber. véase más adelante). las clonas linfocitarias pasan a la periferia.3. véase el texto) y es un proceso independiente de estímulos antigénicos exógenos. con receptores específicos para epítopos de las múltiples (potencialmente millones) sustancias extrañas (antígenos) que pueden penetrar en el organismo de un individuo. el término cluster se refiere al grupo de anticuerpos monoclonales que detectan la molécula en cuestión). es decir. garantiza que durante su desarrollo en los órganos linfoides primarios. con una sola especificidad. con muy escaso citoplasma (véase la sección Hematología). se distinguen los siguientes estadios secuenciales (fig. 2669 .

por un lado. así como. Las células pro-B y pre-pre-B expresan la enzima intracelular TdT (desoxinucleotidiltransferasa terminal) que causa el añadido de nucleótidos (uniones N) sin molde a los segmentos génicos DH. que ya sintetizan cadenas ligeras (bien de tipo κ. CD: cluster of differentiation. bien de tipo λ) y expresan IgM en la membrana (mIgM). si bien una pequeña porción se expresan en la membrana con las seudocadenas ligeras (psiLC) formando la mIgM subrogada (véase Inmunoglobulinas). de las cadenas H de las inmunoglobulinas. Los recuadros en negro indican expresión de membrana. En2670 tre estos marcadores linfocitarios. mientras que las pre-B tardías son ya quiescentes. denominado anergia clonal (véase Tolerancia). estas células B eliminadas incluyen las que no han logrado reordenar los genes de las inmunoglobulinas. Expresión de moléculas de membrana distintas de las inmunoglobulinas a lo largo del eje madurativo de los linfocitos B humanos. CD22. mientras que el dímero Ig-α/Ig-β constituye una molécula auxiliar que. c) células pre-Btardías. . d) linfocitos B inmaduros. CD24. pero la mayoría (más del 75%) muere in situ. así como aquellas que adquieren mIgM de una especificidad fuertemente reactiva para los autoantígenos presentes en el sitio hematopoyético. CD20 y CD21. muchos otros que también se indican en la figura 20. y no las cambiarán a lo largo de toda su existencia (véase Inmunoglobulinas). que ya sintetizan cadenas µ. Las células B precoces (pro-B y pre-B) representan menos del 1% del total de células presentes en la médula ósea de un adulto. un papel equiparable al que desempeñan en los linfocitos T. En dicho receptor sólo las mIg reconocen al antígeno. más recientemente. La tasa de producción de células B precoces en los sitios hematopoyéticos es enorme.1). por otro. permite el anclaje de las inmunoglobulinas en la membrana y. es decir. En esta secuencia madurativa se produce también la expresión ordenada de otras moléculas de membrana o intracelulares (fig. y e) linfocitos B maduros o linfocitos B que coexpresan mIgM y mIgD. permite la transducción de señales al interior de la célula cuando el antígeno se une a las mIg.INMUNOLOGÍA Pro-B HLA de clase II CD 19 CD 24 CD 22 CD 21 CD 20 CD 10 CD 38 CD 34 CD 37 CD 40 CD 72 CD 23 CD 25 CD98 (4F2) CD 54 CD 30 CD 69 CD 71 CD 39 CD80 (B7) CD 28 TdT Pre-B inicial (pre-pre-B) Pre-B tardía B inmaduro B maduro B activado B “blástico” proliferación Célula plasmática Fig. porque el encuentro con el antígeno.4. los recuadros rayados denotan expresión nuclear en el caso de la Tdt e intracitoplásmica en el caso del CD22. suele propiciar su muerte por apoptosis (deleción clonal) o bien determinar un estado mal conocido de inactivación o incapacidad de responder al antígeno.4. 20. Tanto la mIgM subrogada de las células pre-B tardías como la mIgM auténtica y la mIgD se hallan asociadas al dímero Ig-α/Ig-β (véase Inmunoglobulinas en Moléculas que reconocen el antígeno). 20. en lugar de promover su proliferación y expansión clonal. bien λ) y la misma especificidad. las mismas regiones VH y VL. por un proceso de apoptosis. CD19. las cuales permanecen en el citoplasma en su mayor parte. las moléculas CD3 asociadas al TCR. Los linfocitos B con sólo mIgM se denominan inmaduros. en un mismo linfocito B ambas inmunoglobulinas tienen las mismas cadenas ligeras (bien κ. Las células pro-B y pre-pre-B tienen aspecto blástico y actividad proliferativa. TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal. los más conocidos y usados incluyen las moléculas HLA de clase II.

no quedan retenidas en ellos sino que migran hacia la médula ósea. Las cadenas Ig-α e Ig-β se designan también como CD79a y CD79b. Los linfocitos B memoria son los precursores inmediatos de las ASC que producen IgG o IgA o IgE durante la respuesta secundaria a anticuerpos. Se indica también la asociación del BCR con el complejo no covalente que forman las moléculas CD21 (CR2). ICAM-2 e ICAM-3) y síntesis de RNA. con la consiguiente expansión clonal. Esquema hipotético de la arquitectura del receptor para el antígeno de las células B (BCR) constituido por la asociación no covalente de la inmunoglobulina de membrana (mIg) con el dímero Ig-α(mb-1)/Ig-β(B29). 2671 . pérdida de la expresión de mIgD. donde el receptor propiamente dicho (el que es capaz de unirse al antígeno de forma específica) está constituido sólo por la mIg. Si no encuentran el antígeno o bien lo encuentran sin la ayuda de células T. CD19. formación de agregados celulares mediados por moléculas de adhesión (sobre todo a través de la integrina leucocitaria CD11a/CD18 (o antígeno de función leucocitaria-1. Esta activación a través de la mIg es tanto más efectiva cuanto mayor sea el grado de ligamiento cruzado de las Puente disulfuro IgM membrana VH Ag directamente opsonizado por complemento Complejo Ag-Ac que ha fijado complemento Ag C3dg VL Residuos tirosina Residuos serina/treonina CH 1 CD21 (CR2) CL CD-19 CH2 CH3 Ig-α Ig-β CH4 Leu-13 Tapa-1 Citoplasma bpk PTK-72 (psyk) Lyn Fyn Lyn P85 Membrana Otras src-cinasaS (?) P110 PI3-cinasa Fig. Aunque expresan las mismas regiones VH y VL. hiperexpresión de moléculas MHC de clase II. CD80 (87). Si lo encuentran en condiciones apropiadas. donde maduran hasta su estadio terminal de célula plasmática dotada de escasos días de vida media. pero siguen expresando el mismo tipo de cadenas ligeras y las mismas regiones VH-VL. Nótese que. éstas han experimentado cambios puntuales en algunos pocos aminoácidos de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) debido a hipermutaciones de los genes VH y/o VL. aumento por división celular del número de linfocitos B específicos del antígeno en cuestión. circulan y recirculan a través de los órganos linfoides secundarios. Activación de los linfocitos B a través de las mIg/dímero Ig-α/Ig-β y moléculas accesorias de la membrana de los linfocitos B que intervienen en dicha activación El ligamiento cruzado o “puenteo” de las mIg por el antígeno (o bien mediante anticuerpos antiinmunoglobulina que es el sistema in vitro que permite estudiarlo) transduce señales activadoras en el interior de la célula que determinan la entrada de ésta en la fase G1 del ciclo celular dentro de las 24 h.5. y otra parte revierte a un estado de linfocitos B quiescentes y recirculantes que pueden sobrevivir meses o años constituyendo las células B memoria. de modo que expresan mIgG o mIgA o mIgE o combinaciones de mIgM/mIgG o mIgM/mIgA o. esto es. se coloca la cadena Ig-β(B29) en contacto con las cadenas pesadas de la mIg. disminución de la expresión de otras moléculas de membrana (como CD21. que secretan en gran cantidad la IgM que antes expresaban en la membrana. incluso. CD24 y otras.4). 20. y las proteínas Leu-13 y TAPA-1 (CD81) así como las proteintirosincinasas intracelulares conocidas a las que el BCR y el complejo CD21-CD19 se asocian. Si bien las ASC se generan en los órganos linfoides. de los folículos linfoides. 20.ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO Cambios de los linfocitos B maduros en respuesta al estímulo antigénico Los linfocitos mIgM/mIgD son células quiescentes que. Una parte de las células proliferantes se diferencian o maduran hasta células secretoras de anticuerpos (ASC). proceso que se caracteriza por: aumento del tamaño celular (adquisición de aspecto “blástico”). probablemente mueren en unos 3-4 días o se convierten en células “anérgicas”. con la cooperación de linfocitos T CD4+. expresión de antígenos de activación [receptores de IL-2 (IL-2R) y de otras citocinas y otros antígenos de activación como CD23. LFA-1) y su unión a las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1. mIgM/mIgG/mIgA. fig. es decir. y las células B memoria se generan en los centros germinales. respectivamente. una vez en la periferia. Estos fenómenos ocurren en los órganos linfoides secundarios. experimentan un proceso de activación (entrada en la fase G1 del ciclo celular) y proliferación. a diferencia de otros esquemas sobre esta cuestión basados en datos del sistema murino. Los linfocitos B memoria han perdido la expresión de mIgD y han cambiado la clase de sus mIg. cambios que determinan una mayor afinidad para unirse al antígeno.

Estos fenómenos moleculares se inician en cuestión de segundos o minutos e incluyen como mínimo: activación de las tirosincinasas asociadas al dímero Ig-α/Ig-β (fig. Algunas de estas moléculas están implicadas en establecer los contactos adhesivos no específicos de antígeno y no restringidos por el MHC antes indicado.5) que catalizan la fosforilación de varios sustratos intracelulares. generándose inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que. determinan la especificidad de la activación por el antígeno. que se halla asociado de forma no covalente al complejo mIg/dímero Ig-α/Ig-β.6 se esquematizan las interacciones mejor conocidas hasta ahora. La forma de las moléculas es por conveniencia. Los contactos físicos T-B pueden ser de dos tipos: a) contacto específico de antígeno y restringido por el MHC. las cuales. 20. IL-10. más adelante y el capítulo Respuesta de anticuerpos). se han dibujado en negro aquellas que sólo aparecen tras la activación o que incrementan mucho su expresión tras la activación. que es el epítopo reconocido por los linfocitos B.3 CD5 Inducción de activación CD22 CD3 “Ayuda” CD72 MHC clase II CD40 (LFA3) CD80 CD58 CD21 ICAM-1.6. dicho complejo CD21-CD19 actúa como un correceptor del antígeno opsonizado por complemento. mIg. incluidas ellas mismas.2. estando fuertemente asociada a la proteintirosincinasa L y n. La molécula CD40. a su vez.3 LFA-1 (CD11a/CD18) Linfocito B activado Ag Péptido portador Fig. así como la fosfolipasa C gamma (PLC-γ) y el propio dímero Ig-α/Ig-β. una fosfoproteína glucosilada de 48 kD que se expresa en los linfocitos B y en otros tipos celulares (células dendríticas. Sin embargo. IL-4. el rectángulo negro representa el portador y contiene los epítopos reconocidos por los linfocitos T CD4+. la fosforilación de la PLC probablemente causa su activación y luego cataliza la hidrólisis de fosfoinositoles. La activación de la PLC-γ podría ser también debida a una proteína copuladora de GTP (proteína G). causan.. células dendríticas centrofolicula- . un macrófago). 20. implicaría una mayor eficacia para transducir señales activadoras al interior de las células B. El coligamiento de las mIg y del complejo CD21-CD19. es asimismo el receptor del virus de Epstein-Barr. presenta en su membrana fragmentos peptídicos del antígeno unidos a las moléculas MHC de clase II que son reconocidos por el receptor de los linfocitos T (TCR) CD4+ que habrán sido inicialmente activados contra el mismo péptido presentado por otra célula presentadora del antígeno (p. respectivamente. ej. la progresión hacia la proliferación y la maduración hacia ASC no se producen sin la cooperación de células T a través de contactos físicos célula T-célula B y de citocinas promotoras de la proliferación y maduración (IL-2. Entre dichas moléculas accesorias hay que mencionar: 1. El complejo formado por las moléculas CD21 y CD19. y/o las mIg muestren baja afinidad. en el que el linfocito B actúa como célula presentadora del antígeno para los linfocitos T (véanse Células presentadoras del antígeno. aunque esto aún no se ha aclarado. después de procesarlo (degradarlo). Las integrinas leucocitarias (véase Integrinas y otras moléculas de adhesión). De forma genérica se las denomina accesorias con respecto al papel primario que desempeñan las mIg. ya que la molécula CD21 constituye el receptor del complemento CR2 que se une al CD3dg y iC3b. los círculos blancos representan el hapteno. la molécula CD19 tiene una larga prolongación intracitoplasmática. y b) contacto no específico de antígeno e independiente del MHC que se indican más adelante. En la figura 20. 2672 Hay muchas moléculas de la membrana de los linfocitos B que tienen un papel regulador de la activación de éstos a través de la mIg/dímero Ig-α/Ig-β. El antígeno T dependiente se ha representado por un haptenoportador. por muy efectiva que sea.2.INMUNOLOGÍA Linfocito T CD4+ activado LFA-1 (CD11a/CD18) CD23 CD40L CD2 CD28 TCR-α−Β CD4 Hapteno Portador CD45 RO ICAM-1. IL-6) secretadas por los linfocitos T y células auxiliares como monocitos/macrófagos. Principales interacciones moleculares por contacto en la cooperación entre linfocito T CD4+ y linfocito B para la respuesta de anticuerpos frente a un antígeno dependiente de linfocitos T. aun cuando haya muy bajas concentraciones de antígeno. El linfocito B ha captado el antígeno a través de sus mIg y. La activación inducida por el ligamiento cruzado de las mIg se genera por la acción del dímero Ig-α/Ig-β que actúa como módulo transductor de cambios moleculares intracelulares. aumento del calcio libre intracelular (primero por descarga de los depósitos internos y después por entrada de calcio extracelular) y activación de la proteincinasa C (PKC). 3. 2. además. a través de la unión específica de las mIg al antígeno y de la unión del C3dg al CD21. La molécula CD11a/CD18 (LFA-1) se ha dibujado rayada para denotar el incremento de “avidez” para sus ligandos que experimenta muy tempranamente tras la activación. Por otro lado.

TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal. 20. Su proporción está incrementada en algunas enfermedades autoinmunes. CD5. El TCR no reconoce al antígeno libre de forma directa como ocurre con los anticuerpos. CD8 y del TCR-CD3 (fig. así como la molécula CD45. posiblemente al regular la fosforilación de tirosinas de los dímeros Ig-α e Ig-β y/o la de otros sustratos.7. expresada por las células B activadas.6) (véanse Linfocitos T y Respuesta de anticuerpos). CD38. 20. Los del estadio I (timocitos iniciales o pretimocitos) constituyen una población minoritaria (2-5% de los timocitos) localizada en la parte subcapsular de la corteza (véase Timo). como la artritis reumatoide. La restricción por el MHC de la especificidad de las células T es una propiedad adquirida durante su desarrollo en el timo. CD2. como ocurre con los linfocitos B. La maduración tímica se acompaña también de la expresión diferencial de otras moléculas de membrana (CD34. 20. por lo común de baja afinidad. Los linfocitos B CD5+ pueden expresar marcadores propios de células mieloides. la cual desempeña un papel importante en la activación de éstos. Esto pone de manifiesto el carácter mutuamente interactivo de las interacciones físicas entre linfocitos T-B (fig.ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO res. cuya especificidad es distinta de la de los otros linfocitos T. Marcadores celulares expresados por las células T a lo largo de su desarrollo intratímico. En otras palabras. TIMO Pretimocitos (5%) TdT CD38 CD34 CD2 CD7 CD5 CD4CD8TCR δ−γ CD3 (1-5%) CD4CD8Corteza Timocitos comunes TdT CD38 PNA CD34 CD1 CD2 CD5 CD7 CD4+ CD8+ TCR α−β CD3 (75-80%) TCR α−β CD4+ CD8+ CD3 (1-3%) CD2 CD5 CD7 Timocitos tardíos TCR α−β CD2 CD5 CD7 CD4+ CD3 CD2 CD5 CD7 TCR α−β CD8+ CD3 Médula (10%) TCR α−β CD2 CD5 CD7 CD4+ CD3 (55-60%) Periferia CD2 CD5 CD7 TCR α−β TCR δ−γ CD3 CD8+ CD3 (25-30%) (1-5%) CD4CD8+/- Linfocitos B CD5+ Parte (15-36%) de los linfocitos B humanos circulantes del adulto (edad superior 18 años) expresan la molécula CD5. CD1. que es el receptor de baja afinidad de la IgE y que está implicada en la regulación de la síntesis de IgE (véase Enfermedades por reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos IgE). TCR: receptor antigénico de los linfocitos T. Se trata de anticuerpos sobre todo de clase IgM. cada linfocito T adquiere un único TCR. Desarrollo de los linfocitos T en el timo En el desarrollo de los linfocitos T en el timo (timocitos). unidos o “presentados” por las regiones polimórficas de las moléculas de clase I o clase II del MHC propias. lo que ocurre también en la sangre de cordón umbilical (50-70% de los linfocitos B) y durante la infancia (40-60% de los linfocitos B circulantes a los 7 años de edad). Se desconoce si existe relación entre estos autoanticuerpos naturales no patogénicos y los autoanticuerpos IgG patogénicos monoespecíficos. así como para que el TCR se exprese en la membrana. también denominados autoanticuerpos naturales. se expresa en la membrana formando una asociación con la molécula CD3 (TCR-CD3). Los linfocitos B CD5+ son los primeros en aparecer en la ontogenia. II y III) según la expresión en la membrana de las moléculas CD4. y durante la vida fetal predominan sobre los linfocitos convencionales CD5-negativos. Fig. macrófagos activados. células epiteliales tímicas. CD7. así como en cepas de ratones autoinmunes. que se asocian con las enfermedades autoinmunes. de las que los linfocitos B expresan la forma de peso molecular más alto (CD45RO). véase Inmunodeficiencias). La parte intracitoplasmática de esta molécula posee actividad fosfotirosinfosfatasa y desempeña un papel esencial en la activación de los linfocitos B a través de la mIg. X. Hay que señalar también la molécula CD23. así como en algunos carcinomas) y cuyo ligando natural es la molécula CD40L que se expresa en las células T una vez activadas y cuyo gen se halla en el brazo largo del cromosoma X. porque reaccionan con diversos autoantígenos así como antígenos exógenos (microbianos) sin que exista relación estructural entre dichos antígenos. Al igual que ocurre con los linfocitos B. que se halla expresada en todos los leucocitos (razón por la que también se denomina antígeno leucocitario común) y que constituye una familia de varias isoformas (desde 180 a 240 kD de peso molecular). En los órganos linfáticos secundarios de los humanos adultos se hallan en el manto folicular junto al borde del centro folicular. que constituye el ligando de la molécula CD28 expresada en los linfocitos T.7). un antígeno de diferenciación típico de células T.7. sino que reconoce sólo fragmentos del antígeno en la membrana de otras células. como CD11b. Tienen 2673 Linfocitos T Restricción por el MHC de la especificidad del receptor del antígeno de los linfocitos T A lo largo de su desarrollo en el timo los linfocitos T adquieren el receptor del antígeno de las células T (TCR) que . La leucemia linfática crónica de células B humana corresponde a expansiones monoclonales de linfocitos B CD5+. y se caracterizan también por formar rosetas con hematíes de ratón. con genes V mutados. En los ratones adultos esta población reside sobre todo en la cavidad peritoneal. sino de X + haplotipo MHC propio. 4. CD71) o intracelulares (TdT) que se muestran en la figura 20. y también se ignora cuál es el significado biológico de esta subpoblación linfocitaria. Los linfocitos B CD5+ producen anticuerpos polirreactivos. se distinguen tres estadios (I. codificados por genes de inmunoglobulina no mutados que presentan una gran interconectividad idiotípica. La interacción de CD40 de los linfocitos B con el CD40L en las células T activadas constituye una cooperación por contacto T-B de importancia crucial (la agammaglobulinemia con hiper-IgM se debe a mutaciones en el gen del CD40L. La molécula CD80 (B7). la molécula CD3 no participa en el reconocimiento del antígeno pero es esencial para la transducción de señales activadoras al interior de la célula. Esto implica que el haplotipo MHC heredado por un individuo determinado condiciona o restringe la especificidad del TCR de sus linfocitos T. que corresponde a los precursores linfoides inmaduros procedentes de la médula ósea. una célula T no es específica de un antígeno.

20. y ello en gran medida es un reflejo de su capacidad para. una vez activados. Se caracterizan por no expresar ni CD4 ni CD8 ni CD3-TCR. respectivamente.8. o bien CD8+. IL-6. IFN-γ. La IL-2 tiene un papel decisivo como factor de crecimiento que media de forma autocrina y/o paracrina la expansión clonal de las propias células T CD4+ así como la de los linfocitos T CD8+. El TCR α-β de los linfocitos T CD4+ (colaboradores) reconoce fragmentos del antígeno (Ag) (p. por la unión de dichas moléculas a sus ligandos. lo que constituye un mecanismo esencial para garantizar la autotolerancia (véase Tolerancia). LFA-1 (CD11a/CD18) y CD4 o CD8 facilitan y estabilizan la unión de una forma inespecífica entre linfocito T CD4+ y APC. mientras que si no muestran afinidad alguna o bien presentan una afinidad muy fuerte mueren. Se trata de linfocitos T citotóxicos (Tc) específicos de antígeno y restringidos por el MHC de clase I y no deben confundirse con las células citotóxicas naturales o células natural killer (NK). de forma que ahora son CD4+. Los CD8+ reconocen al antígeno en asociación con las regiones polimórficas de las moléculas MHC de clase I propias. Los del estadio III (timocitos maduros medulares) constituyen el 5-10% de los timocitos. que el TCR reconozca al antígeno unido a las moléculas MHC de clase II o a las de clase I. Son particularmente sensibles a los glucocorticoides. y T CD8+ y célula diana. Los linfocitos T CD8+ desempeñan un papel decisivo para eliminar células infectadas por virus (fig. aunque se ha iniciado el reordenamiento de los genes de la cadena beta. bien CD8+. IL-10 y otras.8). Son funcionalmente incompetentes. si bien expresan CD3 intracelular de localización perinuclear. siendo o bien CD4+. ej. respectivamente. y los estímulos que causan la activación y proliferación de los linfocitos T maduros (anticuerpos CD3. IL-4. son pequeños y carentes de actividad proliferativa. la mayoría de ellos mueren in situ por apoptosis. 20. suelen inducir su muerte por apoptosis. siendo indistinguibles fenotípicamente de los linfocitos T maduros de la periferia. y se caracterizan por coexpresar CD4 y CD8 (“dobles positivos”).. Las moléculas CD2. y realizan funciones de cooperación para todos los tipos de respuestas inmunes. proteína) unidos a la molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II de la membrana de las células presentadoras del antígeno (APC) (izquierda). siendo eliminados aquellos que sean capaces de reconocer autoantígenos. maduren y pasen a la periferia los timocitos que adquieren un TCR capaz de reconocer a los antígenos exógenos presentados por las moléculas MHC de clase I o de clase II del haplotipo MHC propio. de forma que CD4 se une a las regiones no polimórficas de las moléculas MHC de clase II y CD8 a las regiones no polimórficas de las moléculas MHC de clase I. La función cooperadora de los linfocitos CD4+ hace que estas células tengan un papel central en la regulación de todas las respuestas inmunes. Esta correlación en- tre restricción por clase II y expresión de CD4 y restricción por clase I y expresión de CD8 está sólidamente demostrada y probablemente refleja el hecho de que estas moléculas funcionan como correceptores de las moléculas MHC. secretar citocinas como IL-2.5-2.5. Los lin-focitos T CD4+ predominan sobre los CD8+ en una relación 1. al unirse al antígeno se activan y adquieren actividad citotóxica y lisan las células (denominadas diana) que expresan dicho antígeno en su membrana unido a las moléculas MHC de clase I. Las células CD4 son imprescindibles para cooperar con las B en la respuesta de anticuerpos. mientras que los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) (derecha) reconocen fragmentos del antígeno (antígeno vírico) unidos a las moléculas MHC de clase I de la membrana de la célula infectada por dicho virus (diana). denominándose por eso linfocitos T colaboradores (Th). Los timocitos del estadio II (o timocitos comunes) constituyen la población tímica mayoritaria (80%) y se hallan en la corteza profunda. y partes no polimórficas de las moléculas MHC de clases II o I. también mueren los pretimocitos que no logran reordenar de forma productiva los genes del TCR. CD58 (LFA-3). IL-6. 2674 . proceden de la maduración de los timocitos iniciales. Se indican también las interacciones moleculares CD28-CD80 y CD40-CD40L entre linfocito TCD4+ y APC que son críticas para la correcta activación del primero. CD54 (ICAM1). Constituyen el 60-70% de las células mononucleadas (linfocitos y monocitos) de la sangre periférica. pierden la expresión de una de estas moléculas pasando a ser CD4+ o bien CD8+ (“positivos individuales”). Los timocitos CD4+CD8+ (“dobles positivos”) seleccionados positivamente al progresar en su maduración. lo cual depende. La masiva mortalidad de los timocitos refleja el proceso de selección positiva y negativa al que se ven sometidos. se hallan en la médula y corresponden a la pequeña proporción de timocitos comunes que sobreviven y alcanzan la madurez. Esta selección garantiza que sólo sobrevivan. los cuales inducen también su muerte apoptótica. La selección positiva ocurre a medida que avanza la maduración de los pretimocitos y pasan a expresar TCR.INMUNOLOGÍA aspecto blástico y están dotados de intensa actividad proliferativa y se renuevan a sí mismos y a todas las otras poblaciones tímicas. lectinas como fitohemaglutinina o PHA). IL-10) que actúan sobre los linfocitos B promoviendo su activación/proliferación y maduración hacia la célula CD4+ TCRα−β CD2 CD4 CD3 CD11a/CD18 CD2 CD8 CD8+ TCRα−β CD3 CD11a/CD18 Ag CD40L MHC clase II CD40 CD58 CD54 (ICAM-1) CD80 CD58 CD28 Ag MHC clase I CD54 (ICAM-1) Diana APC Fig. así como niveles intermedios o bajos de TCR-CD3 en su membrana. Los linfocitos T CD4+ reconocen al antígeno (más exactamente a fragmentos degradados de éste) unido a las regiones polimórficas de las moléculas MHC de clase II del timo en que se desarrollaron. el cual no se exporta a la membrana porque todavía no se sintetiza TCR. si éste tiene una especificidad capaz de unirse con cierto grado de afinidad a las regiones polimórficas de las moléculas MHC de clase I o clase II presentes en las células de la estroma tímica progresan en su maduración. Dicha cooperación implica interacciones por contacto y mediadas por citocinas (como IL-2. Esos timocitos positivamente seleccionados son después purgados (selección negativa) de aquellos cuyo TCR es fuertemente autorreactivo. IL-4. Subtipos de linfocitos T maduros y sus funciones Los linfocitos T maduros de la periferia tienen el mismo fenotipo que los timocitos medulares. expresan altos niveles de TCR-CD3 en la membrana y han dejado de coexpresar CD4 y CD8.

LFA: antígeno de función leucocitaria. es decir. Esta interpretación es la aceptada en la actualidad y ha sustituido a la que se hacía inicialmente de que los linfocitos T CD4+ CD45RA+ correspondían a linfocitos T inductores de células supresoras. Los Th1 serían muy efectivos para promover las reacciones de hipersensibilidad retardada. reacciones de importancia decisiva para la erradicación de los gérmenes patógenos de crecimiento intracelular. pero de forma restringida por las moléculas MHC de clase II. los CD45RA+ son CD45RO–. Los linfocitos T CD4+ son también los responsables de las reacciones de hipersensibilidad retardada. Es interesante señalar que entre los linfocitos Th1 y Th2 se establecen interacciones mutuamente inhibidoras. las cuales podrían revertir a un estado de reposo como células memoria. IL-2. tanto el subtipo Th1 como el Th2 procederían de las células Thp (“p” de primarias o “naive” y quiescentes. Los Th2. caracterizados por su capacidad para producir un diferente espectro de citocinas en respuesta al estímulo antigénico. mientras que los Th2 producen IL-4. lo cual traduce el potente efecto de la IL4 para promover el cambio de clase hacia esa Ig.6 (véase el texto). la cual es secretada por macrófagos infectados. y los CD45RA– son CD45RO+.1. Los CD45RO+ corresponderían a linfocitos T con cierto grado de activación y se cree que representan linfocitos T memoria. que no han tenido contacto con el antígeno.ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO secretora de anticuerpos. 20. Características fenotípicas de los linfocitos T humanos “vírgenes” y “memoria” Características fenotípicas CD45RA* CD45RO* CD29** CD44 L-selectina (CD62L) CD2 CD58 (LFA-3) CD54 (ICAM-I) CD50 (ICAM-3) +++ ++ ++ +++ ++ + +/++ Linfocitos T Vírgenes Memoria +++ +++ +++ +/+++ +++ +/++ +++ * Isoformas de alto peso molecular (CD45RA) y bajo (CD45RO) de la molécula CD45. Esquema muy simplificado del papel de los linfocitos T colaboradores en los distintos tipos de respuestas.10. ya que la IL- TABLA 20. CD2. con la isoforma CD45RO en lugar de la CD45RA (véase antes).1). particularmente de clase IgE. las cuales. es decir. es decir. al ser estimuladas por el antígeno durante períodos cortos. Las clonas Th2 podrían estar más implicadas en procesos alérgicos por anticuerpos de clase IgE. mientras que han perdido o reducido mucho la expresión de L-selectina (véase Integrinas y otras moléculas de adhesión). Los linfocitos T CD4+ CD45RO+ tienen mayor expresión de ciertas moléculas de adhesión como CD29. como se muestra en la figura 20. tanto las propias de Th1 como las de Th2. en cambio. sobre todo. tanto la de anticuerpos por los linfocitos B. y que los linfocitos T CD4+ CD45RO+ constituían linfocitos T colaboradores. lo que sólo puede hacerse tras su cultivo in vitro y análisis de las citocinas que producen. Datos recientes indican que los linfocitos T CD4+. IL-5. Esta subclasificación entre linfocitos “naive” y “memoria” es igualmente aplicable a los linfocitos T CD8+ (tabla 20. al que reconocen unido a las moléculas MHC de clase II en la membrana de las células presentadoras del antígeno (APC). la activación de los macrófagos incrementa fuertemente su capacidad fagocítica y microbicida.9). Parte de su acción cooperadora se debe a las interleucinas y otras citocinas que liberan una vez activados por el antígeno. Para que se Antígeno APC Péptido antigénico MHC de clase II T CD4+ Citotoxicidad específica restringida por MHC de clase I Interleucinas Ayuda Ag T CD8+ Activación de macrófagos (hipersensibilidad retardada) B MHC clase I Diana Lisis Respuesta de anticuerpos Fig. que consisten en el reclutamiento y la activación de macrófagos por las citocinas que secretan como el IFN-γ. hecho esencial para la erradicación de gérmenes de crecimiento intracelular. LFA-1 (CD11a/CD18) y CD44. Los linfocitos T expresan de forma mutuamente excluyente dichas isoformas. y con la edad se incrementa el número de los CD45RA–.9. cuando se hallan activados de forma crónica y persistente por el antígeno. es decir. Como se muestra en la figura 20. No hay marcadores fenotípicos que identifiquen estas células. se convertirían en Th0. en las que las citocinas. Los linfocitos T CD8+ no producen IL-2 o sólo escasamente (tal producción puede observarse in vitro usando clonas cultivadas y sometidas a intensos estímulos) (fig. una vez que han sido activados por su unión al antígeno. como el IFN-γ activan los macrófagos aumentando su capacidad microbicida. ** Cadena β2 común de las integrinas que se une a las distintas cadenas α (CD49 a-f) para formar heterodímeros no covalentes (moléculas también denominadas VLA). mientras que para que se desarrollen las Th2 parece esencial la IL-4. así como en las infecciones por parásitos helmintos. IL-6 e IL-10. que todavía no han encontrado al antígeno). tienden a diferenciarse en dos subtipos funcionales. que han sido activados por el antígeno y luego han revertido a un estado de quiescencia parcial. aunque probablemente expresando el fenotipo de células memoria. desarrollen las células Th1 es esencial la presencia de IL-12. Los linfocitos CD4 son casi todos CD45RA+ en la sangre de cordón umbilical. como la citotoxicidad celular específica de antígeno y restringida por las moléculas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I de los linfocitos T CD8+. 2675 . Los linfocitos CD4+ maduros pueden dividirse en dos grandes grupos según la expresión de las isoformas CD45RA y CD45RO de la molécula CD45 (o antígeno leucocitario común). IFN-γ y TNF-β. Los linfocitos T CD4+ también son responsables de las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada. En algunas ocasiones se pueden detectar células T CD4+ con actividad citotóxica. adoptando de nuevo el fenotipo funcional de Th0. Los CD45RA+ corresponden a linfocitos T “naive”. Los linfocitos Th1 secretan. Su actividad cooperadora con los linfocitos B se debe también a contactos físicos. Con la estimulación crónica persistente por el antígeno. capaces de secretar todas las citocinas. denominados Th1 y Th2. ICAM: moléculas de adhesión intercelular. 20. las Th0 evolucionarían hacia células Th1 o Th2. descendiendo al 30-50% a los 18 años. serían más eficaces para ayudar a los linfocitos B a desarrollar una respuesta de anticuerpos.

y la integrina CD11a/CD18. Durante muchos años gozó de gran predicamento la idea de que existía un subtipo de linfocitos T especializados en suprimir las respuestas de un modo específico de antígeno (linfocitos T supresores). IL: interleucina. cuyo ligando es CD58. y también en células no hematopoyéticas. así como en garantizar la tolerancia a lo propio.INMUNOLOGÍA “Naive” y quiescentes Thp Activación de los linfocitos T a través del TCR-CD3 y moléculas accesorias de la membrana de los linfocitos T que intervienen en la regulación de esta activación Cuando el TCR de un linfocito T se une al antígeno presentado por las moléculas MHC en la membrana de las células presentadoras del antígeno (véase más adelante) o de las células diana. MØ = macrófagos. se activan los genes de la IL-2 y las otras citocinas. La molécula CD45 es también esencial para la activación de los linfocitos T a través del TCR-CD3. Su expresión en la membrana va asociada a las moléculas CD3. mientras que en el hombre son frecuentes entre los linfocitos intraepiteliales del tracto gastrointestinal. Además de la adhesión. Actualmente estas nociones se consideran en su mayor parte como fruto de una interpretación simplista de fenómenos complejos. ICAM-2 e ICAM-3 (CD50). En la actualidad existe gran interés por el estudio de esos subtipos funcionales de linfocitos T en diversas enfermedades infecciosas y autoinmunes y en los pacientes atópicos. Su existencia en el hombre también puede objetivarse cuando se cultivan in vitro células T CD4+ humanas estimuladas in vivo de forma crónica y persistente con el antígeno. Estos subtipos funcionales se hallaron inicialmente en el sistema murino. como endotelios. Constituyen el 5-15% de las células . como la molécula CD5 que se une a CD72 expresado por las células B. y en la sangre periférica aparecen también sin expresar ni CD4 ni CD8. IFN-γ : interferón gamma. si bien algunos pueden ser CD8+. 20. de forma genérica se denominan accesorias porque el estímulo primario y específico de la activación está determinado por el TCR-CD3. Tales interacciones adhesivas estabilizan la unión del linfocito T con esas células en cuya membrana se halla el antígeno +MHC reconocido por su TCR. Su repertorio de especificidades antigénicas es muy reducido y se ignora cuál es su función. Todo lo dicho se refiere a los linfocitos T que expresan el TCR α-β. El CD58 se expresa en casi todas las células hematopoyéticas. al igual que ocurre con los linfocitos B. Estimulación corta (no crónica) Th0 IL-2 IFN-γ IL-4 IL-5 IL-10 Estimulación crónica Th1 IFN-γ IL-2 – – Th2 IL-4 IL-10 Activación MØ (hipersensibilidad retardada) Respuesta de anticuerpos IgG Respuesta de anticuerpos (particularmente de IgE) Fig. la interacción CD40L-CD40 tiene una importancia crítica para la cooperación T-B como ya se ha indicado. en el ratón se hallan sobre todo en la piel y las submucosas. Si se trata de un linfocito T CD4+. células diana de los linfocitos T citotóxicos. sino otro tipo de TCR.10). Sin embargo. al que se atribuía un papel esencial en la regulación de las respuestas. los hematíes de carnero expresan un análogo de CD58. una pequeña parte de los timocitos (1-5%) y de los linfocitos T de sangre periférica (menos del 5-10%) no expresan TCR α-β. tras unirse al IL-2R. la cual. pasando a secretar IL-2. adquieren aspecto blástico y pasan a expresar antígenos de activación como el receptor de la transferrina y el receptor de la IL-2. de un modo semejante a como lo es para la activación de los linfocitos B a través de la mIg. Son proclives a albergarse en territorios epiteliales. La perturbación del TCR-CD3 tras su unión al antígeno pone en marcha la transducción de señales activadoras al interior de la célula que son parecidas a las indicadas antes para los linfocitos B y que se detallan en Receptor antigénico de las células T. Subtipos en que pueden dividirse los linfocitos CD4+ colaboradores (Th) según el espectro de citocinas que secretan en respuesta al estímulo antigénico. especialmente cuando su afinidad de unión al antígeno +MHC sea baja. así como la molécula CD40L que se expresa en linfocitos T activados y que constituye el ligando de la molécula CD40 expresada en los linfocitos B.10. Hay muchas moléculas de la membrana linfocitaria que están implicadas en potenciar la activación y adhesión de los linfocitos T a través del TCR-CD3. respectivamente. estas interacciones suelen implicar la transducción de señales intracelulares (“segundas señales”) que complementan e intensifican la señal (“primera señal”) transducida por el TCR-CD3. al igual que ocurre con el TCR α-β. 20. Las principales moléculas de este tipo son CD2. dando lugar al fenómeno clásico de la formación de rosetas con dichos hematíes. aumentan su tamaño. mientras que el IFN-γ (producido por los linfocitos Th1) inhibe la de los Th2 (fig. Existen otras moléculas accesorias. media la proliferación de las propias células T activadas. Se creía que estos linfocitos T supresores constituían un subtipo de los linfocitos T CD8+. hay modelos experimentales en los que se puede demostrar la existencia de fenómenos de supresión antigenospecíficos mediados por células T. y ello puede ser crítico para lograr una activación óptima a través del TCR. cumplen también el papel de estabilizadoras de la unión. así como de transductoras de señales. pudiendo estar implicados en la defensa contra gérmenes patógenos en las mucosas. 2676 Linfocitos grandes granulares y células natural killer Los linfocitos grandes granulares (LGL) tienen un tamaño algo mayor que los típicos linfocitos pequeños y presentan una granulación azurófila dispersa en su relativamente abundante citoplasma. TCR δ-γ. Paradójicamente. Las moléculas CD4 y CD8 con su unión a las regiones no polimórficas de las moléculas MHC de clase II y clase I. células B. por lo que se unen a los linfocitos T a través de CD2. que tiene tres ligandos denominados ICAM-1 (CD54). células de la estroma tímica. los genes del TCR δ-γ son los primeros en reordenarse durante la ontogenia. incluyendo las células B del centro germinal. Las flechas con signo negativo indican efectos inhibidores (véase el texto). se transducen señales al interior del linfocito que conducen a su activación y entrada en la fase G1 del ciclo celular. La molécula CD28 se une al ligando CD80 (B7) presente en células B activadas y transduce potentes señales de activación. pero su naturaleza precisa está por aclarar. De todas formas. 10 y la IL-4 (producidas por los Th2) inhiben la proliferación de los Th1. Dichas moléculas se unen a ligandos presentes en la membrana de las células con las que los linfocitos T interaccionan durante las respuestas inmunes o durante su ontogenia: células presentadoras del antígeno (véase más adelante). Los timocitos con TCR δ-γ no pasan por el estadio de coexpresión de CD4 y CD8. que es el mayoritariamente expresado.

Una pequeña proporción de los LGL normales puede corresponder a verdaderos linfocitos T (CD3-TCR+). en presencia de altas concentraciones de esta interleucina. como ocurre con los anticuerpos. por lo general CD8+ y en algunas ocasiones CD4+. actividad que. algunas de ellas. La vía madurativa ontogénica de las células NK no se conoce. si lo hacen. por tanto. son también elementos críticos de la fase efectora de las respuestas inmunes. eosinófilos. parte de las LAK también corresponden a este tipo de células T activadas. Las células accesorias que participan en la fase efectora incluyen todas las células fagocíticas y todos los leucocitos que participan en las respuestas inflamatorias (monocitosmacrófagos. polimorfonucleares neutrófilos. Migran por los conductos linfáticos aferentes hacia los ganglios linfáticos regionales. Otras APC profesionales más eficaces aun que los monocitos-macrófagos. Aquí se hará referencia a las células accesorias que están implicadas en la fase inductora de la respuesta inmune. así como grados variables de otros antígenos de células T como CD2 y CD8. proliferan y desarrollan actividad citotóxica contra diversas dianas celulares neoplásicas. Células presentadoras del antígeno Fagocitosis Monocitos Células de Langerhans Células dendríticas interdigitadas de la paracorteza ganglionar Células dendríticas foliculares Linfocitos B MHC: complejo principal de histocompatibilidad. Expresan gran cantidad de moléculas MHC de clase II. Los linfocitos T CD4+ cumplen un papel regulador esencial en todas las respuestas inmunitarias y. En su mayoría corresponden a células NK (natural killer o “células asesinas” o “células agresoras”). lo cual denota que lisan cualquier célula diana que se halle recubierta por anticuerpos IgG. por el efecto de ciertas citocinas (IFN-γ o TNFα). al unirse éstos por su extremo Fc al FcγR (CD16). y no se sabe si endocitan. lo cual es esencial para mantener los linfocitos B memoria y para garantizar la inducción de respuestas secundarias de anticuerpo. Éstas muestran también actividad K o citotoxicidad dependiente de anticuerpo. Células accesorias. Se cree que las células NK desempeñan un papel en la inmunidad no específica contra células infectadas por virus así como contra células neoplásicas. donde aparecen como las células “veladas” y luego lo hacen como células dendríticas interdigitadas entre los linfocitos T de la zona paracortical del ganglio. no funcionan como APC de los linfocitos T CD4+. como CD57 e incluso CD56 y CD16. Las denominadas células LAK (o células activadas por linfocinas) que se generan cuando las células mononucleadas de sangre periférica se cultivan con altas concentraciones de IL-2. a las que se denomina de forma genérica células presentadoras del antígeno (APC). Las células dendríticas centrofoliculares de los folículos linfoides de los ganglios linfáticos no expresan MHC de clase II y. Las células dendríticas del bazo y del timo son del mismo tipo y proceden de las CHP de la médula ósea a través de una vía diferenciadora no bien conocida. TABLA 20. Otras células que no expresan MHC de clase II de forma constitutiva pueden convertirse en APC facultativas si. se consideran APC profesionales (tabla 20. y se describen en la sección Hematología.2). CD16 (receptor de FcγIII) y CD57. son inducidas a expresar moléculas MHC de clase II. Las células de Langerhans de la piel son las células dendríticas más conocidas. si bien datos recientes indican que pueda guardar relación madurativa con los linfocitos T. pueden igualmente presentar el antígeno a los linfocitos B. y mostrar actividad citotóxica del tipo NK cuando se cultivan con altas concentraciones de IL-2. CD35) estas células pueden fijar en su membrana gran cantidad de antígeno que forme parte de inmunocomplejos con anticuerpos IgG o IgM que hayan fijado el complemento. “presentado” sobre las regiones polimórficas de las moléculas MHC de clase II en la membrana de otras células. carece de especificidad y de restricción por el MHC. Receptores Fcγ y del complemento ++ – – +++ ++ MHC de clase II + +++ +++ – ++ Presentan antígeno a Linfocitos T y B Linfocitos T Linfocitos T Linfocitos B Linfocitos T ++ – – – – 2677 . probablemente corresponden a las células NK. a través de sus receptores FcγR y receptores del complemento.2. Células presentadoras del antígeno Se denominan células accesorias o auxiliares del sistema inmune a todas aquellas que no participan en el reconocimiento específico del antígeno pero que son necesarias para que los linfocitos T y/o B puedan reconocerlo y activarse tras su contacto con éste (fase inductora de la respuesta inmune) y/o para que los linfocitos específicos de antígeno o sus productos específicos (anticuerpos) o no específicos (citocinas) puedan desencadenar funciones biológicas que permitan erradicar el antígeno (fase efectora de la respuesta inmune). Los monocitos-macrófagos han sido las APC profesionales más estudiadas. pero no fagocitan ni expresan receptores FcγR ni receptores de complemento (tabla 20. Además.ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO mononucleadas de la sangre periférica. Expresan también CD7. se trata de linfocitos que no reordenan ni expresan los genes del TCR ni de las inmunoglobulinas y que presentan actividad citotóxica frente a ciertas células neoplásicas (como la línea celular eritroleucémica K562). los monocitos-macrófagos. sino a un fragmento procesado del antígeno. por tanto. Expresan la cadena β de IL-2R y. Fenotípicamente se definen por no expresar ni TCR-CD3 ni mIg y por expresar CD56 (Leu19). al contrario de la de los linfocitos Tc. el reconocimiento del antígeno por este subtipo linfocitario es un hecho crucial para el inicio de toda respuesta inmune. Los antígenos así atrapados pueden permanecer durante meses. pero en cambio son potentes APC para los linfocitos B del folículo con los que están en estrecho contacto. Estos linfocitos T con morfología de LGL corresponden probablemente a células T activadas in vivo. Pueden expresar algunos de los marcadores de células NK. ba- sófilos y mastocitos. La capacidad de los linfocitos B de funcionar como APC constituye la base de la cooperación T-B para la respuesta de anticuerpos tal como ya se ha indicado y se detalla en Respuesta de anticuerpos. Gracias a sus receptores FcγR y del complemento (CD21. marcadores lípicos de células mieloides como CD11b y moléculas de activación como CD38. Los monocitos-macrófagos. y cómo lo procesan.2). incluyen las células dendríticas y los linfocitos B. Las células que expresan de forma constitutiva moléculas MHC de clase II y que son capaces de interiorizar (por fagocitosis o endocitosis) el antígeno y de “procesarlo” (degradarlo) en sus vesículas endocítico-lisosómicas y luego presentarlo en la membrana unido a las moléculas MHC de clase II para que pueda ser reconocido por el TCR de los linfocitos T CD4+. No está claro todavía cuál es la naturaleza del receptor de las células NK para reconocer a sus dianas ni cuáles son las estructuras que reconoce. Estos linfocitos no reconocen al antígeno original e intacto. por lo que todavía no está claro cómo interiorizan el antígeno.

por lo que no hay proliferación sino un estado de “anergia”. BURROWS PD. Sin embargo. y la zona de las cadenas H sobre la que giran se denomina.) Inmunología. 2678 Anticuerpos o inmunoglobulinas* Aspectos generales y patrón estructural básico Los anticuerpos son glucoproteínas sintetizadas por los linfocitos B que tienen la propiedad de unirse de forma específica a otras moléculas a las que se denomina antígenos. de light. Adv Immunol 1992. Clin Exp Immunol 1991. LÓPEZ-BOTET M. la perturbación del TCR-CD3 induce en los linfocitos T un estado de activación limitado en que expresan IL-2R pero no llegan a secretar IL-2. cada brazo de la Y está formado por la mitad de cada cadena H y una cadena L entera. The leukocyte antigen FactsBook. los anticuerpos. que actúan como moléculas “presentadoras” del fragmento antigénico. mientras que el TCR actúa sólo como receptor de membrana.11 (las dos cadenas H unidas entre sí y cada cadena H con una cadena L). Fundamental immunology. IgD e IgE (según el orden de mayor a menor concentración sérica). VIÑAS O. Bibliografía especial ARAMBURU J. y el tronco está intregrado por la mitad de las dos cadenas H. Un mecanismo especial de recombinación somática de los genes que codifican las inmunoglobulinas y el TCR garantiza que estos receptores se distribuyan de forma clonal. Gallart. de heavy. con cuatro subclases de IgG (IgG1-4) y dos subclases de IgA (IgA1-2). SOMOZA CH et al. unidos a las regiones polimór-ficas de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Los brazos de la Y están dotados de cierto grado de movilidad. Inmunología 1993. Las mIg también se denominan BCR (receptor antigénico de las células B). GOMIS R. Por el contrario.a ed. proliferation and differentiation. IgA.11). 1993. Immunol Today 1993. Masson-Salvat. A. Aquí se exponen los principales datos sobre la estructura. GALLART T. se unen directamente al antígeno. 3. ROITT IM. Células “Natural Killer”: mecanismos de reconocimiento de células diana. Estas clases y subclases están determi- *T.a ed. 5: 201-206. y receptor antigénico de los linfocitos T (TCR) en el caso de los T.R. 1994. VAN LIER RAW. BIRKELAND ML. BROSTOFF J. Gallart . poseen regiones constantes (C) y variables (V). en inglés) y dos cadenas ligeras también idénticas (o cadenas L. unidas entre sí por enlaces disulfuro. Immunol Today 1993. todas las moléculas de inmunoglobulina presentan un patrón estructural común consistente en una unidad básica de cuatro cadenas: dos cadenas pesadas idénticas (o cadenas H. esto es. 12: 101-109. BORREGO F. Por otro lado. el TCR sólo reconoce fragmentos degradados (“procesados”) de antígeno. 83: 304308. siempre que dichos fragmentos aparezcan en la membrana de otras células. 14: 8-11. indicadas antes. 20. BARCLAY AN. MUÑOZ A. NOESSEL CJM. El TCR y los anticuerpos comparten la característica esencial de que las cadenas polipeptídicas que los integran. Human B lymphocytes: phenotype. es decir. cada clona expresa unas mismas regiones V. tanto los secretados como los que actúan de BCR. Moléculas que reconocen el antígeno: anticuerpos y receptor antigénico de las células T T. COOPER MD. como se muestra en la figura 20. BANCHEREAU J. al ser secretadas en grandes cantidades por los linfocitos B implicados en una respuesta inmune. LANKESTER AC. Interleukin-12 and its role in the generation of Th1 cells. 52: 125-262. los anticuerpos aparecen como receptor de membrana y como moléculas libres. por ello. Regueiro Concepto. tanto si es soluble como si forma parte de una estructura particulada (célula o microrganismo). Inmunología 1993. Academic Press. debida sobre todo a la enorme diversidad de las regiones variables (regiones V) que forman el sitio de unión al antígeno y determinan la especificidad antigénica de cada una de ellas. 14: 335-338. SOLANA R. Increased CD5+-positive B lymphocytes in type I diabetes. Dual antigen recognition by B cells. el TCR y los anticuerpos difieren de modo radical en dos aspectos. Curr Opin Immunol 1993. Nueva York. ROUSSET F. deben ser capaces de suministrar las “segundas señales” antes mencionadas. Reconocimiento de las células NK: Implicación de las moléculas de histocompatibilidad. PEÑA J. B-cell development in man. que será distinta de la de otras clonas. San Diego. TNF-α e IL-12 que contribuyen a estimular a los linfocitos T. Barcelona. Londres. en inglés). DAVIS SJ. función y genética de los anticuerpos y del TCR. región bisagra y se corresponde con la zona por donde esas cadenas H se unen entre sí mediante los enlaces disulfuro (fig. BEYERS AD. y b) expresión en su membrana de ligandos o contrarreceptores de las moléculas accesorias presentes en la membrana linfocitaria promotoras de la interacción física entre APC y linfocito T. por lo que cualquiera de los múltiples (millones) antígenos exógenos que en un momento dado penetra en el organismo tiene altas probabilidades de encontrar (seleccionar) algunos linfocitos T y B que expresen un receptor capaz de reconocerlo. En tanto que glucoproteínas se las denomina inmunoglobulinas. además de presentar el antígeno en asociación con las moléculas MHC de clase II. 12: 110-117. Raven Press. Hay cinco clases distintas de inmunoglobulina. y muestran una gran heterogeneidad. En ausencia de estos factores coestimulantes. Por un lado. Hay que tener presente que el repertorio de actividades anticuerpo que puede presentar un individuo en un momento dado es potencialmente superior a 106. IgM.INMUNOLOGÍA Las células que funcionan como APC de los linfocitos T CD4+. La molécula adopta la configuración espacial en forma de Y. IL-6. Estas “segundas señales” son de dos tipos: a) producción de citocinas como IL-1. Pacheco y J. IgG. Sin embargo. 1993. TRINCHIERI G. Los linfocitos B y T reconocen el antígeno mediante receptores de membrana: anticuerpos o inmunoglobulina de membrana (mIg) en el caso de los B. BROWN MH. una única especificidad antigénica. La diversidad de especificidades antigénicas distribuidas entre las distintas clonas de linfocitos es enorme. MALE D (eds. sin necesidad de molécula intermediaria. 3. PAUL W (ed). y que las regiones V forman el sitio de unión al antígeno y determinan su especificidad.

En cambio.3 a 20. IgG1 ++ + +++ +++ IgG2 + + +++ +++ IgG3 +++ + – +++ IgG4 – + +++ +++ IgM +++ – – – IgA – – – – IgD – – – – IgE – – – – 2679 .5 IgE En forma monomérica ε 4 73 188 κoλ 13 2 0. I: enlace disulfuro. la IgG y la IgA séricas de un individuo normal. que aparecen en forma de una banda homogénea en el proteinograma sérico en los pacientes con mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenström. Se indican los arcos de inmunoprecipitación correspondientes a albúmina. electroforesis proteica del suero con las fracciones correspondientes a la albúmina y a las globulinas (α1. y su peso molecular es de 385 kD. Se indican los extremos aminoterminal (NH2) y carboxiterminal (COOH) de las cadenas. La diversidad estructural de las inmunoglobulinas se refleja también en su heterogeneidad electroforética (fig. dos de ellos idénticos denominados Fab (o fragmento que TABLA 20. proporcionando tres fragmentos. Movilidad electroforética de la IgM. Para llegar a conocer la estructura de las inmunoglobulinas tuvo una importancia decisiva el uso de inmunoglobulinas monoclonales. IgA e IgM son considerables. Las concentraciones séricas de IgG. Albúmina IgA nadas por las diferentes clases y subclases de cadenas H. sólo hay dos tipos de cadenas ligeras. sino también en el grado de polimeración (dímeros en el caso de la IgA. En el hombre la proporción de inmunoglobulina de tipo k predomina sobre la de tipo λ.025 * La IgA secretora es un dímero de IgA1 o IgA2 unido al componente secretor. Se ha omitido la representación de los enlaces disulfuro intradominio.3 y véase más adelante).5. Representación esquemática de la IgG1 humana. Por tanto. V: región variable. inmunoelectroforesis usando anticuerpos contra todas las proteínas séricas. Las clases y subclases de inmunoglobulina difieren no sólo en la estructura primaria (secuencia de aminoácidos) de sus cadenas H.11).200 IgA* En forma monomérica dimérica α 3 52-56 160 (monomérica) κoλ 7-11 6 215 IgM En forma pentamérica µ 4 70 970 κoλ 12 10 160 IgD En forma monomérica δ 3 69 184 κoλ 9-14 3 3. Funciones efectoras de las inmunoglobulinas humanas dependientes de la región Fc Función efectora* Fijación del complemento (vía clásica) Transferencia placentaria Unión a la proteína A estafilocócica Unión a la proteína G estreptocócica * La unión a receptores Fc se indica en la tabla 20. que puede considerarse la estructura básica prototípica de todas las inmunoglobulinas. Abajo. Arriba.MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T Sitios de unión al Ag Albúmina NH2 VH VL Cadena pesada CH1 CL C H1 CL VH VL Fab γ Cadena ligera Papaína Pepsina Hidratos de carbono CH2 CH2 Zona bisagra α1 (+) α2 β FC CH3 CH3 COOH (–) IgM IgG Fig. Fig. bien de tipo λ. 20. Características de las cinco inmunoglobulinas humanas Característica Presentación Cadenas H Número de dominios C de las cadenas H Peso molecular de las cadenas H (kD) Peso molecular de la inmunoglobulina entera (kD) Tipo de cadenas L Contenido en hidratos de carbono (%) Vida media (días) Concentración sérica media (mg/dL) IgG En forma monomérica γ 3 46-51 146 (IgG1) κoλ 2-3 21 1.4. en una relación aproximada de 60:40. en el número de enlaces disulfuro entre cadenas H y en el grado de glucosilación (tabla 20.11. IgA e IgM. cada clase y subclase de inmunoglobulina puede ser bien de tipo k. designadas k y λ. TABLA 20.5). δ y ε (tablas 20. 20. β y γ). IgG. las cuales se designan con la correspondiente letra griega minúscula: γ1-4. Se indican también las regiones Fab y Fc. α2. µ. 20. La papaína lo hace en el residuo 224. pentámeros en el caso de la IgM) de la estructura básica. 20.12). mientras que las de IgD e IgE son muchísimo menores (tabla 20.3).11 corresponde. a la IgG1 humana.3. α1-2. C: región constante. Las enzimas proteolíticas papaína y pepsina rompen los anticuerpos IgG por la zona bisagra (fig.12. de hecho. L: cadena ligera de 212 aminoácidos y 23 kD de peso molecular. H: cadena pesada de 450 aminoácidos y 56 kD de peso molecular. La estructura básica común de la figura 20.

que pueden unirse simultáneamente a dos determinantes antigénicos idénticos (fig. FW3. neutrófilos. Las cadenas µ y α tienen un péptido de 18 aminoácidos al final del último dominio CH que interviene en la dimerización de la IgA y pentamerización de la IgM (véase más adelante). existiendo 7 (VH1-7) para las cadenas H. su integridad es esencial para mantener la configuración tridimensional e integridad del sitio de unión al Ag. la tuberculosis y la enfermedad de Crohn hay un aumento de IgG sin galactosa (agalactosil-IgG). células dendríticas linfocitos T*.11). células endoteliales (placenta) FcγRIIIa (CD16) LGL/NK. Distribución celular de los receptores Fc de las inmunoglobulinas Receptores Fc FcγRI (CD64) (alta afinidad) Mo FcγRII (CD32) Mo. las regiones C del extremo Fc condicionan una serie de reacciones moleculares y celulares. por lo que se denomina región variable (VH para las cadenas H y VL para las cadenas L). de ambas regiones VH y VL. Por la homología de las secuencias aminoacídicas. corresponde al tronco de la Y (dominios CH2 y CH3). Mo: monocitos. α y δ) o cinco (µ y ε) dominios. cuatro para las cadenas kappa (Vκ1-4). que corresponde a dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro. existiendo tres (CH1-3) en las cadenas γ. a la cual pertenecen el TCR. pero no inferior a 7 para las cadenas ligeras lambda (Vλ1-7). Cada dominio tiene unos 105-115 aminoácidos. CDR3) y cuatro regiones de entramado (FW1. que adopta una configuración tridimensional (plegamiento) globular compacta en forma de barril. las regiones intermedias se denominan regiones de entramado o región FW (del inglés. y otro. el análisis de la homología del DNA ha permitido redefinir y ampliar la clasificación de dichas familias. es donde se hallan localizadas las cadenas glucídicas.INMUNOLOGÍA TABLA 20. PMN. macrófagos. porque su secuencia aminoácida es idéntica para todas las cadenas H de la misma clase y subclase y para todas las cadenas L del mismo tipo. Los primeros 110 aminoácidos (extremo aminoterminal) de cada cadena H y L varían mucho de una inmunoglobulina a otra. Por otro lado. uno denominado F(ab’)2. el cual no se corresponde con el CH2 de las otras cadenas. se comprobó que las regiones VH y VL podían agruparse en subgrupos o familias. todavía no bien precisado. y un número. el CD3 y el CD4. Si bien las regiones FW no contactan con el antígeno. α y δ. excepto en las cadenas µ y ε. Mo. PMN: polimorfonucleares. en la artritis reumatoide. El resto de cada cadena H y L constituye la región constante (CH para las cadenas H. que tienen gran trascendencia biológica porque determinan las consecuencias que tendrá para el organismo la unión del anticuerpo con el antígeno. Dentro de las regiones VH y VL se hallan tres regiones hipervariables también denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR) porque están implicadas en contactar con el antígeno. dentro de la cual encaja de forma complementaria la superficie del epítopo o determinante antigénico (parte o región de la molécula antigénica a la que se une). por lo que se las considera integrantes de la denominada “superfamilia inmunoglobulínica” o superfamilia de los genes inmunoglobulínicos. Cada unidad molecular básica de inmunoglobulina es divalente. Dichas funciones efectoras incluyen la capacidad de: a) activar el complemento.5. La cristalografía de rayos X demostró que la estructura de las cadenas H y L se organiza en módulos o dominios estructurales homólogos (dominio inmunoglobulínico). tiene dos sitios de unión al antígeno idénticos. Las cadenas H tienen 4 (γ. CH2. y para la destrucción o eliminación de éste. FW4). con un asa central de 65-70 aminoácidos formada por un puente disulfuro intrado2680 minio. es decir. cada uno de ellos corresponde a cada uno de los brazos de la Y. carcinomas nasofaríngeos FcαR Mo.3). y CL para las cadenas L). cuya proporción y tipos varían de una clase a otra (tabla 20. Funciones de las inmunoglobulinas: actividad anticuerpo y funciones efectoras La función primaria de las inmunoglobulinas es la de ser anticuerpos. linfocitos B. CDR2. Las cadenas L tienen dos de estos dominios que se corresponden con la región VL y la CL. framework). El análisis por cristalografía de rayos X de la unión Ag/Ac indica que el sitio de unión al antígeno es una cavidad o hendidura. el primero corresponde a la región VH. así como las moléculas MHC de clase I y clase II entre otras muchas. 20. unirse de forma específica (complementaria) al antígeno. así. FW2. En las regiones CH. contiene el sitio de unión al antígeno (del inglés. en las que está sustituida por un dominio adicional. Recientemente. que corresponde a la mitad del fragmento Fc (el dominio CH3). basófilos. En cada región VH y VL hay tres CDR (CDR1. y cuatro (CH1-4) en las µ y ε. La pepsina escinde las cadenas en las posiciones 234 y 333 con lo que se generan dos fragmentos. y los restantes se hallan en la región constante (dominios CH). particularmente la CDR3. linfocitos T* FcγRIIIb (CD16) neutrófilos FcεR (alta afinidad) Basófilos/mastocitos FcεRIIA (baja afinidad) (CD23) Linfocitos B FcεRIIB (baja afinidad) (CD23) Eosinófilos. plaquetas. función que radica en la conjunción de las regiones VH-VL. *Linfocitos T activados ** Su naturaleza molecular no está identificada. antigen binding). eosinófilos. linfocitos T* (CD89) FcµR **linfocitos T* FcδR** linfocitos T* IgG1 ++ ++ +++ +++ – – – IgG2 –/+ –/+ –/+ –/+ – – – IgG3 +++ +++ ++ ++ – – – IgG4 + –/+ ++ –/+ – – – IgA – – – – – – – IgM – – – – – – – IgD – – – – – – – IgE – – – – +++ + + – – – – – – – – – – – – + – – – + – – – + – – – LGL/NK: linfocitos grandes granulares/natural killer. El sitio de unión al antígeno está formado por la conjunción de las regiones VH y VL y determina la especificidad anticuerpo de cada inmunoglobulina. denominado Fc. denominadas funciones efectoras. No se conoce la función exacta de las cadenas glucídicas. Hay muchas moléculas completamente distintas de las inmunoglobulinas cuya estructura se organiza en dominios que guardan cierta similitud con el “dominio inmunoglobulínico”. es decir. el pFc’. plaquetas. pero pueden tener implicaciones patológicas. el tercer fragmento. principalmente de la región Fc. mastocitos y otras . y que las paredes de la cavidad que establecen contactos directos con el antígeno son las regiones hipervariables o CDR. b) unirse a la membrana de otras células (monocitos. Entre los dominios CH1 y CH2 se halla la región bisagra.

Tal receptor de poli-Ig pertenece a la “superfamilia inmunoglobulínica”. como la proteína A del Staphylococcus aureus de la cepa Cowan I y la proteína G estreptocócica. IgG1.3 a 20. además.11. como las isoaglutininas contra los grupos sanguíneos. excepto la IgG4. Su dimerización. y la que predomina en las secreciones externas (calostro y leche. la parte extracelular. bilis. momento en que se rompe el receptor. en los linfocitos B). mientras que en la IgA secretora se hallan ambas clases. sintetizado por las propias células secretoras de anticuerpos. pleural. Sigue a la IgG en cuanto a la concentración sérica. humor acuoso del ojo). Estos mecanismos efectores de los anticuerpos que sirven para provocar la destrucción de un germen. Hay dos subclases de IgA. IgA. decavalente en cuanto a sitios de unión al antígeno. 2681 Principales propiedades de las clases y subclases de inmunoglobulinas IgG. IgG2. Ello ocurre sobre todo con la IgA. y d) unirse a ciertas proteínas microbianas. árbol traqueobronquial. “preparar para comer”). y otro de baja afinidad (FcεRII o CD23) que se expresa en los linfocitos B y otras células (tabla 20. IgA1 e IgA2. lo que promueve la endocitosis de la molécula antigénica o la fagocitosis de la partícula (p. El CD23 es una molécula que pertenece a la familia de lectinas de tipo C (sustancias capaces de unirse a hidratos de carbono). si. actuando probablemente también como barrera química contra alergenos alimentarios. al igual que la pentamerización de la IgM. son opsonizantes de forma directa como ocurre con la IgG. pero también puede ser dimérica o incluso polimérica. respectivamente. además. IgG3) son opsonizantes de forma indirecta al causar la generación de C3b. hematíes). Los anticuerpos IgG son los que predominan en la respuesta secundaria de anticuerpos. IgM.11. Es..4). Estas subclases difieren en el número de enlaces disulfuro de la zona bisagra que unen las dos cadenas H. Hay tres tipos de FcγR (CD16. Es la predominante en el suero y el espacio extravascular. escindida por proteólisis. presentes en su membrana. liberándose a la luz la poli-Ig unida al CS. donde se cree que protege a la mucosa frente a la adhesión de los gérmenes patógenos.5). 23. un polipéptido de 137 aminoácidos (con 8 cisteínas). Si el anticuerpo es capaz de unirse con alta afinidad a receptores Fc presentes en la membrana de los basófilos y mastocitos. 20. un germen) sobre la que se halla la molécula antigénica a la que se ha unido el anticuerpo (véanse Complemento e Inmunidad e infecciones). flujo vaginal). Una vez que dicho receptor se ha unido a las poli-Ig sintetizadas por las células B de la submucosa. 7 y 4%. pueden también ser causa de lesiones inmunopatológicas. tubo digestivo. activan el complemento por la vía clásica cuando se unen al antígeno (tablas 20. es sintetizado por las células epiteliales de los territorios mucosos y se expresa abundantemente en la membrana abluminal de las células epiteliales. Los tres FcγR y el FcεRI pertenecen a la superfamilia inmunoglobulínica y todos ellos forman una familia muy compleja con varias isoformas. son de clase IgM. La IgA puede activar el complemento por la vía alternativa. tiene un peso molecular de 100 kD.5). La simple unión de un anticuerpo al antígeno puede en muchos casos ser efectiva para neutralizar la patogenicidad de un germen o una toxina microbiana. pues.5).3 a 20. lo que le concede gran eficacia como anticuerpo aglutinante de las partículas portadoras del antígeno (gérmenes. Los anticuerpos fijadores de complemento (IgM. LCR. Las moléculas que promueven la fogocitosis de una partícula se denominan opsoninas (del griego. La IgA sérica es en gran parte monomérica. c) atravesar la placenta. Su estructura es la prototípica de las moléculas de inmunoglobulina que se muestra en la figura 20. También difieren en su grado de unión a los receptores Fc de la IgG y en su capacidad de unirse a la proteína A estafilocócica. y existen dos isoformas que se expresan en células distintas. La IgA dimérica de las secreciones con cadena J aparece unida a la pieza de transporte o componente secretor (CS). CD64) y dos tipos de FcεR. La presencia del CS en la IgA secretora le concede resistencia a las enzimas proteolíticas. en realidad. IgA e IgM). Una variante alotípica de la IgA2 (A2m1) carece de enlaces disulfuro entre las cadenas L y H. el cual oscila desde 2 en la IgG1 (fig. una proteína de unos 80 kD. así como la única inmunoglobulina que atraviesa la placenta. el cual desencadena potentes reacciones inflamatorias y determina la lisis del germen y su fagocitosis por las células fagocíticas. la unión con el antígeno de la IgE fijada sobre esas células causará su desgranulación y la consiguiente reacción de hipersensibilidad inmediata.11) hasta 15 en la IgG3. No están identificados los receptores Fc de la IgM y de la IgD. Hay diferencias entre las distintas clases y subclases de las Ig en cuanto a su capacidad de presentar estas propiedades (tabla 20. Es la inmunoglobulina mayoritariamente producida por el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). Los anticuerpos IgM son los primeros en aparecer en la filogenia y en la ontogenia y los primeros en expresarse como mIg (en este caso. como ocurre con la IgE. Hay cuatro subclases. uno de alta afinidad (FcεRI). estos mecanismos son los mismos que usan los autoanticuerpos patogénicos para producir lesiones en las enfermedades autoinmunes. hasta llegar a la membrana luminal. de un receptor de membrana de gran afinidad por los extremos Fc de las inmunoglobulinas polimerizadas que contengan cadena J (poli-Ig. su extremo Fc se une a receptores Fc de la membrana de las células fagocíticas. IgG3 e IgG4.MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T células. CD32. lo primero ocurriría cuando no interviene la cadena J (véase IgA). si bien hay recientes evidencias de que puedan existir en la membrana de algunas células. Los anticuerpos y ciertos fragmentos de componentes del complemento (C3b) son las opsoninas más poderosas. así como los que se producen durante la respuesta primaria de anticuerpos (véase más adelante y Linfocitos B). como los linfocitos T activados. lo que es ventajoso para actuar en las secreciones externas. Todos estos receptores se caracterizan porque son potentes moléculas transductoras de señales activadoras para las células que los expresan tras su ligamiento cruzado por las moléculas de inmunoglobulina al unirse éstas al antígeno. saliva. Actualmente se sabe que esta proteína es. Recientemente se ha comprobado que parte de la IgM humana puede ser hexámerica en lugar de pentamérica. Sigue a la IgA en cuanto a concentración sérica y constituye un pentámero de la unidad básica estructural mostrada en la figura 20. IgG1. en el suero predomina la primera. incluidos los propios linfocitos B y T) a través de su fijación a receptores para el Fc. que forma enlaces disulfuro con la penúltima cisteína del decaoctapéptido carboxiterminal de las cadenas µ y α. en forma monomérica. Difunde bien a través de las membranas y es la predominante en las secreciones internas (sinovial. Actualmente se conoce con gran detalle la estructura génica y proteica de los receptores Fc de la IgG (FcγR) y de la IgE (FcεR). cuyas proporciones en el suero son de 66. Las “aglutininas naturales” (anticuerpos presentes en el suero sin mediar inmunización previa conocida). el conjunto es endocitado y transportado dentro de la vesícula endocítica por el interior de la célula (transcitosis). Tanto la pentamérica como la hexamérica son eficaces aglutininas y potentes activadoras del complemento cuando se unen al antígeno (tablas 20. Está también el receptor Fc de la IgA (CD89) que al parecer pertenecería a la familia de los FcγR. presente en los mastocitos y basófilos. que es la inmunoglobulina predominantemente producida por el MALT. Su elevado peso molecular (970 kD) determina que esta inmunoglobulina sea exclusivamente intravascular. . se logra gracias a la cadena J. b) el anticuerpo no se uniera por su extremo Fc a la membrana de las células fagocíticas. ej. pero en general resultaría poco eficaz para destruir a los gérmenes portadores del antígeno si: a) la unión Ac-Ag no causara la activación del complemento. Todas ellas.

Para que se expresen en la membrana se requieren otras dos condiciones: que estén unidas a las cadenas L y. mientras éstas no se sintetizan. 20. respectivamente. se halla unida a los receptores Fc de alta afinidad presentes en basófilos y mastocitos. pero. 20. B. en cuyo caso am- A IgM VH VL B IgM subrogada VH IgM 1 Cµ C µ1 CL Vpre. cabe pensar en “vacunas idiotípicas”.13. compiten por unirse al mismo sitio de unión del anticuerpo. en usar un anticuerpo antiidiotipo para inducir anticuerpos contra un determinado antígeno. en el caso de las inmunoglobulinas humanas se conocen variantes alotípicas de las cadenas pesadas γ (denominadas Gm) y α (denominadas Am) y de las cadenas ligeras k (denominadas Km). sin necesidad de emplearlo para la inmunización. Fue la última inmunoglobulina descubierta (año 1967). Su principal función fisiológica parece estar relacionada con actuar como mIg junto con la mIgM para promover la activación de los linfocitos B. además. Ello constituye la contrapartida negativa de su probable papel beneficioso frente a las infestaciones por helmintos. 2682 . Paradójicamente. respectivamente. Los anticuerpos antiidiotipo no sólo aparecen en pautas de inmunización experimental deliberada con el idiotipo. Las cadenas H de las mIg tienen una estructura esencialmente idéntica a la indicada para las inmunoglobulinas secretadas. antígeno y anticuerpo antiidiotipo. Se trata de dos glucoproteínas de membrana que pertenecen a la superfamilia inmunoglobulínica.5) pueden desencadenar reacciones inflamatorias y contribuir a la expulsión de esos parásitos. y es posible detectar anticuerpos IgD contra diversos antígenos. se desconoce cuál es su función. C: región constante. con un peso molecular de 47 y 37 kD. Las regiones VH y VL de una inmunoglobulina individual son distintas de las de las otras y constituyen determinantes antigénicos privativos de esa inmunoglobulina individual (idiotipos). constituyendo una proteína integral de membrana que actúa como receptor del antígeno. en las que las dos cadenas µ se hallan ensambladas a las seudocadenas ligeras (ψ-LC). que sustituyen a las verdaderas mientras éstas no se sintetizan. sino de forma espontánea durante una respuesta inmune normal y pueden estar implicados en la regulación de dicha respuesta. Aunque sus niveles séricos pueden incrementar en infecciones crónicas. Inmunoglobulina de membrana y dímero Ig-α/Ig-β. formando lo que se denomina BCR subrogado (fig. Recientemente se ha descubierto que en el estadio de célula pre-B se sintetizan unas seudocadenas ligeras (ψLC) que subrogan la función de las verdaderas cadenas L. IgE.13). es decir. lo que constituye la base celular y molecular de las reacciones alérgicas por hipersensibilidad inmediata (véase Reacciones alérgicas). es ínfima la proporción de células plasmática normales que la producen. Seudocadenas ligeras Las mIg se anclan en la membrana por el final de las regiones C de las cadenas H. La IgA y la IgM de membrana son monoméricas porque dicha prolongación sustituye al decaoctapéptido que se une a la cadena J. V: región variable. esta capacidad de transducir señales se debe a la activación de varias proteintirosincinasas intracelulares a las que sus prolongaciones intracitoplasmáticas se hallan asociadas.11). procesos en los que existen grandes incrementos de IgE sérica. Se trata de variaciones que por lo general sólo afectan un aminoácido y que radican predominantemente en las regiones constantes. Se pueden obtener anticuerpos antiidiotipo que constituyan la imagen interna del antígeno externo reconocido por el anticuerpo portador del idiotipo. lo que sería de gran interés para ciertos gérmenes patógenos peligrosos. asimismo. Parte de las cadenas µ sintetizadas por las células pre-B se unen a las ψLC y se expresan en la membrana como mIgM subrogada en asociación con el dímero Ig-α/Ig-β. Este dímero es también esencial para la transducción de señales al interior de la célula cuando las mIg se unen al antígeno. Su zona bisagra es particularmente sensible a las enzimas proteolíticas. Las ψLC están formadas por la unión no covalente de dos polipéptidos denominados λ5 (o su homólogo en Isotipos. que se hallen asociadas de forma no covalente a dos cadenas polipeptídicas denominadas Ig-α (CD79a) e Ig-β (CD79b) que están codificadas por los genes mb-1 y B29.INMUNOLOGÍA IgD. en cambio. Fue la penúltima inmunoglobulina descubierta (año 1965) y representa menos del 1% del total de inmunoglobulinas plasmáticas. alotipos e idiotipos Las distintas clases y subclases de Ig y los dos tipos de cadenas L constituyen los isotipos de las inmunoglobulinas (isotipos = variantes de una molécula presente en todos los miembros de una especie). con sólo una pequeña prolongación adicional con una porción hidrófoba (lipófila) que permite su anclaje en la bicapa lipídica de la membrana celular. mIgM “subrogada” presente en las células pre-B.B λ5 ψLC Cµ2 C µ2 Cµ3 Cµ3 Ig-α Ig-β Cµ4 Ig-β Ig-α Ig-α Ig-β Cµ4 Ig-β Ig-α Membrana Citoplasma Membrana Citoplasma Fig. se expresa como mIgD junto a mIgM en la mayoría de los linfocitos B maduros primarios. Por tanto. A. Los anticuerpos IgE contra helmintos a través de su unión a los receptores Fc de las distintas células (tabla 20. bos. 20. hecho que puede tener relación con su escasa vida media. Un alotipo es una pequeña variante genética de un mismo isotipo heredada de forma mendeliana. Esta mIgM subrogada se halla igualmente asociada al dímero Ig-α/Ig-β (véase el texto). Su concentración sérica y su vida media son las más bajas de todas las inmunoglobulinas. que no se halla en todos los miembros de una especie. IgM de membrana (mIgM) de los linfocitos B y su asociación con el dímero Ig-α/Ig-β. unidas entre sí por un puente disulfuro formando un dímero (fig.

Para las cadenas H hay tantos genes C distintos como clases y subclases de cadenas H. Cγ4. se unen a las cadenas µ de forma similar a como lo hacen las auténticas. Cγ3. que codifica la parte intermedia entre las codificadas por los genes V y J. La región C de las cadenas H y L está codificada por un único gen. y el gen J el resto de la región variable que corresponde a la cuarta región FW. Genética de las inmunoglobulinas y generación de la diversidad de las especificidades anticuerpo Genes de las inmunoglobulinas presentes en el DNA de la línea germinal y su reordenamiento somático Las inmunoglobulinas están codificadas por tres loci independientes de genes. Cγ1. Cδ. y en la línea germinal (DNA embrionario o DNA de células no linfoides). Los genes de la región C se hallan en posición descendente (hacia el extremo 3’) con respecto a los genes de la región V. Cγ (un seudogén). cambio). Cγ2. además de por los genes V y J. Los genes λ5 y Vpre-B tienen gran homología con las regiones constante y variable de las cadenas ligeras λ. con un peso molecular de 22-26 kD (λ5) y 16-18 kD (Vpre-B). D. el gen V codifica los primeros 95 aminoácidos. 20. por un tercer gen adicional. a través de un enlace disulfuro con la λ5. uno para cada dominio y zona bisagra (si existe). Delante de cada uno de estos genes hay una secuencia de DNA denominada región S (del inglés switch. localizados en cromosomas distintos: el de las cadenas ligeras κ (cromosoma 2 humano y 6 murino). En el caso de las cadenas κ hay un 2683 . Estas regiones S son las que permiten el cambio de clase de las inmunoglobulinas. 14. el gen V codifica los primeros 94-99 aminoácidos que abarcan hasta la CDR2 inclusive. No se han indicado los seudogenes de la región C. pero su expresión en las células pre-B es crítica para su desarrollo. cada uno de estos genes C está organizado en exones. excepto en el caso del gen Cδ. 20.MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T V1 5' V2 V3 Vn D1 D2 D20 J1 J2 J6 Cµ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2 DNA 3' línea germinal Reordenamiento de D con J V1 V2 V3 Vn 5' D1 J2 J6 Cµ C δ Cγ3 Cγ1 Cα1 C γ2 Cγ4 Cε Cα2 DNA 3' de linfocito B en desarrollo Reordenamiento de V con DJ V1 V2 D1J2 5' J6 Cµ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2 3' Transcripción V2D1J6 5' 3 ' RNA primario Procesamiento de RNA primario V D J Cµ 5' 3' mRNA Traducción en los ribosomas VH Cµ1 Cµ2 Cµ3 Cµ4 CADENA µ Fig. V y J. que se halla muy próximo al gen Cµ y comparte la región S del gen Cµ (fig. el hombre. Cε. con la subsiguiente transcripción a RNA y su procesamiento y posterior traducción a proteína con síntesis de cadenas µ. La región V de las cadenas H está codificada. La región V de las cadenas L está codificada por dos genes.1) y Vpre-B. el de las cadenas ligeras λ (cromosoma 22 humano y 16 murino) y el de las cadenas pesadas (cromosoma 14 humano y 12 murino). Cε2 (un seudogén). En cada locus hay grupos de genes distintos que codifican la región V y genes que codifican la región C. en virtud del cual un mismo conjunto reordenado de genes VHDH-JH puede presentarse unido a los distintos genes C que codifican las distintas clases y subclases de cadenas H (véase más adelante).14). siendo específicos de células B.14. y los genes que los codifican se encuentran en el cromosoma donde se hallan los genes de las cadenas ligeras λ (22 humano y 16 murino). dichos genes se hallan muy separados entre sí. y se agrupan en el orden siguiente (de 5’ a 3’): Cµ. respectivamente. Cα1. se indican las regiones S ( „ ) delante de cada gen C (véase el texto). Esquema de la organización de los genes de las cadenas pesadas humanas presentes en el DNA de la línea germinal y su reordenamiento durante el desarrollo de los linfocitos B. Cα2. separados por intrones. el gen D codifica la CDR3 y el gen J el resto de la región VH (parte final de la CDR3 y cuarta región FW). La función exacta de la mIg subrogada (o BCR subrogado) se ignora.

Si el gen VHDHJH reordenado no es productivo (incapaz de transcribirse) siguen nuevos intentos hasta que uno lo sea o hasta que se agote el material en ambos cromosomas 14 y la célula aborte. bien λ) pasan poco después a coexpresar IgM e IgD de membrana (linfocitos B 2684 maduros). Si fracasan todos los reordenamientos κ en uno u otro cromosoma 2. los que incrementan la afinidad para el antígeno son los que salen primados y su aparición es típica de la respues- . a través de las regiones S (p. los genes separados de la línea germinal que las codifica deben reordenarse hasta yuxtaponerse y formar un único gen. y luego el reordenamiento de uno de los genes VH con el DHJH reordenado. El hecho de que una inmunoglobulina se sintetice para ser expresada en la membrana o para ser secretada. Ello implica la recombinación de los genes C. En una misma clona de células B. y los genes VHDHJH se expresan ahora con Cγ en lugar de con Cµ. Los genes VH. puede significar un repertorio primario de 1011 anticuerpos de distinta especificidad. Dicha coexpresión se debe a que el gen Cδ se halla muy próximo al Cµ sin estar separados por una región S. mientras que en el caso de las λ hay varios genes C (hasta 7 en el hombre) que codifican pequeñas variantes proteicas de la región C de este tipo de cadenas ligeras (esas variantes proteicas pueden ponerse de manifiesto mediante ciertos anticuerpos). Hipermutación somática de los genes reordenados de las inmunoglobulinas La diversidad de especificidades anticuerpo potencialmente disponibles distribuidas entre las distintas clonas de linfocitos B primarios o “naive” (que no han tenido contacto con el antígeno) surge: de la a) la presencia en la línea germinal de múltiples genes codificadores de la región VH (VH. DH y JH) y VL (VL y JL) y las múltiples combinaciones en que pueden reordenarse para formar una determinada región VH y VL. es el cambio de clase que caracteriza a la respuesta secundaria de anticuerpos. cuando uno sea productivo. entre Sµ y Sγ). lo que clásicamente se conoce como fenómeno de la exclusión alélica (una excepción respecto de todas las células de vertebrados con organización cromosómica diploide. Estos genes reordenados se transcriben a RNA primario. y después éste es procesado a RNA mensajero con eliminación del intrón por escisión y empalme diferencial. con el tiempo pueden expresarse con otros genes C. lo cual dada la combinación de las distintas cadenas H y L. y que son probablemente debidas a la desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). por lo que al transcribirse el gen VHDHJH reordenado lo hace junto con los genes Cµ y Cδ. DH y JH y VL y JL de la línea germinal están flanqueados por unas secuencias señalizadoras o secuencias consenso de DNA (heptámero-12 pp-nonámero y heptámero-23 pp-nonámero) que guían la correcta recombinación de estos genes. momento en que cesa todo otro reordenamiento. se debe a un mecanismo de transcripción diferencial del exón que codifica el último dominio C de las cadenas pesadas. Al final de dicho exón hay otros dos exones (M1 y M2) que codifican la expresión en la membrana. cesa todo otro reordenamiento de las cadenas H. y VJ-intrón-CL. formando un complejo. de forma que el DNA intercalado entre ellas queda eliminado. para las cadenas ligeras. En la línea germinal de la especie humana hay como mínimo unos 100-200 genes VH. Probablemente sólo se usa una parte (106) de este enorme repertorio potencial. y de uno de los genes V y otro J en el caso de las cadenas L. corresponda sólo a uno de los dos alelos cromosómicos (el materno o el paterno).000 distintas cadenas H. y c) de la combinación de las distintas cadenas H y L. así como el hecho de que pueden adicionarse (en el caso de las cadenas H) pequeñas secuencias (denominadas uniones H) sintetizadas sin molde. comenzando por las cadenas H en el estadio de célula pro-B con el reordenamiento de un gen DH con otro JH. hay una diversidad de genes V semejante a la de las cadenas κ. la eliminación del DNA intercalado puede deberse a la formación de un asa de DNA entre las regiones S y su subsiguiente deleción o a un intercambio desigual entre cromátides hermanas durante la mitosis. para las cadenas H. por ejemplo. se sintetizan cadenas µ y se inician los reordenamientos de las cadenas ligeras κ con el mismo proceso de intentos sucesivos hasta que uno sea productivo. La recombinación de estos genes por emparejamiento de dichas secuencias implica la eliminación del DNA intercalado entre ellas. Este control retrorregulado de los reordenamientos y su funcionamiento a modo de “ruleta rusa” determina que en cada célula B el reordenamiento génico productivo y expresado de cada cadena H y L. ambos con la misma región VH pero uno con la región Cµ y el otro con la región Cδ. Lo primero ocurre en los linfocitos B. Cγ. y así poder inducir una respuesta. cesa todo otro reordenamiento y la célula pasará a expresar mIgMλ. La organización de los genes de las cadenas ligeras λ difiere de la de los genes H y κ porque cada gen Cλ está unido a un correspondiente gen Jλ.INMUNOLOGÍA único gen C.14). en el caso de las cadenas ligeras λ (el locus menos conocido) humanas. su existencia garantiza que cualquier antígeno extraño que entre en el organismo tenga probabilidades de encontrar linfocitos B que lo reconozcan. en el caso de las cadenas ligeras κ. con lo que la célula pasará a expresar mIgMκ. los genes VHDHJH reordenados que inicialmente se expresan con el gen Cµ y Cδ. en las que se expresan los dos alelos de un gen activo). ej. una misma especificidad anticuerpo. así como una única región VH y una única región VL y. Para que pueda sintetizarse una cadena H o L. Los linfocitos B con mIgM (bien κ. las cadenas H poseen la prolongación adicional para anclarse en la membrana. por tanto. b) de la existencia de imprecisiones en la unión de esos genes. Dicho reordenamiento ocurre durante el desarrollo somático de los linfocitos B en la médula ósea o los otros sitios hematopoyéticos fetales e implica la yuxtaposición de uno de los genes V con uno de los genes D y con uno de los J en el caso de las cadenas H. y lo segundo cuando los linfocitos B implicados en una respuesta maduran hasta célula secretora de anticuerpo. Los reordenamientos de las inmunoglobulinas se producen durante el desarrollo de los linfocitos B y siguen un orden jerárquico muy estricto. hay unos 80 genes V y varios genes J. lo que genera pequeñas variaciones adicionales. con eliminación de los intrones que los separan. La fuente de diversidad se incrementa en el repertorio secundario o linfocitos B que han tenido contacto con el antígeno (linfocitos B memoria) por las hipermutaciones somáticas puntuales que los genes VHDHJH y VLJL reordenados y expresados pueden experimentar. más de 20 genes DH y 6 genes JH.. que luego será transcrito y traducido a proteína. Ello garantiza que una célula B (y su clona) exprese inmunoglobulina de un solo tipo de cadenas ligeras (bien de tipo κ. Tan pronto como uno es productivo. y si se detiene antes de dichos exones. proceso que ocurre con la respuesta al antígeno y que suele ser concomitante con el cambio de clase de inmunoglobulina. mediante un proceso de empalme diferencial del RNA. para formar los genes VDJ-intrón-CH. cuando la transcripción del gen reordenado abarca hasta los exones M. Estas mutaciones consisten en cambios nucleotídicos que afectan unos pocos aminoácidos en las CDR (sobre todo en la CDR3) y que pueden determinar cambios en la afinidad y especificidad de los anticuerpos. las cadenas H son apropiadas para ser secretadas. Se calcula que las dos primeras causas citadas pueden determinar hasta unas 10. se producen dos mRNA distintos. Generación de la diversidad del repertorio de especificidades anticuerpo. se inicia el mismo proceso en los genes de las cadenas λ en el cromosoma 22. ya sea por formación de un asa de DNA que luego se escinde (hipótesis del asa excluida) o bien por intercambio desigual entre cromátides hermanas durante la mitosis. Sin embargo. bien de tipo λ). 20. con la consiguiente traducción en los ribosomas y síntesis de las correspondientes cadenas H o L (fig. y luego.

MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T

ta de anticuerpos secundaria (hipermutaciones somáticas “dirigidas por el antígeno”; véase Respuesta de anticuerpos).

Aplicación clínica del estudio de los genes de las inmunoglobulinas
El análisis del reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas en el DNA genómico de células linfoides neoplásicas, por la técnica de southern blotting, es de gran utilidad para filiar su linaje linfoide y su monoclonalidad, cuando ello no es posible mediante el análisis fenotípico de los marcadores linfocitarios, como ocurre en ciertas leucemias linfoblásticas agudas y ciertos linfomas. En lugar de la técnica de southern blotting puede usarse también una aproximación basada en la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) mediante cebadores apropiados. Este tipo de técnica por PCR y siguiente secuenciación del DNA amplificado se emplea también para conocer los genes usados por anticuerpos y autoanticuerpos humanos cuando se ha conseguido inmortalizar las células B que los producen.

Es posible, además, obtener AcMo biespecíficos, por hibridación de dos hibridomas productores de distintos anticuerpos o por conjugación química, de modo que en una molécula de inmunoglobulina uno de los sitios de unión reconozca una molécula y el otro, otra molécula. Es también factible “humanizar” AcMo murinos colocando las regiones V de este anticuerpo junto a las regiones C de IgG humana e, incluso, hacer modificaciones menores, como injertar sólo una CDR del AcMo de una especie en el AcMo de otra, o modificar exclusivamente unos pocos aminoácidos de la CDR de un AcMo para que éste adquiera una especificidad y una afinidad determinadas.

Bibliografía especial
DE LA FUENTE MA, EGILE C, PEREIRA A, JUAN M, VIVANCO F, ROELCKE D et al. Molecular characterization of a monoclonal IgMk (GAS) antiGd cold agglutinin (CA). Its coexistence with a monoclonal IgG3k (GAS) without CA activity that might be clonally related to IgMGAS. Blood 1994; 83: 1.310-1.322. DELESPESSE G, SARFATI M, WU CY, FOURNIER S, LETELLIER M. The low-affinity receptor for IgE. Immunol Rev 1992; 125: 77-97. MELCHERS F, KARASUYAMA H, HAASNER D, BAUER S, KUDO A, SAKAGUCHI N et al. The surrogate light chain in B-cell development. Immunol Today 1993; 14: 60-68. MORRISON SL. In vitro antibodies: Strategies for production and application. Ann Rev Immunol 1992; 10: 239-266. RAVETCH J, KINET JP. Fc receptors. Ann Rev Immunol 1991; 9: 457-492. RETH M. Antigen receptors on B lymphocytes. Ann Rev Immunol 1992; 10: 97-121. SANDOR M, LYNCH RG. Lymphocyte Fc receptors: The special case of T cells. Immunol Today 1993; 14: 227-231. SCHATZ DG, OETTINGER MA, SCHLISSEL MS. V(D)J recombination: Molecular biology and regulation. Ann Rev Immunol 1992; 10: 359-384.

Obtención de anticuerpos monoclonales por hibridación somática in vitro y por “diseño génico”
Desde 1975 la hibridación somática in vitro se aplica para inmortalizar clonas de células B normales productoras de un anticuerpo determinado y así obtener un anticuerpo monoclonal (AcMo) in vitro. Consiste en fusionar in vitro las células B normales (que no pueden sobrevivir in vitro más allá de unos pocos días) del animal inmunizado con el antígeno en cuestión con una línea de células mielomatosas dotadas de crecimiento continuo in vitro, así como de ciertas características metabólicas, y de incapacidad de producir inmunoglobulinas por sí mismas. Con la fusión se consiguen células híbridas (“hibridomas”) que secretan las inmunoglobulinas de las células B normales a la vez que están dotadas de la inmortalidad de las mielomatosas, siendo fácilmente clonables. Las especies en las que se obtienen esos AcMo son predominantemente el ratón y, en menor medida, la rata y el hámster, por cuanto sólo en estas especies son disponibles líneas mielomatosas verdaderamente apropiadas. No existen, por ejemplo, líneas mielomatosas adecuadas de uso universal para inmortalizar linfocitos B humanos. Ello puede conseguirse, sin embargo, mediante transformación con el virus de Epstein-Barr (VEB), e hibridación somática posterior con heteromielomas (hombre × ratón). Los anticuerpos convencionales o anticuerpos policlonales obtenidos del suero de un animal inmunizado (antisuero) con un determinado antígeno, aunque sean muy específicos de dicho antígeno, constituyen una población heterogénea de anticuerpos procedentes de varias clonas, que reconocen distintos epítopos de la misma molécula antigénica e, incluso, distintas configuraciones de un mismo epítopo; su calidad, además, variará de un lote a otro. Asimismo, para obtenerlos hay que disponer del antígeno purificado tanto para inmunizar el animal como para luego aislar los anticuerpos específicos, lo cual es sólo practicable en pocos casos. Las ventajas de los AcMo radican en que: a) constituyen un reactivo homogéneo, una única molécula de anticuerpo que reconoce un único epítopo o determinante antigénico; b) son producidos por una fuente celular inmortal, y c) más importante aún, se pueden obtener contra preparaciones impuras del antígeno, incluso contra moléculas cuya existencia se ignora, y será el AcMo el que sirva para identificar esta molécula, siempre que se disponga del material (una célula, un germen) en el que dicha molécula se halle presente. Por esa razón, los AcMo han significado un avance inmensurable en todos los campos de las ciencias biomédicas para la caracterización e identificación de nuevas moléculas, así como para fines diagnósticos in vitro e in vivo y para fines terapéuticos.

Receptor antigénico de las células T*
Concepto. Los linfocitos B reconocen antígenos libres o solubles mediante su receptor antigénico de superficie (que es una inmunoglobulina). En el caso de los linfocitos T, el antígeno es primero degradado y procesado en el interior de las células presentadoras de antígeno (APC). Por último, los fragmentos procesados son expuestos en la superficie de la célula presentadora, en el seno de una molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC de clase I o de clase II) (véase sistema HLA). El linfocito T, a través de su receptor específico (TCR), sólo reconoce dichos fragmentos cuando se asocian a una molécula MHC en la membrana de una APC (fig. 20.15). Además del TCR, las células T expresan en su membrana determinadas proteínas de superficie, denominadas colectivamente moléculas accesorias, cuya función principal es estabilizar la interacción inicial entre la célula T y la célula presentadora (como CD4, CD8, CD2). Esta interacción inicial facilita el posterior reconocimiento del antígeno por el TCR. Asociado a las dos proteínas polimórficas que constituyen el TCR se encuentra un grupo de proteínas monomórficas denominado en conjunto CD3, que forman así el complejo TCR-CD3. Las cadenas CD3 son imprescindibles para la transmisión de la señal de reconocimiento antigénico al interior celular, estando probablemente implicadas en las interacciones del TCR con las moléculas accesorias antes citadas. Cuando ocurre el reconocimiento entre el TCR y la molécula MHC que lleva el antígeno, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, que origina el proceso de activación, estando también implicadas en estas reacciones las moléculas accesorias (fig. 20.16). Si, por el contrario, no se produce dicho reconocimiento, ambos tipos celulares (linfocito T y célula presentadora) se separan sin cambios.
*A. Pacheco y J.R. Regueiro

2685

INMUNOLOGÍA

Célula presentadora

HLA Ag β α TCR

puentes disulfuro intracatenario. Es en esta región V, junto con la región J (y con la D en el caso de las cadenas β), donde reside la variación clonotípica del TCR. La región C de ambas cadenas tiene 138-179 aminoácidos, formando tres dominios diferenciados: 1. Un gran dominio extracelular que contiene tres cisteínas (dos de ellas forman un puente intracatenario, y la tercera está implicada en la unión de las cadenas α y β). 2. Un pequeño dominio transmembrana, con estructura en α-hélice, donde destaca la presencia de aminoácidos con carga positiva probablemente implicados en las interacciones con las cadenas CD3 (cuyos aminoácidos transmembrana están cargados negativamente). 3. Un tercer dominio, de sólo cinco aminoácidos que forma la región citoplasmática. El receptor γ-δ se expresa en una población minoritaria de linfocitos T periféricos que, en su mayoria, carecen de las moléculas de superficie CD4 y CD8 (también se encuentra en una pequeña proporción de timocitos y en linfocitos del epitelio intestinal). La estructura de este heterodímero, de 75110 kD, es análoga al TCR α-β. La cadena γ está formada por una región V, una región J y una región C (en cuyo dominio transmembrana aparece un residuo con carga positiva). La cadena δ consta de una región V, una región D, una región J y una región C, con dos residuos con carga positiva en el dominio transmembrana.
δ γ

ε ζ ζ

Cadenas monomórficas (CD3)
Asociadas al TCR hay al menos cuatro cadenas monomórficas: CD3 γ, de 25-28 kD; CD3 δ, de 20 kD, CD3 ε, de 20 kD y CD3 ζ, de 16 kD. Las cadenas CD3 γ, CD3 δ (ambas glucosiladas) y CD3 ε (no glucosilada) guardan una gran homología genética y estructural entre sí. Las tres cadenas están formadas por una región extracelular, con un puente disulfuro que forma un dominio característico de la superfamilia de las inmunoglobulinas, una región transmembrana, con un residuo cargado negativamente implicado en la interacción con el TCR, y una región citoplasmática, de 44-81 aminoácidos, de tamaño suficiente para transducir señales al interior celular (en este dominio citoplasmático de las cadenas CD3 γ y CD3 δ aparecen residuos de serina susceptibles de fosforilación). La cadena CD3 ζ se asocia al TCR en forma de homodímero ζζ (fig. 20.15). Tiene una estructura distinta de las otras proteínas CD3, ya que su dominio extracelular consta únicamente de 9 aminoácidos, mientras que el dominio intracelular está formado por 112 aminoácidos y tiene seis tirosinas que se fosforilan cuando el receptor de la célula T se activa. Dicha fosforilación está implicada en la transducción de la señal de activación.

CD3 Linfocito T Transducción de señal

Fig. 20.15. Estructura y función del complejo TCR-CD3. El TCR reconoce antígenos presentados por moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Ag: antígeno; HLA: moléculas humanas; TCR: receptor de la célula T.

Estructura proteica del complejo TCR-CD3
El complejo TCR-CD3 consta de dos partes bien diferenciadas, tanto estructural como funcionalmente (fig. 20.15). TCR. Heterodímero con un peso total de 86 kD cuyas dos cadenas polipeptídicas, denominadas α y β, están unidas covalentemente por puentes disulfuro. Es la porción específica del receptor, por lo tanto polimórfica, y en ella se da la variación clonotípica que permite el reconocimiento de más de 1015 antígenos diferentes (es decir, cada linfocito T tiene un TCR único e irrepetible). Existe un isotipo del TCR que se encuentra en una pequeña subpoblación (inferior al 5%) de células T y está formado por cadenas γ y δ en lugar de α y β. Este heterodímero tiene una estructura similar al TCR α-β, y su función biológica aún no está claramente determinada. CD3. Es la porción invariable del complejo y está formado por, al menos, cuatro proteínas unidas no covalentemente, denominadas γ, δ, ε y ζ.

Genética
Cadenas polimórficas
Al igual que ocurre con las inmunoglobulinas, los genes que codifican las cadenas del TCR están formados por la unión de elementos génicos separados que codifican para las regiones V, D, J y C. El reordenamiento génico (proceso mediante el cual se genera la gran diversidad de receptores antigénicos), tanto de las inmunoglobulinas como del TCR, es dependiente de la presencia de secuencias de ADN específicas adyacentes a los segmentos génicos que se reordenan (véase más adelante). El gen TCR β se encuentra localizado en el cromosoma 7. Contiene dos secuencias intercambiables, C β1 y C β2, que codifican el dominio C. Cada una de estas secuencias lleva asociada 6-7 segmentos J y un segmento D. A continuación de estos dos grupos de genes C-J-D se localizan 25-30 elementos génicos que codifican para la región V.

Cadenas polimórficas (TCR)
Existe una gran similitud entre la estructura de las inmunoglobulinas y las cadenas α y β del TCR. Ambas cadenas polipeptídicas constan de una región variable (V), una región constante (C) y una región de unión (J, del inglés joining) situada entre las dos anteriores. La cadena β tiene, además de las regiones V, J y C, una región de diversidad (D) situada entre V y J. La región variable de las cadenas α y β está formada por 102-119 aminoácidos y contiene dos cisteínas implicadas en 2686

MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T

CD28 CD45 CD4/CD8

TCR

CD3 lck fyn PLC DAG PKC activa

Citoplasma

IP3 Fosforilación de diversas proteínas Cinasa activa +

PKC inactiva Fosforilación de diversas proteínas

Ca2+

Núcleo Cinasa inactiva RE

RNA pol

Interleucina 2

Fig. 20.16. Activación del linfocito T. El reconocimiento de antígeno agrega diversas moléculas en un punto de la membrana celular. La actuación causa múltiples eventos tempranos (fosforilación y desfosforilación de proteínas, hidrólisis de fosfolípidos de membrana, aumento de la concentración de Ca2+) y, finalmente, la inducción de genes como el de la IL-2. DAG: diacilglicerol; IP3: inositoltrifosfato; PKC: proteína serincinasa C; PLC: fosfolipasa C; RE: retículo endoplásmico; RNA pol: RNA polimerasa.

El gen TCR α se encuentra, junto con el TCR δ, en el cromosoma 14. La organización génica de la cadena α se puede dividir en tres regiones: una única secuencia que codifica para la región C α, 50-100 segmentos J y 75-100 segmentos V. La estructura genética del TCR γ-δ guarda una gran similitud con el TCR α-β. El gen TCR γ se localiza en el cromosoma 7, carece de segmentos D, como el TCR α, y contiene 14 segmentos V, seguidos de dos grupos diferentes de segmentos J y C, como el TCR β. El grupo de genes que codifican para la cadena δ se encuentra localizado entre los genes de TCR α (cromosoma 14) y consta de tres genes V, dos D y tres J. Aunque hay menos secuencias variables en el TCR γ-δ, su variabilidad potencial es mayor que la de TCR α-β debido al alto número de diferentes tipos de unión V-D-J posibles en el primero.

Reordenamiento y generación de diversidad
Las secuencias adyacentes a los segmentos V, D y J tienen, como los de las inmunoglobulinas, determinadas secuencias (heptámero-espaciador-nonámero) que están implicadas, como señal de reconocimiento, en el reordenamiento somático. El mecanismo de reordenamiento sigue tres etapas: a) interacción de las secuencias complementarias de uno de los genes D y J, al azar; b) el gen V sigue un mecanismo análogo, constituyéndose segmentos V-D-J; los segmentos V podrían asociarse con los J cuando no existe la región D, y

c) por último, se produce un reordenamiento de un gen de la región C, dando lugar al DNA reordenado y completo que habría así creado una especificidad al azar. Para la mayor parte de la región V, el reordenamiento implica una deleción de secuencias V. Hay una serie de factores que explican la enorme diversidad de TCR posibles: a) la multiplicidad de genes V; b) la unión aleatoria de los múltiples segmentos de los genes V, D, J y C; c) la diversidad de unión que resulta de una fusión imprecisa entre los últimos segmentos, responsable de deleciones y adiciones de nucleótidos, que da origen a una diferencia en el número de aminoácidos (este cierto grado de flexibilidad es una característica que sólo poseen los linfocitos T), y d) la asociación al azar de las dos cadenas (α-β y γ-δ) que constituyen el receptor. En contraste con las inmunoglobulinas, los genes de TCR no parecen diversificarse mediante mutaciones somáticas de los genes reordenados, posiblemente debido a la necesidad de reconocimiento de las moléculas HLA.

Cadenas monomórficas
En el hombre, los genes que codifican para CD3 γ, δ y ε están localizados en el brazo largo del cromosoma 11. La estructura genética de CD3 γ y CD3 δ es muy similar, mientras que la de CD3 ε difiere ligeramente en relación con los otros dos genes. Mediante el estudio comparado de secuencias se 2687

En el reconocimiento antigénico. en la periferia. Sus ligandos naturales. Otra proteincinasa que también resulta activada en pocos segundos es p56lck. se una a esta cadena CD3 ζ fosforilada. el reconocimiento del complejo MHC/péptido antigénico es un proceso dinámico que incluye un primer paso de complejas interacciones célula-célula. provocando que otra tirosincinasa. CD28. En el timo (linfocitos T inmaduros) El desarrollo de las células T en el timo (timocitos) está controlado por el TCR α-β en dos procesos críticos. Se sabe que. CD45. CD80 y CD40. en general. principalmente. reconocimiento y lisis de cualquier célula del organismo que se encuentre infectada por virus. δ y ε parece estar coordinada y regulada por factores reguladores comunes. En estas interacciones preliminares participan múltiples moléculas accesorias.5-bifosfato (PIP2). El proceso de reconocimiento es distinto en el caso del TCR γ-δ. algunas ocurren en segundos o minutos (fenómenos tempranos) y otras en horas o días (fenómenos tardíos). como tampoco la función biológica del propio TCR γ-δ. La tirosincinasa p59fyn. selección clonal. tienen una distribución restringida. sus ligandos naturales son las glucoproteínas MHC de clase I (para la molécula CD8) y MHC de clase II (para la CD4). sobre los que reconoce antígenos exógenos. activa por desfosforilación a una proteína asociada al TCR con actividad tirosincinasa (es decir. Las moléculas de adhesión también desempeñan un importante papel en la transducción de señal y activación de la célula T.16). al igual que la unión de estas moléculas incrementa la afinidad de la interacción TCR/antígeno. también intervienen activamente en el proceso de transducción de señal (CD2. La selección positiva es el proceso por el cual los timocitos cuyo TCR reconoce moléculas MHC de clase I o II de las células del epitelio cortical del timo son seleccionadas para sobrevivir. El conjunto de moléculas activadas anteriores activa. obligándolas a interaccionar entre sí. Son mejor conocidos los fenómenos asociados a reconocimiento de antígeno por los linfocitos T maduros. se expresan en la superficie de todas las células que realizan la función presentadora. Función Las funciones del TCR α-β son. Una vez producidas las selecciones positiva y negativa. por su parte. ya que éstas tienen una distribución tisular universal.4. respectivamente. El proceso selectivo que sufren los linfocitos con TCR γ-δ no se conoce aún con precisión. pero una posible interpretación de los datos disponibles sería la siguiente (fig. La PCL-γ activada hidroliza un fosfolípido de membrana. en células natural killer. El gen CD3 ζ. bien en el timo o en la periferia. CD45. su unión a la célula presentadora. dando origen a dos productos: inositol-1. El CD45. a su vez. CD2 y CD11a/CD18 son las moléculas de adhesión primaria del linfocito T que contribuyen a potenciar la afinidad de 2688 . El reconocimiento del antígeno en la APC agrega en un punto de la membrana del linfocito T proteínas normalmente dispersas en la membrana.INMUNOLOGÍA ha podido confirmar la relación de estos dos genes con la superfamilia de las inmunoglobulinas. tanto en su estructura como en su regulación (se expresa. CD28 y CD40L. CD58 y CD54. ya que en los linfocitos que utilizan ese receptor no se expresan las moléculas accesorias CD4 ni CD8 (no se puede producir la unión HLA-II/CD4 o HLA-I/CD8). CD4. que fosforila otras proteínas en residuos de tirosina) denominada p59fyn. CD2. mientras que CD8 se presenta.16). pero con distintas consecuencias (selección positiva y/o negativa). La regulación de la mutua exclusión de los genes CD4 y CD8 no está aún esclarecida. CD8 y CD28 son moléculas imprescindibles para que se produzca la activación de la célula T). a su vez. el linfocito T se adhiere a distintos tipos celulares. en los linfocitos T con función citotóxica y supresora. Sólo un pequeño número de estos complejos pueden ser reconocidos por las regiones Vα/Vβ del TCR. dando lugar a células CD4+ CD8– TCR α-β y CD4– CD8+ TCR α-β maduras. El fenotipo CD4/CD8 de un linfocito T determina su función efectora: CD4 está presente en la mayoría de los linfocitos T colaboradores. linfocitos B. Es lógico que las células T con fenotipo CD8 reconozcan antígenos en el contexto de moléculas MHC de clase I. Como consecuencia de ello. mientras que CD3 γ. las células supervivientes (menos del 3%) dejan de expresar uno de los dos correceptores (CD4 o CD8). Las moléculas MHC de clase II. En la selección negativa entran en una muerte celular programada (apoptosis) las células que se unen con alta afinidad a los complejos MHC-péptido endógeno presentados por las células de la estroma medular del timo. entre ellas CD3 ζ. durante el desarrollo en el timo del linaje T. 20. fosforila otras proteínas. CD72. al igual que para el TCR.5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). y. llamada ZAP70. etc. el reconocimiento de antígenos exógenos. síntesis de perforinas. 20. Los linfocitos T con TCR α-β se dividen en dos grandes subtipos: los que reconocen antígenos presentados por moléculas MHC de clase I (mayoritariamente CD8) y los que lo hacen sobre moléculas MHC de clase II (CD4 en su mayoría). El TCR reconoce simultáneamente el antígeno extraño y la molécula MHC de la célula presentadora. a células con capacidad de endocitar gérmenes patógenos o antígenos (macrófagos. El IP3 media un rápido incremento de la concentración de calcio libre en el citoplasma mediante la apertura de canales de membrana en orgánulos de almacenamiento de Ca2+ (el retículo endoplásmico) y en la membrana plasmática. la selección positiva y la selección negativa. Los principales fenómenos tempranos asociados a la activación de la célula T son los siguientes: a) fosforilación/desfosforilación de diversas proteínas en la membrana y en el citoplasma. se encuentra en el cromosoma 1 y difiere profundamente de los otros genes CD3. respectivamente. Las moléculas CD4 y CD8 constituyen una categoría distinta dentro del mecanismo de adhesión. Con este proceso se garantiza la eliminación de los linfocitos T autorreactivos. proliferación celular. denominado fosfatidilinositol-4. y c) aumento de la concentración de iones de calcio en el citoplasma. La molécula presentadora de antígeno para el TCR γ-δ no se conoce aún con precisión. etc. durante la cual se inducen diversos programas funcionales en los linfocitos T: síntesis de factores de crecimiento y maduración denominados linfocinas. aunque se piensa que en el timo tienen lugar fenómenos similares. Activación del linfocito T Cuando el TCR reconoce al complejo MHC/péptido antigénico. se activa una serie de proteínas serincinasas dependientes de Ca2+ mal co- En los órganos periféricos (linfocitos T maduros) Una vez fuera del timo. en cambio. participar en la selección positiva y negativa. La expresión de los genes CD3 γ. por ejemplo. Por esta razón. eliminándose todas las células que no tienen afinidad por el MHC de las células de su propio organismo. Otras moléculas del linfocito T que intervienen en el proceso de adhesión son CD5. células dendríticas). que está asociada a CD4 y CD8.). cuyos ligandos son. En ambas situaciones es necesaria la activación celular (fig. a una enzima que hidroliza fosfolípidos denominada fosfolipasa C gamma (PLC-γ). antes de que se produzca un contacto productivo que dé lugar a la activación celular. La causalidad de estos fenómenos no está bien determinada. ya que. además del TCR α-β desempeñan un papel fundamental otras moléculas de superficie (entre ellas se encuentran CD4 o CD8. se producen una serie de reacciones bioquímicas en el interior celular. pudiéndose realizar así la función citotóxica. b) hidrólisis de ciertos fosfolípidos de membrana. δ y ε se expresan sólo en linfocitos T). que tiene actividad fosfatasa.

Estas deficiencias producen alteraciones en el sistema inmunitario: disminución del número de linfocitos. la inflamación y la trombosis son también dependientes de fenómenos de adhesión celular mediados por receptores específicos de membrana. González-Amaro Concepto. IL-3. Las consecuencias clínicas que se derivan de estos defectos son variadas y más o menos graves (infecciones recurrentes. 13: 259-265. ganglios linfáticos. sintetizar IL-2 o expresar el receptor para la IL-2 en respuesta a diversos estímulos. debidas a mutaciones de los genes que codifican para las cadenas γ y ε.). Sánchez-Madrid y R. WALPORT MJ (eds). normales y patológicos. la proliferación celular de los linfocitos T activados garantiza la expansión de las pocas células capaces de reconocer el antígeno exógeno. por tanto. Bibliografía especial ARNAIZ-VILLENA A. 579-599. También se han encontrado pacientes con deficiencias de activación a través del TCR-CD3. lo que desencadena la activación de la maquinaria nuclear como se explicó antes (síntesis de IL-2. WEISS A.a ed. todas las regiones variables de las cadenas TCR α y TCR β. Immunol Today 1992. 5. 1993. IL-4.16). Sin embargo. entre ellas probablemente factores de transcripción que así se activan e inducen en el núcleo la síntesis de proteínas relevantes [como la interleucina 2 (IL-2) en linfocitos CD4 o perforinas en los CD8]. REGUEIRO JR. REGUEIRO JR. T cell activation. Clinical aspects of immunology. En: LACHMANN PJ. 20. etc. Human T-cell activation deficiencies. receptores (IL-2R) y otras moléculas (HLA de clase II. dependen de la aposición célula-célula o de la adherencia de células a componentes de la matriz extracelular. Las distintas subpoblaciones de linfocitos T no se encuentran afectadas de la misma forma en estas deficiencias. etc. se postula que esta deficiencia puede ser el resultado de una señal defectuosa de dichos receptores de membrana a la PLC-γ. y en la de ZAP70 es la subpoblación CD8. por otro lado. También se ha descrito la deficiencia de la proteína tirosincinasa ZAP70. Entre los fenómenos tardíos asociados a la activación de la célula T están. son ejemplos de interacciones celulares mediadas por ligandos y receptores de membrana. tanto su inducción y regulación. Cell 1993. como la citotoxicidad mediada por células. aunque los niveles de linfocitos T permanecen normales. Finalmente. BIERER B. la cicatrización. Los niveles de las cinasas p56lck y p59fyn también se encuentran reducidos. es el encargado de translocar una proteína serincinasa citosólica (PKC) a la membrana plasmática. existiendo una reducción de determinadas clonas y un aumento de los niveles de otras. Diversas funciones celulares. Se han identificado múltiples moléculas de adhesión celular y. 2689 . IL-6]. como su fase efectora. Deficiencias estructurales Hasta el momento se han descrito. The biologic roles of CD2. en el hombre. puesto que son incapaces de transcribir los genes de ciertas citocinas como la IL-2. Blackwell Scientific Publications. TIMÓN M. requiere fenómenos de adhesión celular.. en proporciones equivalentes. etc. CORELL A. 447-466. en condiciones normales. En ambos tipos de enfermos hay una disminución del número de moléculas de membrana del complejo TCR-CD3 y un defecto de función celular. Como el defecto afecta otras moléculas de membrana además de al complejo TCR-CD3. Estas alteraciones pueden detectarse analizando la expresión de las regiones variables de las cadenas α y β de estas células. En este caso la alteración parece ser más tardía en la cadena de reacciones de transmisión de la señal (en la propia PLC. Estos cambios pueden ser la base de la falta de rechazo al tumor en dichos enfermos. reducción de la síntesis de citocinas. interferón gamma (IFN-γ). El DAG. IL-5.INTEGRINAS Y OTRAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN nocidas que fosforilan en residuos de serina a otras proteínas. La PKC activa provoca la fosforilación de varias proteínas en residuos de serina o treonina (entre ellas probablemente CD3 γ y CD3 δ). CD4 and CD8 in T cell activation. Esto parece sugerir que ciertas cadenas CD3 son más necesarias en unos tipos de células T que en otros o bien que unas interaccionan mejor que otras con las moléculas accesorias. Integrinas y otras moléculas de adhesión F. En individuos afectos de determinados tumores se ha observado que los complejos TCR-CD3 de sus linfocitos T tienen una baja expresión de la cadena CD3 γ y carecen totalmente de la cadena CD3 ζ.). TERHORST C. Múltiples fenómenos biológicos. etc. T cell antigen receptor signal transduction: A tale of tails and cytoplasmic Protein-tirosin kinases. PÉREZ-BLAS M. PETERS DK. en la de la cadena γ la población afectada es la CD45RA. enfermedades autoinmunes. La respuesta inmune. Oligoclonalidad y enfermedad Los linfocitos T constituyen. La localización preferente de las células inmunes en ciertos tejidos (placas de Peyer. ya que en la de la cadena CD3 ε la subpoblación CD4 está fuertemente disminuida. Al menos en un caso se han detectado anomalías en factores de transcripción. la metástasis de células tumorales. aumento de calcio intracelular. lo que ayuda a amplificar la respuesta inmune. etc. Londres. donde adquiere la forma activa. la transcripción de múltiples genes. etc. la presentación de antígenos a linfocitos T o la agregación plaquetaria. ROSEN FS. dos deficiencias que afectan la porción CD3 del complejo. dependiente del calcio. como los de diversas citocinas [IL-2. inhibición de la proliferación celular.). fig. Enfermedades asociadas Se han descrito diversas enfermedades causadas o asociadas a deficiencias que afectan de forma selectiva ciertas moléculas del complejo TCR-CD3 (defectos estructurales) o bien a la transmisión de la señal de activación al interior celular (deficiencias funcionales). Otros pacientes parecen presentar defectos aún más tardíos. Ann Rev Immunol 1989.). y se ha demostrado que se asocian a ciertas enfermedades autoinmunes. SLECKMAN B. RODRÍGUEZ-GALLEGO C. 73: 209-212. una población policlonal en la que están representadas. Deficiencias funcionales Se ha caracterizado un defecto temprano de activación en el cual las células T son incapaces de proliferar. perforinas. que son restablecidas mediante activadores de la PKC. moléculas de adhesión. diferencias en la configuración de los genes del receptor clonotípico o en la selección intratímica pueden afectar el repertorio de linfocitos T.

monocitos y una subpoblación de linfocitos T memoria a células endoteliales activadas por la interleucina 1 (IL-1) o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estudios realizados in vivo indican que la selectina L interviene en la adhesión inicial y el rodamiento (rolling) de los leucocitos sobre el endotelio. selectina P (plaquetas) y selectina L (leucocitos). neutrófilos y monocitos. El conocimiento anterior ha permitido la agrupación de estas moléculas en tres familias principales: selectinas. al igual que ocurre en plaquetas. La selectina L se definió inicialmente como un receptor de migración específico de linfocitos denominado MEL-14. respuesta inmune) y patológicos (inflamación.17. por ejemplo. el complejo CD3 asociado a TCR. otro tipo factor de crecimiento epidérmico y varios dominios similares a aquellos que se encuentran en proteínas que unen complemento (fig. La selectina P participa en la unión de plaquetas activadas a neutrófilos y monocitos y. los leucocitos liberan selectina L. Todas ellas . y d) al interaccionar con su ligando son capaces de generar señales que influyen sobre el estado de activación celular. moléculas HLA clases I y II. otros estímulos. como la molécula CLA que se expresa en algunos linfocitos T. CD8. Cuatro fenómenos son esenciales para comprender la función de las moléculas de adhesión celular: a) algunas de ellas poseen la capacidad de incrementar reversiblemente la afinidad por su ligando. La selectina P (CD62. mediante su dominio lectina. CD22 y CD28. Muchas de ellas se expresan en linfocitos e incluyen los receptores para el antígeno de los linfocitos B y T (TCR).. metástasis. Un grupo adicional está constituido por moléculas involucradas en la localización preferente de células inmunes a ciertos tejidos (homing). interviene en el rodamiento o adherencia inicial de los leucocitos sobre las células endoteliales. 20. específicamente en la adhesión al endotelio activado. c) la expresión de algunas de ellas varía según el estado de activación de una célula.INMUNOLOGÍA en la mayoría de ellas. los receptores de migración y las diriginas. Superfamilia de las inmunoglobulinas Los receptores de adhesión que pertenecen a esta superfamilia comprenden un grupo importante de glucoproteínas de membrana que poseen regiones o dominios estructurales semejantes a los de las inmunoglobulinas (fig. Las selectinas desempeñan un papel fundamental en las etapas iniciales de la adhesión de linfocitos. monocitos y neutrófilos al endotelio y plaquetas. fenómeno que precede a la unión firme y a la extravasación en el proceso inflamatorio.6) y esta unión es la responsable de la adhesión de los linfocitos a vénulas poscapilares de ganglios linfáticos y su siguiente migración. Se han descrito tres selectinas. La selectina P interacciona con proteínas de membrana que poseen oligosacáridos del grupo LewisX sializado.). la transición de un leucocito de un estado adherente a uno no adherente o bien la mayor eficacia de un linfocito activado para interaccionar con células presentadoras de antígeno (APC). ej. siendo destacada su expresión en los procesos inflamatorios de la piel y de la membrana sinovial. A esta superfamilia pertenecen moléculas con función y distribución celular muy diversa. CD4. GMP-140. El reconocimiento de sus ligandos se lleva a cabo a través de su dominio lectina y depende de la presencia de Ca2+. que se designan en la actualidad según el tipo celular donde se identificaron inicialmente: selectina E (endotelio). superfamilia de las inmunoglobulinas e integrinas. Durante su activación. así como con otros ligandos no sializados. Los fenómenos anteriores explican. su modo de interacción y el papel que desempeñan en fenómenos normales (p. al igual que la selectina L. Selectinas E L Superfamilia inmunoglubinas ICAM-1 s-s- s-s- s-s- s-s- s-s - VCAM-1 s-s- s-s- s-s- s-s- s-s- s-s- s-s- Integrinas LFA-1 (αLβ2) Familia de las selectinas Las selectinas son glucoproteínas con una estructura peculiar: un dominio tipo lectina.17). ligandos que poseen oligosacáridos del grupo Lewisx y Lewisa sializados. 20. La selectina L interacciona con la dirigina vascular GlyCAM-1 (tabla 20. se han clonado y secuenciado los genes y definido con precisión sus características bioquímicas. Esta selectina participa en la extravasación de neutrófilos a sitios de inflamación. La selectina E (ELAM-1) participa en la adhesión de neutrófilos. Su expresión se circunscribe a la mayoría de los linfocitos. 20. etc. b) la expresión de los receptores de adhesión es variable en diferentes tipos celulares. La expresión de la selectina E está restringida a células endoteliales activadas in vivo o in vitro. También está presente en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y. Representación esquemática de la estructura de las moléculas que pertenecen a las diferentes familias de receptores de adhesión. La selectina E reconoce. se transloca rápidamente a la membrana durante la activación endotelial. PADGEM) se encuentra en los gránulos α de las plaquetas y se expresa rápidamente en la membrana tras la activación de éstas con trombina u 2690 VLA-1 (α4β1) Dominio tipo proteína que une complemento s-s- Dominio tipo factor de crecimiento epidérmico Dominio tipo lectina Dominio tipo inmunoglobulina Sitio de unión a Ca2+y Mg2+ Regiones ricas en cisteína Fig.17). generándose una forma soluble que puede ser detectada en el suero. En este capítulo se expondrán las características bioquímicas y funcionales de las moléculas de adhesión.

al menos. generando señales en ambos sentidos. Por otra parte. pero también se han descrito formas con seis. Desde el punto de vista de su estructura. Distribución y función Subfamilia β1. ICAM-2 se expresa de forma constitutiva en el endotelio y en la mayoría de los leucocitos. un mismo componente de la matriz puede unirse a varias integrinas. VLA-2. 2 y 3. 22 heterodímeros α-β diferentes. la interacción de las integrinas con sus ligandos transmite señales intracelulares que conducen a cambios en la morfología celular y en la expresión de determinados genes e incluso a la puesta en marcha de procesos de proliferación celular. y d) subfamilia β7. monocitos y eosinófilos a endotelios activados. como la afinidad de la unión a sus ligandos. 2691 Familia de las integrinas Dentro de esta familia se incluyen receptores para componentes de la matriz extracelular y receptores implicados en la adhesión intercelular que desempeñan un papel esencial en la regulación de la adhesión y la migración celular. esta familia de receptores está constituida por. macrófagos y linfocitos activados. que están asociadas de forma no covalente (fig. VCAM-1 participa en la adhesión de linfocitos. de modo que la mayoría de las integrinas β1 pueden interaccionar con más de un ligando extracelular. Las subunidades α son glucoproteínas transmembrana de un tamaño variable de 120-180 kD. La porción citoplasmática posee entre 15 y 35 residuos. sinoviocitos y en precursores de células de músculo estriado. el colágeno para VLA-1. Existen diversas isoformas de LFA-3 dependiendo de su tipo de anclaje a la membrana. Por otra parte. y c) secuencias de fosforilación en tirosinas o en serinas/treoninas en las regiones citoplasmáticas. Los expresión de CD2 y LFA-3 aumenta durante la activación de los linfocitos T. en la respuesta inmune e inflamatoria. porción citoplasmática y dominio intracelular. las cuales parecen tener una afinidad similar por CD2. ciertos macrófagos. b) β2 o integrinas específicas leucocitarias. la integrina VLA-2 puede actuar como receptor para laminina o para colágeno en diferentes tipos celulares. El término integrina refleja la capacidad de dichas moléculas para conectar el medio extracelular con el medio intracelular. A modo de ejemplo.INTEGRINAS Y OTRAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN están involucradas en la respuesta y el reconocimiento inmunes. ICAM-1. Los receptores para fibronectina VLA-3. c) subfamilia β3 o citoadhesinas (β3/αIIb. denominadas α y β. b) cinco dominios ricos en cisteínas cercanos a la zona de inserción con la membrana. VCAM-1 y CD31. las integrinas son heterodímeros compuestos por dos cadenas polipeptídicas de membrana. La región citoplasmática de las cadenas β interacciona con componentes del citosqueleto y puede estar implicada en la generación de señales intracelulares. VLA-3. compuestas por una subunidad β1 común y una de nueve subunidades α diferentes (β1/α1-α9). VLA-2. VLA-6 y VLA-7. LFA-3 (CD58). Este reconocimiento es múltiple. cuya expresión no es uniforme en los linfocitos. Todas estas isoformas están codificadas por un gen único y se generan por un mecanismo de ajuste o procesamiento (splicing) alternativo del mRNA correspondiente. específica de tejidos inflamados y anclada a la membrana por una unión de tipo fosfatidilinositol. presenta niveles medios en monocitos y está prácticamente ausente en timocitos y linfocitos B. confiere a esta familia de receptores un mecanismo de generación de diversidad que permite interaccionar con múltiples ligandos. En las cadenas α y β opera un mecanismo de generación de diversidad molecular mediante un ayuste (splicing) alternativo de sus mRNA que da origen a isoformas que contienen dominios citoplasmáticos distintos. pero se expresan en bajos niveles en monocitos y linfocitos T activados. VLA-4 se expresa de forma homogénea en los monocitos. De este modo. La superfamilia de las inmunoglobulinas también incluye múltiples moléculas de adhesión celular. dad β pueda asociarse a subunidades α diferentes ha permitido clasificar las integrinas en varias subfamilias: a) β1. Estas tres moléculas contienen cinco. de expresión restringida a leucocitos (β7/α4. y la especificidad de la interacción receptor-ligando depende del tipo celular que expresa la integrina. linfocitos y neutrófilos). Algunos rasgos estructurales destacables en las cadenas β son la presencia de: a) regiones muy conservadas en la mitad del dominio extracelular. timocitos y linfocitos B. VLA-1 y VLA-2 son indetectables en los linfocitos B. en la unión de precursores hematopoyéticos a la estroma de médula ósea y en la diferenciación muscular. VLA-3. formadas por una subunidad β2 común y una de tres subunidades α diferentes (β2/αH. La molécula CD2 posee dos dominios de tipo inmunoglobulina y se expresa en todos los linfocitos T y en la mayor parte de las células NK. el estado de activación celular puede regular la actividad funcional de estos receptores. con una región extracelular en la que la porción N-terminal contiene siete dominios homólogos de aproximadamente 60 aminoácidos. la laminina es un ligando para VLA-1. Tres miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Los heterodímeros VLA funcionan como receptores de componentes de la matriz extracelular. actúan como ligandos para la integrina leucocitaria LFA-1. respectivamente. mientras que ICAM-3 se restringe a células de origen hematopoyético (monocitos. Cuando CD2 se une a su ligando principal (LFA-3) cambia su conformación y envía señales de activación celular. VLA-4. Las diferentes subunidades β son glucoproteínas transmembrana de 90-110 kD con dominios extracelulares. La descripción reciente de otras subunidades β (β4-β8) llevará sin duda a nuevas clasificaciones (tabla 20. El hecho de que una subuni- . La propiedad de asociarse una cadena β a más de una cadena α diferente. Dicha molécula de adhesión se caracteriza por la presencia de un número variable de dominios tipo inmunoglobulina. ocho e incluso una forma con tres dominios. y de modo heterogéneo en los linfocitos T. αm. Con la excepción de los neutrófilos. VCAM-1 también se expresa en células dendríticas. αE). VLA-4 y VLA-5 se expresan de forma variable en los leucocitos. VLA-6 está ausente en los linfocitos B y presente en los monocitos y existen bajos niveles en timocitos y linfocitos T. ICAM-1 (CD54). αX). VLA-5 y αvβ1. todas las células del organismo expresan en su membrana una o más integrinas β1 (tabla 20. αv). 20. ICAM-3 (CD50). Algo similar ocurre con VLA-5. linfocitos T no activados y timocitos. La cadena β1 común puede encontrarse asociada a 9 cadenas α diferentes. que comprende al heterodímero αvβ1 y a las moléculas VLA (very late activation antigens). células epiteliales.6).6). y la interacción receptor-ligando depende habitualmente de la presencia de Ca2+ y Mg2+. Se ha encontrado que la interacción de VCAM-1 con VLA-4 es esencial en la unión de leucocitos a endotelio. ICAM-1 es una molécula inducible en la superficie de las células endoteliales activadas. se expresa tanto en células de origen hematopoyético como no hematopoyético. LFA-3. que también posee dos dominios de tipo inmunoglobulina. Así.17). CD59 es también un ligando fisiológico de CD2. La forma predominante de VCAM-1 en el endotelio contiene siete dominios. y viceversa. dos y cinco dominios de tipo inmunoglobulina. y la fibronectina para VLA-3. El sitio de unión al ligando está formado por regiones de las cadenas α y β. ICAM-3 participa en las interacciones interleucocitarias que son esenciales en la iniciación de la respuesta inmune. VCAM-1 se expresa en células endoteliales activadas in vivo e in vitro y sus principales ligandos son las integrinas VLA-4 y α4β7. posiblemente implicadas en la interacción con el ligando. En la actualidad. ICAM-2. como CD2.

FG. monocitos Células G Amplia Amplia Leucocitos CE CE. dirigina de la mucosa Selectina L α4β7 . LFA-1 (CD11a/CD18) está presente en los linfocitos. NK Células T. en la actividad citotóxica de los linfocitos T y en la diferenciación del músculo esquelético. ICAM-2 e ICAM-3. LFA-1 interviene mediante su interacción con al menos uno de sus tres ligandos celulares conocidos: ICAM-1. FN: fibronectina. o bien sitios distintos. CLA. p150. aunque ambas están también presentes en ciertas leucemias B. vWF. citotoxicidad dependiente de anticuerpo mediada por macrófagos y granulocitos. Las integrinas Mac-1 y p150. distribución celular y ligandos Familia de receptores de adhesión celular Superfamilia de inmunoglobulinas CD2 (T11) CD4 CD8 CD28 CD31 CD22 ICAM-1. La interacción de las diferentes integrinas β1 con proteínas de la matriz puede realizarse compitiendo por el mismo sitio. Subfamilia β2. FN. como actividad citotóxica y cooperación T-T. LM: laminina. CD11b y CD11c/CD18 (tabla 20. sLex y sLa: Lewisx y Lewisa sializados.2. selectina L Amplia Amplia Amplia Leucocitos. COL. VN: vitronectina. ciertas clonas de células T citotóxicas y en linfocitos B activados. VN FG. monocitos Células T Células T CE. Las interacciones de LFA-1 con ICAM-1 e ICAM-2 en la superficie de las células endoteliales pueden facilitar los procesos de extravasación leucocitaria. Melan: células de melanoma. CD34. sLea. linfomas T Leucemias B Ep (hemidesmosomas) Ep Ep ND Fibroblastos Granulocitos Amplia CEa CEa CE: célula endotelial. monocitos y granulocitos. Familia de receptores de adhesión: miembros. sLex + proteína Ligandos Distribución celular Células T. MadCAM-1 sLex. VCAM-1 FN LM LM ND VN. LM. VN. granulocitos Melan Ep. fX: factor X de la coagulación. LFA-1 participa en los fenómenos de citotoxicidad mediada por linfocitos T y células NK. LM COL.INMUNOLOGÍA TABLA 20. mientras que la interacción de LFA-1 con ICAM3 y también ICAM-1 es importante en interacciones entre leucocitos. pueden también actuar en interacciones intercelulares. todos ellos miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (tabla 20. LIE: linfocitos intraepiteliales. En todas estas funciones. ND: no determinado. Ep: células epiteliales. que han sido codificadas como los antígenos de diferenciación CD11a. C3bi FG. Esto último es lo que sucede con la interacción de VLA-4 y VLA-5 con fibronectina. sitios que solapan. células B Plaquetas CE LIE. La expresión de Mac-1 (CD11b/CD18) y p150. ICAM-2. y en la respuesta proliferativa de los linfocitos T y B. vVW: factor de Von Willebrand. Determinadas integrinas β1. monocitos y eosinófilos a células endoteliales activadas. La expresión de las integrinas. Además. o de VLA-1 y VLA-6 con laminina. está restringida a leucocitos. ICAM-3 ICAM-1. Mac-1 también puede interaccionar con el ligando ICAM-1 y . COL: colágeno.95 también intervienen en la interacción de monocitos y granulocitos con el endotelio. plaquetas COL. VCAM-1 ND LM VN FN ND ND ND Ácido hialurónico. VLA-4 se une a VCAM-1 y participa así en la unión de linfocitos.6). células NK.95 (αXβ2). T-B y T-APC. neuronas Leucocitos Células mieloides Células mieloides. fX FG. FN. como es el caso de VLA-4.6).95 puede encontrarse en células dendríticas. C3bi. FG: fibrinógeno.6. vWF.95 o CD11c/CD18) Subfamilia β3 αIIbβ3 (gpIIb-IIIa) αVβ3 Subfamilia β7 α4β7 (α4βP) αEβ7 (αIELβ7) Otras integrinas α6β4 αVβ5 αVβ6 αVβ8 αVβu LRI Otros receptores CD44 GlyCAM-1 MadCAM-1 CD58 (LFA-3). FN MadCAM-1. Mac-1 (αMβ2) y p150. CD59 MHC-clase II MHC-clase I B7/BB1 ND CD45RO LFA-1 (CD11a/CD18) α4β1. CEa: células endoteliales altas. Melan Ep. FN ICAM-1. neuronas. Melan Amplia Plaquetas. VLA-4 también está implicado en fenómenos de agregación leucocitaria. Como se ha expuesto previamente. LM COL. LFA-1 (αLβ2).3 VCAM-1 Selectinas Selectina L (LAM-1) Selectina E (ELAM-1) Selectina P (CD62) Integrinas Subfamilia β1 α1β1 (VLA-1) α2β1 (VLA-2) α3β1 (VLA-3) α4β1 (VLA-4) α5β1 (VLA-5) α6β1 (VLA-6) α7β1 α8β1 αvβ1 Subfamilia β2 αLβ2 (LFA-1 o CD11a/CD18) αMβ2 (Mac-1 o CD11b/CD18) αXβ2 (gp150. células T y B activadas LIE. FN FN. α4β7 GlyCAM-1.95 (CD11c/CD18) está más restringida a células de li2692 naje mieloide y células NK.

y en el curso de una activación prolongada se induce la expresión de VLA-1 y VLA-2. Los procesos de activación celular aumentan la afinidad de las integrinas. la interacción de las integrinas β1 y β2 con sus ligandos correspondientes proporciona señales accesorias de activación a los linfocitos T. entre ellos los de varias citocinas implicadas en la inflamación. β6 y β8. como β1. Este hecho puede explicar los patrones diferentes de recirculación y tráfico que presentan ambas subpoblaciones de linfocitos T. Las células mieloides activadas aumentan considerablemente su contenido de Mac-1 y p150. interacciona con fibrinógeno. trombospondina y factor de Von Willebrand. puede interaccionar con varios ligandos como fibrinógeno.6). La integrina α4β7 se expresa en subpoblaciones de linfocitos T y en todos los linfocitos B de la sangre. las células T memoria expresan mayores niveles de LFA-1. factor de Von Willebrand y trombospondina.95 al efectuar una translocación y fusión con la membrana plasmática de gránulos intracelulares que contienen almacenadas estas integrinas. que aumentan considerablemente la diversidad molecular y funcional de las integrinas (tabla 20. las células pueden variar sus capacidades adherentes dependiendo de los niveles de expresión en el repertorio de integrinas. Las células pueden también modular la afinidad de la interacción de las integrinas con sus ligandos. VLA-4. Subfamilia β3. β3. Regulación de la expresión y la función de las integrinas Durante los procesos de activación y diferenciación leucocitarias se producen cambios en la biosíntesis y la expresión celular de las integrinas. 20.95. β5. La activación de tirosincinasas también puede estar involucrada en las vías de señalización a través de integrinas. los dos ligandos conocidos de VLA-4 (α4β1). Otras integrinas. de este modo. Subfamilia β7. α4β7 interacciona también con fibronectina y VCAM-1. Se han identificado varios sustratos de dichas enzimas en proteínas del citosqueleto e. La subunidad αv puede encontrarse asociada de forma alternativa con otras cadenas β diferentes. incluso. la cadena β4 se asocia a α6.INTEGRINAS Y OTRAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN participa en los fenómenos de agregación y quimiotaxis de neutrófilos y monocitos. Su unión al fibrinógeno sólo ocurre tras la activación de las plaquetas y es responsable de la agregación plaquetaria. α4β7 y αEβ7. existe una colaboración sinérgica entre integrinas y el complejo TCR-CD3 que es importante para la regulación adecuada de la respuesta inmune. VLA-5 y VLA-6 que las células T que no han estado en contacto con su antígeno correspondiente. Distintos tipos de interacción entre las integrinas y sus correspondientes ligandos. S- S Célula endotelial alta 2693 .18. Las señales intracelulares que aparecen modificadas por la interacción de las integrinas con sus ligandos incluyen los niveles de Ca2+ y de AMP cíclico y la actividad del antiportador Na+/H+. En monocitos. los linfocitos T activados expresan un mayor número de moléculas LFA-1 y VLA-4. Los dos miembros de esta familia. dando lugar a heterodímeros con funciones diferentes y con capacidad para unir otros ligandos. La naturaleza bioquímica de las reacciones moleculares que regulan la afinidad de las integrinas por sus ligandos aún no están claramente establecidas. como se ha demostrado en varias de las integrinas de las subfamilias β1. donde interacciona con el ligando MadCAM-1 expresado por endotelios de vénulas poscapilares (tabla 20. La integrina αIIbβ3 (gpIIb-IIIa) es la proteína más abundante de la superficie plaquetaria y funciona como receptor de fibrinógeno. así como las diferencias en su interacción con las proteínas de matriz y con las células endoteliales. De forma análoga. Además de unir vitronectina. Es posible que la fosforilación de las regiones citoplasmáticas de las cadenas β regule dicha actividad. Por ejemplo. Por tanto.6). El receptor de vitronectina (αvβ3) se expresa en las plaquetas y células endoteliales y en la mayoría de las células mesenquimales. Mac-1 se une al factor X de la coagulación y. Igualmente. así como la interacción de las integrinas con componentes del citosqueleto (talina y α-actinina). en otras tirosincinasas localizadas en los contactos focales de adhesión celular. Mac-1 es también un receptor de complemento (CR3) y participa en la fagocitosis de partículas o agentes infecciosos opsonizados con C3bi. actúa como receptor de laminina en células epiteliales y es un componente de los hemidesmosomas. β2 y β3. aunque también puede unirse a fibronectina. En los últimos años se han descubierto nuevas asociaciones αβ. Leucocito LFA-1 (αLβ2) ICAM-2 -S-S-S-S- Endotelio Linfocito VLA-5 (α5β1) Fibronectina Matriz extracelular Plaqueta gpII-IIIa (αIIbβ3) Fibrinógeno gpIIb-IIIa (αIIbβ3) Plaqueta Linfocito α4β7 S S- S-S MadCAM-1 Fig. la interacción de las integrinas β1 con sus ligandos actúa como una señal primaria que regula la expresión de diferentes genes. en particular en los linfocitos que se localizan en el tejido linfoide asociado a mucosa intestinal. se expresan selectivamente en leucocitos. Dicha integrina dirige la migración de linfocitos a placas de Peyer. al igual que p150. Por otra parte.

Existe una gran cantidad de formas diferentes de CD44 (isoformas) y algunas de éstas son utilizadas por leucocitos en estados determinados de activación y también por tumores con gran capacidad de producir metástasis. las integrinas de la subfamilia β7 e incluso las integrinas LFA-1 y VLA-4. Integrinas Extravasación Endotelio Interacción con matriz extracelular Activación de leucocito Activación endotelial Quimiotaxis Colágeno B Medidores solubles de inflamación Diriginas y otros receptores de adhesión Aquí se incluyen glucoproteínas de membrana que intervienen en la migración selectiva de leucocitos a los órganos linfoides. por lo que podría considerarse un miembro de esa superfamilia.18 ilustra los diferentes modos de interaccionar de las moléculas de adhesión celular con sus diferentes ligandos.INMUNOLOGÍA Endotelio Selectina P Leucocito sLex-proteína Gly CAM-1 Selectina L Selectina E CLA ICAM-1 s-s s-s s-s s-s s-s LFA-1 ICAM-2 s-s s-s VCAM-1 s-s s-s s-s s-s s-s s-s s-s VLA-4 (α4β1) A Contacto aleatorio Selectinas Diriginas Rodamiento Unión firme Leucocito Fig.19. Se ha establecido una asociación entre la expresión de algunas de estas isoformas de CD44 y la capacidad de producir metástasis por parte de determinados tumores. Las diriginas GlyCAM-1 y MadCAM-1 son proteínas con un grado muy alto de glucosilación que actúan como ligandos para la selectina L y la integrina α4β7. A. debido a su estructura. como la selectina L. distintos receptores de adhesión participan de un modo cooperativo en las diferentes etapas de la interacción de los leucocitos con el endotelio y con . participa en la interacción de los leucocitos con el endotelio y actúa como un receptor para el ácido hialurónico. Moléculas de adhesión (receptores-ligandos) que participan en la interacción entre un leucocito y una célula endotelial. 20. MadCAM-1 se expresa en las células endoteliales de las vénulas del tejido linfoide asociado a mucosas y contiene en su estructura dominios tipo inmunoglobulina. El receptor CD44 se expresa en la mayoría de las células. pertenecen a otras familias de receptores ya descritas. que también comprende otras moléculas de adhesión que. respectivamente. Moléculas de adhesión y enfermedad En el proceso inflamatorio. B. Las proteínas del grupo de CD44 son los constituyentes más importantes de esta familia. Modelo cooperativo que muestra las diferentes etapas en el proceso de extravasación leucocitaria y la participación de los diferentes receptores de adhesión. 2694 Las diriginas son moléculas de adhesión que se expresan en las células endoteliales altas de los tejidos linfoides. La figura 20.

así como infecciones recurrentes y grupo sanguíneo Bombay (hh). J Exp Med 1983. ICAM-1 (rinovirus. Así. De acuerdo con lo anterior. Leukocyte-endothelial cell recognition.033-1. En la actualidad. SÁNCHEZ-MADRID F. The role of adhesion molecules in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. defectos de la expresión o estructura de la integrina αIIb/β3 son los responsables de la pobre función plaquetaria observada en la trombastenia de Glanzmann. BUTCHER EC. lo que incapacita fundamentalmente a los neutrófilos y monocitos para generar fenómenos inflamatorios. No se ha determinado con precisión el papel exacto de las moléculas de adhesión en la patogenia de los estados trombofílicos. Endothelial-leukocyte adhesion molecules. Annu Rev Immunol 1990. Nature 1990. A human leukocyte differentiation antigen family with distinct α-subunits and a common β-subunit: the lymphocyte function associated antigen (LFA-1). SIMON P. HYNES RO. Adhesion and homing molecules. algunas de estas moléculas actúan como receptores de agentes infecciosos intracelulares. 15: 1-8. GARCÍA-VICUÑA R. Annu Rev Immunol 1993. HELMER ME. subunidad β2 o CD18) o contra sus ligandos expresados en el endotelio (VCAM-1. VLA-5 (Yersinia sp) y Mac-1 (Bordetella pertussis. es necesario recordar que la agregación de plaquetas. POSTIGO AA. los pacientes mueren a los pocos años de vida. En esta segunda etapa. 76: 301-314. El papel de las integrinas β2 en la respuesta inflamatoria está dramáticamente ilustrado en los pacientes que presentan una deficiencia congénita de la expresión de las integrinas leucocitarias de la subfamilia β2. la lesión tisular que ocurre en diversas enfermedades infecciosas (meningitis. 67: 1. ser eliminados con antagonistas de estas moléculas. La extravasación de estos leucocitos y su posterior migración hacia el tejido inflamado depende de la interacción de diferentes integrinas β1 con proteínas de la matriz extracelular. ROBBINS E. Bibliografía especial BEVILACQUA MP. se están llevando a cabo diversos protocolos de terapia antiadhesión en el hombre con anticuerpos monoclonales. los cuales forman parte de los ligandos de las selectinas E y P. Por otra parte. Así. LAFFON A. POSTIGO AA. Asimismo. Se ha descrito que la ausencia de VLA-2 en las plaquetas impide la agregación de éstas en respuesta a colágeno. and signaling in cell adhesion. Las moléculas de adhesión celular participan también en la patogenia de múltiples enfermedades infecciosas. 11: 767-804. Así. VLA-4) se ha correlacionado con la capacidad de estas células para unirse a endotelio y producir metástasis. En los casos graves. 8: 365-400. Semin Cell Biol 1992. Cell 1994.036. las integrinas LFA-1 y VLA-4 se unen a ligandos de la superfamilia de las inmunoglobulinas (ICAM-1. Leishmania sp).803.2 y VCAM-1) y este fenómeno es responsable de la adhesión firme de los leucocitos al endotelio. El importante papel de las selectinas en la adhesión leucocitaria resulta evidente en los pacientes con deficiencia congénita de la expresión de oligosacáridos del grupo Lewisx sializado. su paso a la circulación y su posterior extravasación. así como la unión de éstas a fibrinógeno y su adherencia a leucocitos. péptidos sintéticos o ligandos solubles podrá ser de utilidad en enfermedades inflamatorias. SÁNCHEZ-MADRID F. Estos hallazgos corresponden tanto a procesos autoinmunes como a rechazo de injertos y procesos infecciosos. SPRINGER TA. Three (or more) steps to specificity and diversity. Este síndrome de deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD) es poco frecuente y se hereda de un modo autosómico recesivo. los linfocitos y monocitos pueden utilizar tanto la vía de adhesión VLA-4/VCAM-1 como la vía LFA-1/ICAM-1. SÁNCHEZ-MADRID F. desencadena la etapa siguiente en la que intervienen otras moléculas de adhesión. En todos los pasos anteriores están también implicadas moléculas de adhesión celular. ICAM-1) son capaces de prevenir o disminuir significativamente el fenómeno inflamatorio. mientras que los neutrófilos se unen a través de las integrinas de la subfamilia β2 (LFA-1 y Mac-1/ICAM-1). pueden. Estos pacientes presentan también un defecto importante en la quimiotaxis y la adhesión leucocitaria. SÁNCHEZ-MADRID F. and their role on leukocytes. La terapia dirigida contra moléculas de adhesión celular. retraso en la caída del cordón umbilical y ausencia de formación de pus. El nivel de expresión por ciertas células tumorales de algunas isoformas de CD44 o de otras moléculas de adhesión (ICAM-1. hepatitis vírica. infecciosas y tumorales. Leukocyte integrins: structure. En el futuro. Autoimmunity 1993. VLA-2. Moléculas de adhesión y terapia Las deficiencias congénitas de moléculas de adhesión. son fenómenos dependientes de diversas moléculas de adhesión. El defecto genético de la LAD consiste en mutaciones heterogéneas que alteran la expresión o la estructura de la subunidad β2 común. El fenómeno de metástasis implica la migración de células tumorales a través de la matriz extracelular.785-1. Esta primera interacción. Los leucocitos de los pacientes con LAD grave carecen por completo de integrinas β2. diversos modelos experimentales han indicado que anticuerpos monoclonales contra integrinas presentes en leucocitos (VLA-4. CORBÍ AL. La importancia de las moléculas de adhesión en la función plaquetaria se hace también evidente cuando ocurren defectos funcionales de las integrinas expresadas por estas células. Para llevar a cabo su migración.19). Se ha propuesto denominar a este defecto LAD tipo 2. las diriginas y las selectinas son responsables de la interacción inicial o rodamiento de los leucocitos sobre las células endoteliales. Sin embargo. Transplant Proc 1993. al ser dependientes de moléculas de adhesión.95 molecule. los leucocitos mononucleares (linfocitos y monocitos) emplean un repertorio de integrinas diferentes a los leucocitos polimorfonucleares. la terapia génica puede ser la mejor opción. modulation. VLA-2 (ecovirus I). 20. functions. function and regulation of their activity. Plasmodium falciparum). NAGY J.2 para unirse a los endotelios. Cell 1991. 25: 65-69. 346: 425-434. así como en estados trombofílicos. con anticuerpos. 69: 11-25. 2695 . Tales son los casos de CD4 (HIV). sepsis por bacterias gramnegativas) es consecuencia de fenómenos inflamatorios que son dependientes de moléculas de adhesión celular. 158: 1. 3: 199-210. Integrins: Versatility. Cell 1992. VLA proteins in the integrin family: Structures. Adhesion receptors of the immune system. Los pacientes con LAD presentan un cuadro clínico caracterizado por infecciones graves y recurrentes debidas a bacterias extracelulares. the C3bi complement receptor (OKM1/Mac-1) and the p150. en teoría. Traffic signals for lymphocyte emigration: The multistep paradigm.INTEGRINAS Y OTRAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN otras células (fig. SPRINGER TA. Los fenómenos inflamatorios. junto con diferentes mediadores solubles de inflamación. como el caso de pacientes con LAD. pueden tratarse en la actualidad con trasplante de médula ósea. SPRINGER TA.

Cuanto mayor y más compleja sea una proteína. pudiendo inducir una respuesta que sea causa de lesiones (véanse Lesiones por reacciones de hipersensibilidad retardada. La inmunogenicidad se refiere a la capacidad de inducir la respuesta inmune. los anticuerpos policlonales (obtenidos en un animal por inmunización) contra una de ellas pueden reaccionar también con la otra. respuesta inmune de anticuerpos T (véase Respuesta de anticuerpos). Lesiones por inmunocomplejos y Reacciones alérgicas a los medicamentos). sino de una propiedad del sitio de Epítopos reconocidos por los anticuerpos La respuesta de anticuerpos contra una proteína requiere la cooperación de linfocitos T CD4+ específicos de epítopos de la misma molécula distintos de los epítopos reconocidos por los linfocitos B (antígenos dependientes de los linfocitos T). Este tipo de antígenos se denominan haptenos y para convertirse en inmunogénicos deben unirse a una proteína portadora o “portador” (véase más adelante). y estos anticuerpos son capaces en muchos casos de unirse a la proteína nativa. ideado por LANDSTEINER en los años treinta. Gallart Antigenicidad. De todas formas se pueden obtener anticuerpos contra cualquier péptido sintético lineal. si este epítopo concreto se halla también en otra proteína muy distinta de la primera. células presentadoras de antígenos (APC) y linfocitos B. Jaraquemada y T. es posible distinguir variaciones sólo en un grupo químico (p. así. Ello se debe a que normalmente las clonas linfocitarias reactivas con los componentes propios (autoantígenos) son eliminadas físicamente (deleción clonal) o funcionalmente (anergia clonal) (véase Tolerancia). Así. Es el fenómeno clásicamente denominado de reactividad cruzada. que muchos anticuerpos del repertorio normal preinmune (animales sin ningún contacto con antígenos) son poliespecíficos o polirreactivos. por ejemplo de anticuerpos. Los anticuerpos pueden ser extraordinariamente específicos de un epítopo determinado. Un hapteno puede equipararse a un epítopo individual y por ello debe añadírsele un “portador” proteico que pueda ser reconocido por linfocitos T CD4+ para que ayuden a los B a producir anticuerpos contra el hapteno. Por otro lado. como ciertas hormonas. metabolitos y fármacos. los hidratos de carbono lo son menos y los lípidos muy poco. el AcMo reaccionará también contra ella. que un aminoácido esté. mayor será su inmunogenicidad. reconoce un único epítopo en dicha proteína. pero carecen de inmunogenicidad por sí mismos.Antígenos. Si dos sustancias distintas contienen partes o regiones idénticas o muy similares. pero una molécula antigénica (o antígeno) puede no ser inmunogénica ya que la inducción de una respuesta inmune. lo que depende de muchos otros factores aparte del reconocimiento del antígeno por las Ig de membrana (mIg) de linfocitos B. implica complejas interacciones entre linfocitos T colaboradores.. por cuanto el principio hapteno-portador se usa para obtener anticuerpos contra sustancias de gran interés biológico sin capacidad inmunogénica. Tiene también interés clínico. o no. depende del grado de complementariedad con que encaje el epítopo en el interior del sitio de unión del anticuerpo. En una misma proteína hay muchos más epítopos reconocibles por los anticuerpos (los circulantes y los que actúan como receptor del antígeno de los linfocitos B) que por los linfocitos T colaboradores. Sin embargo. respectivamente. se ha observado. Es más frecuente que los anticuerpos reconozcan epítopos conformacionales. Los estudios sobre los epítopos reconocidos por los linfocitos B y T de un mismo antígeno proteico tienen grandes implicaciones clínicas prácticas para el diseño de vacunas eficaces. mayor será su capacidad de ser inmunogénico. tanto en el sistema murino como humano. El sistema experimental hapteno-portador. Los epítopos reconocidos por los linfocitos B en un antígeno proteico pueden ser secuenciales o conformacionales según que sea más importante la presencia de determinados aminoácidos en la secuencia primaria o la conformación tridimensional de la proteína. desde que ha sido posible obtener con gran facilidad AcMo. al ponerse en contacto con el organismo. epítopos y haptenos La antigenicidad de una molécula se refiere a que su estructura posee partes –denominadas determinantes antigénicos o epítopos– capaces de unirse específicamente al sitio de unión de los anticuerpos o de fijarse a las moléculas del complejo principal de los histocompatibilidad (MHC) de forma que sean reconocidas por el sitio de unión del receptor de los linfocitos T (TCR). componentes orgánicos muy simples o péptidos muy pequeños pueden ser reconocidos como antígenos por las mIg de ciertas clonas de linfocitos B y por los anticuerpos una vez producidos. se unen a proteínas propias. Cuanto más compleja y de mayor peso molecular sea la estructura molecular de un antígeno. e inmediata. tiene gran importancia práctica. las proteínas son las sustancias más inmunogénicas. capaces de reaccionar con distintas sustancias sin aparente relación estructural entre ellas (es decir. dado que mayor es el número de epítopos reconocibles por los linfocitos B y los linfocitos T colaboradores. sirvió para determinar la exquisita especificidad de los anticuerpos y es todavía vigente para investigar los factores que gobiernan la inducción de la 2696 . fosforilado) o en la posición espacial de dicho grupo o su configuración óptica. Así. en cuyo caso los anticuerpos dejan de reaccionar cuando el antígeno está desnaturalizado y fragmentado. no se trata de una reactividad cruzada convencional por similitud parcial de los antígenos. Una molécula inmunogénica (o inmunógeno) implica necesariamente que es antigénica. para comprender por qué aparecen las enfermedades autoinmunes o la alergia atópica e intentar diseñar inmunoterapias para estas enfermedades. Una molécula será tanto más antigénica e inmunogénica para el sistema inmune de un individuo determinado cuanto más distinta sea su composición con respecto a las sustancias presentes en el individuo y especie al que éste pertenezca. como una proteína. Un anticuerpo monoclonal (AcMo) contra un antígeno complejo. ej. inmunogenicidad. Anticuerpos poliespecíficos La especificidad de un anticuerpo para su epítopo presente en una molécula antigénica determinada. Especificidad y reactividad cruzada. ello se debe a que entre la población de anticuerpos hay algunos que reconocen epítopos localizados en la región compartida por ambas sustancias. puesto que sustancias simples (como medicamentos) que por sí mismas carecen de inmunogenicidad se pueden convertir en inmunogénicas si. Reconocimiento del antígeno por los anticuerpos y los linfocitos T D. si bien más débilmente.

Aplicando la ley de acción de masas se obtiene la constante de equilibrio. Estos estudios indicaron que los epítopos reconocidos por las célu2697 . es decir. La respuesta inmune normal se caracteriza por el aumento de la afinidad de los anticuerpos IgG durante la respuesta secundaria. ya sean proteínas exógenas purificadas (incluidos los alergenos).ANTÍGENOS. como DNA de una sola hebra. de una interacción trimolecular entre dos células: por un lado. se pudo demostrar que las moléculas MHC poseen en sus partes polimórficas una “cavidad o ranura”. En situación de equilibrio. puesto que determina la eficacia de la reacción Ag-Ac y. ej. menor será la concentración de antígeno necesaria para que éste se una a la mitad de los sitios de unión del anticuerpo. degradado en péptidos. respectivamente. En 1987. Los epítopos se identifican por análisis sistemático de la reactividad de clonas de células T frente a varios péptidos solapados que abarcan la molécula antigénica completa. por lo que [Ac] = [AgAc] y. que es una medida de la afinidad: Ka [Ag-Ac]1 KA = = Kd [Ag]·[Ac] donde [Ag-Ac] es la concentración de antígeno unido. al lograrse analizar un cristal de una molécula HLA de clase I. como proteínas víricas. Esto se logró primero para las células T colaboradoras. ni tampoco se conoce cuál es su significado fisiológico. la cual es mucho mayor que la suma de la afinidad de los distintos sitios de unión de los anticuerpos. pues. las constantes de asociación y disociación. el péptido antigénico unido a las moléculas de MHC en la membrana de las APC. La afinidad de los anticuerpos tiene grandes implicaciones fisiopatológicas. y éste es multivalente (múltiples epítopos). antígenos intracelulares. En términos químicos estrictos. como proteína básica de la mielina. se trata de una reacción reversible. que luego se unen a las moléculas MHC de clase II y son presentados a las células T. Es el fenómeno de la restricción por el MHC del reconocimiento del antígeno por las células T. Los linfocitos T no reconocen proteínas en solución sino sólo fragmentos peptídicos pequeños. Estudios semejantes para células T citotóxicas contra virus de la gripe restringidas por las moléculas MHC de clase I demostraron que dichas células tampoco reconocen el antígeno original sino fragmentos de éste unidos a las moléculas MHC de clase I. por tanto. se cumplirá que la mitad de los sitios de unión estarán unidos al antígeno. unidos a moléculas del MHC en su sitio (ranura o hendidura) de unión al antígeno. comprobándose que. por tanto. producto de la degradación del antígeno en el interior de la APC o célula diana. Analizar su reactividad específica con el antígeno implica probar su de citotoxicidad (linfocitos T citotóxicos) con las células diana portadoras en su membrana del antígeno. Los antígenos a los que se unen incluyen autoantígenos. porque la mayor valencia incrementa la fuerza de unión. originalmente descrito a partir de los experimentos de ZINKERNAGEL y DOHERTY (1974) en la respuesta de células T citotóxicas al virus de la coriomeningitis linfocitaria (LCV). Desde un punto de vista fisiopatológico es probable que la avidez sea mucho más relevante que la afinidad. En condiciones normales los anticuerpos son una población heterogénea de anticuerpos divalentes (IgG) o decavalentes (IgM) con distintos grados de afinidad por el antígeno. Debido a su tendencia a reaccionar con autoantígenos. [Ag] la de antígeno libre y [Ac] la de anticuerpo libre. y en ciertas enfermedades autoinmunes las lesiones causadas por los autoanticuerpos dependen más de la afinidad que del título. o su respuesta proliferativa y producción de IL-2 o IL-4 frente a antígenos proteicos (linfocitos T CD4+ colaboradores) en presencia de APC. Más tarde se comprobó que el reconocimiento del antígeno por los linfocitos T colaboradores estaba restringido por las moléculas MHC de clase II. un hapteno). restringida por MHC de clase I. y son principalmente expresados por los linfocitos B CD5+. munoanálisis (ELISA) con el antígeno unido a la fase sólida para detectar la afinidad funcional o avidez de estas poblaciones de anticuerpos. Afinidad y avidez de los anticuerpos La afinidad de un anticuerpo es la fuerza con que su sitio de unión se une a su epítopo correspondiente y está determinada por el grado de complementariedad y las fuerzas de atracción que se establecen entre la superficie del sitio de unión y la del epítopo. y dada su presencia en los individuos normales sin ninguna relación con una inmunización deliberada con un antígeno. o autoantígenos. Este tipo de estudios y el uso de antígenos completos o de péptidos sintéticos correspondientes a partes distintas del antígeno que podían sustituir a éste. Para analizar la especificidad de las células T se requiere obtener células T estimuladas por el antígeno por cultivo celular in vitro y su crecimiento continuo con interleucina 2 (IL2) y siguiente clonación. éste debía ser internalizado por las APC y “procesado” en su interior. En este caso se habla de avidez o afinidad funcional. que se halla ocupada por material correspondiente a péptidos inmunogénicos reconocidos por las células T.. Estos anticuerpos poliespecíficos son sobre todo de clase IgM. En la reacción antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) sólo intervienen enlaces no covalentes y. la medida de la afinidad sólo es aplicable cuando se dispone de fragmentos Fab de un AcMo y del epítopo individual al que se une (p. codificados por genes de las regiones V no mutados. que puede ser analizada termodinámicamente: Ka → Ag-Ac Ag + Ac ← Kd donde Ka y Kd son. la presentación de las distintas funciones efectoras de los anticuerpos tras su unión al antígeno. ni su relación con la generación de autoanticuerpos patogénicos monoespecíficos que aparecen en las enfermedades autoinmunes. Esta interacción es un proceso controlado genéticamente: los linfocitos T sólo reconocen el antígeno presentado por un alelo de MHC compartido entre la célula respondedora y la presentadora. se los denomina también autoanticuerpos naturales. el TCR (receptor de antígeno) presente en la membrana de los linfocitos T y. Reconocimiento del antígeno por las células T Identificar los epítopos reconocidos por los linfocitos T es mucho más complejo que analizar los reconocidos por anticuerpos. por otro. por tanto: 122 KA = [Ag] Lo cual significa que cuanto mayor sea la afinidad de un anticuerpo. averiguando la concentración de antígeno soluble necesaria para causar una inhibición del 50% de la unión del anticuerpo al antígeno inmovilizado. RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR LOS ANTICUERPOS Y LOS LINFOCITOS T unión). Se trata. proteínas del citosqueleto y antígenos exógenos microbianos. Más tarde se ha podido demostrar que las moléculas MHC de clase II también poseen dicha ranura. KA. Se han desarrollado métodos de enzimoin- Características de los péptidos antigénicos presentados por las moléculas MHC de clases I y II El uso de péptidos sintéticos ha servido para identificar los epítopos reconocidos por células T en una gran variedad de antígenos. para reconocer un antígeno proteico exógeno. La base molecular de su polirreactividad no está aclarada. Fc de la IgG (actividad factor reumatoide). permitió la interpretación molecular del fenómeno de la restricción por el MHC de la especificidad de las células T.

Las cadenas pesadas (α) y ligeras (β2-microglobulina. en lugar de estudiar un péptido antigénico exógeno artificial que se une a las moléculas MHC. Las moléculas MHC de clase II están especializadas en la presentación de antígenos extracelulares (cualquier antígeno proteico exógeno) que entren en la célula presentadora por endocitosis o fagocitosis. principalmente de proteínas del citosol. 20. Los epítopos naturales unidos a las moléculas MHC de clase I reconocidos por los linfocitos T citotóxicos (CD8+): a) son secuencias lineales de 8-9 aminoácidos. Los epítopos naturales unidos a las moléculas MHC de clase II. Unión de péptidos antigénicos a las moléculas MHC de clase I y clase II para ser reconocidos por las células T. β2µ) que forman las moléculas de clase I se sintetizan en el retículo endoplásmico. que codifican subunidades de un complejo de proteasas citosólico denominado proteasoma. Además. para lo que recientemente se ha puesto en marcha la microsecuenciación por espectrometría de masas en tándem. Ello está condicionado por las distintas vías biosintéticas seguidas por las moléculas MHC de clases II y I (fig. probablemente tras degradación proteica dentro del retículo endoplásmico. Otras proteínas accesorias aún poco conocidas pueden asociarse a la cadena α durante el ensamblaje. y d) los motivos estructurales específicos de alelo se basan en la homogeneidad de las posiciones extremas (2 y 9 en general) que se unen a los bolsillos laterales de la cavidad de unión a péptido de cada alelo. b) no muestran una homogeneidad específica de alelo tan clara. mientras que los extremos quedan libres y “sueltos”. LMP2 y LMP7. 20. las cuales presentan 2-3 posiciones de anclaje. es decir. y d) los péptidos unidos a moléculas de clase II proceden principalmente de proteínas endógenas que han entrado en la célula por endocitosis o bien de proteínas exógenas que en su vía biosintética pueden pasar por un compartimiento endolisosómico. quedando la parte central del péptido arqueada hacia fuera. la cadena α se asocia dentro del retículo endoplásmico a una molécula de 88 kD (calnexina). En casos de péptidos más largos (10 aminoácidos. para identificar autoantígenos en enfermedades autoinmunes y diseñar posibles protocolos de inmunoterapia. Biología del procesamiento y presentación del antígeno por las moléculas MHC de clases II y I Posición 12-25 Posición 1 Molécula de clase II Cavidad de unión al péptido Bolsillo específico de alelo Péptidos predominantemente derivados de proteínas que se hallan en el compartimiento endolisosómico Fig. es decir. El conjunto de datos disponibles permite las siguientes generalizaciones: 1. analizar los péptidos antigénicos naturales unidos a la “cavidad o ranura” de las moléculas MHC. del retículo endoplásmico son transportadas al aparato de Golgi y. desde éste. 20. pasan a la membrana plasmática a través de un sistema vesicular. Se han descrito péptidos procedentes de las secuencias señales que pueden unirse al MHC de forma independiente de la TAP. mientras que las de clase I están especializadas en la presentación de antígenos procedentes de proteínas citosólicas sintetizadas por la propia célula (como una proteína vírica en una célula infectada). expuesta para su reconocimiento por el TCR (fig. formando un heterodímero físicamente inestable a temperatura fisiológica. puesto que tienen 10-25 aminoácidos. La presencia de péptidos antigénicos de 8-10 aminoácidos es esencial para la formación de heterodímeros α-β2µ estables. para unirse a dichas moléculas. Otros genes dentro de la región de clase II del MHC. del inglés transporters associated with antigen presentation). y recientemente se han empleado métodos informativos más poderosos. las T eran péptidos lineales de 9-18 aminoácidos. donde se ensamblan. el heterodímero estable (α-β2µ-péptido) sigue el proceso de exocitosis común a las moléculas de membrana. de la que se disocia al unirse al péptido. y sobre estos datos se efectuaron análisis comparativos de secuencia y se establecieron métodos predictivos de la estructura de los péptidos que se unen a las moléculas MHC para ser reconocidos por las células T.20). reconocidos por el TCR de los linfocitos T colaboradores (CD4+): a) son más largos que los asociados al MHC de clase I. c) los motivos estructurales específicos de alelo corresponden a regiones centrales o core. una técnica de gran poder informativo. c) pueden proceder de cualquier proteína endógena sintetizada por la propia célula. Una vez formado. Durante este proceso. b) son específicos de alelo. Este tipo de estudios tiene gran importancia para el diseño de vacunas sintéticas eficaces. se han localizado los genes que codifican estas proteínas dentro de la región de los genes del MHC de clase II. se ha usado la estrategia inversa.INMUNOLOGÍA MHCA de clase I Péptido Cavidad de unión al péptido Molécula de clase I Bolsillo específico de alelo Péptidos predominantemente derivados de proteínas citosólicas MHCA de clase II Péptido 2.20. basándose en la premisa de que. la serie de péptidos que se une a cada alelo tiene características estructurales homogéneas. así como para conocer mejor la respuesta a los alergenos de los pacientes con alergia atópica. pueden estar involucrados en la producción de péptidos citosólicos que van a ser transportados al retículo endoplásmico. Los péptidos que se unen a las moléculas MHC de clase I en el retículo endoplásmico proceden generalmente de proteínas citosólicas o nucleares que se han degradado en el citosol. 2698 Las moléculas MHC de clases II y I muestran una diferente especialización para presentar el antígeno según la procedencia intracelular o extracelular de éste. Mediante el estudio de mutantes deficientes en expresión de MHC de clase I y en presentación de antígeno. Dichos péptidos naturales se obtienen por elución ácida y luego son secuenciados. como en HLA-B27) los extremos siguen estando fijos. permitiendo longitudes diversas. consistentes en dos subunidades (TAP-1 y TAP-2) ancladas a la membrana que forman un heterodímero. Las cadenas α y β que forman el heterodímero de las moléculas MHC de clase II también se sintetizan en el retículo en- . es decir. Ninguno de estos métodos ha resultado suficientemente exacto. Los péptidos producidos como consecuencia de esta degradación son transportados a la luz del retículo endoplásmico mediante un transporte activo dependiente del ATP llevado a cabo por unas proteínas transportadoras de péptidos (TAP. debían tener unos motivos estructurales comunes.21).

21. donde se separa por proteólisis. por lo que su reconocimiento por las células T no presenta restricción por el haplotipo MHC. CERROTINI JC. Vías de procesamiento y presentación del antígeno por las moléculas MHC de clase I y clase II a las células T.000). Además. Bibliografía especial BIJLMAKERS MJ. RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR LOS ANTICUERPOS Y LOS LINFOCITOS T Antígeno exógeno Ví ae nd MHC de clase I oli so só mi ca MHC de clase II Ii ? Trans Golgi Golgi Antígeno endógeno Lisosoma Retículo endoplásmico TAP MHC de clase I MHC de clase II + Ii Antígeno endógeno Fig.ANTÍGENOS. como el shock tóxico por estafilococos y por estreptococos. FALK K. como ocurre con los antígenos convencionales. PLOEGH HL. Inmunología 1991. que aún no se ha definido. doplásmico. se deben a su capacidad de ser superantígenos de las células T. lo cual sugiere que la unión al MHC de clase II de los péptidos procedentes de proteínas endógenas también se lleva a cabo en un compartimiento de la vía endocítica. 10: 109-117. 3: 2. las cuales liberan múltiples citocinas que son las que ponen en marcha. dejando dímeros α-β libres para unir péptidos procedentes de la degradación proteolítica de antígenos que han entrado en la vía endocítica. y uno de ellos puede ser usado por muchas clonas distintas. todas aquellas que expresan la región Vβ a la que se una el superantígeno se verán estimuladas por éste. Presentación de antígeno a células T: diferentes vías de procesamiento para moléculas de clase I y clase II del complejo principal de histocompatibilidad. en su mayor parte. UNANUE ER. 20.502. TAP: proteína transportadora de péptidos. Putting together an MHC class I molecule. MHC molecules as peptide receptors. 5: 21-26. Curr Opin Immunol 1993. En lo que concierne al TCR. sino sólo en determinados elementos Vβ. En la actualidad existe gran interés por los superantígenos microbianos como agentes potencialmente implicados en el desencadenamiento de ciertas enfermedades autoinmunes. de forma directa o indirecta. La presentación de proteínas citosólicas a través de moléculas MHC ha sido demostrada y es también independiente de la TAP y sensible a agentes lisosomotrópicos como la cloroquina. Curr Opin Immunol 1993. la cadena invariante (li). no se unen en la conjunción formada por las regiones Vα-Vβ.496-2. Dicha asociación impide a la molécula de clase II unirse a un péptido dentro del retículo endoplásmico. MARTÍ M. FASEB J 1989. Los cuadros clínicos causados por dichas toxinas. y su punto de unión a las moléculas MHC de clase II no se produce en la “ranura” de las zonas polimórficas sino en otras adyacentes. Dentro de éste se asocian a una tercera cadena polipeptídica. Los exógenos corresponden a toxinas y otros productos microbianos. Superantígenos Se trata de sustancias capaces de estimular una respuesta proliferativa de una gran proporción de clonas distintas de células T (3-30%). de proteínas extracelulares que entran en la célula por endocitosis. aún no totalmente definido. formando un trímero α-β-li. 5: 35-44. JARAQUEMADA D. En células en reposo se ha demostrado que los ligandos naturales de las moléculas de clase II proceden mayoritariamente de proteínas citosólicas que pueden entrar en la vía endolisosomal. procesados. Dado que el número de dichos elementos es limitado. En el ratón hay superantígenos endógenos (retrovirus del tumor mamario murino). RAMENSEE HG. La unión del péptido y las moléculas MHC de clase II en los endolisosomas es independiente de la TAP pero parece requerir una función codificada también dentro de la región de clase II del MHC. Antigen presentation. semejando la estimulación por lectinas mitogénicas como la fitohemaglutinina. El número de linfocitos T específicos de un antígeno convencional es muy bajo (menos de 1/10. Los superantígenos no necesitan ser 2699 . la cadena invariante dirige el transporte de las moléculas MHC de clase II a través del aparato de Golgi a un compartimiento de la vía endolisosómica. RÖTZSCHKE O. por lo que la respuesta proliferativa in vitro suele ser indetectable. o las exotoxinas estreptocócicas. como las enterotoxinas estafilocócicas y toxina del shock tóxico estafilocócico. Ii: cadena invariante asociada a las moléculas MHC de clase II (CD74). Los péptidos antigénicos que se unen a las moléculas MHC de clase II proceden. la reacción inflamatoria sistémica responsable del cuadro clínico.

cuyas funciones principales son la defensa frente a la infección por microrganismos y la eliminación del torrente sanguíneo de los complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) (inmunocomplejos) circulantes. liberando un péptido de 74 aminoácidos o C3a. C3b. unido al C4b. Allí unido. C5b. la C3convertasa. Dicha activación se puede conseguir por dos vías diferentes.2a C3b-C3b. capaz de activar el C3. 20. C4. También puede activarse. Vivanco Martínez Concepto. el C1q reconoce antígenos densamente cargados de IgG y no es activado de forma inespecífica por la IgG monomérica circulante. Esquema de las vías de activación del complemento. lipopolisacáridos y enzimas lisosomales. y un fragmento mayor. El resultado de su activación y posterior amplificación es que se depositan grandes cantidades de algunos componentes del complemento sobre las partículas responsables de la activación. Se denomina complemento a un complejo sistema multiproteico con más de 30 componentes.22. tras su activación. Su característica principal es la formación de una enzima. Las flechas de trazo doble corresponden a roturas enzimáticas.22).2a. con el centro catalítico en C2a y con especificidad para C3. Vía alternativa La vía alternativa está formada por los componentes C3. lo que determina su destrucción (lisis) si se trata de un organismo celular y/o su eliminación por la células del sistema fagocítico. lípido A. mientras que la alternativa constituye una vía de activación independiente del reconocimiento del agente activador por anticuerpos. Ello depende de su interacción con los inmunocomplejos o agregados que contienen IgG o IgM. funcionan como sistemas de amplificación en cascada.22). El hecho fundamental en la activación del C1 es la conversión de las proenzimas C1r y C1s a proteasas activas. Algunas moléculas de C3b se unen de modo covalente al C4b. El C1 es la molécula responsable de la activación de la vía clásica. a la vez. por la formación de complejos Ag-Ac.B Ba C3b.Complemento S. El C4b. formándose complejos covalentes activador-C3b-C4b. 2700 Fig. denominadas clásica y alternativa. proteger a las células del huésped del daño accidental que tal activación podría causarles. es capaz de unirse covalentemente a las moléculas de su entorno. C5a. 20. C4a. Este complejo es la denominada C5-convertasa (fig. un elemento de la inmunidad innata que no requiere el desarrollo de una respuesta específica. formándose la C3-convertasa de la vía clásica C4b. el fragmento mayor.Bb C3a C3b C3b-C4b. La C3-convertasa es una enzima lábil (disminuye un 3% cada segundo). que es el iniciador de la fase lítica (véase más adelante). El fragmento C4b posee un grupo tioéster muy reactivo que le permite unirse covalentemente a las moléculas de su entorno. Los dímeros covalentes C4b-C3b poseen alta afinidad por C5. posee un sitio de unión para el C2. El C1q posee seis regiones globulares que interaccionan con las moléculas de anticuerpo en los agregados Ag-Ac. por muchos tipos de bacterias. Rodríguez de Córdoba y F. y las proenzimas C1r y C1s. Un sistema efector tan poderoso como el complemento requiere una regulación bien precisa.2a. Cuando una partícula extraña (o microrganismo) se introduce en el organismo. 20. su activación podría resultar peligrosa para el propio organismo. representando pues. El C1 activado es capaz de activar al C4 y al C2 por proteólisis limitada. virus y células infectadas por ellos. Activadores Vía clásica C4 C1q(r2s2) C1q(r2s2) C4b C2 C4b. en su mayoría proteínas plasmáticas. que es el componente mayoritario y más importante del sistema del complemento (fig. normalmente provoca la activación del complemento. C2 y C3 (tabla 20. pues.7). pero consigue activar numerosas moléculas de C3.B Activadores Vía alternativa C2b C4b. Aunque el proceso de unión de C4 es muy ineficaz (sólo el 5% del C4 disponible queda unido). La molécula de C4 es activada liberando un pequeño fragmento. Esta vía constituye un sistema de reconocimiento de sustancias extrañas que no requiere . factor B y factor D. De esta manera.7). Al igual que el C4b. este es un paso de amplificación. a diferencia del C4 nativo. que es una potente anafilatoxina. El C1 está compuesto por una molécula de unión. de lo contrario. y por las proteínas reguladoras factores H e I y properdina (tabla 20. C1q. El complemento es uno de los mecanismos efectores más importantes de la respuesta inmune natural. es escindido por el C1s a C2b y C2a. la hidrólisis proteolítica de C5 por esta convertasa produce una nueva anafilatoxina. que estaba unido al activador. de gran potencia biológica.2 C3 C3b B C3b. pues cada molécula de C1s consigue dejar unidas más de 30-40 moléculas de C4b.Bb C5 C5b C6 C8 C7 C9 D C3 C3(H2O).Bd D C3(H2O). que es una de las anafilatoxinas del complemento. es decir. en ausencia de anticuerpos. Ambas vías están organizadas de manera que.2a C5b-9 MAC Mecanismos de activación del complemento Vía clásica La vía clásica la forman los componentes C1. Dicha regulación está encaminada a garantizar la efectividad de la activación del complemento contra agentes extraños y. Los componentes en negrita son enzimas activas. Éste. La clásica se inicia generalmente por la unión de anticuerpos al antígeno.

que elimina la arginina (Arg) carboxiterminal de estos fragmentos.7). El C3b se une indiscriminadamente a todas las partículas y células. Esta arginina es esencial para la actividad de C3a y C4a. El C3i es capaz de combinarse con el factor B. Son sustancias activadoras de la vía alternativa todas aquellas que impiden que las proteínas reguladoras actúen sobre el C3b fijado. que son proteínas integrales típicas. El centro catalítico está en Bb. La determinación clínica de estos complejos es un indicador útil de la activación de la vía clásica.7. Las actividades espasmogénicas y mediadoras de procesos inflamatorios de las anafilatoxinas C3a. sin embargo. se van a formar nuevas moléculas de enzima al asociarse a nuevas moléculas de factor B. células infectadas. el cual. aunque en muy baja extensión.22). aunque con baja intensidad.Bb). La C3-convertasa inicial es capaz de hidrolizar C3 a C3b. como ocurría en la vía clásica. en particular. Fisiológicamente.COMPLEMENTO TABLA 20. Proteínas del sistema del complemento Componente Vía clásica C1q C1r C1s C4 C2 C3 Vía alternativa Factor D Factor B C3 MAC C5 C6 C7 C8 C9 Reguladores C1-inhibidor C4BP Factor H Factor I Anafilatoxina inactiva Proteína S Properdina Peso molecular (kD) 460 83 83 205 102 185 24 92 185 190 120 110 150 71 110 500 150 88 310 83 220 Cromosoma Concentración (µg/mL) 80 50 50 600 20 1. exenta de arginina terminal. Como el producto de esta enzima es de nuevo C3b. activador-C3b-C3b. a toda célula. por los complejos Ag-Ac. lo que genera moléculas de C3i [también denominadas C3(H2O)]. inmunocomplejos. hematíes de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna.300 1 210 1. la vía alternativa se activa de forma específica sobre determinados sustratos. CD46). La regulación de las C3/C5-convertasas por el factor I es el punto central del control de la activación. Una vez fijado el C3b. el factor I hidroliza C3b o C4b. El resultado es una . se le une el factor B.95 (CD11c/CD18) 150 95 C3a/C4aR 95 C5aR ≈ 45 HRF (C8bp) 65 C1qR ≈ 65 CD59 (protectina) 20 (α) (β) (α) (β) MAC: complejo de ataque a la membrana. depositándose gran número de moléculas de C3b. El efecto inhibidor del C1-Inh es habitualmente superado por los activadores de la vía clásica y. CR2 (CD21) y la proteína cofactor de membrana (MCP. anticuerpos. bloqueando su centro activo y formando complejos C1-Inh-C1r-C1s-C1Inh que se separan de C1q. así unido.Bb. CD55) que está anclado a la membrana por una estructura glucofosfolipídica. pero la C5a. Además.7) que inactivan selectivamente el C3b sobre las células propias. La activación de la vía alternativa produce la unión covalente de gran cantidad de moléculas de C3b sobre el activador. el complemento no es un sistema que deba ser activado. hongos.Bb. la de formar las convertasas. 20. in vivo. sin necesidad de activación. es escindido por el factor D a Bb.Bb. algunas se unen al C3b de la propia enzima formando dímeros covalentes C3b-C3b. La formación de esta enzima en fase fluida es el comienzo de toda activación de la vía alternativa. incluyendo las propias. superando el riguroso control del conjunto de las proteínas reguladoras presentes en plasma y en la membrana de diversos tipos celulares (tabla 20. Los dímeros covalentes C3b-C3b son aceptores de alta afinidad para C5. en particular. que interacciona reversiblemente con el C1 no activado y así impide la activación espontánea de la proenzima C1r. produciéndose el complejo C3(H2O). y el factor acelerador de la descomposición (DAF. inmunocomplejo o partícula. La rotura de C5 es el último paso de naturaleza enzimática (proteolítica) que ocurre durante la activación.P que posee una vida media mucho mayor. hidroliza de manera espontánea su enlace tioéster. En otras palabras. polen y otros. tripanosomas. pero no sobre los gérmenes patógenos u otros activadores. La properdina tiene capacidad de unirse a esta enzima. que dan lugar a la C3/C5-convertasa. virus. los activadores permiten la formación de la C3-convertasa estable C3b. mantiene todavía una considerable actividad quimiotáctica. determinando la pérdida de funciones biológicas de ambas moléculas y. por radioinmunoanálisis (RIA) o por enzimoinmunoanálisis (ELISA). capaz de producir gran número de moléculas de C3b. el C1-Inh se une covalentemente con las formas activadas (proteasas) de C1r y C1s. Los activadores simplemente aceleran o disparan la activación. pues ambas vías están activadas constantemente. es actualmente un método excelente para evaluar la activación del complemento.7). Entre los activadores típicos de la vía alternativa se incluyen bacterias grampositivas y gramnegativas. La activación del complejo C1 se halla bajo el control del C1-inhibidor (C1-Inh).P sobre ellos. formándose una C3-convertasa más estable (C3b.300 70 64 56 55 59 200 250 480 35 35 505 20 1 12 12 6 6 19 – 6 19 9 5 5 1 (α1β) 9 (8) 5 11 1 (α1β) 1 4 – – X 1 1 1 1 16 21 – 21 – – – – – enorme amplificación de la activación. formándose la convertasa C3b. El proceso de activación se basa en las características estructurales especiales de C3. CR1 tiene una 2701 Proteínas de membrana CR1 (CD35) 250-160 CR2 (CD21) 145 MCP (CD46) 45-70 DAF (CD55) 70 CR3 (CD11b/CD18) 165 95 CR4gp150. Entre las moléculas de C3b generadas por la C3-convertasa. Regulación de la activación En sentido estricto. algunas líneas celulares tumorales. En el control de las C3-convertasas participan también proteínas presentes en las membranas celulares (tabla 20. Entre ellas destacan CR1 (CD35). En presencia de cofactores séricos específicos (el factor H o la C4BP). Esto se consigue gracias a un conjunto de proteínas reguladoras (tabla 20. que así unido es ahora escindido a C5a y C5b. que se unirá de forma constante. La determinación cuantitativa de anafilatoxinas en plasma. que será nuevamente activado por el factor D a Bb. C4a y C5a son rápidamente controladas en sangre por la carboxipeptidasa N. Bb o C3-convertasa de iniciación (fig. un pequeño porcentaje de moléculas nativas de C3. lo que permite su fagocitosis y el inicio de la activación de la fase lítica.

al interferir en la inserción de C8 y de C9.95 No genético. como el factor de restricción homólogo (HRF o C8bp) o la protectina (CD59). Deficiencias de complemento Componente Vía clásica C1q C1r C1s C4A C4B C2 Vía alternativa Factor D Properdina C3 Vía lítica C5 C6 C7 C8 C9 Reguladores C1-inhibidor Factor I Factor H CR1 CR3 DAF N. Los inhibidores solubles.C6. El significado funcional de este hecho parece relacionarse con la inducción de la formación de anticuerpos. actúa de receptor de C6. de la disponibilidad de C9. 2702 .C7 se vuelve anfifílico. LES.C7. infecciones repetidas LES Enfermedades por inmunocomplejos. Esta polimerización del C9 unido a C5b-C8 favorece la agregación de complejos C5b-C8 y amplifica las lesiones que produce. glomerulonefritis.C6. del tipo de célula.g. La presencia de MCP y DAF permite explicar por qué las células propias no son dañadas durante la activación continua de bajo nivel de la vía alternativa. catalizada por las C5-convertasas. brana formando estructuras que la debilitan y la vuelven permeable a solutos de pequeño tamaño y agua. generándose un sitio hidrófobo en la molécula de C7 que le permite anclarse fuertemente en la bicapa lipídica. los individuos afectos son homocigotos para este defecto. MCP y DAF. se expresan sobre la mayoría de las células del organismo. El C5b asociado a la membrana a través de los dímeros C3b-C3b o C4b-C3b. En general. Los individuos heterocigotos son fáciles de identificar porque su suero contienen aproximadamente la mitad de los niveles normales del componente en cuestión. Además. infecciones repetidas LES. Además. La única excepción a este modelo es el déficit de C1-Inh. en los fragmentos C5a y C5b. el complejo C5b. Allí. la vía alternativa es amplificada rápidamente. evitando la formación de la C3-convertasa sobre la membrana. la situación clínica de los pacientes con déficit genéticos del Tabla 20. Más del 90% asintomáticos Infecciones repetidas de vías respiratorias Meningitis Infecciones repetidas. Los inhibidores de membrana. El complejo C5b.C6. de casos > 10 < 10 < 10 Frecuente (10%) Frecuente (10%) > 50 < 10 < 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 Común en Japón Muy común (> 500) < 10 Raro > 10 o Sintomatología y comentarios Enfermedades por inmunocomplejos. LES Asintomáticos Angioedema hereditario. Normalmente estos individuos padecen infecciones frecuentes y/o enfermedades asociadas a inmunocomplejos.8.INMUNOLOGÍA función que engloba las de C4BP y factor H. Determina valores bajos de C3 y factor B Meningitis No genético. Su importancia como proteínas “protectoras” se refleja en que ambas. Una vez incorporado éste. puede provocar la lisis celular. CR1 participa en el transporte y la eliminación de los inmunocomplejos circulantes.C7 se agrega formando oligómeros de distinto contenido. DAF: factor acelerador de la descomposición. C3b y C4b. Hemoglobinuria paroxística nocturna LES: lupus eritematoso sistémico.8). es decir. que se comporta como un modulador del crecimiento de las células B. La siguiente molécula que se incorpora al MAC es C8. como la proteína S (vitronectina). Se acompaña de déficit de LFA-1 y gp150. Fase lítica. LES Infecciones repetidas por Neisseria. El resultado final es la formación de un canal o poro transmembrana que permite el libre intercambio de agua y provoca la lisis de la célula afectada. En este momento el complejo trimolecular C5b. acelera la velocidad de disociación de ambas C3/C5-convertasas y actúa como cofactor del factor I en la inactivación de C3b y C4b. Ensamblaje del complejo de ataque a la membrana La fase lítica comienza con la rotura del C5. pero es un tema no establecido definitivamente. que determina su inserción en la membrana y su polimerización. CR2 se encuentra predominantemente en linfocitos B y es capaz de unir C3d. LES Infecciones repetidas por Neisseria. infecciones repetidas Infecciones repetidas LES. enfermedades por inmunocomplejos Infecciones repetidas por Neisseria. El DAF (CD55) y la MCP (CD46) son dos proteínas que actúan como reguladores intrínsecos de la activación del complemento sobre la propia célula en la que están presentes. eliminado. y el agente extraño. LES Infecciones repetidas por Neisseria. Problemas asociados a inmunocomplejos Infecciones repetidas. Posee capacidad de reconocer ambos.C8(C5b-C8) tiende a agregarse dentro de la mem- Genética del complemento Déficit de complemento En el hombre se han descrito casos de déficit del completo para casi todos los componentes del complemento (tabla 20. Si el número de agregados de C5b-C8 es grande. El tamaño de los poros formados es muy heterogéneo dependiendo de la densidad de C5b-C8. etc. El complejo C5b-C8 es un receptor para C9. protegen a la célula sobre la que se encuentran. que se hereda según un modelo autosómico dominante. uniéndose a los complejos C5b-C7. Los déficit se transmiten con carácter autosómico recesivo. evitan la lisis accidental de células próximas al lugar de activación. En partículas o microrganismos extraños que no poseen estos reguladores. Determina niveles bajos de C2 y C4 Infecciones repetidas. siendo este último el núcleo del ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (MAC). Ambos inhibidores de membrana protegen de la lisis sólo si las proteínas del complemento que está activándose pertenecen a la misma especie (fenómeno de la restricción homóloga). El ensamblaje del MAC se halla bajo el control de inhibidores plasmáticos y de inhibidores presentes en las membranas. impiden un gasto inútil de C9. el complejo C5b-C6 permanece unido débilmente a C3b hasta el momento en que se incorpora C7.

se han originado por duplicación génica. Su cuadro clínico. Hay dos situaciones patológicas. Tales autoanticuerpos o factores nefríticos suelen ser de clase IgG. la coagulación y la fibrinólisis. Algunas de ellas son componentes del complemento. como el CR1. Los genes de clase III codifican componentes del complemento que participan en la formación de las C3-convertasas. en una población clonal de células hematopoyéticas que son defectuosas en los mecanismos responsables de la biosíntesis del anclaje glucolipídico. las variantes polimórficas descritas no determinan diferencias funcionales notables. codifique para componentes del complemento que regulan la actividad de estas C3-convertasas. CR2. Los déficit de los componentes reguladores son raros y llevan al consumo de los componentes del complemento. desempeñan un papel protector de la acción inespecífica del complemento. de la cadena polipeptídica. no afectan a todas las células del organismo. La estabilización de las C3-convertasas produce un consumo continuado de C3. factor B. La determinación de los valores de C1q en suero permite diferenciar ambas situaciones. en las que existe una gran estabilización de las C3-convertasas. Todos los genes del sistema RCA codifican proteínas relacionadas estructuralmente. Los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna sufren lisis de sus hematíes por la carencia de DAF. Su mayor complicación clínica la constituyen las infecciones frecuentes. Los niveles de CR1 en la superficie de los hematíes están controlados genéticamente. ya que todos los portadores de déficit completo de C9 son aparentemente normales. Es muy interesante que el otro gran agrupamiento de genes del complemento. seguramente por la capacidad de este microrganismo para sobrevivir al sistema inmunitario como parásito intracelular en los macrófagos. lo mismo que el C4A y el C4B. La importancia de la vía alternativa como mecanismo inespecífico de defensa del organismo contra la infección por microrganismos se refleja en el carácter excepcional de los déficit de estos componentes. sin embargo. cuyos valores son muy bajos en los pacientes afectados. Los individuos afectados expresan un alelo normalmente y el otro contiene una mutación que impide la expresión de la proteína en plasma. No existe ningún individuo con déficit de factor B y sólo se conoce uno con déficit parcial de factor D. el estudio de la organización de los genes del complemento ha mostrado que algunos se reúnen en agrupamientos o grupos de ligamiento. Parece claro que el C2 y el factor B. así lo refleja. está codificado por más de un locus. incluso hasta el punto de que no es extraño encontrar individuos clínicamente normales entre los portadores de déficit de componentes del complemento. Organización genética Cada componente del complemento (o subunidad en el caso de C1q. short consensus repeat) que se repiten a lo largo de la totalidad. el sistema RCA. por lo que no es difícil encontrar haplotipos que no expresen C4 o que sólo expresan el producto de uno solo de los dos loci. CR1. Cada una de éstas se halla organizada en unidades de 60 aminoácidos (denominadas SCR. la cual es compartida por estas tres moléculas. Los genes de C2 y factor B son únicos. La administración de danazol estimula la síntesis hepática del inhibidor. Además del déficit genético del C1-Inh. Los déficit en la fase lítica provocan infecciones recurrentes por Neisseria. pero la actividad funcional está reducida a un 15-30% de la normal. Estos agrupamientos se han encontrado en todas las especies estudiadas. aparentemente. algunos individuos toleran los déficit del complemento mucho mejor que otros. Además. En estos casos. que hidroliza a C2 y C4. con ataques repetidos de edema agudo. una o dos variantes menos frecuentes y varias variantes raras. la presencia de SCR se asoció inicialmente con la capacidad de interaccionar con C3b o C4b. debido a que se producen anticuerpos frente a los componentes activados de estas convertasas. C4 y factor B localizados dentro del complejo principal de histocompatibilidad (genes MHC de clase III) y de MCP. Este es el caso de C2. la manifestación más común en los déficit de los componentes de la vía clásica es la presencia de enfermedades asociadas a inmunocomplejos. Las frecuencias de las variantes cambian a menudo de una raza (o población) a otra. los SCR siempre representan una parte menor de la estructura total de la proteína. El C4.COMPLEMENTO complemento refleja el papel biológico y la importancia de los distintos componentes in vivo. se debe al papel del C1-Inh como inactivador no sólo del C1 sino también de proteasas de los sistemas de la calicreína. estructural y funcional. HRF y CD59. Sorprendentemente.7). se ha descrito la existencia de déficit adquirido de C1-Inh. como C2. DAF. C8 o C4BP) está codificado por un solo locus autosómico donde la expresión de los alelos es codominante. donde. que actúan como proteínas reguladoras. Algunos componentes del RCA. Normalmente una población contiene una variante común. Los déficit de DAF y HRF no son hereditarios ni se limitan a estas proteínas. Su gran similitud. no sólo del C1-Inh. sino también de C1q. p150. y que es necesaria para la expresión de estas proteínas en la membrana. Los individuos afectados poseen un alelo normal y el otro presenta una mutación que produce la expresión de una proteína no funcional. La frecuencia en el hombre de genes nulos para C4A y C4B es particularmente elevada. tienen hasta 32 de estos dominios SCR. El sistema RCA está localizado en el brazo largo del cromosoma 1. Además. como ya se ha indicado. De hecho. por lo que estos pacientes poseen niveles muy bajos de C3. El déficit genético de CR3 (CD11b/CD18) se acompaña siempre del déficit de otras dos proteínas de membrana. que codifican C4. mientras que existen al menos dos genes. El déficit de tipo I (85% de los casos) se caracteriza porque el nivel de C1-Inh medido inmunoquímicamente y funcionalmente es sólo un 15-30% del valor normal. por lo que sólo ocurre en varones. C4BP y factor H (sistema regulador de la activación del complemento o RCA). El déficit de C1-Inh se asocia a angioedema hereditario. la glomerulonefritis mesangiocapilar y la lipodistrofia parcial. El déficit de properdina se hereda de forma recesiva ligado al cromosoma X.95 y LFA-1. Este último se asocia a la presencia de enfermedades proliferativas de linfocitos B y se cree que está causado por anticuerpos antiidiotipo que determinan el consumo. sin embargo. Estos pacientes sufren infecciones por estafilococos y pseudomonas y mueren en los primeros años. La vía clásica es necesaria para mantener los inmunocomplejos en solución y facilitar su eliminación. Con la excepción de los genes nulos. El defecto se debe a la ausencia de la cadena β. Estas proteínas utilizan un anclaje glucolipídico para mantenerse sobre la membrana de la célula. Los individuos que padecen lupus eritematoso sistémico. El origen de las células afectadas está. En los déficit que determinan consumo de C3 los pacientes sufren infecciones bacterianas repetidas por ausencia de opsonización. Se han encontrado SCR en otras proteínas no codificadas en el RCA. La determinación de los niveles de CR1 es un buen índice para el seguimiento de estos enfermos. por lo que son candidatos al trasplante de médula ósea (véase Deficiencia de adhesión leucocitaria en Hematología e Inmunodeficiencias). por lo que al con2703 . En el tipo II (15% de los casos) el nivel C1-Inh detectado por métodos inmunoquímicos es normal o elevado. La ausencia de C1-Inh lleva a la activación continua de C1. Desde el punto de vista funcional. El C9 parecería innecesario. C4A y C4B. SIDA o lepra lepromatosa presentan niveles muy bajos de CR1 en sus hematíes por un proceso adquirido como consecuencia de la propia enfermedad. La localización cromosómica de la mayoría de los genes que codifican componentes del complemento es conocida (tabla 20. o casi la totalidad. En el hombre se han descrito polimorfismos genéticos para todos los componentes del complemento estudiados. C1r y C1s.

Los neumococos pueden activar la vía clásica en presencia de la proteína C reactiva (PCR) porque los complejos entre el polisacárido C del neumococo y la PCR se comportan como complejos Ag-Ac. El C5a es extremadamente potente al actuar sobre los neutrófilos. (C3b/C4b binding proteins). que es metabolizado a prostaglandinas y leucotrienos. La determinación de los valores de C3a y C4a en estos pacientes tiene. El componente fundamental responsable de estos fenómenos es el C3b que. Las cápsulas de polisacáridos de las que se recubren algunas bacterias gramnegativas las impermeabiliza frente a la acción lítica del complemento. Los virus recubiertos de membranas son normalmente lisados por acción del MAC. La unión de C5a a los receptores produce 2704 . se producen durante la derivación cardiopulmonar. De manera análoga. en un proceso denominado inhibición de la inmunoprecipitación. que se encargan de su eliminación. las protegen de la acción lítica del complemento. como a veces ocurre. En muchos casos la activación del complemento por virus es dependiente de la unión previa de los anticuerpos y ocurre. Eliminación de los inmunocomplejos circulantes En el curso de las respuestas inmunes la interacción de los antígenos con los anticuerpos produce la formación de agregados Ag-Ac (inmunocomplejos). y se liberan interleucina 1. los mantiene solubles por un mecanismo desconocido. los inmunocomplejos en su superficie son transferidos específicamente a células del sistema mononuclear fagocítico en estos órganos. La presencia de un complemento intacto y funcional es. pero facilitan la entrada de la lisozima. Las anafilatoxinas C3a. en particular en el riñón o en los pulmones. Por ejemplo. muy estable en cuanto a su conformación. Además. El C3b sobre los inmunocomplejos es reconocido por el receptor CR1 presente en la superficie de varios tipos celulares sanguíneos (fundamentalmente hematíes y polimorfonucleares). Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se produce una notable producción de anafilatoxinas. un gran aumento en la expresión de proteínas de adhesión sobre la membrana celular. se moviliza el ácido araquidónico. produciéndose la lisis. Además. C4a y C5a. el CR1 se distribuye sobre la membrana del hematíe en agrupaciones. probablemente debido a la similitud estructural de la PCR con los anticuerpos IgG. mientras que aquellos cuya cubierta más externa es el cápside. pero in vivo el complemento impide que esto ocurra. los receptores de complemento sobre las células son usados por los virus para propagar la infección. pero más intensos. que se utiliza para multitud de funciones. Los componentes del MAC afectan sólo la capa más externa de las bacterias gramnegativas. la activación. por consiguiente. Respuesta inflamatoria: las anafilatoxinas La activación del complemento es un mecanismo muy potente para iniciar y amplificar los procesos inflamatorios. lo que facilita su interacción con el C3b. Si por alguna razón patológica los inmunocomplejos llegan a precipitar. Estudios in vivo han mostrado que durante el paso de los hematíes por el hígado o el bazo. un valor pronóstico en la evolución postintervención. Los productos de activación del complemento promueven la quimiotaxis y la activación de leucocitos. en ausencia de anticuerpos. debido a que el CR1 sobre estas células representa más del 90% del CR1 presente en las células sanguíneas. los componentes del complemento depositados en el virus HIV-1 aumentan su capacidad infectiva en células con receptores CR1. un sistema de protección frente a posibles procesos autoinmunes. es también el receptor del virus de EpsteinBarr. son opsonizados y fagocitados. Como consecuencia se produce la contracción del músculo liso. El gran grosor de la capa de peptidoglicano y los polisacáridos capsulares. por la vía clásica. al unirse covalentemente a los anticuerpos que forman el inmunocomplejo. que es más o menos acusada según la naturaleza química de la membrana. con la consiguiente liberación de histamina y leucotrienos. ya que es 100 veces más activo que el C3a y 1. con las consiguientes secuelas clínicas. CR2 y CR3 (macrófagos y linfocitos). In vitro estos agregados precipitarían. La denominación de anafilatoxina no se corresponde con las actividades antes descritas para C3a. factor de necrosis tumoral y otras citocinas que actúan a su vez sobre diversos tipos celulares. en particular en los pulmones. al parecer. disgregándolos y produciendo una intensa reacción inflamatoria. de hecho. como consecuencia de la perfusión de protamina al final de la intervención para neutralizar la actividad anticoagulante de la heparina. El componente responsable es el lipopolisacárido (LPS) y algunas proteínas de la pared bacteriana (porinas). el CR2. se produce la activación de la vía clásica. Unos efectos similares. Un fenómeno similar ocurre con el receptor CR3 sobre los macrófagos y algunos flavivirus.INMUNOLOGÍA junto de las proteínas organizadas a partir de SCR se lo denominó superfamilia de las proteínas copuladoras de C3b/C4b. C4a y C5a estimulan la quimiotaxis de neutrófilos y la desgranulación de basófilos y mastocitos. Los complejos protamina-heparina se comportan como complejos Ag-Ac y activan eficazmente la vía clásica. cuyo ligando específico es C3d. muchas cepas son opsonizadas por C3b y C4b y son así ávidamente fagocitadas. produciendo su quimiotaxis. El papel del complemento en la defensa frente a los virus no se limita a las fases en las que existen partículas víricas libres. La incorporación de componentes del complemento en los agregados impide la formación de agregados grandes e insolubles. El C5a es el factor más potente. El contacto del plasma con las membranas de los hemodializadores produce la activación de la vía alternativa.g. en linfocitos B. Defensa frente a la infección por bacterias. La captación de inmunocomplejos mediada por CR1 es llevada a cabo principalmente por los hematíes. La repetición de motivos antigénicos en las envolturas víricas facilita el agrupamiento de moléculas de anticuerpo y. En este caso. Sin embargo. La activación y la consiguiente producción de C3a y C5a se acompaña de una granulocitopenia transitoria durante los primeros minutos de la diálisis. La importancia del sistema del complemento en la eliminación de los inmunocomplejos circulantes se refleja en la elevada frecuencia con que los déficit de componentes iniciales del complemento se asocian a enfermedades debidas o mediadas por inmunocomplejos circulantes. aumento de adherencia y desgranulación. En algunos casos. en la cual se produce un notable secuestro vascular de leucocitos. un notable incremento de la permeabilidad vascular y la migración de neutrófilos y monocitos al lugar de la activación. particularmente LTB4. presentes en muchas de las cepas más patógenas. virus y parásitos Una gran variedad de bacterias gramnegativas son lisadas por el complemento a través de la vía clásica o alternativa. sino que también participa en la eliminación de células infectadas por virus. Hoy en día se considera que los SCR son sólo un dominio estructural. que deberían considerarse factores espasmogénicos. y no en forma de monómeros dispersos como ocurre sobre los polimorfonucleares.000 veces más que el C4a o C5adesArg. por tanto. además de la activación de la vía alternativa al comienzo del proceso. de un modo análogo a la unidad estructural básica que caracteriza a los anticuerpos (dominio de inmunoglobulina). el complemento es capaz de solubilizar los complejos precipitados. Las bacterias grampositivas son mucho más resistentes al complemento que las negativas.

1988. en un futuro próximo. Sin embargo. tratamientos con proteínas reguladoras recombinantes. 2705 Estructura génica Los genes codificantes de los antígenos del sistema HLA se dividen en dos tipos: clase I y clase II. Todos los genes de la región HLA son codominantes. Los productos de estos genes se hallan implicados en la presentación a las células T de los antígenos procesados. DP. Karger. SIM RB. como se muestra en la figura 20. prolonga la supervivencia de xenoinjertos. estas proteínas recombinantes tengan aplicaciones terapéuticas en el hombre para tratar procesos autoinmunes e inflamatorios que impliquen la activación del complemento. la proteína de shock térmico (heat shock protein) HSP 70 y los genes codificantes de los factores de necrosis tumoral (alfa y beta). Vives Puiggròs Concepto. los loci más polimórficos son precisamente aquellos cuyos productos están involucrados en la presentación antigénica (HLA. Complement. Ann Rev Immunol 1988. al sistema genético que codifica a este tipo de antígenos se lo designa con las siglas MHC (complejo principal de histocompatibilidad). ROSEN FS. Diagnostic immunology laboratory manual. el Sendai. REID KBM. DQ). Está compuesto por una serie de proteínas de membrana que se hallan codificadas por genes situados en una región cercana al centrómero en el brazo corto del cromosoma 6 (fig. por ejemplo. Su función en el sistema inmunitario consiste en combinarse con péptidos que han sido procesados por las células presentadoras de antígenos (APC). CRUSE JM. En el hombre fueron descubiertos en los leucocitos. en ratas a las que previamente se les ha inducido una isquemia miocárdica.9) y se hallan más próximos al centrómero que los de clase I. Teniendo en cuenta el gran número de loci del sistema HLA y la gran variedad de alelos para cada locus. 10: 809-834. A. solubles. tos génicos no codificantes. DQ de la clase II. PARKER CM (ed). B. en tanto que los productos de los genes LMP (large multifunctional protease) formarían parte de complejos citoplasmáticos. Uno procedente del padre y otro de la madre. Los antígenos de histocompatibilidad no sólo tienen esta función. HARBECK RJ. TILL GO. GICLAS PC. pero facilita la entrada de Babesia y Leishmania donovani en el interior celular. Springer. los componentes del complemento C2. organization. por tanto. El CR1. The complement system. o la reacción inflamatoria dependiente del complemento inducida por inyección de inmunocom- Sistema HLA J. entre otras proteínas. pero inicialmente se denominaron de histocompatibilidad ya que en los animales de experimentación se observó que la supervivencia de los trasplantes era mayor cuanta más similitud existía entre donante y receptor en relación con estos antígenos. Bibliografía especial CAMPBELL RD. Nueva York. Berlín. El sistema HLA constituye el sistema principal de histocompatibilidad humano. 1992. 1991. La mayoría de estos loci poseen varias decenas de alelos. a través de los receptores CR1 y CR3. que ha sido heredado de uno de los dos progenitores. vol. LEWIS RE (eds). como CR1 y DAF. Ambos tipos de loci incluyen un gran número de seudogenes y fragmen- . denominados proteasomas. Structure. estos antígenos deberían denominarse de otra forma. Springer. Los loci de clase II descritos en la actualidad son ya más de 20 (tabla 20. En general. DP.23. Ann Rev Immunol 1992. que reconocen C3b e iC3b depositados sobre el parásito. Complement deficiencies. IRL Press. Entre los loci de las clases I y II se encuentra también un conjunto heterogéneo de genes denominados de clase III que codifican. Entre los loci HLA-DMB y HLA-DOB se hallan los genes TAP-1. se lo denomina haplotipo. Cada individuo posee. LAW SKA. 6: 161-195. LAW SKA. Ann Rev Biochem 1988. plejos. COLTEN H. El sistema HLA es el sistema más polimórfico que se conoce. Clinical aspects and relevance to disease. C y HLA-DR. MORGAN BP. 57: 321-347. el sincitial respiratorio y los herpesvirus. es altamente improbable encontrar en una población determinada a dos individuos no emparentados que posean los mismos antígenos HLA. Basilea. Además. Dos células no pueden colaborar para llevar a término una respuesta inmune eficaz si no poseen en su membrana idénticos antígenos de histocompatibilidad. 1993. Raven Press. expresándose los dos alelos de cada locus. 20. 1988. es decir. dos alelos para cada locus. Complement. la diseminación de Entamoeba histolytica o de Leishmania tropica. 1. sólo en algunos casos la activación resulta beneficiosa para el huésped. Los loci de los antígenos de clase I se hallan más cerca de la zona telomérica. El complemento impide. De toda la región HLA. sino que también son imprescindibles para la cooperación celular. una reacción mediada por anticuerpos y complemento. Estas moléculas. formando un complejo que puede ser reconocido por las células T. Nueva York. 1990. además. Academic Press. en animales. En realidad.33 A). Las proteínas codificadas por los genes TAP tendrían la función de transportar los antígenos procesados. Londres. C4 y Bf.SISTEMA HLA Las células infectadas por virus también activan el complemento en presencia de anticuerpos específicos frente a las proteínas víricas expresadas en la superficie celular. Algunos parásitos son capaces de activar la vía alternativa. and regulation of the complement genes. implicados en la degradación de proteínas en el citoplasma. células infectadas con el virus de la parotiditis. De tal manera que en realidad sólo son de interés los loci HLA A. Nueva York. Todo individuo poseerá dos haplotipos HLA. Al conjunto de alelos de sistema HLA que se halla en un mismo cromosoma. MÜLLER-EBERHARD HJ. LMP-7. y por eso se los denominó human leukocyte antigens (HLA). expresan las mismas funciones que cuando están en la membrana y son capaces de reducir de forma muy significativa el tamaño del infarto. ROTHER K. Membrane defenses against attack by complement and perforins. así como células infectadas por el virus de Epstein-Barr. B. Se espera que. retrasando el rechazo hiperagudo. activan directamente el complemento en ausencia de anticuerpos. REID KBM. Inmunoterapia con proteínas reguladoras Muy recientemente se han utilizado con éxito. Complement today. TAP-2 y LMP-2. C de la clase I y HLADR. Molecular organization and function of the complement system.

000 Telómero Clase III B Padre a A3 Cw7 B7 DR15 DQ6 b A29 Cw5 B44 DR7 DQ2 Madre c A1 Cw7 B8 DR17 DQ2 d A26 Cw6 B38 DR11 DQ7 a A3 Cw7 B7 DR15 DQ6 c A1 Cw7 B8 DR17 DQ2 Hijo 1 a A3 Cw7 B7 DR15 DQ6 c A1 Cw7 B8 DR17 DQ2 Hijo 2 b A29 Cw5 B44 DR7 DQ2 c A1 Cw7 B8 DR17 DQ2 Hijo 3 a A3 Cw7 B7 DR15 DQ6 c/d A1 Cw7 B8 DR11 DQ7 Hijo 4 C Clase I Clase II NH2 α1 S NH2 β2-Micro S α2 S S E Cromosoma 1 DQI Región HLA-DQ BI AI α2 α3 S S α1 β2 β2 BI Cromosoma 2 DQ2 AI S S Membrana COOH COOH β α 1β 1α 1β 2α 2β 1α 2β 2α D α1 α2 Fig.INMUNOLOGÍA A Clase II HLA-B HLA-C HLA-X HLA-E DPB DPA2 DPB1 DPA1 DNA DMA DMB DQB DQB2 DQA2 DQB3 DQB1 DQA1 DRB DRA Clase I HLA-J HLA-A HLA-H HLA-G HLA-F Centrómero 0 LMP-2 TAP-1 LMP-7 TAP-2 1. Obsérvese cómo a partir de los dominios α1 y α2 se forma una cavidad para albergar el péptido intramolecular. 23. 20. TNF: factor de necrosis tumoral. Transmisión genética. C. E.000 4. Estructura cuaternaria de la molécula HLA. Ejemplo de combinaciones entre cadenas α y β para formar las diversas moléculas de clase II. Mapa génico del sistema HLA.000 2.000 C4B C4A BF C2 H5P7O TNF-α TNF-β 3. Estructura molecular de los antígenos de clases I y II. D. 2706 . A. B.

su composición es distinta (fig. 20. Fundamentalmente los antígenos de clase II se hallan presentes en los linfocitos B.23 C). monocitos-macrófagos. Por ello.2-kb asociado con clase I Fragmento Hind III 5. En la figura 20.23 D). Estas estructuras se observan también en muchas otras moléculas de membrana. pero ha sido muy recientemente que se ha descrito la estructura tridimensional de las moléculas de clase II.23 B se ilustra la transmisión genética del sistema HLA. Es decir. un 50% de que compartan un solo haplotipo y un 25% de que no compartan ninguno. mientras que la cadena pesada es distinta para cada alelo.). el polimorfismo reside en la cadena pesada. Nomenclatura de los genes de la región HLA Nombre HLA-A HLA-B HLA-C HLA-E HLA-F HLA-G HLA-H HLA-J HLA-DRA HLA-DRB1 HLA-DRB2 HLA-DRB3 HLA-DRB4 HLA-DRB5 HLA-DRB6 HLA-DRB7 HLA-DRB8 HLA-DRB9 HLA-DQA1 HLA-DQB1 HLA-DQA2 HLA-DQB2 HLA-DQB3 HLA-DOB HLA-DMA HLA-DMB HLA-DNA HLA-DPA1 HLA-DPB1 HLA-DPA2 HLA-DPB2 TAP-1 TAP-2 LMP-2 LMP-7 Características moleculares Clase I cadena α Clase I cadena α Clase I cadena α Fragmento Hind III 6. Es la estructura que cabría esperar por su función. en algunos casos el polimorfismo puede localizarse en la cadena α. existe un 25% de probabilidades de que los hermanos de una misma familia compartan los dos haplotipos. las dos cadenas que constituyen los dímeros de las moléculas de clase II están codificados por genes situados en la región HLA. Las moléculas de clase I se hallan presentes en todas las células nucleadas del organismo. como algunas moléculas de adhesión (ICAM-1. se expresan formando dímeros de dímeros. Estos tres dominios. Esta cadena ligera es común para todos los antígenos de clase I. complejos de cuatro cadenas. es decir. se hallan en la parte externa de la membrana celular. es relativamente alta la probabilidad de encontrar dos individuos HLA idénticos dentro de una misma familia. No obstante. Esta distinta configuración en la membrana podría explicar la mayor ca2707 . Una característica destacable.23 C). DR3. es decir. LMP: large multifunctional protease. en tanto las de clase II tienen una distribución celular más restringida.9. 20. La cadena pesada está codificada por el respectivo gen HLA-A. DR4.4 kb Seudogén clase I asociado con fragmento Hind III 5. α2 y α3. ICAM-2. Ambas moléculas forman una cavidad en la que se inserta el péptido que presentan (fig. Tal es el caso de los linfocitos T activados o de células endoteliales y epiteliales que se hallan involucradas en procesos inflamatorios o bajo los efectos de algunas citocinas como el interferón gamma. cuyo gen codificante no se halla en la región HLA sino en otro cromosoma. B. tanto de las moléculas de clase I como las de clase II. DP y DQ están formadas por cadenas α y β. su estructura terciaria es semejante. Dw25 y Dw26 DR cadena β4 determina especificidad DR53 DR cadena β5 determina especificidad DR51 Seudogén DRβ presente en los haplotipos DR1. en tanto la cadena ligera es la β2-microglobulina. pueden expresarse también en otros tipos celulares.4 kb asociado con clase I Fragmento Hind III 6. La estructura terciaria de las cadenas pesadas de las moléculas de clase I incluye tres dominios globulares denominados α1. DR7 y DR9 Seudogén DRβ presente en los haplotipos DR4. Hace ya varios años que se conoce esta estructura en las moléculas de clase I.23 se ilustran como semicírculos). Ambas cadenas atraviesan la membrana celular. con un peso molecular de 32 y 28 kD. poseen una pequeña porción hidrófoba que se inserta en la membrana y un fragmento carboxiterminal intracitoplasmático. etc. En los dominios α1 y α2 radican las variaciones en la secuencia de aminoácidos que determinan la aloantigenicidad o polimorfismo. Estos dímeros están compuestos por dos cadenas polipeptídicas distintas denominadas α y β. respectivamente. DR2. En la figura 20. siendo en estas últimas donde reside el polimorfismo. α2 y β1. En cuanto a las moléculas de clase II. células dendríticas. en cuyo caso se hereda un haplotipo que no está presente como tal en los padres y que es fruto de una unión complementaria de dos fragmentos de un haplotipo de cada uno de los progenitores. al presentar un entrecruzamiento genético. genera un nuevo haplotipo. β2 (fig. junto con la β2 microglobulina. es decir. en determinadas circunstancias. respectivamente.0 kb asociado con clase I Seudogén clase I asociado con fragmento Hind III 5. Si bien tanto las moléculas de clase I como las de clase II son dímeros formados por dos cadenas polipeptídicas. donde puede observarse que los hijos 1 y 2 comparten los mismos haplotipos. 20.9. Las moléculas de clase I están formadas por una cadena pesada y otra ligera con pesos moleculares de 45 y 12 kD.23 y en la tabla 20. es su estructura cuaternaria. Una peculiaridad de las moléculas de clase II es que en la membrana se hallan formando dímeros. uno procedente del padre y otro de la madre. Seudogén con secuencias DR similar a β DR cadena β3 determina las especificidades DR52 y Dw24. cada una de ellas codificada por uno de los genes que se exponen en la figura 20. las cadenas α son constantes. Todas las moléculas HLA-DR. DR7 y DR9 Seudogén DRβ.23 B el hijo 4. ambas cadenas poseen dos plegamientos formando sendos dominios globulares denominados α1. No obstante. células epiteliales del timo y precursores hematopoyéticos inmaduros. observándose que estas moléculas también forman dicha cavidad. La única diferencia residiría en que las moléculas de clase II se presentan formando dímeros (cuatro cadenas). En general. DR5. La cadena pesada presenta una porción hidrófoba que se inserta en la membrana y un fragmento hidrófilo intracitoplasmático en su extremo carboxiterminal. Estructura molecular Los antígenos HLA de clases I y II se diferencian no sólo por estar codificados por grupos de genes distintos. Si bien la codificación génica del las moléculas de clases I y II es distinta. fragmento aislado DQ cadena α DQ cadena β DQ secuencia relacionada con la cadena α DQ secuencia relacionada con la cadena β DQ secuencia relacionada con la cadena β DO cadena β DM cadena α DM cadena β DN cadena α DP cadena α DP cadena β Seudogén DP relacionado con la cadena α Seudogén DP relacionado con la cadena β Transportador abc Transportador abc Secuencia relacionada con el proteasoma Secuencia relacionada con el proteasoma TAP: proteína transportadora de péptidos.9 kb DR cadena α DR cadena β1 determina las especificidades DR1. C. y DR10 Seudogén DRβ presente en los haplotipos DR4. sino también por su distribución celular y estructura bioquímica. Teniendo en cuenta que la transmisión genética del sistema HLA es de tipo mendeliano. Las moléculas HLA pertenecen a la denominada superfamilia de las inmunoglobulinas. etc. estando los dos últimos estabilizados por puentes de sulfuro intracatenarios. Este esquema no se sigue cuando se produce un entrecruzamiento genético en el interior de la región HLA. A diferencia de las moléculas de clase I. en tanto que las β son polimórficas. entre sí y un solo haplotipo con el hijo 3. el 15. 20. lo que impide que pueda presentar una compatibilidad total con los restantes hermanos. presentan formas estructurales típicas de las inmunoglobulinas (en la fig.SISTEMA HLA TABLA 20. DR2.

Junto a la compatibilidad HLA. Superados los problemas quirúrgicos que plantea un trasplante. por otro. Sistema HLA y trasplantes El descubrimiento de los sistemas de histocompatibilidad y su posterior estudio exhaustivo han sido paralelos a la utilización de los trasplantes como instrumento terapéutico. en el que existe la diálisis renal como terapéutica sustitutiva. Este método se basa en cultivar conjuntamente linfocitos de dos individuos. Entre estos métodos se incluyen varias técnicas celulares y bioquímicas. hígado o corazón en los que no está involucrado el sistema inmune del donante. como riñón. En los últimos años han surgido diversas técnicas que han permitido describir nuevos antígenos que no eran detectados por métodos serológicos. Durante mucho tiempo la serología. es posible esperar para realizar el trasplante hasta disponer de un donante con un grado de compatibilidad aceptable. por un lado. y c) enfermos trasplantados que han presentado reacciones de rechazo contra el órgano trasplantado. ya que no es posible en la mayoría de los casos esperar a tener un donante compatible. e incluso en especies evolutivamente inferiores. Este trasplante consiste en la perfusión intravenosa al receptor de médula ósea aspirada al donante. mientras que en los antígenos de clase II las diferencias se deben a la suma de las diversas combinaciones de las cadenas α y β de los genes presentes en la zona HLA-DR o DQ. La ausencia de proliferación es indicativa de la existencia de identidad o gran similitud antigénica entre los dos individuos. Los problemas inmunológicos de los diversos tipos de trasplante son semejantes en todos ellos. y en la especie humana es el sistema HLA. Esta técnica se basa en el hecho de que los linfocitos proliferan cuando reconocen a antígenos de clase II distintos de los propios. es decir. en la práctica. la existencia de un alto grado de compatibilidad de HLA entre donante y receptor es una condición importante pero no suficiente. las diferencias en la secuencia de DNA que conducen a la codificación de los distintos alelos. Por ello. pues ambos sistemas inmunes (el del receptor y el del donante. La existencia de varios sistemas de histocompatibilidad explica el hecho de que la identidad total del HLA no sea suficiente para el éxito de un trasplante. ya que ésta no puede discriminar a todos los alelos existentes. Ello origina un cuadro clínico grave. donante y receptor comparten todos los antígenos de histocompatibilidad de todos los sistemas y. la pareja donante-receptor idónea es la formada por dos hermanos HLA idénticos. Las técnicas de tipificación del DNA permiten identificar los diversos antígenos que se engloban dentro del HLA-DR2. Al ser el aspirado rico en células inmunocompetentes. Las 2708 preguntas que se plantean ante este rechazo son dos: a) qué es lo que se reconoce como extraño en el trasplante y b) quién se encarga de llevar a término el rechazo del órgano trasplantado. el método más importante de todos ellos y que progresivamente va reemplazando a los métodos serológicos. En este caso. las medidas para evitar el rechazo se centran en la inmunodepresión. No obstante. con el cual se ponen en evidencia. 20. Este segundo interrogante fue contestado por Sir PETER MEDAWAR al demostrar que el sistema inmunitario era el responsable de rechazar el órgano trasplantado. el principal obstáculo que debía superarse para lograr el éxito de esta nueva vía terapéutica era la barrera inmunológica. La situación clínica del receptor y la posibilidad de terapéutica sustitutiva son los factores que determinan su grado de implicación. De esta manera. Como las técnicas de tipificación del HLA han sido y aún son muy incompletas. En el trasplante renal. Otro dato de interés en cuanto a la interpretación de los resultados serológicos consiste en que las diferencias entre los antígenos de clase I son fruto de cambios de aminoácidos en la cadena pesada de la molécula. En la especie murina el principal sistema de histocompatibilidad es el sistema H-2. Determinación de los antígenos HLA (tipificación HLA) La serología ha sido y aún es la principal técnica para la identificación de los antígenos HLA. como corazón o hígado. es como si se tratara de un autotrasplante. constituido por los linfocitos presentes en la suspensión medular transfundida) reconocen como extraños al oponente y puede producirse. La primera pregunta se resolvió cuando se descubrió la existencia de los sistemas de histocompatibilidad. mediante la técnica de microtoxicidad. hermanos que han heredado los mismos haplotipos de los progenitores y cuyo cultivo linfocitario mixto es negativo. El éxito actual del trasplante como instrumento terapéutico es multifactorial. especialmente para la determinación de los antígenos de clase II. como se observa en la fig. Se observó que en todos los vertebrados. que en ocasiones puede llegar a ser mortal. ha sido el método más empleado para describir nuevos antígenos o para conocer los antígenos HLA de los distintos individuos. En la actualidad. Así. Las distintas especies poseen varios sistemas de histocompatibilidad. mientras que para la identificación de los antígenos de clase II la tipificación del DNA está sustituyendo a la serología. si bien las dosis necesarias serán muy inferiores a las que se utilizan en un trasplante entre individuos no emparentados. y al polimorfismo de dichas cadenas. En relación con los trasplantes de órganos sólidos. una manera muy útil de conocer si dos individuos poseen los mismos antígenos de histocompatibilidad consiste en efectuar lo que se denomina un cultivo linfocitario mixto. Como hemos visto. en la mayoría de los laboratorios se efectúa la tipificación de las moléculas de clase I mediante técnicas serológicas. El único trasplante que no requerirá ningún tipo de inmunodepresión es el que se lleva a término entre dos hermanos gemelos univitelinos. el avance en las técnicas quirúrgicas y la administración de eficaces fármacos inmunodepresores son elementos imprescindibles para obtener una buena supervivencia de los órganos trasplantados. el antígeno HLA-DR2 descrito por serología engloba en realidad a varios antígenos que poseen un determinante antigénico en común. . el rechazo de la médula ósea y.23 E. que en la mayoría de los casos son el donante y el receptor de un trasplante de órganos. por ejemplo. Dichos parámetros son la compatibilidad HLA y la inmunodepresión. es el denominado tipificación DNA. Por este motivo se han creado registros internacionales de donantes de médula ósea que permiten encontrar donantes apropiados para estos casos. Los antisueros específicos para los distintos antígenos se obtienen a partir de una de las tres fuentes siguientes: a) mujeres embarazadas que se han inmunizado con los antígenos paternos presentes en el feto. para evitar el rechazo en estos trasplantes se combinan siempre dos parámetros en grado variable según el tipo de trasplante. siendo uno de ellos el que tiene mayor importancia. existen antígenos de histocompatibilidad. en el que los linfocitos del donante reaccionan contra los antígenos de histocompatibilidad del receptor. b) pacientes politransfundidos que han producido anticuerpos contra los antígenos presentes en los leucocitos de la sangre transfundida. el mecanismo de rechazo es bidireccional. En muchas ocasiones el enfermo que requiere un TMO no dispone de hermanos HLA idénticos. La presencia o la ausencia de proliferación celular indica si los dos individuos poseen los mismos antígenos HLA de clase II. un cuadro denominado enfermedad del injerto contra el huésped. con excepción del trasplante de médula ósea (TMO).INMUNOLOGÍA pacidad de estas moléculas de transducir señales al interior de la célula. mediante técnicas diversas. En el trasplante de otros órganos. un trasplante entre dos hermanos que hayan heredado los mismos haplotipos HLA de sus progenitores requerirá también la ayuda de inmunodepresores para que no sea rechazado. En situaciones normales todo trasplante es rechazado.

LAFFERTY K. VIVES J. en la actualidad el grado de supervivencia de los órganos trasplantados es muy alentador. principal sistema de histocompatibilidad murino.4 21. mayor es la frecuencia del antígeno entre la población enferma. así como las asociaciones con antígenos de clase II determinados mediante tipificación DNA. 1992. JUAN M. Cuando se utilizan órganos procedentes de cadáveres.SISTEMA HLA TABLA 20. aunque en la mayoría de ellas existen componentes autoinmunes en su patogenia. Los trasplantes de hígado se asocian a una supervivencia al año del trasplante del 70%.9 12. Las tipificaciones de clase I y algunas de clase II se han valorado mediante técnicas clásicas de serología. Asociaciones similares pueden afectar tanto a antígenos de clase I como de clase II. Este hecho motivó que se buscara este mismo tipo de asociación entre el sistema HLA y enfermedades humanas. se calcula con la fórmula: + – R = P– C+ donde: P C P y C y representan el número de enfermos y controles.3 10. y + y – indican el número de enfermos o controles con dicho antígeno o sin él. la supervivencia de los riñones trasplantados es del 90% cuando el donante es un hermano HLA idéntico y del 80% si comparten un haplotipo. Por ejemplo. en relación con otro individuo que no lo posea. HLA 1991. se observó que existía una asociación entre algunos de sus alelos y la frecuencia de padecer cierto tipo de leucemia murina.respectivamente. Nunca se ha observado ningún tipo de asociación significativa entre antígenos HLA y leucemias.4 13. Inmunología 1992. En relación con los trasplantes de corazón. el 95% de los individuos con espondilitis anquilosante son HLA-B27-positivos. respectivamente. GAYA A. A los 5 años. en todo tipo de trasplantes es necesario descartar en el suero del receptor la presencia de anticuerpos dirigidos contra los antígenos del donante. Cuando esta prueba cruzada es positiva.4 6. Las enfermedades asociadas a antígenos de clase II son más numerosas y heterogéneas. la supervivencia es también muy satisfactoria. Oxford University Press. Transplantation.1 6.2 7. SASAZUKI T.7 26. Cuanto más elevado (por encima de 1) sea el valor de RR. 5: 745-803. En la tabla 20. consistente en enfrentar el TSUJI K. Proceedings of the Eleventh International Histocompatibility Workshop and Conference. la supervivencia a los 3 años es del 70 y del 42% en los trasplantados de corazón y pulmón.2 10. BURAKOFF S.7 6. Bibliografía especial Además de los parámetros indicados. Curr Opin Immunol 1993. El grado de susceptibilidad a padecer una enfermedad determinada conferida por los distintos antígenos puede cuantificarse mediante el denominado riesgo relativo.10 se expone el riesgo relativo de las distintas asociaciones.7 Riesgo relativo 615 800 600 700 140 400 12 42 20 12 20 8 22 17 9 9 9 5. que puede definirse como la probabilidad que tiene un individuo con un antígeno HLA determinado de padecer la enfermedad para la que dicho antígeno está asociado. pero. mientras que la frecuencia de este antígeno en la población normal es inferior al 10%. Oxford. 2709 .3 6. A los 5 años es del 80% en los primeros trasplantes y del 75% en los pacientes retrasplantados. Asociación entre HLA y enfermedades* Enfermedades asociadas a clase I Espondilitis anquilopoyética Síndrome de Reiter Enfermedad intestinal crónica Artritis reactivas Salmonella Yersinia Campylobacter Gonorrea Artritis juvenil oligoarticular Uveítis anterior Enfermedad de Behçet Psoriasis vulgar Hemocromatosis Enfermedades asociadas a clase II Narcolepsia B27 B27 B27 B27 B27 B27 B27 B27 B27 B51 Cw6 A3 Antígeno DQA1 0102 DQB1 0602 DRB5 0101 DRB1 1501 DQ1 DR15 DQA1 0501 DQB1 0201 DRB1 0301 DR3/3 DR3/7 DR7/5 DQB1 0201 DRB1 0301 DQA1 0301/DQB1 0302 DQA1 0501/DQB1 0201 DQA1 0301/0302/DQB1 0301 DQA1 0201 DR7 DR1 DR4 DR10 Antígeno Riesgo relativo 96.5 8. sorprendentemente.2 15. Asociación entre HLA y enfermedades Poco tiempo después de describirse el sistema H-2. Enfermedad celíaca Nefropatía membranosa idiopática Diabetes tipo I Tiroiditis de Hashimoto Síndrome nefrótico idiopático Artritis reumatoide Nefropatía mesangial IgA idiopática *El grado de asociación entre un antígeno HLA y una enfermedad determinada se evalúa mediante el riesgo relativo (RR). Se han postulado diversas hipótesis para explicar estas asociaciones. 2: 44-50.10. AIZAWA M.6 suero del receptor con los linfocitos del donante obtenidos a partir de sangre periférica o de un ganglio linfático. Avances en la genotipificación de los antígenos HLA. Para ello antes del trasplante se realiza lo que se denomina una prueba cruzada. se han encontrado asociaciones en diverso grado entre la presencia de unos antígenos determinados y la frecuencia de aparición de distintas enfermedades.8 10. pero por el momento no existe aún una explicación satisfactoria que aclare sus bases moleculares.2 35. el trasplante está contraindicado. Debido a la utilización de todos los factores antes mencionados.

Históricamente se han designado con diversos términos genéricos (linfocinas. explosión actividad oxidativa Incremento de la expresión de CD18 facilitando adhesión a sus ligandos (ICAM-1 y 2) Neutrofilia Efecto sobre monocitos-macrófagos Activación Producción de prostaglandinas Producción de IL-1 Efecto sobre hepatocitos Síntesis de proteínas de fase aguda Disminución de la producción de albúmina Efecto sobre el SNC Fiebre Somnolencia. También son producidas por otros tipos celulares como las células endoteliales y los fibroblastos y. Tales mediadores resultan esenciales para la regulación de la amplitud. cuya producción es inducida por la primera. según el ensayo funcional usado. la duración y el tipo de la respuesta inmune. es decir. dado que una citocina no actúa sola sino con otras producidas concomitantemente por la misma célula y. potenciar o inhibir la producción de otras citocinas y/o modular negativa o positivamente los efectos de dichas citocinas. lectinas. Como la mayoría de estas moléculas tienen multiplicidad de efectos y actúan a bajísimas concentraciones.Interleucinas y otras citocinas T. síntesis de prostaglandinas.24). En estos momentos. aunque a veces pueden circular por la sangre y actuar de forma endocrina como la interleucina 6 (IL-6) o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). CSF) Aumenta la expresión de moléculas HLA de clase I Efecto sobre neutrófilos Activación. en los que se usan concentraciones. esto es. IL-6 IL-1 IL-1. es más apropiado designarlos citocinas. suele ser también un fenómeno transitorio durante la activación celular en respuesta al estímulo. muchas de estas citocinas recombinantes se usan en ensayos clínicos. Las citocinas deben considerarse miembros de un sistema o red funcional con retrorregulaciones positivas y negativas entre sí. pudiendo tener también efectos sobre la hematopoyesis. también por los linfocitos T tras su activación por el antígeno (fig. TNF: factor de necrosis tumoral. comparten muchos de los efectos. además. ejercen múltiples efectos al actuar sobre diversos tipos celulares en los que inducen distintos efectos.11. mediadores proteicos producidos por células que regulan la actividad de éstas y otras células. complejos antígeno-anticuerpo. puede inducir. estimándose que cada 2 meses se aísla una nueva. en general. CD: cluster of differentiation. Citocinas e inflamación Citocinas IL-1. Cuando los linfocitos T y monocitos-macrófagos son estimulados por el antígeno producen una amplia variedad de mediadores proteicos solubles que actúan gobernando su propia actividad celular así como la de otras células con las que entran en contacto. monocitos-macrófagos (monocinas) y leucocitos (interleucinas). son producidas de forma coordinada por los monocitos-macrófagos en respuesta a diversos estímulos (antígeno. las mejor conocidas y relevantes en la respuesta inmune e inflamatoria. TNF. Se unen a receptores específicos de membrana cuya expresión. monocinas. Las citocinas pueden considerarse como un nuevo tipo de hormonas polipeptídicas con un peso molecular bajo (inferior a 80 kD) que. Su producción ocurre de forma transitoria durante la activación celular en respuesta a un estímulo. en el caso de la IL-6 y el TNF-β. TNF Efectos Efectos sobre endotelios Actividad procoagulante Producción de prostaciclina (potente vasodilatador y antiagregante plaquetario) Expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1 y 2 y ELAM) que favorecen la adhesión de los leucocitos y su extravasación Producción de IL-1 e IL-6 Producción de factores quimiotácticos para los leucocitos. TNF TNF. sobre todo de los de alta afinidad. Dado que hoy se sabe que pueden ser producidos por muchos tipos celulares además de por linfocitos (linfocinas). IL-6 IL-6 IL-1. los efectos atribuidos a una citocina pueden ser debidos a otra todavía desconocida. IL-1 TNF IL: interleucina. desgranulación. En los últimos años. muchas de ellas han sido “descubiertas” varias veces como factores distintos. es decir. endotoxinas. Gallart y J. TNF. anorexia Efecto sobre fibroblastos Crecimiento. CSF: factor estimulante de colonias. cuando sólo existían ensayos funcionales para caracterizarlas. factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) Se consideran conjuntamente porque estas citocinas comparten muchos de sus múltiples efectos y una puede inducir la producción de las otras en determinadas células y. Aquí sintetizamos los datos de sólo algunas citocinas. 20. la situación ha cambiado por completo. por otro lado. colagenasa e IL-6 Otros efectos Caquexia Osteólisis Degradación de cartílago Reabsorción ósea y cartilaginosa Activación de células sinoviales Citostasis/citólisis de ciertos tumores Shock endotóxico y shock tóxico por exotoxinas estafilocócicas y estreptocócicas TNF TNF IL-1 IL-1. . TABLA 20. debido a que la aplicación de la genética molecular ha permitido aislar los genes y obtener el producto que codifican de forma pura y en cantidades ilimitadas mediante la tecnología de DNA recombinante. interleucinas). así como redundantes. en general. La importancia fisiopatológica de este sistema y de sus enormes potencialidades terapéuticas no ha hecho más que empezar a conocerse. mucho más elevadas que las operativas en los microambientes in vivo. promoviendo su extravasación (IL-8. muramil-dipéptidos). además. actúan de forma autocrina/paracrina. Son pleiotrópicas. 2710 Citocinas proinflamatorias Interleucinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6). Sobre los efectos de las citocinas hay que tener dos precauciones: la mayoría de los datos se refieren a efectos in vitro. así como la intensidad y la naturaleza de la inflamación local y/o sistémica que dicha respuesta provoca. Vives Puiggròs Concepto. TNF IL-1. el aislamiento de nuevas citocinas es un campo muy activo. Su estudio fue un campo muy confuso durante años.

24. Respuestas inmunes y Linfocitos T). Respecto al TNF-α. q: IL-2. La IL-4 desempeña también. b) activación linfocitaria. El TNF-α y el interferón gamma (IFN-γ) actúan sinérgicamente para ciertos efectos. De momento. un papel de mediador autocrino/paracrino de la proliferación de las células T. los ensayos clínicos del TNF-α en enfermos con neoplasias han defraudado las excesivas esperanzas depositadas en él como posible agente antineoplásico. GM-CSF: factor estimulante de colonias granulocíticas-monocíticas. MHC: complejo principal de histocompatibilidad. hay que señalar que se desconocen los mecanismos por los que causa citólisis/citostasis directa de ciertas células tumorales. así como la de los linfocitos Tc CD8 + implicados en una respuesta contra un Ag vírico al que reconocen en asociación con las moléculas MHC de clase I. Los múltiples efectos inflamatorios locales y sistémicos se indican en la tabla 20. 2711 . mientras que los efectos in vivo de necrosis hemorrágica de tumores se atribuyen a los fenómenos proinflamatorios y procoagulantes que induce en los endotelios de los vasos neoplásicos. y c) efectos sobre la hematopoyesis. 20. No se representan los efectos de esas citocinas sobre los linfocitos B. En cuanto a los efectos de estas citocinas sobre la activación linfocitaria. como la inducción de moléculas HLA de clases I y II y de moléculas de adhesión leucocitaria (ICAM-1) en endotelios y epitelios. la flechas de trazo continuo con signo negativo (–) indican efectos negativos.INTERLEUCINAS Y OTRAS CITOCINAS MHC de clase II IL-1 TNF-α IL-6 IL-12 – T CD8 Activación T CD4 – Mo Inflamación Ag MHC de clase I Célula diana IL-13 Virus IL-4 IL-2 IFN-γ IL-6 T CD8 IL-2 T CD4 IL-3 IL-10 IL-5 IFN-γ IL-3 GM-CSF Hematopoyesis IFN-γ T CD8 T CD4 IL-12 IL-13 NK Proliferación Expansión clonal IFN-γ Fig. como promover la maduración de progenitores mieloides al estimular (IL-1 y IL-6) la producción de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas o bien al potenciar la respuesta de dichos progenitores a la IL-3. y la IL-6 promueve la diferenciación de los linfocitos B activados hacia células secretoras de anticuerpos. debido a sus efectos tóxicos.11. Mo y células NK a través de las citocinas (véase el texto). Se destaca el papel esencial de la interleucina 2 (IL-2) como factor de crecimiento autocrino/paracrino de los linfocitos T CD4+ que permite la amplificación clonal de los que están implicados en la respuesta a un complejo Ag + MHC de clase II. IFN: interferón. ni las citocinas secretadas por los subtipos funcionales (Th1 y Th2) de célula CD+ activadas de forma crónica por el Ag (veáse el texto. V: IL-4R. El TNF-α es el principal mediador inflamatorio responsable del shock endotóxico y del shock tóxico causado por exotoxinas estafilocócicas y estreptocócicas. Se señalan algunos de los efectos interactivos entre linfocitos T. Asimismo. TNF: factor de necrosis tumoral. las flechas de trazo discontinuo indican efectos positivos. cáncer cervical y carcinoma de vejiga) producen grandes cantidades de esta citocina. ciertos tumores (mixoma cardíaco. Las múltiples actividades de estas citocinas pueden dividirse en tres tipos: a) mediadores de la inflamación local y sistémica. tanto la IL-1 como el TNF-α y la IL-6 actúan proporcionando señales “accesorias” para promover la proliferación de los linfocitos T en respuesta al estímulo antigénico. U: IL-ZR. El TNF-α y el TNF-β inducen la proliferación de los linfocitos B activados. Las células plasmáticas del mieloma utilizan la IL-6 como factor de crecimiento autocrino. Una excesiva producción de IL-6 está implicada en la patogenia de la enfermedad de Castleman (véase la sección Hematología) y en enfermedades autoinmunes con gran producción de gammaglobulinas como la artritis reumatoide. aunque en menor medida. v: IL-4. La IL-6 promueve también la diferenciación de los linfocitos T citotóxicos a partir tanto de timocitos como de linfocitos T maduros. Se cree que su papel consiste en promover la proliferación dependiente de IL-2 (véase más adelante). Esquema general simplificado de las principales citocinas producidas por los linfocitos T y monocitos-macrófagos (Mo) tras su activación por el antígeno (Ag).

estimulados por la unión con el Ag+ moléculas MHC de clase II de su receptor. Ag MHC de clase II APC Familia de quimiocinas (interleucina 8) Se trata de un conjunto de citocinas quimiotácticas (de ahí el nombre de quimiocinas) que tienen un papel crítico como iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamatorias. aunque probablemente sea también producida por basófilos y mastocitos. IFN-γ y otras) por los linfocitos T ocurre de forma transitoria tras su activación por el antígeno. así como sobre las células natural killer (NK). Actúa también sobre los monocitos. y se caracterizan por tener un efecto quimiotáctico sobre distintos leucocitos u otras células (fibroblastos.INMUNOLOGÍA En el mieloma múltiple existen niveles séricos aumentados de IL-6. la IL-2 actúa también sobre los linfocitos B activados. fibroblastos. Esta interacción con el antígeno induce un estado de activación que las hacen progresar hacia la fase G1 del ciclo celular. IL-10. ya que proporciona “ayuda” para que se desarrollen todas las respuestas inmunes. como las citocinas IL-1 y TNF-α. Papel de IL-2 como factor de crecimiento de las células T una vez activadas. Interleucinas 4 (IL-4) y 13 (IL-13) La IL-13 es una de las últimas citocinas caracterizadas. proliferación y actividad citolítica. induce: a) aumento de la expresión de moléculas MHC de clase II y CD23 en linfocitos B quiescentes y proliferación de linfocitos B activados por antiinmunoglobulina y por el anticuerpo monoclonal (AcMo) CD40 así como la maduración hacia célula secretora de inmunoglobulina y el cambio de clase de IgM hacia IgG4 e IgE humanas. IL-5. así como para inhibir la generación de lin- . virus) o endógenos. 2712 Fig. y actúa sobre los linfocitos B. las alfa. en las que determinan un incremento de su adhesión a las células endoteliales y/o su activación. Son producidas por una gran variedad de células en respuesta a estímulos exógenos (endotoxina.25. no sólo las mediadas por células T sino también la de producción de anticuerpos por los linfocitos B y la generación de linfocitos T citotóxicos. basófilos y una pequeña población de linfocitos T CD4+ y CD8+. No provoca fiebre ni induce proteínas de fase aguda. los T y los monocitos-macrófagos. En los linfocitos T actúa como factor de crecimiento independiente de la IL-2 de corta duración y está implicada en promover el crecimiento de timocitos inmaduros. Tienen un peso molecular bajo (8-11 kD) y se han dividido en dos subfamilias. en las que induce producción de IFN-γ. Ésta funciona como un factor de crecimiento autocrino/paracrino de los propios linfocitos T CD4+ y CD8+ específicos del antígeno que permite su expansión clonal (fig. los cuales se correlacionan con la proliferación in vivo de las células mielomatosas. En los neutrófilos causa su activación y aumenta la expresión de integrinas (β2). La producción de IL-2 y otras citocinas (IL-4. y es un potente factor quimiotáctico para los neutrófilos. APC: célula presentadora del antígeno. Es una citocina típicamente secretada por las células Th2.25). La eficacia como fármaco inmunodepresor de la ciclosporina A se debe esencialmente a su capacidad para impedir la transcripción de los genes de la IL-2 y de las otras citocinas. cromosoma 17. Ambas se localizan en el cromosoma 5 humano en una región donde se hallan también otras citocinas [IL-3. En los linfocitos B. entre las que ocupa un lugar central la IL-2. factor estimulante de colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF)]. el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la IL-6 para promover la activación de los linfocitos T colaboradores en reposo. células de melanoma). La IL-8 es producida por monocitos-macrófagos. en los que promueve su proliferación y diferenciación. la interleucina 8 (IL-8). IL-6 Fase G0 T TNF-α IL-1 Fases del ciclo celular Fase G1 inicial T Fase G1 T IL-2R IL-2 T Fase S (proliferación) T Interleucina 2 (IL-2) T T La IL-2 es producida fundamentalmente por los linfocitos T CD4 en respuesta al estímulo antigénico. lo que determina su adhesión al endotelio facilitando su diapédesis y extravasación. Como ya se indicado. pero aquí sólo se considerará uno de ellos. que es la mejor conocida y forma parte de la subfamilia de quimiocinas alfa. lo cual determina que la célula progrese en el ciclo celular y prolifere. células endoteliales y linfocitos T. La IL-4 es producida principalmente por linfocitos T CD4+. Se detecta en la circulación de pacientes con enfermedades inflamatorias y traumatismos extensos en los focos inflamatorios de diversas enfermedades. 20. Cada subfamilia está constituida por varios miembros. Los linfocitos T CD4+ reconocen al antígeno en la membrana de las células presentadoras del antígeno (APC) en asociación con las moléculas MHC de clase II. IL-5. MHC: complejo principal de histocompatibilidad. en los que induce producción de IL-1. neutrófilos. pero se ha visto que es parecida a la IL-4 en sus efectos y en su estructura. las beta). y tienen un papel esencial junto a la IL-10 para que se desarrolle ese subtipo funcional de linfocitos T CD4+. se inicia a las 4-12 h y dura sólo horas o pocos días. basándose en criterios estructurales y en la localización cromosómica (cromosoma 4. La IL-2 interacciona con el receptor y es internalizada. constituyendo un signo de mal pronóstico. alfa y beta. pero causa neutrofilia. Esta “ayuda” se debe en gran parte a las interleucinas que liberan. este subtipo de linfocitos T tiene una importancia clave. Esquema del papel de la interleucina 1 (IL-1). Además de los linfocitos T. con lo que pasan a producir IL-2 (y otras citocinas) y a expresar receptores de la IL-2 en su membrana. como en la sinovial de la artritis reumatoide y las lesiones psoriásicas. 20.

In vivo presenta también efectos antineoplásicos. como se indicó antes. con lo que se internalizan y mediatizan 2713 . b) la secreción de citocinas proinflamatorias (I1-1. GM-CSF En el hombre estas citocinas compiten entre sí por el mismo receptor. los IFN ejercen potentes efectos inmunomoduladores. dado que estas células producen IFN-γ al ser estimuladas por las células diana. pero en cambio no actúa sobre los linfocitos T. si bien los mastocitos. si bien puede ser producida por linfocitos B activados. El IFN-γ induce actividad citolítica en las células NK y. La IL-13 tiene los mismos efectos que la IL-4 en las células B. como células endoteliales y epiteliales. La IL-5 tiene un efecto restringido sobre los eosinófilos. la cual. La IL-5 forma parte del espectro de citocinas que secretan las células T CD4+ Th2 (véase Linfocitos T). concretamente de los ligandos de las integrinas leucocitarias (ICAM) en endotelios y epitelios. Interleucina 7 (IL-7) Es producida por las células de la estroma de la médula ósea y se cree que es un factor importante en el desarrollo de los progenitores linfoides B y T. pero no la de los neutrófilos. Citocinas producidas por los linfocitos T activados con efectos hematopoyéticos: interleucinas 3 (IL-3) y 5 (IL-5). TNF-α. La IL-3 (o hematopoyetina multiespecífica) promueve el crecimiento de los progenitores hematopoyéticos de todas las series hemáticas (eritroide. en la inducción de este efecto el IFN-γ y el TNF-α actúan sinérgicamente. incluso los activados con antiinmunoglobulina no responden. y c) la expresión de moléculas MHC de clase II por los monocitos-macrófagos y su función de APC. ejerce efectos estimulantes sobre Receptores de las citocinas. y muestra potentes y complejos efectos activadores sobre los monocitos-macrófagos. se produce una retrorregulación positiva de su actividad. incrementando en ellos la expresión de moléculas de adhesión y moléculas MHC de clase II. macrófagos. En este último caso. No está claro que promueva la proliferación de linfocitos B activados y su maduración hacia células secretoras de inmunoglobulinas. que resulta incrementada por la IL-2. de los que constituye el principal regulador de su crecimiento y activación. IFN-β e IFN-γ. El IFN-γ es una de las citocinas típicamente producidas por el subtipo funcional Th1 de linfocitos T CD4+. IL-6. sobre todo el IFN-γ. Son producidas sobre todo por los linfocitos T activados. Tales efectos reflejan probablemente su capacidad para incrementar la expresión de moléculas HLA. así como por otros muchos tipos celulares (células B activadas. los linfocitos B. Interleucina 10 (IL-10) La IL-10 es una citocina con potentes propiedades inhibidoras sobre unas células y estimulantes sobre otras. Al igual que la IL-2. y también puede tener efectos promotores del crecimiento de mastocitos. Es producida por los linfocitos T activados. productos bacterianos o parásitos. el cual tiene menos efectos antivíricos y antiproliferativos. En cambio. respectivamente. La IL-4 puede tener efectos negativos sobre la expresión del receptor de la IL-2. además. Inducen también la expresión de moléculas de adhesión. Actúa promoviendo la proliferación de los precursores inmaduros (células pre-B y prepre-B) de los linfocitos B. Receptor de la interleucina 2 y su cadena gamma común a los receptores de las interleucinas 4 y 7 Las citocinas se unen a receptores específicos de la membrana de las células. Por el contrario. particularmente IFN-γ. CD16). induce actividad proliferativa y producción de IL-2. y el IFN-γ. II-6. los monocitos. incrementa la expresión de moléculas HLA de clase II en monocitos (pero no en linfocitos B). El IFN-α es en realidad una familia de 20 variantes producidas por sendos genes. Inhibe: a) la proliferación de las células Th1 y la secreción de citocinas por estas células y por las células NK. así como su función como APC. la IL-10 y la IL-4 (producidas por las células Th2) ejercen efectos negativos sobre su producción. IL-8) por los monocitos-macrófagos. eosinófilos. Aparte de los efectos antivíricos y antiproliferativos. megacariocitos. Tiene varios efectos sobre los linfocitos T y las células NK. así como por las células NK estimuladas por IL-2 o por el anticuerpo CD16. siendo una citocina de presencia obligada para que se generen células Th1. En los linfocitos T periféricos maduros causa proliferación si están coestimulados con mitógenos. y tiene la propiedad de ser un potente activador de los monocitos-macrófagos.INTERLEUCINAS Y OTRAS CITOCINAS focitos Th1 (véase Linfocitos T). lo que puede facilitar la inducción de respuestas autoinmunes. CD32. Interleucina 12 (IL-12) La IL-12 (también conocida como factor estimulante de las células NK) es una citocina heterodimérica (formada por la unión covalente de dos cadenas de peso molecular 40 y 35 kD) producida sobre todo por monocitos-macrófagos en respuesta a bacterias. e induce la expresión de dichas moléculas en tipos celulares que normalmente no las expresan. tras la estimulación por virus o polirribonucleótidos. en los que promueve la activación y proliferación y la secreción de citocinas. lo que constituye la base de que las células Th1 sean tan efectivas para determinar las respuestas de hipersensibilidad retardada. mientras que los linfocitos B maduros. Todos los IFN aumentan la expresión de moléculas HLA de clase I. linfomas de células queratinocitos). promueve la proliferación de los timocitos más inmaduros (CD4-CD8-) por un mecanismo independiente de la IL-2. los fibroblastos y las células endoteliales pueden también producirlas. El GM-CSF actúa como factor de crecimiento de los progenitores de la serie mieloide (granulocitos y monocitos-macrófagos) e incrementa la actividad funcional de los neutrófilos y monocitos maduros. La IL-12 tiene importancia crítica para que se generen respuestas de tipo Th1 que conceden protección en las infecciones por parásitos. lo cual probablemente refleja el hecho de que el receptor de alta afinidad de la IL-2 y la IL-4 comparten la cadena gamma común. basófilos) e incrementa la actividad funcional de los eosinófilos y monocitos maduros. la IL-7 parece promover la proliferación dependiente de IL-2 (incrementando la producción de IL-2 y/o la expresión de su receptor). Interferones Los IFN son una familia de polipéptidos de los que existen tres tipos: IFN-α. Asimismo. Los dos primeros son producidos por leucocitos y fibroblastos. El virus de Epstein-Barr codifica un péptido de 17 kD que tiene gran analogía con la IL-10 (IL-10 vírica). Es una de las citocinas producidas por las clonas de células T CD4+ y del tipo Th2. El IFN-γ es producido por los linfocitos T activados por el antígeno o mitógenos inespecíficos. granulocíticos-macrófagos. pero inhibiendo la producción de citocinas proinflamatorias (IL-1. mientras que los otros dos son codificados cada uno por un solo gen. TNF-α) y la expresión de otras moléculas como los receptores Fc (CD64. promoviendo su proliferación y maduración hacia células secretoras de inmunoglobulinas. promueve la producción de IFN-γ por las células NK. inhibiendo la respuesta a la IL-2 de células B y T.

Nótese (se indica mediante flechas) cómo varios receptores de citocinas distintas comparten una misma cadena: cadena gamma receptor de IL-3. YAGÜE J. BARCELO JJ et al. IL-5. mientras que la beta se halla ya expresada en ciertas células. STUART NAYLOR M. intermedia o nula. LIF y CNTF.INMUNOLOGÍA LIF IL-6 IL-5 CNTF IL-3 6-CSF GH-CSF IL-2 IL-4 IL-7 IL-9 α γ β α α γ α α gp 130 γ LIFBP gp 130 gp 130 LIFBP α β β Dominio estructural definidor de la superfamilia Fig. LIF: factor inhibidor de la leucemia. los cambios de la actividad celular. El dominio estructural que define a la familia está formado por dos regiones globulares. 20. en la orina. cada una con 7 hojas β-laminares. DE LA CALLE-MARTÍN O. ALBEROLA-ILA J. FABREGAT V. lo mismo que la gamma. los monocitos y en ciertas subpoblaciones de linfocitos T. IL-5 y factor estimulante de colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF). 2. 165: 165-168. ROMERO M et al. IL-13. Cadenas que integran los receptores de alta afinidad de la superfamilia de receptores citocínicos (o superfamilia de receptores de la hemopoyetina). GH-CSF: factor estimulante de colonias granulocíticas. 22: 897-902. como las NK. 20. IL-3. la IL-4 y la IL-6. DE LA CALLE O. No es posible aquí detallar los distintos receptores. los cuales pueden actuar como inhibidores naturales endógenos de las citocinas. y en otros líquidos orgánicos. Los receptores de varias citocinas forman parte de una misma superfamilia de receptores citocínicos que incluyen los de IL2714 Bibliografía especial BURKE F. En general.27. Impaired post-transcriptional expression of interleukin-2 receptor in Pokeweed mitogen-activated T cells. Recientemente se ha comprobado que la cadena gamma se utiliza también para formar los receptores de alta afinidad del IL-4R y del IL-7R. IL-7. beta (CD122) y gamma. Deleciones en el gen de dicha cadena gamma determinan la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. estos receptores están formados por varias unidades (dos o tres) y sólo cuando todas ellas se hallan expresadas y asociadas es cuando se forma el receptor de alta afinidad.27. GM-CSF. BALKWILL F. aparecen formas solubles. El IL-2R de alta afinidad se forma por la asociación de tres cadenas. tales receptores solubles se han detectado como mínimo para la IL-1. 20. que es un elemento clave en la regulación de la respuesta inmune. alfa (CD25). La cadena beta es esencial para la internalización de la IL-2 y los efectos funcionantes.26).26. The cytokine wall cell. FERNÁNDEZ D. IL-4. ALSINET E. por separado. por lo que sólo mencionaremos al receptor de la IL-2 (IL-2R). su número es escaso o nulo en las células no estimuladas. IL-4 inhibits IL-2 synthesis and IL-2-induced up-regulation of IL- . Eur J Immunol 1992. En la circulación. Cadenas del receptor de la IL-2 y afinidad de la unión a la IL-2 de las cadenas solas o asociadas. así como en el sobrenadante de los cultivos de células. IL-2 CD25 IL-2 Rα (p55) IL-2 Rγ (p64) Cadena α Membrana Citoplasma β αβ αβγ γ Afinidad Baja Intermedia Intermedia Alta No se une β IL-2 Rβ (p70-75) CD122 Fig. mientras que la cadena alfa carece de efectos funcionantes. Cada una de ellas. ya que la proliferación mediada por IL-2 es el principal mecanismo para amplificar el número de linfocitos T específicos durante una respuesta. y varios de ellos comparten una cadena común para formar el receptor de alta afinidad (fig. IL-9. DAVIES B. INGLÉS J. tiene afinidad baja. IL-6. truncadas de los receptores. Immunol Today 1993. Los receptores de alta afinidad son los únicos relevantes desde un punto de vista funcional. como se indica en la figura 20. La cadena alfa es altamente inducible tras la activación. cadena gp 130 común de los receptores de IL-6. Obsérvese que la cadena alfa del IL-2R no pertenece a esta superfamilia. de las que sólo la beta y la gamma pertenecen a la mencionada superfamilia. ENGEL P. la IL-2. GAYA A.

se las ha designado respuesta celular o mediada por células. porque el estado de inmunidad o propiedades efectoras de los anticuerpos frente al antígeno se podía transferir de un animal a otro con el suero.882.000 Titulo de anticuerpos 10. 100. que se distingue de la primaria en que: a) los anticuerpos aparecen más rápidamente y duran más tiempo. como la capacidad de desarrollar una reacción cutánea retardada.879.880-1. Leland P. RUSSELL SM. no podía ser transferida pasivamente de un animal a otro mediante el suero. Respuesta de anticuerpos Respuesta primaria y secundaria La respuesta de anticuerpos frente a un antígeno determinado puede ser de dos tipos: primaria y secundaria. que es tan específico como la propia respuesta (véase Tolerancia).877-1. 146: 4. La respuesta secundaria se produce cuando el sistema inmunitario encuentra al antígeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones (estimulación o inmunización secundaria). Es evidente que. hay una fase de latencia de 5-7 días en la que no aparecen anticuerpos en el suero. A las respuestas de los linfocitos. KEEGAN AD. Science 1993. Cell 1994. TSANG M. Las características de mayor potencia y rapidez de la respuesta secundaria o respuesta anamnésica se deben a que durante la respuesta primaria se han expansionado los linfocitos B y T seleccionados por el antígeno. y d) la afinidad de los anticuerpos es mayor (fig. Se entiende por respuesta inmune el conjunto de procesos que. la respuesta de anticuerpos puede monitorizarse.28. La respuesta primaria se caracteriza porque.28). y la de los linfocitos T. Vives Puiggròs Concepto y tipos de respuesta inmune. de forma que al administrar el 2715 . también por razones históricas. IL-3. En determinados casos y condiciones del sistema inmunitario. CAO X et al. Immunol Today 1994. but on T cells. En lugar de medir el título de anticuerpos en el suero en modelos experimentales murinos. Respuestas inmunes T. 262: 1. Históricamente. Este proceso ha sido detallado en el apartado de los linfocitos B y es altamente dependiente de la cooperación de linfocitos T CD4+ (véase más adelante). La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el sistema inmunitario entra en contacto con el antígeno en cuestión (estimulación o inmunización primaria). an interleukin 4-like cytokine that acts on monocytes and B cells. NOGUCHHI M. et al. VADAS MA. midiendo el número de células secretoras de anticuerpo (mediante la técnica de los halos hemolíticos de Jerne o con diversas variantes de esta técnica) que aparecen entre las células esplénicas. Interleukin-2 receptor gamma chain: A functional component of the interleukin-7 receptor. porque el estado de sensibilización frente a un antígeno en este tipo de respuestas. es posible distinguir dos grandes tipos de respuesta: la desarrollada por los linfocitos B. 262: 1.28). Básicamente. Gallart y J. Noguchi M. Lymphocytes responses and cytokines. de acuerdo con los conocimientos actuales. como consecuencia del contacto de las células del sistema inmunitario con un antígeno inmunogénico. LÓPEZ AF. Sigue luego una fase en que la concentración de los anticuerpos séricos aumenta de forma geométrica hasta alcanzar una meseta que se mantiene durante unos días (3-5) y luego desciende progresivamente en los siguientes 10-15 días (fig. como ya se ha indicado (véase Órganos y células del sistema inmune) y se detalla más adelante. el encuentro con el antígeno puede conducir a un fenómeno contrario al de la respuesta: un estado de tolerancia para tal antígeno. se observará la respuesta de anticuerpos secundaria. 20. WOODCOCK J. c) los anticuerpos son predominantemente de clase IgG. SEDER RA. Science 1993. se repite la inmunización con el mismo antígeno y se procede de nuevo a medir los anticuerpos en el suero. los cuales en respuesta al estímulo antigénico producen anticuerpos. Nakamura Y. DE VRIES JE. 15: 19-26. La cinética de los hechos es la misma. así como las diversas funciones efectoras que éstas pueden desarrollar y la forma en que éstas o sus productos (específicos o inespecíficos) operan sobre el antígeno. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria. HARADA N. conduce a la expansión de las clonas linfocitarias específicas para dicho antígeno. Interleukin-2 receptor gamma chain: A functional compoenent of the interleukin-4 receptor. and IL-5: Cross-competition on human haematopoietic cells. Si más tarde. Immunol Today 1992. proliferación y diferenciación hacia célula secretora de anticuerpos que experimentan los linfocitos B al unirse al antígeno a través de sus inmunoglobulinas de membrana (mIg). ZIEGLER SF. PAUL WE. 20. GM-CSF.214. BSA: albúmina sérica bovina. J Immunol 1991. ambos tipos de respuesta implican (ya sea en la fase inductora o efectora o en ambas) interacciones celulares y mediadores humorales. sino con células sanguíneas. Hay una distinción de tipo negativo que es más aproximada a la realidad: las respuestas mediadas por células son aquellas en las que no intervienen los anticuerpos. Interleukin 13. NAKAMURA Y. a la primera se la ha llamado respuesta humoral. 13: 495-500. por ejemplo 20 días después de la estimulación primaria. sólo que la detección de las células secretoras de anticuerpo precede en 1-2 días a la detección de anticuerpos séricos. RUSSELL SM.RESPUESTAS INMUNES 2R alfa but not IL-2Rbeta in human T cells.000 IgM 100 10 1 0 2 4 6 8 10 12 16 20 24 28 32 IgG Inmunización primaria con BSA Inmunización secundaria con BSA Fig. que puede ser muy heterogénea.209-4. 20. b) el título (concentración) de anticuerpos alcanza un valor mucho más alto. La base celular de estas respuestas radica en el proceso de activación. 76: 241-252.000 1. ELLIOT MJ. ZURAWSKI G. después de la administración del antígeno.

con lo que la afinidad media (o avidez) de la población de anticuerpos producida no se habrá incrementado. Si la activación del linfocito T CD4+ es óptima pasará a secretar interleucina 2 (IL-2) y otras citocinas (IL-4. éste probablemente se preactiva en la vecindad frente al mismo epítopo del portador mediante otra APC. Además. de forma que en los pacientes en que dicha interacción no es factible por anomalías en el gen del CD40L. lo que les confiere mayor afinidad por éste. en este símil del hapteno-portador. La activación de los linfocitos T y B determina que la integrina CD11a/CD18 adopte una forma “activa”. IL-10).6 en Linfocitos B). El cambio de clase de IgM a IgG va aparejado. La IL-2 y la IL-4 median también la proliferación del propio linfocito T CD4+ activados. dando origen a 10.INMUNOLOGÍA antígeno por segunda vez hay una mayor cantidad de linfocitos B y T que lo reconocen y que actúan como células memoria. momento en que. y el portador. es también esencial. donde se hallan linfocitos T y células dendríticas interdigitadas y por la que los linfocitos B circulan tras su entrada en el ganglio por la vénula de endotelio alto. La IL-4.. junto con la IL-2. los cuales se multiplican de forma exponencial. las células B memoria generadas durante la proliferación de los linfocitos B en la respuesta primaria han experimentado el cambio de la parte constante de las mIg (de IgM a IgG). puede inducir el cambio de clase de las mIg (de IgM a IgG4 e IgE). de forma que un fragmento del portador es presentado unido a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana del linfocito B. como consecuencia de esta unión. hecho que no ocurre o es poco frecuente que ocurra con los anticuerpos IgM de la respuesta primaria. Centro germinal de los folículos linfoides y su papel en la respuesta de anticuerpos In vivo. si es una respuesta primaria. Tales experimentos demostraron que los linfocitos B específicos del hapteno requieren la ayuda de linfocitos T específicos para epítopos del portador. ganando afinidad por sus ligandos. en lugar de proseguir su activación. IL-6. Parte de los linfocitos B proliferantes (“blastos”) se dirigen hacia el folículo linfoide. lo que ocurre en la zona oscura del centro germinal.000 centroblastos. probablemente muere. en el que el hapteno representa los epítopos del antígeno reconocido por los linfocitos B. la IL-2. éste es “procesado”. En una respuesta primaria. un linfocito B se activará parcialmente pero. así como linfocitos B memoria específicos del hapteno y linfocitos T CD4 memoria específicos del portador. ej. promueve su proliferación. con la aparición de hipermutaciones puntuales en las partes variables de las inmunoglobulinas que determinan cambios en el sitio de unión al antígeno. con lo que las señales transducidas son escasas. puesto que los antígenos proteicos tienen escasa densidad de un mismo epítopo. la agammaglobulinemia con hiper-IgM (véase Linfocitos B e Inmunodeficiencias). se seleccionan tanto las clonas de alta como de baja afinidad. En cada folículo entran sólo 2-3 linfocitos B activados. es decir. ICAM-2 e ICAM-3 (CD50) que se expresan en la membrana de los linfocitos T y B cuando se activan (CD54 e ICAM-2) o que ya están expresadas en los linfocitos T y B quiescentes (CD50) (como se detalló en la fig. Se cree que con dosis pequeñas de antígeno. como un macrófago o una célula dendrítica (fig. Esta interacción física específica de antígeno y restringida por el MHC de clase II entre linfocitos T y B es esencial para que se active de forma óptima el linfocito B. migran hacia la zona clara basal adoptando la morfología de centrocitos que expresan mIg (de diversos isotipos pero habiendo perdido la expresión de mIgD). además. b) CD28 (presente en la membrana del linfocito T) y su ligando CD80 (B7) (que aparece en la membrana del linfocito B activado). éste selecciona predominantemente las clonas de linfocitos B cuyas mIg tengan mayor afinidad por el antígeno. 20. Se sabe que la maduración de la afinidad es dependiente tanto del mayor tiempo transcurrido desde la inmunización secundaria como de la menor dosis de antígeno usada en ésta. donde se inicia la formación del centro germinal. que aparecen con los cuerpos “tingibles” en su citoplasma. donde acaban de madurar hasta célula plasmática. la cooperación celular T-B ocurre en los órganos linfoides secundarios (p. un ganglio linfático). mientras que el portador representa los epítopos reconocidos por los linfocitos T. Los centroblastos no expresan mIg o apenas lo hacen.29. en ausencia de un linfocito T CD4+ específico del portador. 20. Estas hipermutaciones constituyen la base del fenómeno de la maduración de la afinidad de los anticuerpos durante la respuesta secundaria. donde pueden seguir dos caminos: con- . la mayoría de los centrocitos mueren por apoptosis y luego son fagocitados por los macrófagos. 20. la afinidad de los anticuerpos IgG se incrementa. Un antígeno proteico puede equipararse a un complejo hapteno-portador (o a un conglomerado de complejos antígeno-portador. proliferar y diferenciarse hacia células secretoras de anticuerpos específicos contra dichos epítopos. Las mIg del linfocito B se unen al hapteno y. La IL-4. Cooperación entre linfocitos T y B para la respuesta de anticuerpos frente a antígenos dependientes de los linfocitos T Para que los linfocitos B específicos contra determinados epítopos de un inmunógeno proteico puedan activarse. la activación primaria de los linfocitos B se produce en la zona extrafolicular. véase también la fig. por lo que no pueden causar un fuerte ligamiento entrecruzado de las mIg. donde será reconocido por un linfocito T CD4+ cuyo receptor (TCR) sea complementario (específico) del fragmento del portador +MHC de clase II. además. mientras que si se usan dosis más altas. secretará grandes cantidades de la IgM que antes expresaba en la membrana. la IL-6 y la IL-10 promueven la maduración del linfocito B hacia célula secretora de anticuerpos. abandonan el ganglio y migran hacia la médula ósea. Los centrocitos que sobreviven pasan a la zona clara apical. es probable que el linfocito B no sea una APC efectiva para lograr activar de forma óptima al linfocito T CD4+. el hapteno significa el epítopo reconocido por el linfocito B de una molécula inmunogénica dependiente de los linfocitos T (una proteína). se requiere la ayuda de linfocitos T específicos para otros epítopos del mismo antígeno. según la complejidad epitópica de dicho antígeno). para el linfocito T CD4+. La interacción CD40-CD40L es esencial para que se lleve a cabo todo este proceso. se internaliza el conjunto hapteno-portador. Esto quedó claro hace ya años (final de la década de los sesenta y principio de los setenta) al estudiar la respuesta de anticuerpos frente a un hapteno mediante la inmunización con un complejo hapteno-portador (véase Antígenos). Actualmente se sabe que esta cooperación T-B se establece gracias a que el linfocito B actúa de célula presentadora del antígeno (APC). Tal fenómeno se refiere a que a medida que la respuesta secundaria progresa. cuando tanto el linfocito B como el T son primarios y quiescentes. Los linfocitos B activados y proliferantes por un lado maduran hasta célula secretora. se produce una grave inmunodeficiencia de anticuerpos. Tras unos 3-4 días de inyectar el antígeno. para que la activación mutua entre linfocito T y B sea óptima. hecho que empieza a ser perceptible a los 4-7 días de haber inyectado el antígeno y dura unas 3 semanas. que se establezcan otros contactos físicos entre linfocitos T y B a través de las molécu2716 las de adhesión: a) CD40 (presente en el linfocito B) y su ligando CD40L (que aparece en la membrana del linfocito T activado). un epítopo distinto del mismo inmunógeno reconocido por el linfocito T CD4+. La IL-4 contribuye a activar los linfocitos B y. Cuando ocurre dicha interacción. El resultado final de este proceso es que se generan células secretoras de anticuerpos contra el hapteno.6 en Linfocitos B). y c) la interacción bidireccional a través de la integrina CD11a/CD18 (presente en los linfocitos T y B) y su unión a sus ligandos ICAM-1 (CD54).

que probablemente representan linfocitos T CD4+ específicos que han migrado allí junto con los B y que expresan CD40L. 20. Ag: antígeno. lo que demuestra la importancia de la cooperación de los linfocitos T CD4+ para que esto ocurra. El mecanismo por el que son capaces de activar a las células B sin la colaboración de los linfocitos T se atribuye a que.30). o unido a los receptores de complemento de las células dendríticas centrofoliculares (véase Linfocitos B). y en ambos casos se producen sólo.[Sobre las interacciones físicas entre linfocito T y B mediadas por las moléculas CD40 y su ligando CD40L. AFC: célula formadora de anticuerpos. La interacción de la molécula CD40 con su ligando CD40L también rescata a los centrocitos de la apoptosis. se producen el cambio de clase de las mIg y las hipermutaciones somáticas de los genes de las regiones V. Al revés de lo que ocurre con los antígenos dependientes de los linfocitos T. lo que determinaría una fuerte señal activadora. 20. IL: interleucina. CD28 y su ligando CD80 (B7). Nótese que sólo la etapa inicial de activación de los linfocitos B es específica de antígeno. por lo que se las denomina antígenos independientes de los linfocitos T. Otro rasgo común de los antígenos independientes de los linfocitos T es que cuando se usan a bajas dosis se comportan como antígenos. el levano. Es decir. Cierto grado de estimulación persistente de los linfocitos B memoria por el antígeno presente en las células dendríticas centrofoliculares es. ICAM-2 e ICAM-3 (CD50). la flagelina polimérica microbiana.] vertirse en linfocitos B memoria y volver a recircular o bien madurar hasta célula secretora de anticuerpo y migrar hacia la médula ósea donde madurarán hasta células plasmáticas que tienen pocos días de vida media (fig. al parecer. en el centro germinal hay un 5% de linfocitos T CD4+ activados. los antígenos independientes de los linfocitos T parecen incapaces de inducir células memoria que permitan la respuesta secundaria con el cambio de clase de IgM a IgG que ésta implica. así como los polímeros de D-aminoácidos. hecho que se verá potenciado por la unión simultánea del CD21 de los linfocitos B al complemento presente en el antígeno opsonizado. 20. sólo sobreviven aquellos centrocitos cuyas mIg han experimentado mutaciones que incrementen su unión al antígeno. causan un fuerte ligamiento entrecruzado de las mIg. Estas mutaciones se cree que ocurren al azar. siguiendo el mismo proceso de formación del centro germinal.RESPUESTAS INMUNES Péptido del portador Ag Citocinas MO/DC IL-2 IL-4 IL-10 IL-6 IL-4 T CD4 MHC clase II IL-2 IL-4 MHC clase II B B B AFC Linfocitos B en reposo específicos del hapteno Anticuerpos antihapteno Activación Proliferación Diferenciación Fig. anticuerpos IgM. MO/DC: monocito. el dextrano. ᭺—s: complejo hapteno-portador (s = portador.6 en Linfocitos B. Durante la intensa proliferación de los centroblastos. al haber gran densidad epitópica. un hecho esencial para la persistencia de las células B memoria. célula dendrítica. y la integrina CD11a/CD18 y sus ligandos ICAM-1 (CD54). aquí representado por un complejo hapteno-portador (véase el texto). que en este caso será más rápido e intenso que en la respuesta primaria. La unión al antígeno presente en las células dendríticas centrofoliculares rescata a los centrocitos de la apoptosis. Todos ellos se caracterizan por ser estructuras poliméricas en las que los determinantes antigénicos se repiten muchas veces y por ser muy resistentes a la degradación metabólica. 2717 . véanse el texto y la fig. ᭺ = hapteno). las respuestas primaria y secundaria de anticuerpos frente a los antígenos independientes de los linfocitos T son de intensidad y características semejantes.29. los efectos de las citocinas que promueven la proliferación de los linfocitos B activados y su maduración hacia AFC son completamente inespecíficas del antígeno. pudiendo incrementar o disminuir o abolir la unión al antígeno. Se han caracterizado sobre todo en el sistema murino e incluyen el lipopolisacárido (LPS) de la endotoxina bacteriana. Esquema de la cooperación celular entre linfocitos T y B para la respuesta de anticuerpos frente a un antígeno dependiente de los linfocitos T. o predominantemente. Las células memoria generadas en la respuesta primaria desarrollarán la respuesta secundaria en los folículos. Respuesta de anticuerpos a los antígenos independientes de los linfocitos T Hay un pequeño número de sustancias que son capaces de inducir respuesta de anticuerpos sin la cooperación de linfocitos T.

quiescentes. a las regiones polimórficas de las moléculas MHC de las clases I y II alogénicas expresadas por los individuos genéticamente distintos de la misma especie. constituye la base del rechazo de los injertos entre individuos MHC-incompatibles y de la reacción del injerto contra el huésped. respectivamente. Sin embargo. Se cree que el principal papel fisiológico de los linfocitos T citotóxicos es intervenir en la eliminación de las células infectadas por virus. El concepto de activadores policlonales de las células B tiene interés fisiopatológico por cuanto plantea la posibilidad de que. Formación del centro germinal en los folículos linfoides de los órganos linfoides secundarios durante la respuesta de anticuerpos (véase el texto). tanto para las respuestas de anticuerpos por parte de los linfocitos B como para las respuestas de citotoxicidad específica de los linfocitos T CD8+. cinas liberadas. La restricción por las moléculas MHC de clase I de los linfocitos T citotóxicos se descubrió antes que la restricción de los linfocitos T CD4+ por las moléculas MHC de clase II. IL-6. liberan IL-2 y otras interleucinas [IL-4. una vez activados. los linfocitos T desarrollan múltiples actividades. lisan dichas células (a las que se denomina células diana). Los linfocitos T CD4+ cooperadores reconocen al antígeno en asociación con las moléculas MHC de clase II en la membrana de las APC. en el de Interleucinas. por ejemplo frente a antígenos víricos. estimulan sólo las clonas de linfocitos B específicos. existe cierta proporción de linfocitos T CD4+ que pueden ser citotóxicos. este fenómeno. pero a altas dosis actúan como activadores policlonales. la función cooperadora depende en gran parte de la acción de tales interleucinas. Además de estas acciones. Asimismo. que activan a otras muchas clonas de linfocitos B productores de anticuerpos con otras especificidades. circulantes) Centrocitos grandes Apoptosis Centroblastos (Cambio de clase Ig hipermutación genes de la región VH/VL) Zona clara apical Zona clara basal Zona oscura Entrada de linfocitos B activados en la paracorteza Fig. a través de las interleu2718 . Los linfocitos T CD8+ reconocen al antígeno en asociación con las moléculas MHC de clase I y. y determina su activación y proliferación. La activación de los linfocitos T CD4+ colaboradores se ha detallado en el apartado Linfocitos T. pero su especificidad está restringida por las Respuestas mediadas por células T Tipos En respuesta al antígeno. Se ignora todavía cuál es el mecanismo por el que se comportan como activadores policlonales. Los linfocitos T CD4+ o linfocitos T colaboradores desarrollan un papel fundamental como células cooperadoras. en determinadas condiciones. El LPS es el mejor ejemplo de este tipo de activador policlonal en el sistema murino. es decir. los linfocitos T CD4+. uno de los mejores activadores policlonales de células B para pruebas in vitro lo constituye el virus de EpsteinBarr por cuanto infecta los linfocitos B (a los que penetra por su unión a la molécula CD21). Citotoxicidad celular específica y restringida por las moléculas de clase I del MHC Los linfocitos T citotóxicos reconocen al antígeno en asociación con las moléculas de clase I en la membrana celular de otras células y. La mayoría de los linfocitos T citotóxicos son CD8+. Aquí se considerarán la respuesta de los linfocitos T citotóxicos. una vez activados. son capaces de activar los macrófagos y dar lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada. los linfocitos T CD4+ y CD8+ de un individuo reconocen. y las actividades de las diversas interleucinas. que se convierten en líneas celulares capaces de crecer in vitro de forma indefinida. es decir. este proceso puede finalizar con la inmortalización de los linfocitos B infectados. la función de los linfocitos T cooperadores para las respuestas de anticuerpos se ha descrito en los epígrafes precedentes. En el hombre.INMUNOLOGÍA Médula ósea Linfocitos B memoria Células secretoras de anticuerpos Célula dentrífica Centro folicular Ag Centrocitos pequeños Célula plasmática Manto folicular Linfocitos B mIgM/ mIg D (primarios. IL-5. productos bacterianos y virus puedan fomentar una activación policlonal in vivo de células B productoras de autoanticuerpos y actuar como uno de los factores implicados en la etiopatogenia de ciertas enfermedades autoinmunes. 20. En dichos experimentos se comprobó que los linfocitos T citotóxicos generados en ratones tras su infección con un virus determinado. lisan a las células que lo presentan. con lo que se activan. interferón gamma (IFN-γ) y otras]. sólo lisan las células infectadas con dicho virus siempre que estas células pertenezcan a la misma cepa (expresan las mismas moléculas MHC de clase I) de la que proceden los linfocitos T citotóxicos. la alorreactividad y la respuesta de hipersensibilidad retardada. Es probable que muchos hidratos de carbono bacterianos se comporten como antígenos independientes de los linfocitos T. En condiciones apropiadas. denominado alorreactividad.30.

además de reconocer a un péptido antigénico unido a las moléculas MHC de clase I autólogas. El número incrementado de linfocitos T específicos. el CD54 (ICAM-1). No está claro todavía cuál es la estructura que las células NK reconocen en la célula diana. por lo que la medida de la radiactividad de dicho medio permite una evaluación cuantitativa del grado de citotoxicidad. La citotoxicidad se mide mediante una prueba in vitro en la que se cultivan los linfocitos y las células diana marcadas con 51Cr durante un período corto (usualmente 4 h). el CD58 (LFA-3). y su membrana forma protrusiones que se interdigitan con la de esta última. En respuesta a la IL-2. o in vitro.RESPUESTAS INMUNES moléculas MHC de clase II (véase Linfocitos T). los linfocitos T CD8+ reconocen directamente a las moléculas MHC de clase I alogénicas (véase más adelante Alorreactividad). para que puedan proliferar y expresar su función citolítica. cuando entran en contacto con las células diana que expresan el antígeno. reconocería a moléculas MHC de clase I alogénicas. El procesamiento de los antígenos víricos y su presentación por el MHC de clase I se detalla en Antígenos. La destrucción de la célula diana determina la liberación al medio del isótopo. independientemente de la especificidad y la restricción por el MHC. los linfocitos T citotóxicos se generan frente a antígenos víricos. Así. al igual que la respuesta de anticuerpos. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos. al cabo de unos 5 días se observa una respuesta proliferativa que se debe a la activación y la proliferación de los linfocitos T de cada uno de los dos individuos frente a las moléculas MHC del otro. ej. así como perforina. en ciertas infecciones víricas humanas puede demostrarse que se generan linfocitos T citotóxicos frente a antígenos víricos. ni tampoco cuál es la naturaleza de su receptor para reconocer a la célula diana. El linfocito T citotóxico polariza su centro organizador de los microtúbulos y el aparato de Golgi hacia la zona de contacto con la célula diana. la célula citotóxica se desgranula y vierte enzimas degradativas (serinproteasas) llamadas granzimas. una molécula homóloga del C9 que en presencia de calcio se polimeriza y se une a la diana formando poros en su membrana. como fitohemaglutinina o concanavalina A. ya que. así como entre la molécula CD2 y su ligando. como se ha señalado. En dicha reacción in vitro. La perforina no siempre está presente en todos los linfocitos T citotóxicos. si tales individuos son MHC-incompatibles. esto parece indicar que la mayoría de los linfocitos T son alorreactivos. tras la implantación de células alogénicas.. las variantes polimórficas expresadas por otros individuos genéticamente distintos de la misma especie. La primera es rápida (5 min) y consiste en la adhesión estrecha entre el linfocito T citotóxico y la célula diana. Finalmente. ej. Es decir. cuando se mantienen en cultivo continuo in vitro con IL-2 pueden adquirir la capacidad de ejercer actividad citotóxica inespecífica y no restringida. Usual2719 . esta fase es mediada por la adhesión entre la molécula LFA-1 (CD11a/CD18) y su ligando. garantiza que la respuesta secundaria sea más potente y rápida. un virus) del pequeño número de linfocitos específicos preexistentes antes del estímulo antigénico y a la amplificación clonal (aumento del número de los miembros de cada clona) de tales linfocitos mediante un proceso de proliferación. además de la adhesión de la molécula CD8 a las regiones no polimórficas de las moléculas MHC de clase I. Éstos no se destruyen. La respuesta a los aloantígenos sólo se produce en condiciones artificiales: in vivo. Alorreactividad Los términos alorreactividad o alorreconocimiento designan el hecho de que una gran proporción de los linfocitos T de un individuo reconocen a las moléculas MHC alogénicas (también denominadas aloantígenos). En los modelos experimentales. En una segunda etapa. además de reconocer a un péptido antigénico determinado unido a las moléculas MHC de clase II autólogas. Asimismo. Reconocimiento del Ag por anticuerpos y linfocitos T. requieren una fuente de IL-2 que normalmente es proporcionada por los linfocitos T CD4+ próximos. hecho que ocurre en una tercera fase más tardía. Además del reconocimiento del antígeno unido a moléculas MHC de clase I por el TCR-CD3. tras la infección con el virus como se ha indicado antes. hay que mencionar la “citotoxicidad inducida por lectinas” que se utiliza con propósitos experimentales. como en los trasplantes de tejidos. Conviene destacar que ciertas clonas de linfocitos T citotóxicos que expresan el TCR α-β y que son específicas de antígeno y restringidas por MHC de clase I. el TCR de un determinado linfocito T CD4+. La diferencia fundamental entre estas células y los linfocitos T citotóxicos específicos y restringidos por el MHC radica en que su actividad citotóxica es inespecífica y no presenta restricción por el MHC. La base molecular del alorreconocimiento no está aclarada. La razón de este hecho se desconoce. La generación de linfocitos T citotóxicos. obedece a los mismos principios de selección por el antígeno (p. Otro sistema muy usado como modelo de este tipo de respuesta es generar linfocitos T citotóxicos frente a moléculas MHC de clase I alogénicas (aloantígenos). los linfocitos T CD8+ reconocen a las moléculas MHC de clase I. Dada la gran variedad polimórfica de moléculas MHC que se halla presente entre los miembros de una especie determinada. entre las que destacan que el TCR reconozca directamente las regiones polimórficas de las moléculas MHC alogénicas o bien que reconozca péptidos endógenos que permanecen unidos a dichas moléculas. energía metabólica e integridad de los microfilamentos. Citotoxicidad inespecífica y no restringida por el MHC La lesión citotóxica que las células natural killer (NK) y las células activadas por linfocinas (LAK) (véase Células del sistema inmune) infieren a las células diana obedece a los mismos mecanismos antes citados. y los linfocitos T CD4+ a las moléculas MHC de clase II. los linfocitos T CD8+ activados pueden efectuar una lisis celular. y después de destruir una célula diana pueden volver a lisar otra. las de un órgano trasplantado MHC-incompatible) se activan y pasan a expresar receptores de IL-2. o también mediante anticuerpos contra el complejo TCR-CD3 tales estímulos inducen un estado de activación en todos los linfocitos T que tienen potencialidad citotóxica. que requiere la presencia de iones magnesio. activados por su unión al antígeno unido a moléculas MHC de clase II o a moléculas MHC de clase II de células alogénicas (presentes entre el tejido injertado MHC-incompatible). Se cree que la serie de acontecimientos que subyace a esta respuesta obedece al siguiente esquema. Se consideran varias posibilidades. Consiste en el cultivo de linfocitos T con lectinas. que dura unos 3-5 min y que es dependiente de la presencia de calcio y de la temperatura (37 °C). y el TCR de un determinado linfocito T CD8+. La gran proporción de linfocitos T alorreactivos determina que la respuesta a estos antígenos tras una estimulación primaria sea ya muy considerable. las lisan. La proporción de linfocitos T que reconocen a las moléculas MHC de otro individuo puede ser de hasta el 10%. es decir. En este caso se trata de un cultivo mixto bidireccional. El mecanismo por el cual los linfocitos T citotóxicos destruyen la célula diana implica tres fases. Interviene también un proceso de degradación del DNA y destrucción apoptótica de la célula diana. como consecuencia de la respuesta primaria. tal como se ha indicado en el apartado Linfocitos T. mediante el cultivo linfocitario mixto [o reacción mixta linfocitaria (MLR)] en el que se cultivan linfocitos de dos individuos. de forma que. Todo ello conduce a la destrucción de la célula dia- na. la última hipótesis es la más verosímil. reconocería también a moléculas MHC de clase II alogénicas. el rechazo de un segundo injerto MHC-incompatible es mucho más rápido que el primero. al unirse al antígeno unido a moléculas MHC de clase I propias o bien a moléculas MHC de clase I presentes en células alogénicas (p. además de proliferar.

A su vez. Si se inocula el antígeno en la piel de un individuo no sensibilizado. ellos mismos son capaces de causar lesiones al atraer y activar a los monocitos hacia el lugar del injerto. lo que permite su proliferación mediada por la IL-2. El resultado es un incremento del número de linfocitos T CD4+ específicos. con lo que se activan y pasan a producir IL-2 y otras citocinas. con su característica producción de IFN-γ. así como a expresar receptores de la IL-2. los cuales actúan de forma inespecífica. una vez activados por el antígeno. IL-6 Mayor actividad bactericida Mayor expresión de molécula de adhesión Actividad tumoricida Incremento de la expresión de receptores para Fc Aumento de la expresión de moléculas de clase II del MHC Liberación de proteasas neutras Liberación de hidrolasas ácidas Producción de prostaglandinas y leucotrieno C Producción de componentes del complemento Producción de factores de la coagulación Consumo de glucosa Liberación de metabolitos del oxígeno (peróxido de hidrógeno y anión superóxido) IL: interleucina. son los más eficaces para mediar esta respuesta. por lo que la IL-2 producida por los linfocitos T CD4+ permite su proliferación. así como por la activación de los linfocitos T CD4+ contra las moléculas MHC de clase II expresadas por las células dendríticas y monocitos que se hallen presentes en el tejido trasplantado. por tanto.. La MLR tiene gran importancia práctica para determinar la compatibilidad MHC para los trasplantes de médula ósea. ya que entre estas células hematopoyéticas trasplantadas se hallan presentes linfocitos T maduros que se activarán al reconocer a los antígenos MHC de los tejidos del receptor (véase la sección Hematología). Como ya se ha indicado (véase Linfocitos T) los linfocitos T CD4+ del tipo Th1. que también sería secretado por los linfocitos T y que in vitro se detecta por su capacidad para impedir la migración aleatoria de los monocitos. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). éstos se activan y pasan a producir IL-2 y a expresar receptores de IL-2. causan la atracción de macrófagos hacia el lugar de la reacción y su activación. TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa. Hipersensibilidad retardada Esta respuesta se debe a que los linfocitos T CD4+. Este proceso ocurre en la zona 2720 paracortical (área de células T) de los ganglios regionales más próximos al lugar de la inoculación. sino que. irradiándolas). Otras formas de reacción de hipersensibilidad retardada son los granulomas inmunes y las dermatitis de contacto. con el fin de impedir que los linfocitos T alorreactivos proliferen. al retornar al estado de reposo. por un mecanismo de tipo de hipersensibilidad retardada (véase más adelante). éste es presentado por los macrófagos y las células dendríticas de la piel. TABLA 20. Los acontecimientos celulares que ocurren en la MLR consisten en que los linfocitos T CD4+ de las células respondedoras reconocen a los aloantígenos MHC de clase II expresados por los monocitos y las células B de las células estimulantes. actuaría facilitando la acumulación de macrófagos hacia el lugar de la reacción. tras la estimulación primaria. La reacción del injerto contra el huésped puede también presentarse cuando se realizan transfusiones de sangre a un paciente inmunodeprimido o con una inmunodeficiencia primaria grave. La alorreactividad de los linfocitos T también determina la reacción del injerto contra el huésped. lo que incrementa su capacidad fagocítica y microbicida y causa el fenómeno inflamatorio. los fenómenos inflamatorios. Características de los macrófagos activados Volumen celular aumentado Mayor adherencia a las superficies Más lisosomas Capacidad fagocítica aumentada Liberación de IL-1. Dicho rechazo es causado por la respuesta de los linfocitos T CD8+ citotóxicos contra las moléculas MHC de clase I del injerto. TNF-α.12). como el IFN-γ. e implica que el antígeno sea procesado y presentado en asociación con las moléculas MHC de clase II por los macrófagos o células dendríticas para que pueda ser reconocido por los linfocitos T CD4+ específicos. La reacción cutánea de tipo tuberculínico se puede observar también con antígenos solubles de otros microrganismos como Mycobacterium leprae y Leishmania tropica cuando se inyectan a individuos previamente sensibilizados. volverán a recircular. Por esta razón la sangre debe ser irradiada antes de la transfusión. IL-12. El factor inhibidor de la migración de los macrófagos (MIF). Ello se debe a que. El IFN-γ es una de las principales citocinas responsables de la activación de los macrófagos. con gran probabilidad. que se expresan en forma de la lesión subcutánea. no aparece reacción alguna. los linfocitos T CD8+ de las células respondedoras reconocen a los aloantígenos MHC de clase I en las células estimulantes. Ésta se desarrolla cuando se trasplantan células inmunocompetentes MHC-incompatibles a un individuo inmunodeprimido. lo que explica la importancia de las pruebas de tipificación de antígenos MHC pretrasplante para garantizar la máxima compatibilidad MHC entre donante y receptor y así evitar el rechazo del injerto. por lo que las células T del receptor no pueden reaccionar contra aquéllas y rechazarlas. (Los granulomas inmunes y la dermatitis de contacto se detallan más adelante en Lesiones por reac- . son tratadas para impedir su proliferación (p. Los linfocitos T CD4+ no sólo pueden contribuir a que se genere la respuesta de linfocitos T CD8+ citotóxicos. ya que el número de linfocitos T CD4+ es muy bajo. se produce la amplificación clonal de los linfocitos T CD4+ específicos. De esta forma se incrementan la actividad fagocítica y microbicida de los macrófagos y. ej. los cuales. y los linfocitos T CD4+ específicos circulantes experimentan su activación in situ. pero si. Estos linfocitos T CD8+ activados son linfocitos T citotóxicos que lisan las células con el mismo haplotipo MHC que las usadas para su generación. que es producido por los macrófagos. al proporcionarles una fuente de IL-2 que permita su proliferación. unos días más tarde. En la actualidad se sabe que este papel de los linfocitos T CD4+ puede ser tan importante o más que el de los linfocitos T citotóxicos. en su mayor parte al IFN-γ. mientras que la activación de los macrófagos es consecuencia de las citocinas secretadas por dichos linfocitos T CD4+ activados. La diferencia entre el granuloma y la reacción de tipo tuberculínico radica sólo en la forma de presentación del antígeno y ocurre cuando éste es un microrganismo patógeno con gran capacidad de multiplicación y de resistencia a los efectos microbicidas de los macrófagos. El ejemplo paradigmático de esta reacción lo constituye la reacción cutánea a la tuberculina. Constituye una grave complicación del trasplante de médula ósea. Así. Tras la inoculación secundaria del mismo antígeno. mientras que las del otro individuo actúan como células respondedoras (R). liberan interleucinas que atraen a macrófagos y los activan. lo que induce su activación y pasan a expresar receptores de la IL-2. para lo cual las células de uno de los individuos. La alorreactividad de los linfocitos T es la que determina el rechazo agudo de los injertos de órganos MHC-incompatibles. también es un potente activador de éstos (tabla 20. se vuelve a inocular el mismo antígeno. liberando interleucinas que. además. que actuarán como células estimulantes (S). así como cuando el antígeno se halla unido a partículas inertes. tras lo cual se produce su proliferación mediada por IL-2. se observa la típica reacción a las 24-48 h.12.INMUNOLOGÍA mente se practica de forma unidireccional. y se ha llegado a la conclusión de que el anteriormente designado factor activador de los macrófagos (MAF) corresponde. Cabe señalar que en esta respuesta hay dos acontecimientos: el inicial y fundamental depende de la activación de los linfocitos T CD4+ específicos por el antígeno.

mientras que aquellos cuyo TCR tuviera una afinidad alta serían seleccionados negativamente.) Las reacciones de hipersensibilidad retardada tienen una importancia fundamental como mecanismo de resistencia frente a las infecciones por microrganismos de crecimiento intracelular. y fue la base de experimentos realizados durante los años cincuenta por MEDAWAR y otros. vols 1. Sin embargo. MÖLLER G (ed). en virtud del cual el sistema inmune no responde en lo sucesivo a un antígeno determinado. 1992. VIVES J. Sin embargo. es decir. formulada en 1956. y que si bien tiene una importancia decisiva. la cual ha resultado ser cierta en sus rasgos esenciales. MORENO C. Según esta teoría. 2. la tolerancia a los autoantígenos es el resultado de que el contacto de los linfocitos inmaduros con los autoantígenos durante la vida fetal provoque la eliminación física de aquellas clonas que los reconocen (deleción clonal). la anergia y la ignorancia clonales son los principales mecanismos de inducción y mantenimiento de la tolerancia. Immunol Rev 1992. Más tarde (1945). Aunque se ha propuesto un modelo en el que las células del epitelio tímico cortical serían responsables de la selección positiva mientras que células de origen hematopoyético situadas en la médula mediarían la selección negativa. Immunol Rev 1993. El establecimiento de tolerancia frente a los componentes propios (autoantígenos) es un proceso fundamental para el normal funcionamiento del sistema inmunitario y probablemente sea la razón de la existencia de la tolerancia. Nueva York. los datos experimentales con respecto a cómo se determina cada tipo de selección no son concluyentes. Existen además otros mecanismos. por tanto. La existencia de este mecanismo ha sido claramente demostrado en los últimos años mediante sistemas experimentales con ratones transgénicos. en la que la inhibición de la respuesta es generalizada). fenómeno que consiste en que las clonas linfocitarias están presentes. se denomina tolerancia (a diferencia de lo que ocurre en la inmunodepresión. El mecanismo fundamental –aunque no el único– de tolerancia T a nivel central es la deleción de las clonas de timocitos autorreactivos en el timo. 3. La hipótesis más fácil de comprender es la que postula la existencia de dos umbrales de afinidad diferentes para el receptor antigénico de los linfocitos T (TCR) y el complejo HLA-péptido propio: los linfocitos portadores de TCR con afinidades bajas e intermedias por los complejos HLA-péptido propio serían seleccionados positivamente (a efectos prácticos se habrían seleccionado todos los linfocitos capaces de reconocer el HLA propio). toleraban injertos de piel de estos últimos. como la supresión e interacciones idiotípicas. Pujol Borrell Concepto. y c) reconocimiento con muy alta afinidad del TCR de complejos HLA-péptido propio. su desarrollo implica necesariamente un grado más o menos notable de lesiones. una vez adultos. que demostraron que. El mecanismo de muerte de los timocitos en todas estas circunstancias es la apoptosis. Este programa inhibidor. Bibliografía especial MÖLLER G (ed). En el timo ocurren dos procesos aparentemente contradictorios: la selección positiva de aquellos linfocitos cuyo receptor es capaz de reconocer las moléculas HLA propias y la eliminación de las células T autorreactivas. Germinal centers in the immune response. los ratones a los que durante la etapa neonatal se les habían inyectado células esplénicas de otros ratones genéticamente distintos. también se puede inducir tolerancia a antígenos ajenos mediante ciertas manipulaciones. Dichos conceptos fueron incorporados ya por BURNET y FENNER en su Hipótesis de la selección clonal sobre el funcionamiento del sistema inmunitario. Chronic graft rejection. Cuando el antígeno es una sustancia inocua. Immunology 1986. b) incapacidad de su TCR de reconocer algún complejo HLA-péptido incluso con una afinidad relativamente baja. OWEN observó que terneras gemelas dicigotas que habían compartido la circulación placentaria eran quimeras hematopoyéticas. así como la ignorancia clonal. ROITT IM. Tolerancia T Deleción clonal. de forma que el sistema inmunitario puede responder frente a cualquier antígeno y “aprende” a no responder frente a algunos. Academic Press. como toda respuesta inflamatoria. 134: 5-116. por cuanto es uno de los principales mecanismos que permite erradicarlos o impedir la progresión de la infección. 1993. Hoy se sabe que la deleción clonal afecta los linfocitos T y B. Cada uno de ellos puede intervenir a nivel central (timo o médula ósea para las células T y B. J y D de las cadenas α y β del TCR (véase Receptor antigénico de las células T). Por tanto. esta respuesta constituye no sólo una reacción inútil para proteger al huésped sino la causa del proceso patológico. 58: 541-544. Fundamental immunology. si bien se hallan en un estado de inactividad funcional. Encyclopedia of immunology. Affinity maturation in the arsonate system: lack of dominance of high-affinity antibody populations. La interacción del sistema inmunitario con un antígeno puede desencadenar dos tipos de respuestas que son “programas” diametralmente opuestos: uno es activo y dirigido a la eliminación del antígeno y otro es inhibidor y de “aceptación” de dicho antígeno. no es el único mecanismo de la tolerancia a lo propio. NIETO A. b) es un fenómeno adquirido. y c) los linfocitos inmaduros son más susceptibles a la tolerancia. Esto sugirió que el contacto con el antígeno (Ag) durante la vida fetal inducía tolerancia en lugar de inmunidad. DELVES PJ (eds). respectivamente) o periférico (órganos linfáticos secundarios y tejidos). A principios de siglo. La deleción. Estos estudios revelaron las propiedades de la tolerancia: a) es específica del antígeno Ag. JANSA M. que las clonas linfocitarias autorreactivas están presentes y capacitadas para responder pero no lo hacen porque el antígeno les resulta inaccesible o no es apropiadamente “presentado” para que puedan reconocerlo. como ocurre con los que causan las dermatitis de contacto. es decir. Tolerancia R. en el timo morirán timocitos por tres razones distintas: a) fallo en la producción de un TCR funcional a través de los procesos de recombinación de los segmentos V. EHRLICH comprobó que los animales no producían anticuerpos contra los hematíes autólogos y acuñó el concepto de horror autotoxicus para describir esta incapacidad del sistema inmunitario para responder contra los autoantígenos. Raven Press.TOLERANCIA ciones de hipersensibilidad retardada. que tendrían un papel en la regulación de la respuesta inmune y. pueden intervenir también en el mantenimiento de la tolerancia. 126: 5-178. Existe también la anergia clonal. 3.a ed. PAUL WE (ed). 2721 . contenían y toleraban células hemáticas de la otra ternera genéticamente distinta. MUÑOZ C. Londres.

sino también de la expresión o no de moléculas de histocompatibilidad. y las células endoteliales de los capilares que las rodean no expresan niveles suficientes de moléculas de adhesión o receptores de “asentamiento” linfocitario. sin embargo. por ejemplo. El proceso de deleción de las clonas autorreactivas en el timo no puede ser exhaustivo so pena de reducir drásticamente el repertorio de linfocitos T disponible para responder a los antígenos ajenos.31). El grado de tolerancia central (que se establece en el timo) de las células T frente a los autoantígenos es menor a medida que nos alejamos del círculo central. Se ha demostrado. El aislamiento o grado de “secuestro” o silencio inmunológico de los tejidos no depende sólo de barreras físicas. prácticamente equivalentes. al interaccionar con los linfocitos autorreactivos los anergizarían. 20. Se cree que di2722 chas células están en una situación de anergia que se puede superar mediante tratamiento con concentraciones altas de interleucina 2 (IL-2). Este concepto parte de la hipótesis de que la activación de todo linfocito requiere dos señales: una primera señal generada por el contacto del TCR con el complejo HLA-péptido apropiado y una segunda señal normalmente generada por el contacto con células presentadoras de antígeno “profesionales” (es decir. remota. que puede variar según el estadio madurativo de los linfocitos. no poseen –que se sepa– actividad coestimuladora. Estos tres términos. la probabilidad de encuentro con su autoantígeno en forma inmunogénica. en situación normal. Normalmente. estas clonas autorreactivas no responden a antígenos periféricos. Este estado de anergia se produce probablemente por la presentación “incompleta” de los antígenos periféricos. Hay que señalar. Dado que en la periferia las células parenquimatosas. la existencia en animales normales de clonas capaces de reconocer colágeno tipo II. como en el caso de los representados en el círculo más externo. muy reducida y. los mantienen inmunológicamente silentes. receptores de acetilcolina y los islotes de Langerhans. si bien contienen antígenos reconocibles por ellos. proteína básica de la mielina. Esta accesibilidad es máxima en el caso de las células hematopoyéticas y mínimo en el SNC. por tanto. por lo que se mantienen en circulación clonas capaces de reconocer antígenos de los tejidos “periféricos” (por periféricos se entienden todos los tejidos que no forman parte del sistema hematopoyético y el timo) (fig. un requerimiento esencial para el reconocimiento de los antígenos por parte de los linfocitos CD4+ de tipo colaborador. macrófagos y células dendríticas). indiferencia clonal o silencio inmunológico. que no existen linfocitos B reactivos con autoantígenos ampliamente distribuidos e importancia biológica decisiva como los antígenos de los gru- . ojos y gónadas masculinas. Los autoantígenos de los distintos tejidos y órganos periféricos tienen un grado variable (representado mediante círculos concéntricos) de acceso en el microambiente tímico donde son delecionadas (o silenciadas por anergia clonal) las clonas linfocitarias de células T en desarrollo que adquieren un receptor antigénico autorreactivo. El resultado es que los linfocitos autorreactivos se mantendrán indiferentes frente a células periféricas que.INMUNOLOGÍA Tiroides Paratiroides Glándula suprarrenal Pulmones Timo Riñón Piel y anejos Sangre Músculo Hígado Estómago Hipófisis Páncreas endocrino Cerebro Gónadas Úvea y globo ocular Fig. como citocinas e incluso ciertas moléculas de adhesión y los receptores CD4 y CD8. 20. La circulación de linfocitos a través de estos tejidos periféricos es. ICAM-1) que faciliten el contacto con ellas. Normalmente. Tolerancia B Está bien establecido que una notable proporción de linfocitos B del repertorio normal primario (células B recién formadas que no han tenido contacto con el antígeno) expresan inmunoglobulina de membrana (mIg) con actividad anticuerpo contra autoantígenos. ej. estas células periféricas tampoco expresan moléculas de adhesión (p.. Anergia clonal. Se ha demostrado que algunas células T circulantes autorreactivas no responden a la presentación del autoantígeno en el contexto apropiado. Dentro de las células B autorreactivas hay que mencionar a la subpoblación de linfocitos B CD5+ polirreactivos y autorreactivos (véase Linfocitos B). incluso cuando expresan HLA de clase II. Las razones de esta ausencia de respuesta pueden ser de dos tipos: Ignorancia. Recíprocamente. de adhesión y de receptores de asentamiento linfocitario que condicionan el establecimiento de mecanismos periféricos de tolerancia. probablemente contribuyen a la segunda señal. Otras moléculas. describen el siguiente mecanismo: la mayoría de las células parenquimatosas de los tejidos periféricos –desde las células musculares hasta las neuronas– no expresan moléculas de HLA de clase II. La segunda señal mejor estudiada es la generada por la ocupación del receptor CD28 de los linfocitos por su ligando (B7) de las células presentadoras de antígenos (APC).31. los episodios inflamatorios que produzcan la rotura del aislamiento relativo de estos órganos originará más fácilmente respuestas autoinmunes cuanto más periférica sea su situación en el diagrama.

con lo que se pueden generar autoanticuerpos de alta afinidad. Estudios con ratones que expresan transgenes codificadores de autoanticuerpos contra distintos tipos de autoantígenos indican que las células B fuertemente autoreactivas contra autoantígenos de membrana celular de amplia distribución. Hay que tener en cuenta. se está intentando reinstaurarla por diversos procedimientos. mientras que la anergia clonal lo sería en la periferia. siendo la intravenosa (infrecuente en la naturaleza) la menos inmunogénica. las células B autorreactivas generadas en el repertorio secundario. pero queda por dilucidar cuáles serán útiles en la práctica clínica. especialmente si se produce inflamación local. requiere la persistencia del antígeno. con péptidos correspondientes a sus TCR o con análogos de los epítopos dominantes del autoantígeno y el “tratamiento” con anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TCR. ya que para ser activados por un antígeno los linfocitos B requieren la colaboración de linfocitos T CD4+ específicos de otros epítopos del mismo antígeno. se cree que explica muchas de las respuestas de autoanticuerpos inducidas por fármacos o por componentes microbianos con mimetismo molecular con componentes propios. las moléculas accesorias CD4 y CD45 o las moléculas de adhesión LFA-1 e ICAM-1.TOLERANCIA pos sanguíneos ABO o los antígenos de histocompatibilidad. incluidas las respuestas de anticuerpos. con dosis intermedias (microgramos) se producía respuesta. cuando se trata de autoantígenos proteicos solubles. por el mecanismo de hipermutación somática del centro germinal de los folículos linfoides durante una respuesta frente a un antígeno exógeno. si este “puenteo” es menor. al faltarles la ayuda (vía CD40) de células T CD4+ específicas del mismo autoantígeno (véase Respuesta de anticuerpos). además. de forma análoga a lo que ocurre para la inducción y el mantenimiento de la memoria. Mecanismos reguladores de la respuesta inmune La intensidad y la calidad de una respuesta inmune están determinadas por factores inherentes al antígeno. como ocurre con los antígenos solubles. En la actualidad existen fundadas esperanzas de que el mejor conocimiento de los mecanismos de tolerancia periférica haga posible el diseño de protocolos de alotrasplante y xenotrasplante que no requieran el uso de inmunodepresores. particularmente de su haplotipo HLA y. Este sería el caso de una molécula microbiana que tenga reactividad cruzada (mimetismo molecular) con un componente propio con epítopos reconocidos por células B o bien un fármaco que se conjugue a una proteína propia. algunos de los principales elementos que influyen en la dirección que toman las respuestas. Estudios realizados por MITCHINSON durante los años sesenta demostraron que se podía inducir tolerancia por inyección intravenosa repetida de antígenos proteicos solubles. Con el mismo objetivo se está administrando también el autoantígeno por vía oral (esta vía es normalmente telerogénica) e intratímica. es decir incapaces de activarse frente al antígeno. en ausencia de una segunda señal proporcionada por las células T (probablemente vía CD40). estos linfocitos B autorreactivos. mientras que con dosis bajas (nanogramos) o altas (más de 10 mg) se inducía tolerancia. son delecionadas a nivel central y no se hallan en la periferia. al igual que ocurre con la inducción de respuesta inmune. falla cuando el sistema se enfrenta a un autoantígeno que contenga (en la misma molécula o en moléculas físicamente asociadas) epítopos reconocidos por linfocitos B autorreactivos junto a epítopos exógenos reconocibles por el repertorio de linfocitos T CD4. como dosis. se favorecería la anergia. El hecho de que un autoantígeno favorezca la deleción en lugar de la anergia depende de su mayor capacidad para inducir un fuerte ligamiento cruzado de las mIg. incluidas las enfermedades autoinmunes. Estos estudios indicaron. En cambio. Esta alta frecuencia de células B autorreactivas en el repertorio primario se explica porque éstas no sufren un proceso de selección negativa durante su desarrollo en la médula ósea. asimismo. Obviamente esta posibilidad suscita un gran interés por su aplicación práctica en el trasplante de órganos. las células B diversifican su repertorio de actividades anticuerpo (repertorio secundario de células B) por los mecanismos de hipermutación somática de los genes de las regiones VH y VL. afortunadamente. serían igualmente eliminadas por deleción clonal o silenciadas por anergia clonal. en condiciones normales. dentro de éste. de forma que aquellos con un peso molecular inferior a 6 kD no suelen ser inmunogénicos. incluso si el antígeno se hallara bien representado en el microambiente del centro germinal. como: a) la vía de administración del antígeno. Por otro lado. La dosis del antígeno determinaba el que se obtuviera respuesta inmune o tolerancia. las cuales realizan funciones de cooperación para todo tipo de respuestas. Entre ellos cabe citar la “vacunación” con clonas de las células T autorreactivas relevantes (previamente inactivadas). los linfocitos B autorreactivos no son delecionados. Las moléculas HLA de clase II son esenciales para la presentación del antígeno a las células T CD4+. que durante su respuesta frente a los antígenos exógenos. como las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I. de sus genes HLA de clase II. dichos estudios indicaron que la inducción de tolerancia requiere un intervalo de varios días para establecerse. to. lo que probablemente indica que. la deleción clonal es el principal mecanismo de tolerancia central (en la médula ósea). es decir. Dicho “puenteo” de las mIg de los linfocitos B en desarrollo generaría una fuerte señal activadora que. dado que en las enfermedades autoinmunes se pierde espontáneamente la tolerancia hacia los autoantígenos. Por otro lado. de hecho. ello puede originar situaciones similares a la presentación incompleta y generar anergia frente a los antígenos de histocompatibilidad. la célula B autorreactiva puede entonces activarse y secretar autoanticuerpos al recibir ayuda de las células T CD4+ que reconocen los epítopos extraños. y por el fondo genético del individuo. no desarrollan una respuesta. además. Este mecanismo. y el repertorio de linfocitos T CD4 es poco autorreactivo. Todos estos procedimientos son efectivos en determinadas situaciones y modelos experimentales. sino que aparecen en la periferia pero son anérgicos. Una situación de gran interés práctico es la inducción de tolerancia a antígenos de histocompatibilidad que se consigue en el trasplante de órganos mediante la administración de ciclosporina. lo que se da en el caso de los autoantígenos multivalentes de membrana. forma de presentación y vía de administración. y b) peso molecular y características del antígeno. para que se produzca la inducción de tolerancia es necesario cierto grado de expansión clonal. Esta limitación no es absoluta y. Este estado de tolerancia es atribuido al efecto inhibidor de la ciclosporina sobre la producción de IL-2. Además. así como en todos los procesos inmunopatológicos. y las sustancias apolares y solubles son las menos inmunogénicas. tolerancia que se mantenía incluso cuando se intentaba revertirla inyectando el antígeno con adyuvante. clásicamente denominado “cortocircuito” de las células T. La capacidad de las moléculas HLA de clase II para unirse y presentar apropiadamente un antígeno determinado condiciona la capacidad 2723 Inducción de tolerancia en el adulto Si bien la tolerancia a los antígenos propios es el aspecto fisiológico de la tolerancia y se instaura en el sistema inmunitario inmaduro del feto o del animal recién nacido. Por otro lado. tan radical y riguroso como ocurre con los linfocitos T en el timo. es posible inducir experimentalmente tolerancia en el animal adul- . Al igual que en el caso de las células T. conduciría a la apoptosis de la célula B. mientras que la subcutánea es muy inmunogénica.

los anticuerpos IgG. Se ha postulado que una mala regulación de estos mecanismos originaría respuestas autoinmunes. 334: 676-682. BUERKI K. Los complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) favorecen la presentación del antígeno por las APC. la ambivalencia supresión-colaboración de algunas clonas obtenidas y la falta de caracterización a nivel molecular del fenómeno de supresión mantienen un interrogante sobre toda esta área. GOODNOW CC. se creía que existían genes condicionantes de la capacidad de respuesta inmune (genes Ir) ligados al locus del MHC que codifica las moléculas MHC de clase II. así también se irán produciendo nuevos idiotipos. 2724 . BRINK R. Nature 1988. cuando en realidad tales genes eran los propios genes que codifican las moléculas MHC de clase II. por lo que no es extraño que su conocimiento sea todavía incompleto. CROSBIE J. reconocimiento celular de los mecanismos de las funciones de las citocinas. El tipo de respuesta es fundamental para su eficacia y la regulación del paso de una forma a otra tiene gran importancia y parece depender de las citocinas y del contexto de la presentación del antígeno. Hoy en día se tiende a pensar que las células supresoras son clonas de linfocitos productoras de citocinas con efecto inhibidor como IL-10 y el factor transformante del crecimiento beta (TGFβ). HONJO T. Los mecanismos de regulación de estos perfiles de respuestas son conocidos de forma incompleta. A medida que la cantidad de antígeno libre disminuye y es enmascarado por el anticuerpo ya formado. OHASHI PM. Las células Th1 producen sobre todo IL-2 e interferón gamma (IFN-γ) y favorecen el desarrollo de células T CD8+ y reacciones de hipersensibilidad retardada. BRINK RA et al. hay que considerar las interacciones idiotípicas. células especializadas en captar complejos Ag-Ac y presentar de este modo el antígeno a las células B del folículo. Ablation of tolerance and induction of diabetes by virus infection in viral antigen transgenic mice. CROSBIE J. la respuesta adaptativa depende de la cinética del antígeno. Virus infection triggers insulin dependent diabetes mellitus in a transgenic model: Role of antiself virus immune response. Una vez instaurada. nos hallamos aún lejos de comprender el funcionamiento global del sistema inmune y su regulación. de que en el curso de la respuesta inmune se generaba actividad supresora capaz de inhibir la reacción inmunológica en marcha. B-cell apoptosis induced by antigen receptor crosslinking is blocked by a T-cell signal through CD40.INMUNOLOGÍA alta o baja de un individuo para desarrollar respuestas frente a dicho antígeno. de hecho. De acuerdo con esta hipótesis. además. BASTEN A. Un antígeno cuya concentración aumenta rápidamente –como ocurre con un microrganismo invasor– evoca una respuesta progresivamente más intensa hasta que la cantidad de antígeno resulte masiva. En 1974 JERNE llamó la atención sobre el hecho de que los determinantes antigénicos configurados por las partes variables de las cadenas H y L de las inmunoglobulinas constituían en sí un amplio repertorio de autoantígenos (idiotipos). Antes de conocerse esta función de las moléculas MHC de clase II. ODERMATT B et al. Cell 1991. en 1974. Por otro lado. Aunque todos estos conceptos resultan atractivos. Es imposible que una interacción similar entre linfocitos T ejerza un papel regulador aún más central. Los antígenos persistentes a niveles constantes determinan una respuesta crónica con tendencia a ser de baja intensidad. como macrófagos y células dendríticas centrofoliculares de los folículos linfoides de los ganglios linfáticos. Altered immunoglobulin expression and functional silencing of self reactive B lymphocytes in transgenic mice. PIRCHER H. Tanto la tolerancia a lo propio como su fallo. no se han validado plenamente en el sistema inmune humano. LAVOIE TB. Otro factor que afecta la regulación del tipo de respuesta está dado por la dinámica entre subtipos funcionales Th1 y Th2 de células T CD4+ (véase Linfocitos T). Se sabe que la presencia de anticuerpos en exceso frena la respuesta. OHASHI CT. LEWICKI H. las enfermedades autoinmunes. HARTLEY SB. ADELSTEIN S. IL-6 e IL-10 y favorecen una respuesta humoral intensa. Las dificultades para clonar células T con actividad supresora. A pesar del gran avance en el conocimiento de los procesos moleculares subyacentes a la generación de la diversidad de los anticuerpos y del TCR. SOUTHERN P. tienen receptores para complemento y Fc de las inmunoglobulinas. Bibliografía especial GOODNOW CG. El sistema inmune no hará caso omiso de este amplio repertorio de autoantígenos cambiantes. lo que llevó al concepto de células T supresoras específicas de antígeno. Nature 1993. existiría un repertorio de células T supresoras (fenotipo CD8+) inhibiendo constantemente el repertorio de células T colaboradoras CD4+ autorreactivas. pero se puede pasar de una a la otra (hecho que se observa en ciertas infecciones como la lepra). NEREMBERG M. ya que algunas de estas células. 65: 319-331. sino que responderá contra ellos en forma de segundos anticuerpos (antiidiotipos) complementarios a los primeros y que tendrán además un efecto modulador positivo o negativo. la respuesta disminuye. SMITH-GILL SJ. IL-5. 364: 645-648. PRICE J. 65: 305-317. Durante la expansión de la respuesta inmune actúan varios mecanismos reguladores cuya importancia fisiológica es aún poco conocida. probablemente porque bloquea el contacto del antígeno con la célula B correspondiente. WU J. Las células Th2 producen sobre todo IL-4. A este respecto hay que considerar el descubrimiento de GERSHON. Nature 1991. KANTOR AB. Las células dendríticas centrofoliculares son. al unirse a los receptores FcIgG de las células B transducen señales inhibidoras a las células B. en cuyo momento se producirá una parálisis de la respuesta inmunológica. TSUBATA T. Cell 1991. Las células B del centro germinal implicadas en una respuesta experimentan un proceso de apoptosis que reduce la población específica de antígeno previamente expandida una vez que ya no es necesaria. Dado que el repertorio de anticuerpos circulantes va variando de acuerdo con los estímulos del medio ambiente. OLDSTONE MBA. Estos tipos de respuesta son mutuamente excluyentes. Elimination from peripheral lymphoid tissues of self reactive B lymphocytes recognizing membrane bound antigens. son el resultado de dicho funcionamiento global. 353: 765. OEHEN S.

Existen dos extremos en esta relación: que el parásito prolifere y mantenga su número sin producir lesiones (colonización) o bien que ello cause signos y síntomas de inflamación o de perturbación funcional de los órganos del huésped (enfermedad infecciosa). Los fagocitos producen una serie de moléculas que median su acción antiparasitaria. Las bacterias producen formilpéptidos. Las exotoxinas pueden originar una enfermedad sin infección previa y actuar a considerable distancia causando perturbaciones funcionales de órganos corporales o generalizadas. como el cáncer. proliferar. e) fármacos. sin causar enfermedad. la mayoría de los mecanismos de defensa son sistemas íntimamente asociados que rara vez actúan de forma aislada. La infección es el establecimiento de una interacción entre un huésped y un parásito que conduce a la multiplicación de éste en los tejidos del primero. Las respuestas inespecíficas constituyen lo que se denomina respuesta o inmunidad natu- . b) sexo y factores hormonales. hongos y helmintos infectan a los seres humanos. pero la razón suele residir en la inmunodepresión que acompaña a la mayoría de las infecciones. e) células natural killer (NK). como moléculas de superficie (adhesinas). proliferación e invasión tisular. Ambos son quimiotácticos y promueven la adhesión al endotelio y la migración de los leucocitos de la sangre a los tejidos. Aunque se describan por separado. contienen también elementos de la inmunidad específica como anticuerpos de clase IgA secretora que inhiben la unión del microrganismo a la mucosa. y g) citocinas. f) presencia de otras infecciones (los mecanismos son muy variados.Inmunidad e infecciones M. tarda días o semanas en aparecer tras la exposición primaria. la difteria y el tétanos. Existen factores genéticos y adquiridos que favorecen la infección. ral o innata (es natural porque no aumenta por inmunización repetida). y c) inducen inmunidad por reacción cruzada con otros microrganismos. Entre colonización y enfermedad infecciosa manifiesta se encuentran las infecciones subclínicas o inaparentes. generando C5a. con frecuencia es indispensable para una completa resolución de la enfermedad. como las colicinas por Escherichia coli letales para patógenos entéricos como Salmonella spp y Shigella spp. su resultado final puede ser: a) resolución. cuando las defensas se contrarrestan con los factores de virulencia microbianos. como sucede en el síndrome del shock tóxico por estafilococos. cuando las defensas eliminan el agente patógeno agresor. Cualquier disminución de los mecanismos de vigilancia puede originar una reactivación de la infección mucho tiempo después. sin embargo. la inmunidad específica de antígeno. Una amplia variedad de virus. y c) persistencia o latencia del microrganismo en los tejidos del huésped. La piel y las mucosas son ricas en flora microbiana propia que protege frente a la colonización por otros microrganismos potencialmente patogénicos. normalmente aislado. Inmunidad innata o no específica de antígeno La inmunidad innata o natural abarca todos los mecanismos mecánicos químicos y celulares que previenen la colonización o infección de individuos normales por los microrganismos del entorno. Los agentes patógenos pueden colonizarlas. Tanto si la infección es clínicamente evidente como si no lo es. Fresno Escudero Concepto de infección. Hay también factores adquiridos que afectan la susceptibilidad a la infección: a) edad (en algunas los síntomas de algunas infecciones víricas revisten menor gravedad en niños que en adultos). b) infección crónica. la pO2. Los fagocitos son atraídos por sustancias quimiotácticas difundidas desde la región infectada. Aunque no es específica de antígeno. invadir y destruir los tejidos del huésped. que sirve para eliminar 2725 Mecanismos de defensa antiinfecciosa Las reacciones de defensa pueden producirse de una forma específica o inespecífica. bacterias. Entre ellas se incluye una serie de compuestos microbicidas extremadamente básicos que incluyen defensinas (un conjunto de péptidos homólogos que dañan una gran variedad de microrganismos procariotas y eucariotas). mientras que otros microrganismos activan la vía alternativa del complemento. tiene la ventaja de intervenir rápidamente durante una infección aguda y puede permitir la supervivencia del huésped hasta que las respuestas específicas congreguen nuevas defensas. Existen dos tipos principales: a) factores que estimulan la colonización. y g) otras enfermedades. y b) toxinas bacterianas. d) fagocitos. Además. La capacidad de un microrganismo determinado para originar una enfermedad (patogenicidad) depende del balance entre su poder patógeno intrínseco o virulencia y los recursos defensivos utilizados por el huésped para neutralizarla. b) producen sustancias antibacterianas. Éstas son proteínas secretadas (exotoxinas) o lipopolisacáridos estructurales de las bacterias gramnegativas (endotoxinas). de varias maneras. acompañada. En contraste. de inmunidad completa para una reinfección. El primer escalón protector está constituido por las barreras físicas y químicas proporcionadas por la piel y las mucosas. catepsina y elastasa. con frecuencia. A la persona que padece infecciones latentes se la denomina portador. lisozima. c) traumatismos. protozoos.. pero son incapaces de penetrar tales superficies. Los PMN son las células que primero acuden al sitio de infección y su número aumenta considerablemente a partir de los precursores de la médula ósea. la vagina o la orina y los cilios o capa mucosa del epitelio de las vías respiratorias actúan impidiendo la propagación hacia el interior de los microrganismos que colonizan los orificios externos. Las secreciones del organismo contienen numerosas proteínas importantes en la defensa antimicrobiana. Las células fagocíticas de la sangre constituyen una importante defensa contra la infección y son de dos tipos: polimorfonucleares (PMN) y fagocitos mononucleares. como lisozima que digiere el peptidoglicano de las bacterias. a) ocupan un nicho ecológico compitiendo con los agentes patógenos por nutrientes y modificando el pH. Entre éstos el más importante es el sistema inmunitario. c) antagonismo microbiano. f) complemento. El bajo pH del estómago. pueden ocasionar enfermedad grave en huéspedes con inmunidad deprimida y se los denomina microrganismos oportunistas. La virulencia es un término relativo. También producen complemento. como el SIDA. Los factores de virulencia son los mecanismos que permiten a un microrganismo colonizar. los fagocitos secretan leucotrieno (LTβ4). e incluyen: a) barreras anatómicas. etc. b) secreciones. también denominada adquirida o adaptativa porque se incrementa por inmunización repetida con el antígeno que la induce. que ha evolucionado probablemente para combatir la agresión externa de organismos parásitos. Parece existir una mayor asociación de ciertas infecciones como tuberculosis y lepra a ciertos alelos de HLA o a ciertos aletipos de inmunoglobulinas. muchos microrganismos cuya virulencia habitual es baja. lactoferrina. d) nutrición.

en que estas células pueden bifurcarse a lo largo de una respuesta que implica una estimulación antigénica crónica y persistente (véase Linfocitos T). o extracelular. recientemente un nuevo mecanismo que implica intermediarios reactivos de nitrógeno. los cuales resultan por tanto. La protección es un fenómeno local asociado a la formación en lesiones granulomatosas. siendo pues parásitos intracelulares facultativos u obligados. b) células NK que. Th1 y Th2. los cuales tienen un papel muy importante en la resistencia a ciertas infecciones víricas. Las bacterias patógenas son resistentes a los mecanismos microbicidas de los fagocitos. las células NK parecen ser las responsables de la protección. Una vez dentro del organismo. bastante ineficaces en el control de la infección. en la activación de las células fagocíticas. Algunas bacterias sobreviven e incluso se pueden replicar en el interior celular. son capaces de lisar células infectadas por varios virus y cuya actividad es incrementada por el INF. mediante la producción de IL-4 e IL-10. Existen tres mecanismos de inmunidad natural: a) producción de IFN por las células infectadas. Los mecanismos más importantes de destrucción implican productos derivados del consumo de oxígeno. caracterizadas por secretar IL-4. es decir. los parásitos pueden tener una replicación intracelular. – como O2 (radical superóxido). El TNF desempeña un papel central en la respuesta antiinfecciosa por sus propiedades inflamatorias. Los polisacáridos de las cápsulas bacterianas son muy inmunogénicos y estimulan directamente la producción de IgM por los linfocitos B. Los anticuerpos tienen muchas funciones en la defensa antiinfecciosa: a) previenen la unión de los gérmenes a sus receptores. median preferentemente la actividad antivírica. La activación del sistema del complemento en ausencia de anticuerpos también desempeña un papel importante. gracias a estas citocinas. clasificarse de un modo general según su tipo de replicación y la forma en que desarrollan la enfermedad (patogenia) más que según su origen filogenético. q q complemento. Son capaces de activar la acción antivírica de varias maneras. pues. aumento en la expresión de MHC. En las fases iniciales de la infección. intracelular (herpes) o mediante integración celular (retrovirus). y éstas. Las células T CD8+ citotóxicas destruyen células infectadas con parásitos intracelulares a través del reconocimiento del antígeno asociado al MHC. que constituyen un marcador histológico. especialmente los intracelulares. Inmunidad frente a bacterias Existe una serie de aspectos de la interacción huésped-parásito que tienen gran influencia tanto en la supervivencia del parásito como en el tipo de respuesta inmune protectora. Los anticuerpos en el . activación de las células NK y de los macrófagos. y c) macrófagos. La eliminación de las bacterias intracelulares se debe principalmente a los macrófagos activados. c) activan el sistema de 2726 Inmunidad frente a virus Los virus son parásitos intracelulares obligados que se replican en el interior celular y se pueden clasificar según su tipo de diseminación: extracelular (poliovirus). Las células NK son un grupo de linfocitos grandes granulares que destruyen algunas células infectadas por virus y parásitos intracelulares mediante citotoxicidad directa no específica de antígeno y no restringida por el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) o por mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). impiden el desarrollo de las Th1. además. La inmunidad humoral es la defensa principal contra las bacterias extracelulares. Los microrganismos pueden. que protege a otras de la infección. IL-10 e IL-13. obligada o facultativa. d) favorecen la fagocitosis (opsonización) a través de la unión de los receptores Fc de los monocitos. conocido también como explosión respiratoria. como el óxido nítrico se ha demostrado como el más importante en la destrucción de agentes patógenos por macrófagos. Las endotoxinas bacterianas estimulan la síntesis de interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF) por macrófagos. IL-5. de factores genéticos. las células NK y los linfocitos T. IFN-γ y TNF-α. aunque también son efectivas contra algún protozoo intracelular como Theileria parva. como los eosinófilos. IL-6. H2O2 (peróxido de hidrógeno) y H (radical hidroxilo). y e) promueven las ADCC.INMUNOLOGÍA ciertas bacterias directamente o. todas ellas sinérgicas: bloqueo de la replicación vírica. aunque su cantidad aumenta después de una respuesta inmune específica. en ausencia de anticuerpos específicos. vía de entrada. por lo que la inmunidad natural depende de PMN. y c) activación de macrófagos por linfocitos T CD4+ específicos de antígeno y restringidos por las moléculas MHC de clase II (respuestas de hipersensibilidad retardada). Este entorno de citocinas se halla inicialmente determinado por las células que participan en la inmunidad innata a una infección como monocitos-macrófagos-mastocitos y células NK y depende. son particularmente eficaces. La principal respuesta protectora es la producción de IgG inducida por células Th2. La protección frente a los virus depende de su tipo de diseminación y se produce en dos etapas: en la fase inicial cuando el virus tiene que invadir las células o después cuando el virus intracelular es inaccesible a los anticuerpos. la generación de Th1 y la consiguiente producción de IFN-γ inhibe la generación de Th2. Los virus inducen varios interferones (IFN). Los macrófagos normales no son capaces de controlar la infección pero sí si son activados por citocinas producidas por las células Th1 principalmente IFN-γ y TNF. El peptidoglicano de las bacterias grampositivas y el lipopolisacárido de las gramnegativas activan la vía alternativa del complemento. El entorno de citocinas determina que se genere un tipo u otro. que se caracteriza por la especificidad y la memoria y puede ser de tres tipos según sean sus mecanismos efectores: a) respuesta de anticuerpos por los linfocitos B. Los mediadores solubles como citocinas secretadas por macrófagos y linfocitos T y NK pueden considerarse parte de la inmunidad natural. Su acción puede ser directamente citotóxica o debida a la secreción de linfocinas como IFN-γ. b) neutralizan las toxinas. y esto es esencial para incrementar su actividad microbicida y la resolución de infecciones por agentes patógenos intracelulares. Además. Las bacterias de crecimiento extracelular son eliminadas principalmente por los mecanismos microbicidas de los fagocitos. en presencia de anticuerpos. que se caracterizan por secretar IL-2. promover la opsonización e incrementar la permeabilidad celular asociada a las respuestas inflamatorias. Inmunidad adquirida o antígeno específica Está constituida por la respuesta inmune. En la inducción de todas estas respuestas tienen un papel esencial la función cooperadora de los linfocitos T CD4 y los dos subtipos funcionales. Los eosinófilos contienen una serie de proteínas tóxicas que destruyen helmintos. Las células Th2. Las células Th2 no parecen ser importantes. aumentando localmente su adhesión al endotelio. como la vía de entrada y el tipo de multiplicación y diseminación. etc. Las células Th1. La resistencia a la digestión es un determinante de virulencia. monocitos y macrófagos. el TNF activa los mecanismos microbicidas de los fagocitos y estimula la citotoxicidad de otras células efectoras inmunes. Sin embargo. Las respuestas específicas suelen estar mediadas por una combinación de respuesta humoral y celular. b) generación de linfocitos T CD8+ citotóxicos (específicos de antígeno y restringidos por las moléculas MHC de clase I. macrófagos y PMN. son más eficaces que las Th1 en la cooperación con los linfocitos B en la producción de anticuerpos. donde la erradicación no es estéril y por lo tanto la enfermedad se convierte en crónica. la respuesta de los linfocitos T y B. cantidad de inóculo.

como ciertos virus. b) salida al citoplasma como Mycobacterium leprae. la producción de IgE específica se observa con frecuencia en infecciones por helmintos. Reclusión anatómica. Se pueden agrupar en tres categorías: inhibición de la activación de la cascada del complemento. 3. Reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos IgE y Lesiones por reacciones de hipersensibilidad retardada. Esto se puede conseguir por: a) absorción de proteínas del huésped. Después de la entrada en las células existen básicamente tres tipos de evasión: a) inhibición de la fusión entre el fagosoma y el lisosoma como Toxoplasma gondii. Mycobacterium e Histoplasma se han adaptado a sobrevivir en el interior del macrófago encargado de destruirlos y el resultado es que la enfermedad que producen es muy similar. Th2 o CD8) y de las respectivas linfocinas promueve la resistencia o la susceptibilidad en la mayoría de las infecciones por protozoos y helmintos. (como ocurre con Plasmodium). Los experimentos in vitro sugieren que la ADCC con IgE de los eosinófilos desempeña un papel importante en la protección contras estos parásitos. Existe también en Plasmodium y en Giardia lamblia. Así. Los mecanismos de escape y evasión de la respuesta inmune determinan en muchos casos la patogenia de la enfermedad más que el tipo de microrganismo. Para evitar ser eliminados por el sistema inmunitario. Enfrentados al ataque del sistema inmunitario de los vertebrados. exacerbación de la infección. También T. 2727 . moléculas de MHC. la respuesta inmune protectora necesita ser multifactorial y. mediante la producción de IFN-γ. TABLA 20. siendo capaces de vivir a pH ácido como Leishmania o Salmonella typhi. Suelen estar muy adaptados a resistir las defensas innatas del huésped. La subdivisión de las células T CD4+ en Th1 y Th2 ha representado uno de los mayores avances en la comprensión de la respuesta inmune. como Plasmodium. los antígenos pueden ser glucoproteínas de hematíes. cruzi. sarampión. Inmunidad frente a protozoos y metazoos Estos organismos son los más complejos y han desarrollado numerosos y complicados mecanismos de evasión. albúmina. muy popular entre los autores ingleses. en parte. como consecuencia. fenómeno bastante frecuente en helmintos. de la opsonización del germen patógeno o de la lisis de éste. Se debe a que éstos estimulan a las células Th2 que producen IL-4 necesaria para la síntesis de IgE. véanse Lesiones por inmunocomplejos. Se requiere la combinación de anticuerpos y células T (Th1 y CD8) para prevenir la infección frente a parásitos de ciclo biológico complejo como Trypanosoma cruzi y Plasmodium. Así. Variación antigénica. Modificación de la respuesta inmune del huésped. Evasión de los sistemas microbicidas. cambio de genes o por recombinación genética y puede ser rápida (T. La mayoría de los helmintos como Heligmosomoides polygyrus. Las células CD8 actúan. Así. escondiéndose en el interior celular o en lugares del cuerpo donde los ataques inmunes son menos efectivos. viruela). en parte. y c) resistencia a la degradación de los lisosomas. como los quistes de la hidatidosis. 4. determinan una variación febril cíclica. Los mecanismos son muy variados e incluyen la inducción de células supresoras. pero su papel en la evasión es más controvertido. La respuesta inmune está determinada por su tipo de replicación y sus mecanismos de evasión. 5. brucei y Borrelia provocan variación antigénica y. interleucina 1 y activación de macrófagos) *La designación de tipos I a IV para referirse al tipo de lesión inmunopatogénica corresponde a la clasificación de Gell y Coombs. Mycobacterium tuberculosis o Legionella pneumophila. Modificación de la antigenicidad. Lesiones por mecanismos inmunopatogénicos en las enfermedades infecciosas Tipo de lesión/mecanismo* Por reacciones de hipersensibilidad inmediata o de tipo I Enfermedad/agente patógeno Ascaris (pulmón) Fluido del quiste hidatídico Por autoanticuerpos citotóxicos Anemia: Mycoplasma o reacciones de Miocarditis: Tripanosoma cruzi hipersensibilidad de tipo II Miocarditis: estafilococo Por depósitos de Eritema nodoso: estreptococos inmunocomplejos o reacción Glomerulonefritis: de hipersensibilidad estreptococos de tipo III Meningococos Hepatitis B Fiebres cuartanas: Plasmodium Alveolitis alérgica a hongos Coagulación intravascular diseminada Por reacciones de hipersensibilidad retardada de tipo IV Septicemia Granuloma por tuberculosis.) LPS: lipopolisacárido. La variación puede ser por mutación. las enfermedades por protozoos y helmintos son a menudo crónicas. Ciertos agentes patógenos se caracterizan por estimular diferentes clases de Th en diferentes estadios de la infección. (Sobre tales lesiones por mecanismos inmunes.INMUNIDAD E INFECCIONES suero y en las secreciones constituyen la mejor protección en las fases iniciales de la infección y en las enfermedades en las que la viremia está estrechamente relacionada con la patogénesis (poliomielitis.. la síntesis de análogos de receptores de citocinas. como Trypanosoma brucei y ciertos virus. Listeria monocytogenes o T. en el caso de Leishmania las células Th1 promueven resistencia. y d) mimetismo con antígenos propios de estructuras del huésped como T. paperas. inmunoglobulina. o la inducción de la subpoblación Th no protectora. Nippostrongylus brasiliensis. a través de mecanismos de citotoxicidad y. por consiguiente. en Trichinella spiralis y Schistosoma mansoni las Th1 son protectoras. los parásitos inducen generalmente una supresión de la respuesta inmune. por esta razón. desarrollando complicados sistemas de evasión de las respuestas protectoras del huésped. La resolución de la infección activa en protozoos intracelulares como Leishmania y Toxoplasma depende de la apropiada interacción entre los macrófagos y los linfocitos Th1. 2. cada parásito se ha adaptado de la manera más conveniente para su propia supervivencia. lepra Granuloma: Schistosoma Leishmania Encefalitis vírica Shock endotóxico por LPS Shock tóxico tipo 1 (TSST1)/ Estafilococos Malaria cerebral/Plasmodium Mecanismos de los gérmenes para evadir la respuesta inmune Desafortunadamente. Por el contrario. Onchocerca volvulus y Wuchereria bancrofti inducen principalmente Th2. y las Th2. los parásitos usan principalmente cinco técnicas de evasión: 1. etc. b) liberación de antígenos al medio evitando su interacción con el microrganismo. particularmente en enfermedades infecciosas. c) cambio de antígenos durante los diferentes estadios del desarrollo Producción excesiva de citocinas (factor de necrosis tumoral. conocida especialmente bien en algunos tripanosomas africanos. Prácticamente todos los microrganismos grampositivos y los hongos son resistentes a la destrucción mediada por el complemento. brucei) o lenta (virus de la gripe de una epidemia a otra). El predominio de una subpoblación u otra de linfocitos T (Th1. cruzi. Cada parásito tiene su sistema de evasión particular. El principal mecanismo protector en las infecciones establecidas y en las que presentan diseminación intercelular o integración celular es la citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+.13. y la mayoría de ellos emplean varios métodos. Los anticuerpos pueden neutralizar el virus extracelular o sensibilizar las células infectadas para que sean lisadas por el complemento.

encefalitis víricas. Reacciones de tipo I o hipersensibilidad inmediata ocurren en ciertas infecciones por gusanos helmintos (p. ej. etc. Las respuestas inmunes adaptativas pueden ser potencialmente peligrosas por dos razones: 1.. como ocurre en la anemia hemolítica asociada a la infección por Mycoplasma pneumoniae. Algunos microrganismos requieren que se produzca lesión para su diseminación. bacterias.. cruzi. Las reacciones de tipo IV o de hipersensibilidad retardada se deben a la activación de los macrófagos por las citocinas liberadas por linfocitos T CD4+ específicos y determinan lesiones inflamatorias crónicas que culminan en la formación de granulomas y fibrosis. Pueden ocurrir de dos maneras: a) los complejos formados durante la infección pueden quedar atrapados en varios órganos y ocasionar una reacción inflamatoria debido a la activación del complemento (p. adenovirus y gliadina de trigo (enfermedad celíaca). 2.. hepatitis víricas). No están claros los factores que determinan que ciertas alteraciones inmunológicas estén asociadas a unas infecciones y no a otras. Existe cada día más la creencia de que ciertas enfermedades autoinmunes tienen una causa infecciosa debido a la similitud antigénica entre microrganismos y componentes del huésped. lesiones causadas por depósito de inmunocomplejos constituyen probablemente el mecanismo más común de desarrollo de las lesiones que aparecen durante una infección. lepra. En la tabla 20. leishmaniasis. Se dan cuatro tipos de reacciones de la clasificación de GELL y COOMBS. por ejemplo. Microrganismos patógenos predominantemente asociados a la destrucción de las barreras externas anatómicas y a las deficiencias de los elementos específicos e inespecíficos de la inmunidad Defecto Destrucción de barrera anatómica Cavidad oral Tracto gastrointestinal Bacterias Estreptococos alfahemolíticos Estafilococos Enterococos Bacillus fragilis Clostridium perfringens Estafilococos. para permitir colonización. malaria. aeruginosa Escherichia coli Clostridia spp Mycobacterium Nocardia asteroides Salmonella spp Legionella Listeria monocytogenes S. Un exceso de respuesta puede ser dañina para el huésped con destrucción de tejidos normales. la eosinofilia de la filariasis y la anafilaxia de la hidatidosis). o b) grandes cantidades de antígeno se pueden depositar en algunos órganos. Mycobacterium. ej. A menudo ésta es consecuencia del mimetismo antigénico utilizado como mecanismo de evasión de la respuesta inmune realizado por varios microrganismos: estreptococos.INMUNOLOGÍA Trastornos de la inmunidad e infección A menudo se debe pagar un precio por eliminar al patógeno. Las reacciones de tipo III. influenzae Neisseria spp Candida Aspergillus Candida Candida Hongos Virus Herpes simple Herpes simple Citomegalovirus Protozoos Piel Candida Aspergillus Tracto urinario Esplenectomía Fagocitos Candida Babesia spp Linfocitos T Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Candida Varicela Herpes simple Citomegalovirus Epstein-Barr Sarampión Vacunal Enterovirus Hepatitis A y B Rotavirus Pneumocystis carinii Toxoplasma gondii Cryptosporidium Leishmania spp Inmunoglobulinas Giardia lamblia Complemento 2728 . Hipersensibilidad.13 se muestran los mecanismos inmunopatogénicos más importantes en las diferentes infecciones. infección por neumococos. aeruginosa Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Estafilococos Estreptococos Enterobacter spp Klebsiella pneumoniae P.14. TABLA 20. pneumoniae H. helmintos. algunos herpesvirus. ej. Plasmodium y T. pneumoniae Staphylococcus aureus H. Estreptococos Corynebacterium spp Bacillus spp Pseudomonas aeruginosa Estreptococos P. Entre los numerosos ejemplos cabe destacar: la glomerulonefritis en las infecciones por estreptococos. En algunas infecciones el daño causado de esta manera es mayor que el producido por el microrganismo en sí mismo (p. para evadir la respuesta inmune o debido a toxinas. La enfermedad puede ser mediada por el parásito o por la propia respuesta del huésped. En otros casos ésta se produce como consecuencia de la infección y replicación. Trypanosoma. También pueden ser debidas a la activación policlonal que producen compuestos de la membrana de numerosos microrganismos: Plasmodium. Autoinmunidad. donde se unen los anticuerpos produciendo una reacción de Arthus. esquistosomiasis. Klebsiella y HLA-B27 (espondilitis anquilosante). las fiebres cuartanas de la malaria y las alveolitis de las infecciones por hongos como Aspergillus. tuberculosis. lepra. sífilis). etc. También puede haber autoanticuerpos producidos por el germen que actúen sobre las células que expresan el autoantígeno activando el complemento. influenzae Neisseria spp Estafilococos S. Klebsiella.

pero los seres humanos pueden cambiar su entorno e influir en la etiología de sus propias enfermedades infecciosas. los cuales constituyen un nuevo microambiente donde los estafilococos pueden vivir y producen la toxina que causa el síndrome del shock tóxico. 13: 445-446. LIEW FY. MORRISON DC. Immunol Today 1991. Immunol Today 1992. San Diego. Ann Rev Med 1987. La inhibición de un tipo de Th. Madrid. Las relaciones huésped-parásito cambian constantemente. Estudios de trasplantes de tumores en animales El concepto de la posible existencia de un papel específico para el sistema inmunitario en el control y la eliminación de células tumorales ha estimulado enormemente a los inmunólogos desde comienzos de siglo y ha creado posteriormente una gran expectación en cuanto a la posible implicación de dicho sistema en la prevención y el tratamiento del cáncer (tabla 20. b) una quimioprofilaxis y. Immunity to intracellular bacteria. FERNÁNDEZ MA. Cada especie ocupa un nicho ecológico. 22: 129-163. Este fenómeno describía la adquisición de un estado de inmunidad que permitía a los animales neutralizar el crecimiento del mismo tumor pero no de otro. Garrido Nacimiento de la inmunología tumoral. Dos ejemplos son de actualidad: la transmisión de L. Una mejor comprensión de todos estos fenómenos de las relaciones huésped-parásito es fundamental para conseguir vencer las infecciones mediante una estimulación correcta de la respuesta inmune que permita: a) corregir los factores que predisponen a la infección. y la industria farmacéutica ha creado los tampones de celulosa para la higiene femenina. quien demostró que la resistencia creada por el animal a una nueva inyección de células tumorales podía deberse a mecanismos inmunológicos de defensa. KAUFMANN SHE. está asociada a las manifestaciones patológicas de muchas enfermedades.14 se resumen los agentes infecciosos más frecuentes en los distintos tipos de defectos de la inmunidad. TATA: antígenos específicos de tumor asociados a trasplante. minaron antígenos específicos de tumor asociados a trasplante (TATA). The role of T cell subsets and cytokines in the regulation of infection. se ha propuesto que puede ser una causa de la etiología del SIDA. Algarra y F. La observación básica en que se apoyó este concepto fue que animales a los que se les había inducido un tumor podían convertirse en resistentes frente al crecimiento del mismo tumor cuando se realizaba una segunda inyección de células tumorales vivas. con la consiguiente estimulación del otro. 38: 417-432. VOGEL HJ (eds). En: Nuevas tendencias sobre parasitología molecular. T cell subsets and cytokines in parasitic infections. 1991. y los microrganismos causales más frecuen- Inmunidad y tumores I. En la tabla 20.15. 1994. CSIC. Endotoxins and disease mechanisms. Infecciones en el paciente inmunodeprimido Se denomina inmunodeprimidos a los pacientes que presentan un riesgo elevado de sufrir complicaciones infecciosas debido a una deficiencia primaria o secundaria de sus mecanismos de defensa. MHC: complejo principal de histocompatibilidad. Aportaciones fundamentales en inmunología tumoral Año 1906 1943 1953 1957 1960 1974 Autores EHRLICH* GROSS FOLEY PREHN KLEIN KRIPKE Aportaciones fundamentales Descripción de los primeros experimentos de trasplante de tumores en roedores Primeras inmunizaciones frente a tumores inducidos por agentes químicos Evidencias que indican la posible existencia de antígenos específicos tumorales en tumores originados por metilcolantreno (TATA) Descripción de posibles antígenos asociados a tumores inducidos por luz ultravioleta reconocidos por linfocitos T Primeras evidencias de que las células NK pueden intervenir como mecanismo de defensa antitumoral Descubrimiento de la presentación de antígenos en forma de péptidos asociados a las moléculas de los MHC Descripción de los primeros genes que codifican péptidos que definen a los antígenos de rechazo tumoral 1975 KIESSLING 1986 TOWNSEND 1992 BOON *Citado por L. 1990. Así. GROSS. Amsterdam. COX FEG. CANTOR CR. GALLAGHER BR (eds). KAUFMANN SHE. Macrophage activation by T cells: Cognate and noncognate signals. desnutrición o tratamientos farmacológicos. Bibliogrfía especial ASH C. Academic Press. Elsevier Trend Journals. Ann Rev Immunol 1993. Immunoparasitology today. Sin embargo. 5: 398-403. VAN DER PLOEG LHT. Es importante identificar las defensas que están deterioradas. El ejemplo más dramático lo constituye el papel de TNF en el shock séptico y en la malaria cerebral. no fue hasta el uso de las cepas endogámicas de ratones (cepas de animales genéticamente idénticos que aceptan trasplantes de piel entre ellos) en los años cuarenta y cincuenta por GROSS. a fin de desplegar estrategias clínicas que sirvan para predecir el probable comienzo de una infección. y c) mejorar enormemente los procesos de inmunización activa. y que tumores inducidos por diferentes agentes químicos presentaban antígenos que podrían inducir una respuesta inmunológica dando lugar al rechazo de células tumorales trasplantadas (fig. tes. pneumophila a través de los sistemas de aire acondicionado la convierte en patógena. STOUT R. El déficit defensivo puede deberse a muy diversos factores. FOLEY y PREHN cuando se pudo determinar que diferentes factores genéticos desempeñaban un papel muy importante en el trasplante de tejidos normales y tumorales. MUÑOZ-FERNÁNDEZ MA.15).32). enfermedades coexistentes. como trastornos hereditarios. Estos trabajos iniciados por EHRLICH en 1906 fueron posteriormente confirmados por BASFORD en 1908. Mecanismos de evasión inmune por parásitos. citocinas. Curr Opin Immunol 1993. 1943. Estos antígenos se deno- TABLA 20. 12: 346-348. FRESNO M. SCOTT P. además de inmunoglobulinas. sobre todo. Immune recognition and evasion: Molecular aspects of host-parasite interaction. para formular un enfoque diagnóstico adecuado y para iniciar un plan profiláctico y terapéutico más idóneo.INMUNIDAD Y TUMORES También la producción excesiva de ciertas citocinas puede causar graves lesiones. RYAN JL. traumatismos. 20. una mejor inmunoprofilaxis pasiva que incluya. Este tipo de modelo experimental fue uno de los más usados para determinar la respuesta inmunológica frente a tumores y para estudiar la inmunogenicidad y la especifi2729 .

Ambas preguntas han sido en parte contestadas. así como los antígenos específicos de tumor reconocidos por estos mecanismos. indicando con ello que los TATA eran específicos de ese tumor. Esto hizo tomar un enorme protagonismo a dichas moléculas. Esta protección inmunológica no era extensible a otros tumores originados con el mismo agente cancerígeno. Resultados similares se obtuvieron con tumores producidos con otros agentes químicos y en diferentes modelos animales. Por ejemplo. ZINKERNAGEL y DOHERTY descubrieron que los linfocitos T reconocían y atacaban a las células infectadas por virus sólo si éstas compartían con los linfocitos las moléculas derivadas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (fenómeno de restricción). 20. Mecanismos de defensa antitumoral. células transformadas por el virus SV40 expresan el mismo antígeno de trasplante codificado por un gen vírico.INMUNOLOGÍA Tumor A inducido en ratón Extirpación del tumor Inyección de células del tumor A irradiadas Ratón sin inmunizar Ratón inmunizado frente al tumor A Ratón inmunizado frente al tumor A Segunda inyección de células del tumor A Crecimiento del tumor A Rechazo del tumor A Rechazo del tumor A Tumor B inducido en ratón Ratón inmunizado frente al tumor A Crecimiento del tumor B en ratón inmunizado contra el tumor A Fig. que hasta entonces sólo habían estado involucradas en los fenómenos de alorrespuesta (rechazo de trasplante entre individuos distintos de la misma especie). Posteriormente. En tumores inducidos experimentalmente por virus oncogénicos también se detectó la presencia de antígenos específicos del tumor asociados a trasplante.32. los genes E1A y E1B son esenciales para la transformación oncogénica y son reconocidos por el sistema inmunológico a través de una respuesta celular de los linfocitos T. En este sentido los estudios moleculares realizados sobre los mecanismos de reconocimiento antigénico han permitido determinar que tanto las moléculas del MHC como el receptor de las células T (TCR) son estructuras básicas y esen- . En el caso de los adenovirus. Estos experimentos permitieron una definición más operacional de estos antígenos y demostraron su enorme complejidad y variedad. En estos casos a diferencia de los TATA descritos anteriormente para los tumores originados por agentes químicos. Linfocitos T y células NK En los años setenta. Experimentos que demuestran la existencia de antígenos de trasplante específicos de tumor en tumores experimentales murinos. Sólo los animales que han sido inmunizados con el tumor son capaces de rechazar una segunda inyección de células del mismo tumor. cidad antigénica de las células tumorales. KLEIN demostró que los animales portadores del tumor primario adquirían un estado de inmunidad que les permitía rechazar células tumorales del mismo origen. los antígenos específicos de tumor son productos víricos y comunes para todos los tumores originados por el mismo tipo de virus. 2730 El mayor reto de los últimos 25 años ha consistido en identificar los mecanismos inmunológicos del rechazo in vivo de tumores.

no estaba restringido por los antígenos del MHC. “Natural” killer cells in the mouse. Demostration of resistance against methylcholanthrene induced sarcomas in the primary autochthonous host. Estos estudios han permitido identificar un gen que codifica un péptido que es presentado por la molécula HLA A1 a linfocitos T CD8+ citotóxicos autógenos. los genes que codifican estos péptidos sólo se expresan en células tumorales y son presentados al sistema inmunológico a través de una molécula determinada del MHC. aunque esta no es la regla general. GOTCH FM. Se dispone de mucha información en relación con las variaciones en la expresión de estos antígenos tanto en tumores animales como en tumores humanos. son numerosos los mecanismos por los cuales se pueden inducir. descrita en sus inicios por KIESSLING y HEBERMAN en los años setenta. Bibliografía especial BJORKMAN PJ. Sin embargo. 27: 51-63. SJÖGREN HO. la pérdida de TATA y/o de antígenos del MHC puede producir el mismo resultado. Este gen se expresa en el 30% de los melanomas así como en otro tipo de tumores. la existencia de un gen que es capaz de codificar un péptido antigénico tumoral que es reconocido específicamente por linfocitos T citotóxicos CD8+. En el sistema humano se ha demostrado que los tumores presentan a menudo pérdidas de uno o varios de los alelos de los antígenos HLA que influyen directamente sobre los mecanismos de presentación de péptidos inmunogénicos a las células T del sistema inmune. BOON T. En los casos en los que el rechazo tumoral está mediado por linfocitos T citotóxicos. Adv Immunol 1979. Sin embargo. a diferencia del que presentan los linfocitos T citotóxicos. PREHN RT. Toward a genetic analysis of tumor rejection antigens. Estos conocimientos. HELLSTRÖM KE. KLEIN G. Antigenic properties of methylcholanthrene induced tumors in mice of the strain of origen. STROMINGER JL. TOWNSEND realizó un importante descubrimiento en células infectadas por virus al demostrar que los linfocitos T reconocían los antígenos víricos como pequeños péptidos de 9 aminoácidos alojados en el interior de las moléculas de los MHC. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Specificity and distribution according to genotype. Este último mecanismo parece ser bastante importante dependiendo del antígeno expresado por el tumor. Cell 1986.333-1. Hoy en día se acepta que la inmunidad mediada por células T tiene gran importancia en el rechazo de tumores experimentales de origen vírico. Estos estudios representan la primera caracterización molecular de un antígeno de rechazo tumoral como un péptido que es expresado espontáneamente en un tumor y que es reconocido en el contexto de los MHC. Intradermal immunization of C3H mice against a sarcoma that originated in an animal of the same line. THIERRY BOON ha demostrado. MAIN JM. siendo característica por ejemplo en el cáncer de colon una mutación o deleción de genes que codifican para la β2-microglobulina. WIGZELL H. GROSS L. 18: 769-778. células hematopoyéticas inmaduras y células con muy bajos niveles de diferenciación. MHC-restricted cytotoxic T cells: studies on the biological role of polymorphic major transplantation antigens determining T cell restriction specificity. Este es el caso de la respuesta antitumoral observada en pacientes con carcinoma de células renales y en melanoma. se comprobó que no era necesario que hubiese habido una sensibilización previa a un antígeno determinado para activarlas. químico e inducidos por radiaciones ultravioleta en animales. 13: 835837. se han descrito otros factores para evadir los sistemas inmunológicos de defensa. MC MICHAEL AJ. KLEIN E. Los estudios iniciados por KARRË en los años ochenta sobre el mecanismo de acción de esta población celular demostraron que se dirige fundamentalmente hacia células tumorales que presentan unos niveles muy bajos o prácticamente nulos de antígenos del MHC de clase I. 44: 959-968. J Natl Cancer Inst 1974. Asimismo. Cancer Res 1953. Uno de ellos implica que las células tumorales crecen con mayor rapidez que el tiempo que el sistema inmune requiere para activar sus mecanismos. BAHADUR G. 329: 506-512. function and responsiveness.572. En este caso. A mediados de los ochenta. Es importante destacar que la expresión de las moléculas del MHC en células tumorales requiere la asociación a un péptido antigénico determinado. TOWNSEND ARM. I. ROTHBARD J. Adv Cancer Res 1992. 20: 1.336. el péptido puede desempeñar un papel crítico en la estabilización de la estructura de la molécula del MHC de clase I. FOLEY EJ. Este mismo autor ha demostrado en tumores humanos que los linfocitos T citotóxicos de sangre periférica derivados de pacientes con melanoma son capaces de reconocer específicamente las células diana. 58: 177-210. 53: 1. evitando así los mecanismos de defensa antitumoral. siendo la pérdida o las alteraciones en su procesamiento otra de las causas por las cuales las células tumorales pueden evadir los mecanismos de defensa del organismo. SAPER MA. se caracteriza por ser activa contra células infectadas por virus. Esta población de células. J Natl Cancer Inst 1957. Antigenicity of murine skin tumors induced by ultraviolet light.INMUNIDAD Y TUMORES ciales para la presentación y el reconocimiento de los antígenos de células infectadas por virus y en células tumorales. Estos últimos tumores han sido extensamente estudiados por KRIPKE en la década de los años setenta. Mecanismos de escape de los tumores Las células cancerosas son genética y fenotípicamente menos estables que las células normales y pueden cambiar con rapidez. WRAITH D. pueden crecer y escapar a los mecanismos de defensa del organismo proviene de los cambios en la expresión de antígenos de histocompatibilidad de clase I en la superficie de dichas células tumorales. KLEIN E. Structure of the human class I histocompatibility antigen. lo cual indicaba que podían actuar como primera línea de defensa. Cancer Res 1960. la activación de factores bloqueadores así como de células supresoras puede representar importantes vías de escape en determinados tumores. Se ha demostrado que el tratamiento de células de sangre periférica con la interleucina 2 (IL-2) activa una población de células denominadas LAK (células activadas por linfocinas) que son capaces de eliminar células tumorales resistentes a la acción de las células NK. Una de las razones por las cuales las células tumorales 2731 . en el mastocitoma murino P815. Eur J Immunol 1975. BENNETT WS. Por otra parte.561-1. Cancer Res 1943. Quizás ésta sea la diferencia más importante entre ambos mecanismos de defensa. Nature 1987. ZINKERNAGEL RM. KIESSLING R. KRIPKE ML. Immunity to methylcholanthrene induced sarcomas. Otro de los mecanismos de defensa inmunológicos frente al desarrollo tumoral y formación de metástasis son las células natural killer (NK). WILEY DC. Posteriormente se comprobó que podían eliminar células tumorales por un mecanismo que. Al igual que en el mastocitoma murino P815. unidos a la descripción de la estructura tridimensional de las moléculas de histocompatibilidad realizada por el grupo de STROMINGER. pero en algunos casos la supresión puede que sea ejercida por otros antígenos no relacionados con él. The epitopes of the influenza nucleoprotein recognized by cytotoxic T lymphocytes can be defined with short peptides. no todas las células tumorales son sensibles a las células NK. han revolucionado los conceptos sobre la presentación antigénica a los linfocitos T. HLA-A2. Aunque por lo general estas pérdidas están asociadas a mecanismos transcripcionales. 3: 326-333. Recientemente. DOHERTY PC. 5: 112-117. SAMRAOUI B.

puede afirmarse que son enfermedades poligénicas y multifactoriales. El paradigma del mimetismo molecular se da en aquellas moléculas con un amplio grado de similitud. La alteración en un momento dado de cualquiera de estos mecanismos de control puede dar origen a un estado de autoinmunidad patológica y la generación de una enfermedad autoinmune. a que los autoantígenos se hallen en sitios biológicamente no accesibles para el sistema inmunitario o que no sean apropiadamente “presentados” a las células T (véase Tolerancia). el 10% de los pacientes con LES tienen uno o más familiares que padecen la misma afección). lupus eritematoso sistémico (LES) o diabetes mellitus tipo I y mayor frecuencia de una enfermedad autoinmune determinada entre los familiares de pacientes con dicha enfermedad (p. siendo las más claras y conocidas las siguientes: HLA-B27 presente en el 96% de los pacientes con espondilitis anquilosante. Las enfermedades autoinmunes son la consecuencia patológica de una respuesta inmune contra componentes del propio huésped. 3. así. se unan a las mismas estructuras a las que se adhiere el germen para infectar el organismo. 2. lo que además puede determinar una gran liberación de citocinas que rescaten a determinadas clonas autorreactivas de su estado de anergia funcional y también promover una respuesta antígeno-dirigida en parte de estas clonas. 4. genéticos y ambientales de las enfermedades autoinmunes De ninguna enfermedad autoinmune se conocen los factores etiopatogénicos precisos que causan la rotura de los mecanismos de autotolerancia ni los mecanismos íntimos que conducen a su desarrollo. diferencias similares se observan con la artritis reumatoide y la diabetes mellitus tipo I. así como DR1 en el 80-90% de los pacientes con AR. con 34% frente al 5%. hay que destacar el carácter incompleto de estas asociaciones y que sólo una pequeña fracción de los individuos que presentan un determinado alelo HLA desarrollarán la enfermedad con la que dicho alelo se asocia. Dicho control entra de lleno en el tema de la tolerancia a lo propio.Enfermedades autoinmunes J. al destruir las células infectadas. 5. Sin embargo. La participación de factores genéticos es indicada por los siguientes datos: a) mayor incidencia en algunas razas o etnias de ciertas enfermedades autoinmunes. y es posible que estos anticuerpos antiidiotipo. Los anticuerpos contra un germen pueden inducir una respuesta contra su idiotipo. puede determinar liberación de autoantígenos que en un individuo genéticamente predispuesto sean capaces de inducir una respuesta contra ellos. esto es. Dw14. Estos datos indican que en el desarrollo de las afecciones autoinmunes desempeñan un papel esencial los factores genéticos y que 2732 . Pueden causar la modificación de un autoantígeno. y 50% frente al 10%. Los anticuerpos y/o linfocitos T generados en una respuesta inmune contra componentes de un agente infeccioso (virus. como artritis reumatoide (AR). la concordancia para el LES entre gemelos monocigotos es del 57%. Agentes infecciosos. hongos) pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio huésped. Uno de los primeros ejemplos de mimetismo molecular se halló en la fiebre reumática (autoanticuerpos contra el tejido cardíaco que reaccionan también con antígenos del estreptococo). Es posible que una célula infectada por un virus exprese proteínas víricas que desencadenen una respuesta convencional. b) sobre diferencias sustanciales entre gemelos monocigotos y dicigotos en la concordancia para padecer una determinada enfermedad autoinmune. casi el 100% de los pacientes con pénfigo vulgar son HLADR4/Dw52 o DR6. al constituir una imagen interna del antígeno microbiano. lo que representaría una forma más sutil de mimetismo molecular. Por otro lado. mimetismo molecular y proteínas de estrés Entre los factores ambientales destacan los agentes infecciosos. Pueden funcionar como superantígenos mediante la activación policlonal de linfocitos T y/o B. asociaciones menos significativas correlacionan el LES con los alelos DR2 y DR3. que depende de mecanismos de deleción clonal (eliminación física) y anergia clonal (inactivación funcional) que las células T y B específicas contra autoantígenos experimentan durante su desarrollo en los órganos linfoides primarios (tolerancia central). al presentar estos últimos ciertos epítopos compartidos con el componente microbiano. Sin embargo. si bien las clonas potencialmente más peligrosas se encuentran bajo un estricto control. Son varios los mecanismos por los que podrían actuar como iniciadores de la aparición de una enfermedad autoinmune: 1. en el primer caso. mecanismos que pueden también operar en la periferia. Actualmente se conocen más de 20 proteínas distintas de agentes infecciosos que comparten epítopos con autoantígenos. Rodríguez Sánchez Concepto. Mecanismos de esta índole podrían estar en la base de la respuesta autoinmune frente a ciertos componentes nucleares muy conservados. Un tipo de proteínas filogenéticamente muy conservadas que hoy en día despiertan gran interés como posibles diana Factores etiopatogénicos. y HLA-DR4 de los subtipos Dw4. situación que se cumple con las moléculas filogenéticamente muy conservadas. mientras que entre dicigotos es del 5%. Esto significa que en todos los individuos se hallan presentes células linfocitarias capaces de reconocer autoantígenos. con los linfocitos T y B maduros (tolerancia periférica). como es el caso de los antígenos reconocidos por los autoanticuerpos antinucleares (véase más adelante). ej. protozoos. éstos dependen no sólo del sistema HLA sino también de otros sistemas genéticos todavía no definidos. El papel del mimetismo molecular como factor iniciador del desarrollo de una enfermedad autoinmune es defendido en la actualidad por muchos autores. el hecho de que el grado de concordancia entre gemelos monocigotos nunca sea superior al 70% indica que hay también factores no genéticos o ambientales que intervienen en el desarrollo de una enfermedad autoinmune. Este fenómeno de reactividad cruzada entre componentes de un huésped y componentes de un agente infeccioso suele designarse como mimetismo molecular. Los virus que infectan a las propias células linfocitarias podrían destruir o alterar la función de determinadas subpoblaciones de linfocitos con función reguladora de la respuesta inmune. la polimiositis con DR3 y el síndrome de Sjögren primario con DR3 y DRw52.L. en el sentido de que en su desarrollo intervienen tanto una predisposición genética fundamentada en más de un sistema génico como factores no genéticos o ambientales. dicha respuesta. La falta de respuesta a ciertos autoantígenos puede deberse también a ignorancia clonal. y c) asociación entre ciertos alelos del sistema HLA y determinados procesos autoinmunes. en el segundo. 6.. bacterias. creándose un neoantígeno capaz de desencadenar una respuesta que actuaría sobre el autoantígeno.

como lo sugiere el altísimo predominio de la mayoría de estas enfermedades en las mujeres sobre los varones. La enzima nucleolar RNA-polimerasa I transcribe el RNA ribosómico. Son proteínas producidas por todas las células.ENFERMEDADES AUTOINMUNES de una respuesta autoinmune a través de un mecanismo de mimetismo molecular lo constituyen las denominadas proteínas del estrés o del choque térmico (HSP. Sustancias químicas Sustancias químicas del medio ambiente pueden también actuar como iniciadores de una enfermedad autoinmune. intervienen de algún modo en favorecer la aparición de enfermedades autoinmunes. las convierte en buenas candidatas para ser diana de una respuesta autoinmune. U2. matriz nuclear. que las mujeres producen. procariotas y eucariotas (desde las bacterias hasta las células de mamíferos. Enfermedades autoinmunes sistémicas. estos autoanticuerpos son específicos de especie o muestran más reactividad con los antígenos de la propia especie. lo cual. pero existen autoanticuerpos contra estructuras antigénicas diversas. que incluye nefritis por depósito de inmunocomplejos. La mayoría de estos autoanticuerpos van dirigidos contra antígenos nucleares. incluido el hombre) en respuesta a situaciones de estrés por estímulos adversos. es bien conocida la capacidad de ciertos medicamentos. el pénfigo y la tiroiditis de Hashimoto. Los siguientes datos apoyan esta noción. núcleo) durante los momentos del estrés. es decir. unido a su capacidad de translocarse en distintos compartimientos celulares (citoplasma. en animales de experimentación (ratas y ciertas cepas de ratones). aunque restringida.17). Su paradigma es el LES. U4. se detecta material reactivo con anticuerpos anti-HSP 65 de micobacterias unos 2 meses antes del inicio de la diabetes. Existe un grupo de enfermedades autoinmunes cuya inclusión en las dos categorías citadas resulta difícil por el hecho de que presentan características de ambos grupos: afectan exclusiva o preferentemente un órgano. el Scl-70 es un producto de degradación de la topoisomerasa I que interviene en procesos de reparación del DNA. el anti-La y el anti-Ro en el LES y en el síndrome de Sjögren. o de los anestésicos halotano y ácido tienílico para inducir la formación de autoanticuerpos contra el citocromo P450 y la expresión de hepatopatía. pero incluye también la esclerodermia. AR y enfermedad de Crohn se pueden detectar anticuerpos contra diversas HSP microbianas. por razones desconocidas. en la enfermedad mixta del tejido conjuntivo y en algunos casos de esclerodermia. Uno de los mecanismos de acción puede ser que la sustancia química actúe modificando un antígeno propio y que dicho neoantígeno desencadene una respuesta que actúa contra el autoantígeno. Raynaud. mientras que en las sistémicas el factor más importante sería el fracaso de la regulación inmunológica con una hiperactivación policlonal. Entre las primeras se incluyen aquellas en las que se afectan múltiples órganos y sistemas y suelen asociarse a una hiperreactividad de linfocitos B y una gran variedad de autoanticuerpos (tabla 20. el cloruro mercúrico induce. pasándose a detectar anticuerpos contra la HSP 65 propia (murina). Las sintetasas del RNA de transferencia in2733 Factores hormonales Las hormonas sexuales femeninas. citoplasma. Conviene precisar también que. todo hace pensar que en las enfermedades autoinmunes específicas de órgano existirían alteraciones cuantitativas o cualitativas relacionadas con alguno o algunos antígenos del órgano diana. mientras que 2 semanas después de éste se produce una seroconversión. éste sería el caso de la alfametildopa para inducir autoanticuerpos IgG antieritrocitarios. Desde el punto de vista de la instauración de la respuesta autoinmune. la castración aumenta la respuesta inmune. Clasificación de las enfermedades autoinmunes: sistémicas y específicas de órgano Las enfermedades autoinmunes se clasifican en sistémicas o no específicas de órgano y específicas de órgano.16). se afecta sólo un órgano o un tipo celular concreto de un órgano determinado. actuando como “carabinas o rodrigones”. y de 4:1 en la diabetes mellitus tipo I y la AR. Entre ellas destacan la cirrosis biliar primaria. Así. el anticentrómero en el síndrome de CREST (calcinosis. nucléolo) normalmente inaccesibles. El grado de similitud entre las HSP homólogas de distintas especies es muy alto. el anti-Scl-70 en la esclerodermia difusa. Con la progresiva caracterización molecular de los autoantígenos. y se asocian a autoanticuerpos selectivamente dirigidos contra dicho órgano o tipo celular (tabla 20.16). forman complejos macromoleculares con componentes propios muy diversos. 1. Las HSP se unen temporalmente a muy diversas proteínas. como la miastenia grave. varones y que los estrógenos pueden exacerbar el LES y otras afecciones autoinmunes. en general. y que actúan concediendo protección a la célula que sufre tal estrés. de 9:1 en el LES. En el suero de pacientes con LES. mitocondria. por razones y mecanismos todavía desconocidos. o de la alfametildopa para inducir la formación de autoanticuerpos IgG contra los hematíes y causar anemia hemolítica autoinmune. En la cepa de ratones NOD (diabéticos no obesos) que desarrollan diabetes mellitus tipo I de forma espontánea. Otros autoanticuerpos se encuentran en diversas entidades como las antihistonas en el LES y en el lupus inducido por fármacos. En las específicas de órgano. la hepatitis autoinmune y el síndrome de Sjögren. basta señalar que entre la HSP 70 de Escherichia coli y la humana existe una identidad del 50%. histonas. Algunos de los autoantígenos descritos desempeñan funciones que son biológicamente esenciales para las células eucariotas. Así. esclerodactilia y telangiectasias) y antisintetasas de RNA de transferencia en la dermatomiositis-polimiositis. Caracterización de autoanticuerpos Una característica de las afecciones autoinmunes sistémicas es la presencia de autoanticuerpos contra antígenos de localización intracelular (nucleoplasma. los RNPsn (U1. La artritis por adyuvante de la rata (que remeda ciertos aspectos de la AR humana) puede transferirse mediante la administración de linfocitos T específicos contra un epítopo de la HSP 65 kD de Mycobacterium tuberculosis. para inducir la aparición de LES y cierto tipo de autoanticuerpos antinucleares (antihistonas). ciertas enzimas (tabla 20. el anti-U1-RNP en el LES. del inglés heat shock proteins). una bacteria que forma parte del adyuvante completo de Freund que es el agente inductor de esta enfermedad experimental. Esto ocurre con los anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm en el LES. como la hidralazina y la procainamida. la cirrosis biliar primaria y la hepatitis autoinmune. respuestas de anticuerpos más altas que los . Por otro lado. dismotilidad esofágica. como el calor y otros muchos. como DNA. sobre todo nucleares. U5 y U6) están involucrados en el proceso de rotura y empalme del RNA mensajero nuclear. Algunos de los anticuerpos antinucleares (ANA) se han asociado específicamente a una enfermedad y se utilizan como marcadores para su diagnóstico. ha quedado claro que las enfermedades autoinmunes se asocian a un determinado panel de autoanticuerpos. La relación entre los autoanticuerpos y las manifestaciones clínicas constituye un campo de gran interés para la investigación. las dermatomiositis y polimiositis y la AR. anticuerpos antinucleares y un cuadro del tipo del LES. La relación mujer/varón puede llegar a ser de 50:1 en la tiroiditis de Hashimoto. antígenos que destacan por ser moléculas filogenéticamente muy conservadas. 3. el síndrome de Sjögren y la enfermedad de Graves. 2.

Un dato que se debe tener en cuenta en las enfermedades autoinmunes específicas de órgano es que la respuesta autoinmune puede producir distintos efectos en el órgano diana. por otra. EMTC: enfermedad mixta del tejido conjuntivo. gliadina. 2734 . Así. Otros esporádicos Algún caso de LES 100% EMTC. Antígeno de 100 kD Proteína de 56 kD 13 proteínas de 210-215 kD Proteína de 34 kD Proteína de 90 kD Proteína ? Proteínas de 44 kD y 32 kD Ácidos nucleicos asociados DNA DNA Ninguno U1. endomisio Antimembrana basal glomerular Antifactor intrínseco. 15% escleromiositis 80% síndrome de Sjögren primario. Síndrome antisintetasa 3% polimiositis-dermatomiositis 3% polimiositis-dermatomiositis 2% polimiositis 2% dermatomiositis 4% polimiositis grave 8% dermatomiositis 8% escleromiositis 87% diversas miositis 4% esclerodermia 8% esclerodermia. 65% LES que tienen anti-U1-RNP Asociación clínica LES: lupus eritematoso sistémico. como ocurre en la enfermedad de Graves. H2A. U5. 13 kD (C) Proteínas de 33 kD (A). 29 kD (B’) 15 kD (D). U6 U1 (RNA) U2 (RNA) Y1-Y5 Transcritos RNA polimerasa III 5s y 5. participando por tanto en la síntesis de proteínas. CREST: calcinosis. La proteína La parece ser un factor esencial para concluir la transcripción. 30% LES. 1988). esclerodactilia. bomba de protones Anticitoplasma de epitelio velloso del intestino Antirreceptor de ACTH Antimicrosomas de células suprarrenales Antirreceptor de insulina Enfermedades autoinmunes específicas de órgano El número de enfermedades a las que se adjudica un mecanismo autoinmune específico de órgano se ha incrementado con el tiempo debido.17 recoge los autoanticuerpos más frecuentes y significativos en diversas enfermedades autoinmunes específicas de órgano. Algún caso de LES 2% esclerodermia. La tabla 20. como ha podido demostrarse en algunos pacientes con enfermedad de Graves. H4 Proteínas de 28 kD (B).2 RNA nucleolar RNA nuclear heterogéneo 48-60% LES 70% LES 70% LES 30% LES 100% EMTC. endomisio Anticélula parietal gástrica. mientras que en otros producen un bloqueo de receptores. El antígeno PCNA es una proteína auxiliar de la DNA-polimerasa delta. 22% esclerodermia proximal 20% miositis.16. alteración de la motilidad esofágica. que permiten demostrar el efecto que producen dichos anticuerpos. 22 kD (C). 15% LES 5-10% LES 19% LES. Raynaud. Por último. gliadina. que interviene en la replicación del DNA.17. Así pues. La activación preferente de determinadas subpoblaciones de linfocitos T CD4 cooperadores (Th) podría dirigir la respuesta inmune más hacia la producción de autoanticuerpos (linfocitos Th2) o más hacia la producción de citocinas inflamatorias y activadoras de macrófagos (linfocitos Th1). TABLA 20. P1. P8. 52 kD Fosfoproteína 48 kD Fosfoproteínas de 38. 30% LES 50% síndrome de Sjögren primario. Especificidades antigénicas por autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes sistémicas Autoantígenos nucleares DNA nativo DNA desnaturalizado Histonas Sm U1RNP U2RNP SS-A/Ro SS-B/La RNP ribosomal Ku PCNA/ciclina Scl-70 (topoisomerasa I) Centrómero Jo-1 (histidil-tRNA) PL-7 PL-12 OJ EJ SRP Mi-2 PM-Scl 56 kD RNA-polimerasa Fibrilarina NOR-90 To RNP heterogéneo Características moleculares DNA doble cadena DNA cadena simple H1. 39% escleropolimiositis (Japón) 5% LES 25% esclerodermia (más en la forma difusa) 55-98% CREST. ya que la destrucción del órgano estaría mediada por el ataque de linfocitos T y macrófagos. por una parte. RNP: ribonucleoproteína. 15. 16. al desarrollo de técnicas más sensibles para la detección de autoanticuerpos y. anticélula parietal gástrica.INMUNOLOGÍA TABLA 20. Este podría ser el caso de los anticuerpos contra los islotes pancreáticos (ICA) en la diabetes tipo I. H2B. al empleo de técnicas de estudio funcional. lo que influiría poderosamente en los mecanismos de lesión del órgano o de los órganos afectados en las enfermedades autoinmunes. producto de 70 kD Proteínas de 17. 70 kD Proteínas 30 kD (A’). telangiectasias. U4. como en la diabetes resistente a la insulina asociada a acantosis nigricans. 27 kD (B’’) Proteínas 60 kD.8s RNA DNA Ninguno Ninguno Ninguno t-RNA histidina t-RNA treonil tRNA alanil tRNA isoleucil y otros tRNA glicil varios tRNA Ninguno Ninguno RNA no tipificado Ninguno U3 Ninguno 7.2. aunque son de ayuda para el diagnóstico. no parecen desempeñar un papel patogénico relevante. 20% esclerodermias 15% EMTC. 8. en algunos casos los autoanticuerpos son estimulantes. Otros autoanticuerpos se describen en el texto tervienen en la aminoacilación de los RNA de transferencia correspondientes. U2. En otras enfermedades los anticuerpos. H3. bomba de protones Antirreticulina. los autoanticuerpos de este tipo de enfermedades autoinmunes parecen reconocer epítopos muy conservados en el curso de la evolución y relacionados con la función de la molécula contra la que van dirigidos (TAN. Enfermedades autoinmunes específicas de órgano y autoanticuerpos asociados a ellas Enfermedad Oftalmopatía simpática Miastenia grave Pénfigo Dermatitis herpetiforme Enfermedad de Goodpasture Anemia perniciosa Enfermedad celíaca Gastritis atrófica tipo A Diarrea crónica idiopática infantil Enfermedad de Cushing Enfermedad de Addison Diabetes insulinorresistente Autoanticuerpo Autoantígenos de la retina y otros antígenos de la úvea Antirreceptor de acetilcolina Antiproteína 130 kD de células de epitelio escamoso Antirreticulina. en la que los anticuerpos contra el receptor de la insulina impiden la función fisiológica de dicha hormona. P2 Proteínas de 70 y 80 kD Proteína 36 kD Proteína 100 kD.80 y 140 kD Proteína histidil-tRNA de 50 kD Treonil-tRNA-sintetasa 80 kD Alanil-tRNA-sintetasa 110 kD Isoleucil-tRNA-sintetasa 150 kD Glicil-tRNA-75 kD Partícula señal de reconocimiento S4 Complejo proteico 240 kD 16 proteínas. en ciertos casos en el suero de un mismo enfermo coexisten anticuerpos estimulantes y bloqueadores.

trombocitopenia. migraña. LES. Existe un defecto de glucosilación de la región C gamma de la IgG. Anti-Ro+: fotosensibilidad. En el síndrome primario hay asociación con HLA-B8 y DR3. fenómeno de Raynaud y fiebre. tienen. DR2 y DR3 y valores séricos del complemento disminuidos. según los factores afectados es posible reconocer la siguiente distribución de patrones: C3. B8. artritis. síndrome de Sjögren o esclerodermia. debido a una deficiencia en la actividad galactosiltransferasa de los linfocitos. eritema anular. una localización citoplasmática. Hay factores reumatoides monoespecíficos y poliespecíficos. Polimiositis y dermatomiositis Uno de los datos inmunológicos fundamentales de estas entidades es la presencia de infiltrados linfocitarios. en algunos casos. trombosis. enfermedad pulmonar intersticial. de localización perivascular. U2RNP. como AR. 3. Otros anticuerpos menos frecuentes y específicos para esta entidad se describen en la tabla 20. aunque también se encuentran linfocitos CD8+ y macrófagos. Otros hallazgos consisten en inmunocomplejos en el líquido sinovial. UIRNP. Los anti-DNA de doble cadena o nativo son positivos en el 40-60% de los casos. Tanto los linfocitos infiltrantes como las células epiteliales acinares y ductales expresan moléculas HLA de clase II. este hecho. Las sintetasas para los RNA de transferencia de histidil. C4 y CH50 bajos en el LES activo. puesto que su título suele incrementarse en momentos de actividad de la enfermedad. En el 80% de los casos de síndrome de Sjögren primario hay anticuerpos anti-Ro y anti-La. de los pacientes con el denominado síndrome de CREST. con excepción de los anticuerpos anti-56 kD. Se ha descrito incremento funcional de linfocitos T colaboradores y activación de células mononucleares con secreción de interleucina 1 (IL-1). Se Cirrosis biliar primaria Hay destrucción inflamatoria de los conductillos biliares portales por infiltración linfoide y granulomas. aunque también se encuentran CD8+ y un 20% de linfocitos B. ha descrito incremento de los linfocitos B CD5+ en la sangre periférica. que incluye miositis. En más del 90% de los casos existen ANA y/o anticuerpos anticitoplasmáticos. lo que se asocia a mayor afección extrarticular. junto a la alta especificidad de ambos anticuerpos para la esclerodermia. En algunos casos se ha descrito una disminución de la función supresora. CENP-B y CENP-C. pues al menos algunos de ellos constituyen complejos con DNA que forman parte de depósitos patogénicos en glomérulos renales. Es frecuente la asociación a otras enfermedades autoinmunes. En el caso de LES activo puede llegar a ser del 90%. psicosis lúpica.16. ya que varía mucho según el estado de actividad o inactividad de la enfermedad. enfermedad cardíaca y trastornos neurológicos. ya que sólo se encuentran en esta entidad. y patogénicos. asociación a HLA-A1. Dichos anticuerpos se encuentran en el 22% de los pacientes con esclerodermia con esclerosis proximal y en el 55-98%. Títulos altos de anticuerpos antirribosomales (anti-P). Ro y La en los sueros de estos pacientes. como el denominado SRP o partícula señal de reconocimiento que interviene en fenómenos de translocación. complemento disminuido en líquido sinovial e incremento de linfocitos B CD5+ en sangre periférica. en los que predominan las CD4+. aunque esta cifra es estimativa. Lupus neonatal: anti-Ro+ y/o anti-La. Mi-2 y el denominado 56 kD tienen una localización nuclear y el PM-Scl es preferentemente nucleolar. clasificar los LES en los siguientes subgrupos: 1. Esclerodermia Hay infiltración de linfocitos T en la dermis y ANA positivos en el 90% de los casos. nefropatía menos frecuente y menos grave. En ninguno de estos casos se encuentran anticuerpos anti-Ro o anti-La. También pueden detectarse anticuerpos contra Ku. Los anticuerpos anticentrómero pueden reconocer los antígenos denominados CENP-A. Los anti-Sm se encuentran en el 25-30% de los pacientes. La presencia de determinados autoanticuerpos permite. localizados sobre todo en el endomisio. y C3 normal y C4 y CH50 bajos en el LES agudo. Los ANA son positivos en el 35-40% de los enfermos. Por el contrario. bloqueo auriculoventricular. Anti-U1-RNP: alta frecuencia de fenómeno de Raynaud y nefropatía menos frecuente y de menor gravedad. en consecuencia. 4. así como con el tratamiento con glucocorticoides. Con frecuen2735 . según distintos autores. a expensas de células T activadas.ENFERMEDADES AUTOINMUNES Hallazgos principales de algunas enfermedades autoinmunes Lupus eritematoso sistémico En más del 95% de los casos se comprueban ANA positivos. Los pacientes con anti-Jo-1 presentan a menudo un síndrome denominado de antisintetasas. pronósticos. aunque con la técnica de inmunofluorescencia convencional más del 80% pueden pasar inadvertidos. 2. Se observa una respuesta deficiente de los linfocitos B frente al virus de Epstein-Barr. son casi exclusivos de la dermatomiositis. Un dato de interés es la falta de anticuerpos anticentrómero y antitopoisomerasa I en un mismo paciente. Existen también: hipergammaglobulinemia. Artritis reumatoide Se observan infiltrados de células T en la membrana sinovial. Existe hipergammaglobulinemia y frecuente asociación a LES. 6. Mención especial merecen también los anticuerpos antiMi-2 que. Anticoagulante lúpico: abortos de repetición en el primer trimestre del embarazo. configurando a veces un cuadro de solapamiento o superposición. la producción de factores reumatoides. isoleucil y glicil son estructuras diana de algunos de los anticuerpos que se encuentran en estas entidades. En las dermatomiositis también se detectan linfocitos B. Otros anticuerpos contra estructuras nucleares y citoplasmáticas que pueden estar presentes en el suero de pacientes con LES se recogen en la tabla 20. a expensas sobre todo de células T CD4+. AR. Recientemente se ha demostrado que el 30% de los pacientes con síndrome de Sjögren primario tienen en su suero anticuerpos que reaccionan con la proteína P24 gag de HIV. al igual que los anteriores. sugeriría más de una vía para llegar a la misma enfermedad. 5. serositis. como el denominado esclerodermatomiositis. Estos anticuerpos son marcadores diagnósticos. Los anticuerpos antitopoisomerasa (anti-Scl-70) están en el 25% de los casos. Síndrome de Sjögren Se observa un infiltrado linfocitario en glándulas salivales y lagrimales. trombocitopenia y pneumonitis.16. Otros antígenos. aunque presentes sólo en el 8% de los enfermos. que se encuentra en el 87% de los casos y el anti-Jo-1 o histidil-RNA de transferencia-sintetasa presente en el 18-20% de los pacientes. Existe asociación al HLA-DR4 (65 frente al 27% en los controles) y al DR-1. La frecuencia de dichos anticuerpos es baja (2-3% de los pacientes). alanil. esclerodermia y cirrosis biliar primaria. DR3+ y frecuente asociación con déficit de C2. Lupus cutáneo subagudo: anti-Ro+. treonil. La baja galactosilación de la IgG podría convertir en inmunogénica la porción Fc de la molécula de IgG y ocasionar. C4 normal y C3 y CH50 bajos en el LES crónico.

Se han descrito en el suero del 50% de los pacientes en estadios preclínicos y clínicos de inicio reciente. con elevada frecuencia se acompaña de ANA positivos. a diferencia del síndrome de Sjögren primario o del asociado a otras enfermedades del tejido conjuntivo. que es un fragmento tríptico de GAD- Hepatitis crónica activa autoinmune El denominado Brighton Report hace referencia a los criterios diagnósticos generados por un grupo de 27 expertos. sobre todo por incremento de IgM. Diabetes mellitus tipo I Se comprueba la presencia de anticuerpos contra diversos antígenos. Otros anticuerpos antimitocondriales. Los criterios recomendados para el diagnóstico de esta entidad incluyen: 1. b) aspectos histológicos apropiados. la transferencia pasiva de los anticuerpos a ratones recién nacidos o a explantes de piel humana produce acantólisis. Los antígenos mitocondriales reconocidos por dichos anticuerpos (anti-M2) han sido caracterizados en los últimos años: la cadena E2 de la dihidrolipoamida-acetiltransferasa del complejo piruvato-deshidrogenasa es la diana más frecuente de los anticuerpos antimitocondriales (más del 90% de los casos). El GAD existe en dos formas derivadas de genes separados que codifican para proteínas GAD-65 y GAD-67 que tienen un 65% de identidad de aminoácidos. Este hecho puede tener una importancia transcendental (siempre que en el hombre se produzca la misma secuencia de acontecimientos). no han podido correlacionarse con los mencionados anteriormente. en algunos casos en ausencia de anticuerpos antimitocondriales. Recientemente se ha descrito otro subgrupo caracterizado por la presencia de anticuerpos contra un antígeno que an2736 . Recientemente se ha descrito que células T de pacientes con diabetes tipo I proliferan en respuesta a GAD recombinante. que se han descrito asociados siempre a los anti-M2. denominada también forma clásica. Entre ellos se incluyen el anti-37 kD/40 kD. reconocidas por el 68. Pénfigo vulgar Es la enfermedad dermatológica en la que más claramente se ha demostrado una base autoinmune. de los sueros constituyen los otros antígenos mitocondriales diana de los anticuerpos presentes en el suero de pacientes con cirrosis biliar primaria. aún no ha sido caracterizado. los primeros con significación clínica para formas mixtas de cirrosis biliar primaria y hepatitis crónica activa y los anti-M8 para formas más rápidamente progresivas de la cirrosis biliar primaria. Dicho subgrupo incluye mujeres jóvenes con amenorrea. debido a la transferencia pasiva de los anticuerpos de la madre a través de la placenta. Anticuerpos contra otro antígeno mitocondrial. El antígeno. entre ellos. Desde el punto de vista genético existe una asociación superior al 90% con el subtipo Dw10 del antígeno de histocompatibilidad DR4 y con el DR6 y el DQ1. asociación a HLA-B8 (80% de los casos) y valores de complemento sérico disminuidos. hiperfunción de los linfocitos B.3. Dicha pérdida de tolerancia se correlaciona con el momento de iniciarse la insulitis y parece previa a la instauración de la respuesta frente a otros antígenos. Otros anticuerpos que se detectan en el 25% aproximadamente de estos pacientes. La acumulación de linfocitos en muy diversos órganos es bastante común. aunque se prefiere que sólo sean 3 para no retrasar el tratamiento. más frecuente en mujeres jóvenes con ANA negativos y buena respuesta al tratamiento inmunodepresor. la enfermedad puede ser inactiva mucho tiempo. Se comprueba también la presencia de IgM monomérica en el suero. los correspondientes a 65 kD se han detectado con mayor frecuencia (80% de las formas preclínicas). al menos 3 veces superiores a los límites normales. que es un modelo de diabetes tipo I. La cadena E1α del complejo piruvatodeshidrogenasa. el 38 y el 39%. Resultados similares se han publicado en relación con GAD-67 recombinante. más frecuente en niños y adultos jóvenes. La primera medida adoptada por dicho grupo ha consistido en sustituir el nombre de hepatitis crónica activa autoinmune por el de hepatitis autoinmune. Más del 80% de los pacientes tienen en su suero anticuerpos contra un antígeno presente en el epitelio escamoso estratificado. Los hijos de madres con pénfigo activo nacen con lesiones ampollares acantolíticas. que son moléculas de adhesión celular dependientes de calcio. Aunque se han descrito anticuerpos contra ambas formas. b) niveles incrementados de aminotransferasas. Recientemente se ha demostrado que dicho antígeno interviene en la adhesión entre células epiteliales y que tiene una alta homología molecular con miembros de la familia de las cadherinas. b) con anticuerpos antimúsculo liso (antiactina). Por otra parte. respectivamente). Criterios de hepatitis crónica activa: a) también duración de los síntomas de 6 meses. se detectan en las fases iniciales de la enfermedad cuando todavía son negativos otros anticuerpos antimitocondriales. van dirigidos contra una proteína de la envoltura nuclear. los más representativos son: Anticuerpos contra células de los islotes (ICA). y c) con anticuerpos anti-SLA (antígeno soluble del hígado). pues implicaría al antígeno GAD como iniciador y primer responsable de los acontecimientos autoinmunes en la diabetes de tipo I. En más del 90% de los casos hay anticuerpos antimitocondriales dirigidos contra un antígeno denominado M2. Criterios específicos para la hepatitis autoinmune: a) ausencia de otra patogenia conocida. Anticuerpos antiinsulina. En este sentido se orientan dos trabajos muy recientes en los que se demuestra una pérdida espontánea de tolerancia frente a GAD por parte de linfocitos T de la cepa de ratones NOD (diabéticos no obesos). Otros aspectos a menudo comunes en los pacientes con hepatitis crónica activa autoinmune incluyen: hipergammaglobulinemia. respectivamente. Antidescarboxilasa del ácido glutámico (GAD). la acetiltransferasa E2 del complejo cetoácido-deshidrogenasa y la succiniltransferasa E2 del complejo cetoglutarato-deshidrogenasa. En relación con los marcadores serológicos autoinmunes. y c) marcadores serológicos autoinmunes. Anticuerpos contra el antígeno del pénfigo vulgar desarrollan un papel patogénico directo. por otra parte. ya que todas las enfermedades autoinmunes son crónicas y. algunos de ellos sin caracterización molecular hasta el momento. quizás un glucolípido. Estos datos sugieren que en dichas moléculas existen epítopos que intervienen en el reconocimiento inmune celular T y que podrían desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de la respuesta autoinmune en la diabetes tipo I. denominado M9. la presencia de anticuerpos anti-Ro y anti-La es poco frecuente (20 y 6%. la presencia de ciertos anticuerpos ha permitido definir tres formas de esta entidad: a) con anticuerpos anti-LKM (citocromo P450 db1). Autoanticuerpos contra otros antígenos. Por otra parte. reunidos bajo los auspicios de la International Association for the Study of the Liver y publicado en Hepatology en octubre de 1993. en los denominados antígenos M4 y M8 no se ha efectuado la caracterización molecular de forma clara. estrías e hipergammaglobulinemia y que responden pobremente a los inmunodepresores. Existe una correlación entre el título de estos anticuerpos y la actividad de la enfermedad. más frecuente en mujeres jóvenes. como los anti-M4 y anti-M8. Hay hipergammaglobulinemia. c) concentración de gammaglobulina al menos 2 veces superior a la normal. Ambas formas se encuentran en altas concentraciones en neuronas y en células beta del páncreas. con un peso molecular de 130 kD y que se ha denominado antígeno del pénfigo vulgar. tes de su caracterización se denominó AR y que ha resultado ser una serina tRNA-proteína.INMUNOLOGÍA cia se asocia al síndrome de Sjögren. 2. y d) aspectos histológicos compatibles.

su frecuencia se aproxima al 100% en los casos de enfermedad generalizada activa y es del 50% en la fase inicial de la enfermedad. Autoantibodies against a serine tRNA-protein complex implicated in cotranslational selenocysteine insertion. La cadena beta DQ 3. SONTHEIMER EJ. Proc Natl Acad Sci USA 1990. mucho menos abundante que en la tiroiditis de Hashimoto. en comparación con el 6065% de la población no diabética. El descubrimiento de anticuerpos que reaccionan con antígenos del citoplasma de los granulocitos. cuadro clínico que desaparece cuando catabolizan los anticuerpos transferidos de la madre. de los pacientes. los pulmones y los riñones.737-9. Esta serie de acontecimientos apoyaría un papel patogénico para los ANCA. y c) asociación con DR3. C4AQo. La oftalmopatía de la enfermedad de Graves se asocia a la presencia de anticuerpos contra una proteína del músculo del ojo de 64 kD. y el anti-38 kD (proteína parcialmente purificada de la membrana de los gránulos secretores de insulina. algunos organizados en folículos linfoides secundarios. En la granulomatosis de Wegener se detectan ANCA que reaccionan con una serinproteasa (mieloblastina) presente en los gránulos azurófilos de los granulocitos humanos. lo que sugiere que se desarrollan a partir de una población de células B restringida. sobre todo si éstos han sido preparados previamente por incubación con factor de necrosis tumoral. SPRENT J. Enfermedad de Graves Hay anticuerpos estimulantes del tiroides [antirreceptor de hormona tirostimulante (TSH)] en el 90% de los casos. ya que los anticuerpos se detectan con cierta antelación a los rebrotes. Allelic diferences in V beta 8. GOLD DP. Los autoanticuerpos promueven in vitro el crecimiento de las células tiroideas.ENFERMEDADES AUTOINMUNES 65. en casos de poliarteritis microscópica. La responsabilidad de los anticuerpos antirreceptor de TSH en la patogenia del hipertiroidismo se demuestra convincentemente por el cuadro de hipertiroidismo que presentan los hijos recién nacidos de madres con enfermedad de Graves. b) rechazo rápido con insulitis de páncreas trasplantados. Otro tipo de ANCA reconocen la mieloperoxidasa. focitos T CD4+ que reconocen péptidos correspondientes a la cadena alfa y a la cadena delta del receptor. la reacción de los anticuerpos con los antígenos correspondientes formaría complejos localmente. otra enzima de los neutrófilos.2 de los pacientes diabéticos contiene un residuo no cargado (serina o valina) en lugar de un ácido aspártico en posición 57. Tras la timectomía se produce una mejoría considerable. mientras que la frecuencia en la población no diabética es del 40-45%. BASTEN A. formando folículos linfoides con centros germinales en la médula del timo. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ JL. SCHRODER K. y anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa tiroidea en el 25 y el 50%. síndrome de Churg-Strauss y poliarteritis nudosa clásica. Cw7. lo que indica una respuesta inmunológica in situ. 89: 9. preferentemente a expensas de linfocitos T citotóxicos. Otros aspectos inmunológicos de la diabetes tipo I son: a)infiltrado linfoide de los islotes (insulitis). Clonas de linfocitos T CD4+ obtenidas del infiltrado glandular proliferan in vitro frente a células tiroideas autógenas. por lo que al parecer desempeñan un papel en el aumento del tamaño de la glándula. Bibliografía especial ADAMS E. Los anticuerpos reconocen epítopos presentes en las cadenas alfa del receptor. Tiroiditis de Hashimoto Hay infiltrados inflamatorios con daño tisular limitado al tiroides. como lo demuestran las miastenias transitorias neonatales que presentan los hijos de madres con miastenia grave. emisor de antígeno o proporcionador de células T que intervienen en la disregulación de la respuesta frente al receptor de acetilcolina. lo que indica que el timo desempeña un papel importante como agente productor de autoanticuerpos. GELPÍ C.2 en el 90-95% de los casos. Los mecanismos patogénicos que llevan a la destrucción de la glándula están mediados por los anticuerpos que reaccionan con los antígenos en la membrana celular y la consecuente activación del complemento y por células con actividad citotóxica dependiente de anticuerpos. Vasculitis Es un síndrome que incluye un grupo heterogéneo de entidades cuyo aspecto fundamental es la inflamación de la pared vascular. B8.687-5. síndrome de ChurgStrauss y glomerulonefritis rápidamente progresiva. El posible papel de este hecho en la instauración de la enfermedad aún no se ha aclarado. Se observa infiltración linfocitaria difusa. Los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y antitiroglobulina pueden actuar como citotóxicos para las células tiroideas. El 90% de los pacientes presentan timitis. conocidos genéricamente con las siglas de ANCA. el cerebro. aunque con muy poca frecuencia. Se han descrito también anticuerpos anti-PR3. en menor cantidad. Esta activación ocasionaría la liberación del material de los gránulos de los neutrófilos. En el suero del 10% de pacientes con timoma se encuentran a menudo anticuerpos contra antígenos del músculo estriado. Intrinsic B cell hyporresponsiveness accounts fort self-tolerance in lysozyme anti lysozyme doubletransgenic mice. Rat T cell reponses to superantigens.743. En más del 90% de los casos hay autoanticuerpos para la tiroglobulina humana. DR3. SLLINS KS.2 and V 8. CD4+ y. que se conoce con las siglas PR3. ha determinado nuevas dimensiones en las enfermedades con base autoinmune para algunas de las entidades. Bfs. Puede afectar vasos de cualquier calibre y localizarse en cualquier punto del organismo. en el suero de pacientes con diversos tipos de vasculitis. En estos casos la hiperplasia del timo incluye infiltración por linfocitos B. Este mismo hallazgo se observa en los ratones NOD. anticuerpos contra este antígeno se encuentran en el 30% de los pacientes con enfermedad de inicio reciente). Los anticuerpos antirreceptor de TSH con frecuencia pertenecen a un solo tipo de cadena ligera. CD8+. Tanto los anticuerpos anti-PR3 como antimieloperoxidasa son capaces de activar neutrófilos in vitro. Se han encontrado también lin- 2737 . de modo que un alelo u otro se encuentra en el 90-95% de los pacientes diabéticos. II. GOODNOW CC. Se detectan anticuerpos antimieloperoxidasa en pacientes con diferentes tipos de vasculitis que incluyen: poliarteritis microscópica. en el 30-40% de los pacientes para el segundo componente del coloide. a expensas de células T activadas. respectivamente. ya que ambos antígenos se pueden expresar en la membrana celular. desencadenando un proceso inflamatorio local. Su valor como signo premonitorio es muy alto. células plasmáticas y macrófagos. DR4.5 beta chains determine responsiveness to staphylococal Miastenia grave Hay anticuerpos antirreceptor de acetilcolina en el 90% de los casos. SURCH CHD.691. En pacientes en remisión completa no se detectan dichos anticuerpos y en los casos de remisión parcial su título disminuye considerablemente. El infiltrado está constituido por linfocitos. debido a la transferencia pasiva de anticuerpos a través de la placenta. Los órganos más afectados suelen ser la piel. La miastenia grave con timitis se asocia a A1. C4B1. El HLA-DR2 se considera un alelo protector. 85: 5. Los DR4 positivos son DQw3. Al menos algunos de los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina son patogénicos. kappa o lambda. y en el 85-100% para el antígeno microsomal (peroxidasa tiroidea). WILSON DB. Proc Natl Acad Sci USA 1992.

El estudio de las distintas inmunodeficiencias primarias ha contribuido de forma importante al conocimiento del sistema inmunitario. tienen como función eliminar de forma precoz el microrganismo invasor y evitar su diseminación. BLUTHMANN H. Las inmunodeficiencias primarias y secundarias son enfermedades causadas por alteraciones cualitativas o cuantitativas de uno o más componentes específicos (linfocitos T y B) o inespecíficos (complemento y células fagocíticas) del sistema inmunitario que determinan una mayor susceptibilidad a padecer infecciones. Clin Immunol Immunopathol 1988. 149: 789795. por otro lado. con características de gravedad y/o frecuencia atípicas. Paralelamente. Science 1990. La causa más común de consulta es la presencia de infecciones de repetición. Tolerance in T cell receptor transgenic mice involves deletion of non mature CD4+CD8+ thymocites. respuesta a antígenos: toxoide tetánico Respuesta a anticuerpos anti-CD3. JANEWAY CHA. mejorar los procedimientos diagnósticos y conseguir tratamientos más específicos y efectivos. Breaking T cell tolerance with foreing and self co-immunogens. PWM: mitógeno pokeweed (o mitógeno de la Phitolacca americana).INMUNOLOGÍA enterotoxin B and mouse mammary tumor virus-encoded products. Las inmunodeficiencias primarias derivan de la alteración intrínseca del sistema inmunitario. En la historia clínica deben recogerse detalladamente los antecedentes familiares y realizarse una minuciosa exploración física. existe una activación directa de los fagocitos al entrar en contacto con el germen. STAERZ UL. Todos los componentes específicos e inespecíficos de este complejo sistema son necesarios para desarrollar una respuesta inmune capaz de defender al organismo de las agresiones externas a que se ve sometido a lo largo de la vida. Cuando un germen patógeno penetra en el organismo. 179: 63-69. CD3. LIN RH. entre las que destacan los tratamientos inmunodepresores. 248: 1.349-1. Hay que llevar a cabo un recuento y fórmula sanguínea. SCHWARTZ RH. CD7. Induction of T cell sinergy by altered T-cell receptor ligand on live antigen-presenting cells. A study of autoimmune B and T cell epitopes of cytochrome c. las quimiotaxinas. RUBIN RL. Pruebas de laboratorio para el estudio de las inmunodeficiencias Respuesta humoral Cuantificación de inmunoglobulinas séricas Titulación de anticuerpos naturales: isohemaglutininas contra grupos sanguíneos Titulación de anticuerpos universalmente presentes: antiestreptolisinas Titulación de anticuerpos posvacunación: antitétanos.18. J. sus valores absolutos y porcentuales y la respuesta a distintos mitógenos y antígenos. Inmunodeficiencias primarias y secundarias N. . CHAN EKL.18 se resumen las técnicas de laboratorio más útiles para el diagnóstico y la clasificación de las inmunodeficiencias. Estas células llegan al foco inflamatorio atraídas por sustancias producidas en la propia zona. En la tabla 20. 333: 742-746. Los factores del sistema del complemento y los anticuerpos también colaboran en la eliminación del germen. CD28 y CD43 Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada: estreptocinasa-estreptodornasa. Antinuclear antibodies (ANAs): Diagnostically specific immune markers and clues toward understanding of systemic autoimmunity. 363: 156-159. datos imprescindibles para orientar los estu2738 TABLA 20. las secundarias pueden deberse a distintas causas. MAMULA MJ. células y moléculas cuya función es la de reconocer. SULLIVAN KF. su normalidad no descarta la presencia de un defecto de la función anticuerpo. STEINMETZ M. EVAVOLD BD. KISIELOW P. HARDIN JA. Diagnóstico.356. Nature 1993. TAN EM. Existen determinaciones analíticas imprescindibles para el diagnóstico de algunas inmunodeficiencias que se comentarán al realizar su descripción. el sistema inmunitario produce una respuesta en la que colaboran de forma coordinada elementos con un alto grado de especificidad. los linfocitos T y B. PPD. CD2. SLOAN-LANCASTER. candidina Sistema mononuclear-fagocítico Prueba del nitroazul de tetrazolio Quimiotaxis. CD8 Respuesta proliferativa in vitro de linfocitos T a mitógenos: PHA. J Exp Med 1994. las infecciones víricas. 47: 121-141. dios posteriores. las pérdidas proteicas graves y otras enfermedades capaces de modificar negativamente la respuesta inmune. inmunoglobulinas de membrana Respuesta proliferativa de linfocitos B a mitógenos y producción de inmunoglobulinas in vitro Respuesta celular Recuento porcentual y absoluto de linfocitos T: CD2. ALLEN PM. Fagocitosis Presencia de moléculas de adhesión CD11/CD18 Sistema del complemento CH50 (actividad hemolítica de la vía clásica) AP50 (actividad hemolítica de la vía alternativa) Hemograma completo Recuento. conocer las alteraciones causantes de algunas de las descritas hace años. el estudio fenotípico de los linfocitos T y B. principalmente los polimorfonucleares y los monocitos-macrófagos. y otros que carecen de esta especificidad. A cell culture model for T lymphocyte clonal anergy. CD4. Por lo general es el médico clínico quien primero sospecha la existencia de una inmunodeficiencia. PWM. CD20. el desarrollo de la biología molecular y la genética han permitido identificar en los últimos años un número importante de nuevas inmunodeficiencias primarias. neutralizar y eliminar los microrganismos y sustancias extraños al organismo. las células fagocíticas y el sistema del complemento. antineumococo Recuento porcentual y absoluto de linfocitos B: CD19. El sistema inmunitario humano está formado por múltiples órganos. por lo que deben estudiarse los anticuerpos naturales y los inducidos posvacunación. Matamoros Flori Concepto. fórmula y morfología leucocitaria PHA: fitohemaglutinina. que son capaces de activar y modificar su membrana haciéndolas aptas para su función destructora. Las células fagocíticas. Nature 1988. J Immunol 1992. El estudio analítico general para hacer la primera aproximación al diagnóstico de inmunodeficiencia debe incluir la cuantificación de las inmunoglobulinas séricas.

pero producen en última instancia una alteración en la respuesta mediada por IgE. fúngicas y bacterianas son también la regla en este cuadro. cuya presencia es casi constante en los pacientes con síndrome de hiper-IgE. estreptococo. no es infrecuente la detección en suero de autoanticuerpos en porcentaje superior al de la población normal. Su herencia es variable. En la forma autosómica recesiva existe una reparación defectuosa del DNA. la terapia de elección. El cuadro infeccioso puede no destacar por la excepcionalidad de los gérmenes que lo producen. La tabla 20. En la forma ligada al sexo el número de linfocitos B puede ser normal o en ocasiones elevado. en las inmunodeficiencias con defecto predominante en la formación de anticuerpos las infecciones bacterianas son las que dominan. los 2739 . como consecuencia de una barrera sinopulmonar o intestinal inmunológicamente defectuosa. los protozoos. es importante realizar un seguimiento analítico de estos autoanticuerpos. Los pacientes presentan un timo con ausencia total de zona corticomedular. En el caso de la deficiencia de IgA. en otros casos el germen no es habitual en la población normal. Investigaciones recientes han demostrado que el gen que codifica la cadena gamma del receptor de la interleucina 2 (IL-2) coincide con el locus de la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. de una terapia correctora de la deficiencia son fundamentales para la supervivencia del paciente. Los cuadros infecciosos de repetición son los trastornos asociados con mayor frecuencia en los pacientes inmunodeficientes. La historia clinicofamiliar es siempre sugestiva: presencia de procesos infecciosos graves víricos asociados o no a otras infecciones bacterianas y/o fúngicas en los primeros meses de la vida. un comité de expertos se reúne periódicamente para clasificar las inmunodeficiencias primarias. junto con los hongos y. aunque frecuentes. siendo menos habituales las víricas y casi inexistentes las fúngicas. ambos situados en el cromosoma Xq13. la asociación más frecuente es con el carcinoma gástrico. deficiencia de IgA o síndrome de Wiskott-Aldrich. corpúsculos de Hassal y linfocitos. Otra asociación importante es la atopia. pero sí por su frecuencia o cronicidad. Asimismo. sin embargo. El diagnóstico precoz y la instauración. y en las que se encuentran afectadas tanto la respuesta humoral como la celular. gérmenes como Staphylococcus aureus. Cuadro clínico. las infecciones bacterianas. pudiendo ser autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. una mala o nula protección frente a antígenos inhalados o ingeridos. una de ellas podría ser la manipulación defectuosa de virus oncogénicos por un sistema inmunitario alterado. presentan distintas mutaciones del gen del receptor gamma de la IL-2 (véase Interleucinas y otras citocinas). En las deficiencias del sistema mononuclear-fagocítico. y una profunda alteración de la inmunidad celular. El tipo de infección guarda clara relación con el tipo de inmunodeficiencia que presenta el paciente. posiblemente las causas de esta asociación son múltiples. a expensas de los linfocitos T y B.19. Actualmente se la conoce como forma clásica de inmunodeficiencia combinada grave.19 recoge la última de estas clasificaciones realizada en 1992. estos cuadros presentan características biológicas y clínicas que los diferencian de los que padecen los individuos sin inmunodeficiencia. si es posible. en su mayor parte son proliferaciones del sistema linfoide. los virus constituyen el mayor problema infeccioso. ya que se desconoce si pueden evolucionar a enfermedad autoinmune. Los procesos autoinmunes son también frecuentes en algunas inmunodeficiencias. su herencia es autosómica recesiva y es indiferenciable clínicamente de la forma clásica. En este tipo de inmunodeficiencias. especialmente la inmunodeficiencia variable común. el hallazgo de Giardia lamblia es muy frecuente. en muchas ocasiones producidos por gérmenes oportunistas. bacteriana y fúngica. La gravedad de la inmunodeficiencia se relaciona con la cantidad de ADA residual. Este hallazgo tiene importantes implicaciones en el diagnóstico prenatal y posnatal. en ocasiones. en caso de existir un donante compatible. 1992) Inmunodeficiencias combinadas Inmunodeficiencias por defecto predominantemente de anticuerpos Otras inmunodeficiencias bien definidas Otras inmunodeficiencias primarias Deficiencias del sistema del complemento Deficiencias de la función fagocitaria Síndromes asociados a la inmunodeficiencia Clasificación de las inmunodeficiencias primarias. tienen un mejor pronóstico. el síndrome de hiper-IgM y algunas deficiencias del sistema del complemento. se revisan las conocidas y se dan orientaciones sobre procedimientos diagnósticos y terapéuticos. Pseudomonas y bacterias de crecimiento intracelular obligados son habituales. es el trasplante de médula ósea (TMO). es la causa de las manifestaciones atópicas de estos pacientes. por esta razón se postuló una alteración localizada en una célula posterior a la célula madre. Actualmente. Las neoplasias y los fenómenos atópicos y autoinmunes también presentan una mayor incidencia. su herencia y sus principales alteraciones inmunes se recogen en la tabla 20.20. en la detección de portadoras y en el desarrollo de un futuro tratamiento génico para esta inmunodeficiencia. pertenecientes a diferentes familias. a edades más tempranas y sin traducción clínica. importante retraso pondostatural y parientes próximos muertos en la primera infancia. Son hereditarias y su evolución espontánea lleva a la muerte en la primera infancia. En las inmunodeficiencias combinadas. en general las más graves. La ausencia de adenopatías y sombra tímica junto a una intensa linfopenia son datos constantes. sin distinción entre las inmunodeficiencias primarias o secundarias. Las inmunoglobulinas séricas fueron indetectables y se la denominó agammaglobulinemia “tipo suizo”. Deficiencia de adenosindesaminasa La inmunodeficiencia por deficiencia de adenosindesaminasa (ADA) representa el 25% de todas las inmunodeficiencias combinadas graves. infecciones graves víricas. en estas reuniones se incluyen nuevas enfermedades. En general.INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS TABLA 20. El cuadro se acompañaba de infecciones graves de etiología vírica. Inmunodeficiencia combinada grave (forma clásica) La forma clásica de inmunodeficiencia combinada grave fue descrita por primera vez en una familia suiza que presentaba varios niños afectados. Las infecciones de repetición por bacterias del género Neisseria son un rasgo común y típico de la mayoría de las deficiencias del sistema del complemento. Posteriormente se observó una importante linfopenia. dato que facilita la sospecha diagnóstica de inmunodeficiencia. es muy elevada en el síndrome de Wiskott-Aldrich y la ataxia-telangiectasia. Los pacientes estudiados con esta inmunodeficiencia. Las causas de esta elevada asociación entre neoplasia e inmunodeficiencia no están bien definidas. Inmunodeficiencias combinadas Las inmunodeficiencias combinadas se caracterizan por presentar alteraciones tanto de las células T como de las B. que explicaría la normalidad de la línea B. Desde 1969 y con el patrocinio de la OMS. en la inmunodeficiencia variable común. Clasificación de las inmunodeficiencias primarias (OMS. ya comprometida con la estirpe T. Las distintas inmunodeficiencias combinadas. como la deficiencia de IgA. La incidencia de neoplasias en las inmunodeficiencias primarias es superior a la de la población normal.

INMUNOLOGÍA

TABLA 20.20. Inmunodeficiencias combinadas
Nombre Inmunodeficiencia combinada grave Posible patogenia Mutaciones en la cadena γ del IL-2R Deficiente reparación del DNA Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA) Deficiencia de purina-nucleósidofosforilasa (PNP) Deficiencia HLA clase II Disgenesia reticular Deficiencia de CD3 γ o CD3 ε Deficiencia de CD8 Presencia de metabolitos tóxicos Presencia de metabolitos tóxicos Transcripción defectuosa de las moléculas de clase II Defecto en la maduración de células T, B y mieloides Defecto de transcripción de las cadenas γ o ε del CD3 Defecto de maduración de células T CD8+ Herencia Ligada al sexo AR AR AR AR AR AR AR Alteraciones ↓ Inmunoglobulinas T ↓ Células T Células B, N o ↑ ↓ Todas las inmunoglobulinas ↓ Células T Células B, N o ↓ ↓ Todas las inmunoglobulinas Progresiva ↓ células T Progresiva ↓ células B Inmunoglobulinas N o ↓ Células B, N Progresiva ↓ células T Inmunoglobulinas N o ↓ Células B, N Células T, N Pancitopenia Inmunoglobulinas N Células B, N Células T, N Inmunoglobulinas N Células B, N Células T ↓

↓: disminución; ↑: aumento; AR: autosómica recesiva; IL-2R: receptor de la interleucina 2; N: normal.

enfermos presentan un número reducido de linfocitos T, una baja respuesta a mitógenos y antígenos e hipogammaglobulinemia. El gen que codifica para esta enzima en el cromosoma 20 presenta mutaciones y deleciones. La ADA, enzima del metabolismo purínico, cataliza de forma irreversible el paso de adenosina a inosina; su ausencia produce un paro metabólico y la acumulación intracelular de adenosina (Ad), desoxiadenosina (dAd) y desoxiadenosintrifosfato (dAdt). La acumulación, especialmente de dAdt, bloquea la activación y proliferación del linfocito T, al inhibir la ribonucleótido-reductasa. Recientemente se ha demostrado una estrecha relación entre la molécula de activación del linfocito T, CD26, y la ADA; se sugiere que CD26 sería el receptor para la ADA. Este hallazgo implicaría a la ADA en la activación de la célula T y su falta conduciría a la inmunodeficiencia. En este sentido, la pobre respuesta de algunos pacientes a la terapia con ADA unida a polietilenglicol, a pesar de disminuir los niveles de dAd, indicaría que la acumulación de estas sustancias no es la causa de la inmunodeficiencia. La detección de la deficiencia enzimática, habitualmente en los hematíes, y la clasificación correcta de esta inmunodeficiencia son fundamentales para aplicar terapéuticas adecuadas en estos pacientes.

que puede intentarse es el TMO en caso de tener un donante compatible.

Deficiencia de antígenos de histocompatibilidad de clase II
Esta inmunodeficiencia combinada grave, con herencia autosómica recesiva, se caracteriza por la ausencia de moléculas HLA de clase II, como consecuencia de un fallo en la síntesis de las cadenas alfa y beta de estas moléculas. Esta deficiencia es evidente en los linfocitos B, macrófagos, células de Langerhans y dendríticas y no se expresan al activar los linfocitos T. Los linfocitos T y B se hallan en proporciones normales en la periferia, pero la inmunidad celular está alterada por la imposibilidad de reconocer antígenos en ausencia de los antígenos de clase II. La función B es variable; en algunos casos existe una profunda hipogammaglobulinemia y en otros todas las inmunoglobulinas son normales. Las manifestaciones clínicas son también variables, en relación con el grado de afectación del sistema inmunitario, pero en general son superponibles a las que presentan las inmunodeficiencias combinadas. Esta falta de homogeneidad clínica y analítica parece indicar la presencia de distintas alteraciones genéticas capaces de producir esta deficiencia. El TMO se ha aplicado con éxito variable.

Deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa
Al igual que ocurre en la deficiencia de ADA, la deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa (PNP) produce un paro en el metabolismo de las purinas, que impide el paso de inosina y guanosina a hipoxantina, guanina y finalmente ácido úrico; secundariamente se produce acumulación intracelular de desoxiguanosina (dG) que pasa mediante fosforilación a desoxiguanosinmonofosfato (dGm) y desoxiguanosintrifosfato (dGt), metabolito capaz de inhibir la ribonucleótido-reductasa, bloquear la síntesis de DNA y producir la muerte celular. Este es el mecanismo por el que se explica en la actualidad la aparición de esta inmunodeficiencia. No es arriesgado pensar que, al igual que la ADA, la PNP pueda estar directamente relacionada con la activación de la célula T y sea por esta vía que cause la inmunodeficiencia. La herencia es autosómica recesiva. Los pacientes presentan una grave alteración de la inmunidad T y una respuesta B normal, que se deteriora al avanzar la enfermedad; pueden aparecer autoanticuerpos, fenómenos autoinmunes y, en ocasiones, gammapatías monoclonales. El único tratamiento 2740

Disgenesia reticular
Esta inmunodeficiencia combinada es la que se presenta con menor frecuencia. Se encuentran afectadas y con un desarrollo defectuoso múltiples estirpes celulares: linfocitos T, B y células mielomonocíticas; su herencia es autosómica recesiva. Las infecciones graves aparecen en el período neonatal inmediato, como consecuencia de la grave pancitopenia que caracteriza el cuadro. En alguno de los casos descritos se ha intentado el TMO con resultados por lo general negativos.

Deficiencia de CD3 γ o CD3 ε
Estas dos nuevas inmunodeficiencias han sido incorporadas en la última clasificación de la OMS. Se caracterizan por una anómala expresión y función del complejo TCR-CD3, consecuencia de mutaciones en los genes que codifican las cadenas CD3 γ o CD3 ε y deben considerarse deficiencias de activación del linfocito T.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS

La deficiencia de CD3 γ se ha descrito en dos hermanos. El cuadro clínico de uno de ellos fue el típico de una inmunodeficiencia combinada grave: diarrea intratable, falta de crecimiento e infecciones víricas graves; por el contrario, el segundo hermano no presentaba proceso patológico alguno. El déficit de CD3 ε es consecuencia de la aparición de una mutación puntual en el gen que codifica esta cadena, en el cromosoma materno; la alteración paterna no es conocida. En ambas inmunodeficiencias el número de linfocitos T y B circulantes es normal, al igual que las cifras de inmunoglobulinas plasmáticas. La herencia en ambos casos es autosómica recesiva.

Deficiencia de linfocitos T CD8
La deficiencia de linfocitos T CD8 se ha descrito en una familia, con herencia autosómica recesiva. Los linfocitos B y las inmunoglobulinas plasmáticas presentan valores normales, los linfocitos T acusan la deficiencia de la población CD8. La clínica es variable entre los miembros de la familia.

Inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos
Las inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos son consecuencia de alteraciones intrínsecas de la célula B o secundarias a anomalías de otras poblaciones celulares que influyen directa o indirectamente en su desarrollo o capacidad funcional y le impiden convertirse en célula productora de anticuerpos. Estas inmunodeficiencias son las más numerosas y constituyen casi el 50% de todas las inmunodeficiencias primarias (tabla 20.21). El hallazgo analítico más significativo es la ausencia total o parcial de todas o de algunas de las inmunoglobulinas o sus subclases. Sin embargo, para establecer el diagnóstico de este tipo de inmunodeficiencias en ocasiones se requieren estudios complementarios a la simple dosificación de inmunoglobulinas. Uno de ellos es el estudio de la función anticuerpo, valorada por la presencia de anticuerpos naturales como las isohemaglutininas o antiestreptolisinas y los inducidos posvacunación; los antígenos más recomendados para realizar estas inmunizaciones activas son el bacteriófago Ø 174, útil para valorar la respuesta primaria y secundaria, o la revacunación con antí-

genos con los que se haya inmunizado previamente al individuo como el toxoide tetánico o diftérico; para valorar la respuesta específica a hidratos de carbono se recomienda utilizar las vacunas neumocócica o meningocócica. La pauta que se ha de seguir en todos estos estudios es la titulación de anticuerpos específicos antes de la vacunación y a las 3-4 semanas de ésta. El estudio de la inmunidad celular debe realizarse para completar el estudio de la inmunodeficiencia. El cuadro clínico más frecuente asociado a las deficiencias de anticuerpos es el de infecciones bacterianas de repetición. El aparato respiratorio es el más afectado; es frecuente que el paciente presente bronquiectasias y distintos grados de insuficiencia respiratoria; la gravedad de estas alteraciones está en relación directa con el tiempo transcurrido desde el inicio del proceso patológico, la realización del diagnóstico de inmunodeficiencia y la instauración de los tratamientos adecuados. Las otitis de repetición y la sinusitis crónica son también manifestaciones habituales. Son frecuentes los cuadros malabsortivos graves, asociados o no a la infestación por G. lamblia; en ocasiones una dieta de exclusión estricta, como si se tratara de un cuadro de intolerancia a alimentos, ha dado buenos resultados en pacientes con un estado nutricional muy precario secundario a esta afección digestiva. Existe una discreta asociación con enfermedades autoinmunes; sin embargo, es frecuente la presencia de autoanticuerpos circulantes sin traducción clínica. El diagnóstico precoz, el tratamiento antibiótico, en ocasiones continuo con rotación de antibióticos para evitar las resistencias, una intensa fisioterapia respiratoria y el tratamiento con gammaglobulina intravenosa han cambiado de forma espectacular el pronóstico y la calidad de vida de estos enfermos.

Agammaglobulinemia ligada al sexo
Fue la primera inmunodeficiencia primaria descrita, en 1952 por BRUTON, quien la diagnosticó en un joven con infecciones bacterianas de repetición y una importante hipogammaglobulinemia. Es quizás una de las inmunodeficiencias primarias mejor estudiadas y de la que se describió, a principios de 1993, la alteración genética que la produce. Su herencia está ligada al cromosoma X, afecta por lo tanto a varones; las mujeres de la familia pueden ser portadoras sanas de la enfermedad; habitualmente existen antecedentes familiares de tíos, primos maternos u otros hijos varones, con procesos infecciosos de repetición y muertes prematuras. Los nive-

TABLA 20.21. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
Nombre Agammaglobulinemia ligada al sexo Síndrome de hiper-IgM Posible patogenia Deleciones y mutaciones puntuales en los genes que codifican para una tirosincinasa de células B Deficiencia en la expresión de de CD40L en linfocitos T Defecto en el cambio de isotipos Deleción de cadenas pesadas de inmunoglobulinas Deficiencia de cadena kappa Deficiencia de IgA Deficiencia de subclases IgG Inmunodeficiencia variable común Hipogammaglobulinemia transitoria del lactante Deleción en el cromosoma 14q32 Mutación puntual en el cromosoma 2p11 Defecto de diferenciación a células B IgA+ Defectos en la diferenciación de isotipos Múltiples Retraso en la maduración B LS LS AR Desconocida AR AR AR Desconocida Desconocida Herencia Alteraciones ↓ Todas las inmunoglobulinas ↓ Células B IgM, IgD ↑ o N Células B (IgM, IgD) +, N ↓ IgD, IgA, IgE Ausencia IgG1 o IgG2, IgG4 Esporádica de IgE e IgA2 ↓ Inmunoglobulinas κ Respuesta de anticuerpos, ↓ o N Células B, N o ↓ B kappa+ ↓ IgA1-IgA2 ↓ De uno o más isotipos IgG

AR, AD ↓ De múltiples isotipos Desconocida Desconocida ↓ IgG-IgA Frecuente en familia con otras inmunodeficiencias

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; LS: ligada al sexo.

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INMUNOLOGÍA

les de IgG son siempre bajos, inferiores a 250 mg/dL, y los de IgA e IgM, ausentes o muy disminuidos. La respuesta de anticuerpos es nula y los linfocitos B maduros (CD19, CD20) periféricos están ausentes, rasgo éste que es característico de la enfermedad. Por el contrario, en la médula ósea se observa un número normal de linfocitos pre-B, lo cual indica que el defecto radica en un bloqueo selectivo del desarrollo de los linfocitos B, ya que las demás poblaciones linfocitarias son normales. Recientemente se ha podido confirmar este extremo, al aislarse el gen causante de la enfermedad. Este gen pertenece a la familia de los protooncogenes src y codifica una tirosincinasa expresada en células B; en las familias afectas presenta distintas deleciones y mutaciones puntuales. El hallazgo y la descripción de este defecto genético revisten una importancia fundamental para profundizar en el conocimiento de esta inmunodeficiencia, estudiar correctamente las portadoras y realizar el diagnóstico prenatal. Las células T presentan alteraciones fenotípicas y funcionales de la subpoblación CD4+, probablemente secundarias a las de los linfocitos B, sin que se conozca con precisión su significado. Clínicamente los pacientes presentan infecciones bacterianas de repetición de inicio precoz, por lo común en los primeros 6-9 meses de vida, que en muchas ocasiones determinan el ingreso hospitalario por su gravedad; el curso de la enfermedad puede complicarse seriamente debido a la infección por Mycoplasma sp, cuya manifestación más grave es la artritis, que es dolorosa, de difícil resolución y de la que se han conseguido algunas remisiones parciales con dosis altas de gammaglobulina; también puede aparecer una infección crónica por echovirus, generalmente de curso insidioso y mortal y en la que se han intentado altas dosis de gammaglobulina o suero hiperinmune para echovirus, sin resultados positivos. Las infecciones del aparato digestivo son frecuentes y habitualmente están causadas por G. lamblia, Campylobacter sp, Yersinia sp y Cryptosporidium sp. Los varones con hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia que presentan manifestaciones clínicas antes de los primeros 2 años de vida y no tienen antecedentes familiares pueden considerarse una variante de la enfermedad, que aparecería como consecuencia de mutaciones ocurridas en el propio individuo. La descripción de agammaglobulinemia en niñas sugiere la existencia de una forma autosómica recesiva, aunque son pocos los casos descritos. El diagnóstico precoz y el tratamiento con dosis elevadas de gammaglobulina intravenosa han mejorado mucho la calidad y expectativa de vida de estos pacientes, que han empezado a superar la segunda y la tercera décadas de la vida. Tras la localización del defecto genético en la forma ligada al cromosoma X, queda abierta la puerta para la terapia génica de esta enfermedad.

por la acción de distintas citocinas secretadas por las células T y por contactos físicos entre células T y B a través de varias moléculas. Una de estas moléculas es el antígeno CD40 expresado en la membrana de las células B, que se une a la molécula CD40L, expresada en las células T activadas. Los linfocitos T de los pacientes con síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X son incapaces de expresar CD40L cuando se activan, lo que sugiere una posible relación causal con la enfermedad. Estos pacientes presentan deleciones en el gen de CD40L, que se localiza en el cromosoma X (véase Linfocitos B). La corrección mediante terapéutica génica de este defecto puede ser la solución definitiva para estos pacientes, que en la actualidad se benefician de tratamientos sustitutivos con gammaglobulina intravenosa.

Deleción de genes de cadenas pesadas de inmunoglobulinas
La deficiencia de algunos isotipos de inmunoglobulinas puede deberse en ocasiones a deleciones presentes en los genes que codifican las regiones constantes de estas inmunoglobulinas. Estudios poblacionales realizados en Italia y Suecia demuestran que el 10-20% de los individuos estudiados son portadores de este tipo de deleciones. La mayoría de ellos son sanos, lo que indica la existencia de mecanismos compensadores que impiden su manifestación clínica.

Deficiencia de cadena kappa
Normalmente, las inmunoglobulinas con cadenas ligeras kappa predominan, en una proporción aproximada de 2:1, sobre las inmunoglobulinas con cadenas ligeras lambda. En la bibliografía se recoge un número reducido de pacientes con infecciones de repetición de gravedad variable y deficiencia selectiva de inmunoglobulinas con cadenas kappa. La causa parece residir en la existencia de una o varias mutaciones puntuales en los genes que codifican para esta cadena.

Deficiencia de IgA
Es la más frecuente de las inmunodeficiencias primarias. Su diagnóstico exige la presencia de una concentración de IgA sérica inferior a 5 mg/dL. En este déficit, los linfocitos IgA+ son incapaces de madurar hasta células plasmáticas productoras de IgA. En Europa su frecuencia estimada es de 1/500 individuos, mientras que en Japón es de 1/18.500. Un gran porcentaje de individuos con deficiencia de IgA son sanos. Su herencia no está bien establecida. Es interesante señalar que, en ocasiones, esta deficiencia y la inmunodeficiencia variable común aparecen en distintos miembros de una misma familia, lo que puede sugerir una patogenia común. Es frecuente su asociación a deficiencias de subclases de IgG, especialmente de IgG2, que siempre deben estudiarse en el contexto de un paciente con deficiencia de IgA. Desde el punto de vista molecular, los genes que codifican las cadenas α1 y α2 de la IgA son normales, al igual que su expresión en la membrana linfocitaria. No obstante, estos linfocitos coexpresan mayoritariamente IgM, lo que sugeriría cierta inmadurez celular. Estudios recientes señalan la posible asociación de esta deficiencia con el sistema HLA y los antígenos de clase III relacionados con el locus del factor C4 del complemento. Las manifestaciones clínicas, en los pacientes que las presentan, son variables. Las infecciones más importantes son las respiratorias de repetición, de distinta gravedad, asociadas en ocasiones a cuadros de asma. La afectación digestiva puede ser infecciosa y en ocasiones está relacionada con distintas alergias alimentarias. En esta inmunodeficiencia las manifestaciones atópicas, especialmente cutáneas, y las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso y la anemia hemolítica, son frecuentes. La gammaglobulina intravenosa puede estar indicada en los casos con manifestaciones clínicas infecciosas. En estos pacientes debe analizarse la presencia de anticuerpos anti-IgA circulantes, antes de iniciar el tratamiento con gammaglobu-

Hipogammaglobulinemia con hiper-IgM
Los pacientes afectos de hipogammaglobulinemia con hiper-IgM presentan niveles séricos bajos de IgA, IgG e IgE y normales o aumentados de IgM e IgD; sus linfocitos B circulantes, numéricamente normales, expresan de forma exclusiva IgM e IgD en su superficie. El cuadro clínico se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes, enfermedades autoinmunes y la aparición de síndromes linfoproliferativos en un porcentaje elevado de pacientes. El cuadro típico es de herencia ligada al sexo, aunque se ha descrito un número reducido de pacientes con herencia autosómica recesiva. Existen algunos casos comunicados como inmunodeficiencia secundaria a una rubéola neonatal, analíticamente indistinguibles de las formas hereditarias. Al igual que para la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, recientemente se ha descrito la alteración molecular causante de esta inmunodeficiencia. Los linfocitos B de los pacientes con síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X son incapaces de realizar el switch o cambio en la producción de los distintos tipos de inmunoglobulinas y pasar de células productoras de IgM/IgD a productoras de otros isotipos de inmunoglobulinas. Este proceso de cambio está regulado 2742

conocida también como síndrome variable común o hipogammaglobulinemia adquirida. IgG e IgM es inferior a 500 mg/dL. que en muchas ocasiones no se diagnostica. la cual es recomendable comprobar midiendo la tasa de anticuerpos específicos posvacunación. carcinoma gástrico y linfomas. El tratamiento con gammaglobulina se indicará según la susceptibilidad a las infecciones. En el caso de que esta última se retrase.22. pero las manifestaciones clínicas aparecen sobre todo en la adolescencia o entre la tercera y la cuarta décadas de la vida. junto al eccema. lo que determina una expresión deficitaria de TABLA 20. la ataxia-telangiectasia y el síndrome de Di George (tabla 20. El tratamiento de forma precoz con Otras inmunodeficiencias bien definidas En este apartado se incluyen cuadros que. anti-polisacáridos Células B. la coagulopatía que aparece como consecuencia de estas alteraciones plaquetarias suele ser. ↓ Ac. No se conoce cuándo se inicia la inmunodeficiencia. Es una inmunodeficiencia poco frecuente. se agravan las afecciones infecciosas y aparecen con frecuencia procesos linfoproliferativos. Son el síndrome de Wiskott-Aldrich. con escasas manifestaciones clínicas. lo que la diferencia de la agammaglobulinemia ligada al sexo. el gen que codifica para este síndrome se localiza en la zona p1. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia Durante los primeros 3-6 meses de vida. los niveles de inmunoglobulinas totales se sitúan entre 200 y 400 mg/dL y el número de linfocitos B es normal. la primera y más grave manifestación de la enfermedad. hallazgos recientes han demostrado una importante alteración en la inmunidad mediada por células T. la suma de IgA. Ac: anticuerpos. Otras inmunodeficiencias bien definidas Nombre Síndrome de Wiskott-Aldrich Ataxia-telangiectasia Síndrome de Di George Posible patogenia ¿Defecto de glucosilación en células hematopoyéticas? Defecto de reparación del DNA Embriopatía LS AR Desconocida Herencia Alteraciones ↓ IgM. especialmente en los niños. Disminuyen de forma progresiva los linfocitos T y la respuesta a mitógenos y antígenos. En este síndrome están alterados los procesos de glucosilación. Inmunodeficiencia variable común La inmunodeficiencia variable común. avanza el deterioro inmune. en especial. Con la edad. 2743 . Suele haber una disminución de los linfocitos B y T CD4+. La respuesta de anticuerpos está conservada para antígenos proteicos y el título de anticuerpos naturales es bajo. así como una mayor incidencia de procesos neoplásicos. pero la mayoría de ellos no secretan inmunoglobulinas o lo hacen de forma deficitaria. cuya consecuencia es la imposibilidad de producir anticuerpos antipolisacárido.INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS lina. Por lo general. y las pautas de vacunación han de retrasarse hasta que exista una respuesta correcta de anticuerpos. LS: ligada al sexo. Un cuadro de insuficiencia respiratoria grave es la principal causa de muerte de estos pacientes. por lo general neumonías de repetición y sin hipogammaglobulinemia. aparece la denominada hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia. junto a la inmunodeficiencia. En la actualidad. que en ocasiones es tan importante como la de los pacientes con inmunodeficiencia variable común. presentan otras características que permiten definirlos de forma individualizada. con las dosis e intervalos adecuados. eccema e infecciones bacterianas de repetición. Afecta por igual a ambos sexos y la herencia es variable. IgE y subclases IgG ↑ IgM Inmunoglobulinas N o ↓ Células B. mientras que otros lo hacen correctamente. Existe una pobre o nula respuesta en anticuerpos e infecciones bacterianas de repetición. La necesidad de tratamiento con gammaglobulina es excepcional. Estos pacientes reordenan de forma correcta los genes para las zonas constantes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. en alguna medida. Los cuadros infecciosos de repetición justifican el tratamiento con gammaglobulina intravenosa.22). la lenta maduración de los niveles séricos de estas proteínas en la infancia y el amplio intervalo de normalidad aconsejan ser muy restrictivo en su diagnóstico. Los linfocitos B son capaces de activarse y proliferar in vitro a distintos estímulos. El TMO se ha intentado con poco éxito. siempre deben realizarse como mínimo dos determinaciones para confirmarlo. ha mejorado notablemente la esperanza y la calidad de vida de estos pacientes. antibióticos y gammaglobulina intravenosa. Las respuestas celulares son también variables. afecta por igual a ambos sexos. las técnicas para cuantificar estas subclases están bien estandarizadas y permiten un diagnóstico fiable. Síndrome de Wiskott-Aldrich El síndrome de Wiskott-Aldrich es una inmunodeficiencia con herencia ligada al sexo. el niño presenta una hipogammaglobulinemia fisiológica. Los pacientes afectos presentan trombocitopenia. La incidencia parece ser superior en familiares de individuos afectos de deficiencia de IgA o inmunodeficiencia variable común. Las plaquetas son más pequeñas que las normales y su vida media es inferior. N Progresiva ↓ células T ↓ IgA. Es motivo de discusión si la alteración B es primaria o secundaria a la de las células T o si bien las dos poblaciones linfocitarias presentan alteraciones. como consecuencia de la disminución paulatina de la IgG materna. siempre deben utilizarse los preparados comerciales que presenten los niveles de IgA contaminante más bajos. desaconsejar el tratamiento. especialmente respiratorias y digestivas. La deficiencia más frecuente es la de IgG2. La presencia de autoanticuerpos sin traducción clínica es frecuente.1 del cromosoma X. sin embargo. es un síndrome heterogéneo caracterizado por una franca panhipogammaglobulinemia. ya que pueden ser la causa de reacciones anafilácticas graves y. El paciente debe controlarse hasta que normalice la producción de inmunoglobulinas. En un principio se consideró que esta inmunodeficiencia era consecuencia de la alteración intrínseca del linfocito B. sin embargo. adquirida a través de la placenta y el inicio progresivo de la producción propia de anticuerpos. algunos pacientes no responden a estímulos mitogénicos o antigénicos. que puede persistir hasta los 2 o 3 años. Deficiencia selectiva de subclases de IgG El diagnóstico de la deficiencia de una o más subclases de IgG suele realizarse ante un paciente con bronquiectasias graves no catalogadas o infecciones recurrentes respiratorias de predominio bacteriano. Los valores de inmunoglobulinas séricas son bajos para la IgM y elevados para la IgA. y se ignora el porqué se produce menos proteína. N Progresiva ↓ células T AR: autosómica recesiva.

Las manifestaciones clínicas presentes en el síndrome de Di George total son las de una inmunodeficiencia combinada grave. CD3. IL-4. sin presentar procesos patológicos. entre ellas la sialoforina (CD43). La forma total es poco frecuente. En la mayoría de los casos pueden demostrarse deleciones en el cromosoma 22q11. La ataxia aparece antes de los 2 años de vida. Este síndrome puede presentarse de dos formas: parcial o total. En ocasiones. No existe tratamiento efectivo. en el 11. Entre las moléculas implicadas en esta alteración se encuentran distintos receptores de la membrana como el receptor de la célula T (TCR). Estas anomalías tienen también su expresión en la producción de niveles elevados de alfafetoproteína y antígeno carcinoembrionario. pero tras la estimulación de células T no se produce IL-2. la micrognatia y la implantación baja de los pabellones auriculares. una respuesta a mitógenos y antígenos deficiente. estos linfocitos en ocasiones presentan un fenotipo inmaduro. que se resumen en la tabla 20.INMUNOLOGÍA TABLA 20. CD2 o CD43. en menor número. por lo general estos enfermos mejoran con la edad al desarrollarse el timo residual. Deficiencia en la transducción de señales Recientemente se ha descrito un reducido número de pacientes con infecciones graves de repetición y alteraciones en la transducción de señales. Actualmente se desconoce la causa de esta inmunodeficiencia.23. más tarde se producen infecciones víricas. Deficiencia de interleucina 2 Se ha descrito un niño con un cuadro clínico compatible con una inmunodeficiencia combinada grave y número de linfocitos T y B circulantes normales. El tratamiento mediante trasplante de timo o con hormonas tímicas es una indicación excepcional en los casos de la forma total del síndrome. La existencia de IL-2 recombinante permite una terapia sustitutiva en este y otros síndromes en los que se demuestra una relación causal entre la ausencia o anormalidad de esta molécula y la inmunodeficiencia. La ataxia-telangiectasia es una enfermedad genéticamente heterogénea. Su patogenia es actualmente desconocida y el número de casos descritos muy limitado. esto explica la extrema susceptibilidad de estos pacientes a las radiaciones ionizantes. in vitro estas alteraciones quedan reflejadas en la deficiente proliferación T. La linfopenia suele ser un hallazgo constante y es consecuencia de la linfopenia T. telangiectasias vasculares e inmunodeficiencia variable con afectación de los linfocitos T y B. Deficiencia primaria de linfocitos CD7 La bibliografía recoge un caso de inmunodeficiencia combinada grave asociada a la ausencia de expresión del antígeno CD7. en los cuales se ha descartado por completo la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). La gammaglobulina intravenosa puede estar indicada en los pacientes que presentan deficiencias de subclases de IgG. localizadas en el brazo largo del cromosoma 14 y. La IgA y la IgE presentan valores bajos y algunos pacientes asocian deficiencias de IgG2 e IgG4. Otras inmunodeficiencias primarias Por primera vez la OMS recoge en su clasificación un reducido número de inmunodeficiencias agrupadas bajo el epígrafe “otras inmunodeficiencias primarias”. debido a alteraciones en las enzimas que intervienen en su regulación. El estudio analítico muestra una linfopenia progresiva. La reparación del DNA es defectuosa. No se ha podido demostrar la causalidad entre la alteración genética responsable del síndrome de Wiskott-Aldrich y estas deficiencias. En la forma parcial las manifestaciones varían según el grado de afecta2744 Deficiencia de múltiples citocinas Estudios moleculares han demostrado que 2 niños con inmunodeficiencia combinada grave y deficiente secreción de IL-2. síntesis y reparación. ciertas glucoproteínas de las membranas linfocitaria y plaquetaria. Las infecciones de repetición son inicialmente bacterianas y afectan sobre todo el tracto respiratorio. IL-5 e interferón gamma (IFN-γ) presentan una alteración funcional del factor nuclear de células T activadas (NF-AT). molécula reguladora e imprescindible para que se realice la transcripción de los genes de estas citocinas. La respuesta de anticuerpos inducida posvacunación no es normal y las pruebas cutáneas frente a . Se ha demostrado que esta producción deficiente de IL-2 es consecuencia de un defecto previo al proceso de translación. se encuentran múltiples alteraciones cromosómicas. que afecta el normal desarrollo de los órganos derivados del tercero y el cuarto arcos faríngeos: el timo y las glándulas paratiroideas. superponible al del timocito y caracterizado por la expresión de CD1 y/o coexpresión de CD4 y CD8. llegando a tener un comportamiento inmune casi normal y. las telangiectasias se inician en la esclerótica. La deficiente respuesta a mitógenos de las células T se corrige in vitro al añadir IL-2. Ataxia-telangiectasia Esta enfermedad se caracteriza por un cuadro de ataxia. la movilización del calcio intracelular y la producción de diacilglicerol no son normales. que pueden ser graves. moléculas fundamentales para la activación del linfocito T y la transducción de señales al interior celular. Deficiencia primaria de linfocitos CD4 Se ha descrito un reducido número de pacientes con valores bajos persistentes de linfocitos CD4. en ocasiones discreta hipogammaglobulinemia e infecciones de repetición fundamentalmente micóticas. Otras inmunodeficiencias primarias Deficiencia primaria de células CD4+ Deficiencia primaria de células CD7+ Deficiencia de interleucina 2 Deficiencia múltiple de citocinas Deficiencia en la transducción de señales ción tímica.23. cuyo pronóstico es grave. los enfermos presentan una incidencia muy elevada de neoplasias y una sensibilidad extrema a las radiaciones ionizantes. por tanto. Síndrome de Di George El síndrome de Di George es una malformación congénita múltiple. habitualmente en la adolescencia. y el progresivo deterioro inmune y neurológico conduce a la muerte. se hereda de forma autosómica recesiva. La tetania hipocalcémica secundaria al hipoparatiroidismo suele ser la causa del primer ingreso hospitalario y orienta en muchas ocasiones el diagnóstico. útiles para el diagnóstico precoz de la enfermedad. seguida de dificultades en el habla y coreatetosis. ya que es habitual la presencia de restos tímicos o tejido tímico ectópico. La gammaglobulina puede ser de utilidad en los pacientes con la forma parcial que presenten infecciones bacterianas de repetición. Características fenotípicas de estos enfermos son el hipertelorismo. con ausencia de mRNA para la IL-2. a expensas sobre todo de la población T CD4. en particular roturas y translocaciones. fallo en la secreción de IL-2 y en la expresión en la membrana de su receptor IL-2R. a unos linfocitos B normales en la periferia se asocian una discreta hipogammaglobulinemia y una respuesta de anticuerpos postinmunización deficitaria.

y las producidas por Neisseria. Su herencia es autosómica dominante y sus manifestaciones clí2745 . estos procesos autoinmunes asociados a deficiencias del complemento presentan características clínicas y analíticas que los diferencian de los cuadros típicos no asociados a estas deficiencias. gérmenes cuya destrucción depende de procesos de fagocitosis y muerte intracelular. Se asocian a meningitis meningocócica de repetición.24 se recogen las deficiencias primarias de este sistema. con producción secundaria de autoanticuerpos e inmunocomplejos. respectivamente. especialmente el C4AQO. C1s. obteniéndose valores muy bajos o nulos. LES/l vasculitis. AR: autosómica recesiva. como el lupus eritematoso sistémico (LES) o la crioglobulinemia mixta esencial. también son frecuentes las septicemias gonocócicas y. la opsonización y la citotoxicidad directa frente a células y microrganismos. El componente deficitario puede determinarse individualmente valorando su concentración como proteína o bien por su capacidad hemolítica dentro del sistema. Deficiencia de C1-inhibidor La deficiencia congénita del C1-inhibidor es una de las deficiencias más frecuentes del sistema del complemento. este síndrome presenta peculiaridades como la ausencia de autoanticuerpos típicos del LES [anticuerpos antinucleares (ANA)] y el ser en su mayoría Ro+. C2 y C4. quizás una deficiente eliminación de inmunocomplejos circulantes y tisulares por parte de un sistema del complemento alterado ocasiona el depósito de dichos complejos en los tejidos. factor del sistema del complemento a padecer estas afecciones. Su deficiencia provoca la ausencia de producción de C3a y C3b y de la C5-convertasa que inicia la activación del complejo de ataque. Su incidencia entre los pacientes que sufren meningitis de repetición o infecciones por serotipos de meningococos poco comunes es elevada. raras veces de curso fulminante. Las más frecuentes son la de C6 y la de C7. habitualmente de curso mortal en horas. LES/l Autoinmune. Por otra parte. hacen sospechar que su número real sea muy superior.INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS distintos antígenos son negativas. En la tabla 20. el C4 y el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6. polimiositis AR Infecciones piógenas AR Autoinmune. las enfermedades por inmunocomplejos. especialmente producidas por Neisseria sp. TABLA 20. LES/l: síndrome parecido al lupus eritematoso sistémico. Las enfermedades por inmunocomplejos. LES/l Autoinmune. la deficiencia de uno de ellos inhibe su formación. Deficiencias del C3 y componentes de la vía alternativa El C3 es el componente mayoritario del sistema del complemento. Las técnicas para medir la vía clásica de activación o la alternativa son la del CH50 y la AP50. la circulación extracorpórea o la presencia de autoanticuerpos frente a alguna de las proteínas del sistema como el C1q o el C3bBb (C3-NF). La normalización de la capacidad hemolítica al añadir la proteína deficitaria confirma la deficiencia. Deficiencias de los componentes de la vía clásica Este grupo incluye las deficiencias de C1q. Deficiencias del sistema del complemento Deficiencia Herencia AR AR AR AR Trastorno asociado Localización cromosómica 1 12 6 6 19 9 5 5 1 9 1 5 11 4 1 ? X Deficiencias del sistema del complemento El sistema del complemento es un pilar fundamental de la inmunidad innata del organismo. LES/l Autoinmune. cuya consecuencia es una mala catabolización del C3b.24. No se conoce actualmente la lesión molecular causante de la inmunodeficiencia. La deficiencia de properdina provoca la alteración de la vía alternativa al no estabilizarse la enzima C3/C5-convertasa. El diagnóstico se establece midiendo la capacidad hemolítica total del sistema. la localización cromosómica de la alteración y su herencia. el mayor acceso a las técnicas de estudio. la herencia es autosómica recesiva y los individuos heterocigotos se detectan porque son portadores de aproximadamente la mitad de la proteína deficitaria. LES/l Infecciosa (Neisseria) AR Autoinmune. La incidencia de estas deficiencias es baja. La deficiencia del factor B sólo se ha descrito en formas heterocigotas. en el que actúan todos los componentes. Las deficiencias del sistema del complemento se asocian principalmente a dos tipos de afecciones: las infecciones de repetición producidas fundamentalmente por estafilococos y estreptococos. especialmente el LES. Se han descrito deficiencias de los factores I y H. C1r. más excepcionales. es frecuente la presencia de glomerulonefritis. LES/l Infecciosa (Neisseria) AR Autoinmune. pueden ser causa de deficiencias secundarias del complemento. la activación incontrolada del C3 y la deficiencia secundaria de este factor. La deficiencia de factor D es infrecuente y también se asocia a infecciones por Neisseria sp. Existen deficiencias congénitas de casi todos los componentes de este sistema. la elevada incidencia de procesos autoinmunes en parientes heterocigotos de individuos con deficiencia completa de C2 y en los individuos con alelos nulos del C4. LES/l Infecciosa (Neisseria) AR Autoinmune. en segundo lugar se asocian a enfermedades producidas por inmunocomplejos. Está constituido por un numeroso grupo de proteínas y glucoproteínas que interaccionan entre sí y participan. LES/l Infecciosa (Neisseria) AR Autoinmune. en procesos como la inflamación. sugieren la existencia de un factor genético adicional que predispondría al individuo con deficiencia de algún Deficiencia de los componentes terminales Los componentes terminales del C5 al C9 forman el denominado complejo de ataque. vasculitis y un síndrome urémico-hemolítico asociado a déficit de factor H. LES/l Infecciosa (Neisseria) AR Autoinmune. LES/l Infecciosa (Neisseria) AR Infecciosa (Neisseria) AD Edema angioneurótico familiar AR Infecciones piógenas AR Infecciones piógenas ¿AR o LS? Infección por Neisseria LS Infección por Neisseria AD: autosómica dominante. el shock séptico. C1q C1r C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 α C8 γ C8 β C9 C1-inhibidor Factor I Factor H Factor D Properdina Autoinmune. asociadas a enfermedades por inmunocomplejos. el hallazgo de una elevada frecuencia de alelos nulos de ciertos componentes en la población normal y el reconocimiento en estudios familiares de individuos asintomáticos que presentan deficiencia. lo que confirma la importancia de la vía alternativa en la respuesta a estos gérmenes. Los trastornos asociados son las infecciones de repetición. de forma directa o a través de sus productos de activación. sin embargo. las afecciones asociadas con mayor frecuencia son las sepsis o meningitis por Neisseria sp. la estrecha relación que existe entre los genes que codifican el C2. la inflamación de éstos y la liberación de autoantígenos. El mecanismo de esta asociación no es bien conocido. LS: ligada al sexo.

que cursa como una inmunodeficiencia combinada grave. para que el enfermo pueda tomar precauciones ante la aparición de los brotes. En ocasiones el cuadro de angioedema puede ser importante y poner en peligro la vida del paciente. debido a la aparición de mutaciones puntuales en el gen que codifica el C1-inhibidor. se estudia con mayor detalle en otra sección de esta obra (tabla 20. Entre ellas. LS: ligada al sexo. NAT: nitroazul de tetrazolio. su uso debe limitarse a situaciones de urgencia o para prevenir el edema en el transcurso de intervenciones quirúrgicas. los restantes pacientes tienen una proteína no funcionante. AR AR Alteraciones Prueba del NAT negativa Citocromo b N o ↓ Deficiencia de integrinas leucocitarias: CD11a/CD18 CD11b/CD18. El tratamiento con andrógenos. La deficiencia genética del receptor CR3 (CD11b/CD18) se produce en la deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD) que.25). respuesta T disminuida y deficiencia parcial de IgA. dos de las que han sido mejor estudiadas en estos últimos años son la enfermedad granulomatosa crónica y la LAD. que afectan principalmente la cara. actualmente se considera un hecho adquirido como consecuencia de la enfermedad. Otros síndromes asociados a inmunodeficiencias En la tabla 20.95 o CD11c/CD18). La herencia es autosómica recesiva. 2746 Anomalías cromosómicas El síndrome de Bloom se caracteriza por un acusado retraso del crecimiento. CD11c/CD18 Deficiente adherencia y endocitosis ↓ Muerte intracelular ↓ Muerte intracelular ↓ Muerte intracelular Enfermedad crónica granulomatosa Defecto de adhesión leucocitaria Deficiencia de glucosa-6fosfato-deshidrogenasa Deficiencia de mieloperoxidasa Deficiencia de gránulos secundarios AR AR AR AR: autosómica recesiva. ex- . Es muy importante realizar un diagnóstico precoz. eritema facial y telangiectasias. Se citan también brevemente otros síndromes que en ocasiones se asocian a inmunodeficiencia y que se estudian con más detalle en otros capítulos de esta obra. déficit genético de la cadena β (CD18) de las integrinas leucocitarias. CD11b/CD18 o CR3 y p150. Defectos de la función fagocitaria Los defectos de la función fagocitaria constituyen un grupo de enfermedades recogidas de forma individualizada en la clasificación de la OMS (tabla 20. a través del cual se produciría una transinhibición de la expresión del gen normal a través de los productos derivados del alelo mutante. la orofaringe.26 se recogen los síndromes congénitos y hereditarios que pueden en ocasiones asociarse a inmunodeficiencia. hizo pensar que sería una causa predisponente de la enfermedad. TABLA 20. con valores séricos de la proteína inferiores al 20% del valor normal. Aproximadamente el 80% de las deficiencias son cuantitativas. El síndrome de Down o trisomía 21 puede en ocasiones asociarse a cierto grado de inmunodeficiencia. sin embargo.25) (véase la sección Hematología). como se mencionó antes. si no se toman las medidas adecuadas. fotosensibilidad. *Estas enfermedades se estudian en la sección Hematología. La LAD. las extremidades y el abdomen. se debe al déficit genético de CD18 o cadena β común de las integrinas leucocitarias. neutropenia. por su corta vida media. detectada en pacientes con LES. Existe C1-inhibidor purificado que. Otros síndromes asociados a inmunodeficiencia Anomalías cromosómicas Síndrome de Bloom Síndrome de Fanconi Síndrome de Down Condensación anormal de heterocromatina en cromosomas 1. La anemia de Fanconi presenta alteraciones cutaneosqueléticas. Aquí se describirán aquellos en los que la inmunodeficiencia es un componente importante: el síndrome de hiper-IgE. no puede utilizarse como terapia sustitutiva. Investigaciones recientes intentan explicar esta deficiencia por un mecanismo molecular no descrito previamente. El diagnóstico se establece en el laboratorio mediante la determinación de los niveles séricos de la proteína y el estudio de su capacidad funcional.9 y 16 Síndromes multisistémicos hereditarios Albinismo parcial Síndrome de Chediak-Higashi Hipoplasia cartílago-pelo Agenesia del cuerpo calloso Defectos metabólicos hereditarios Deficiencia de transcobalamina 2 Acrodermatitis enteropática Oroticoaciduria hereditaria tipo I Deficiencia de biotina dependiente de carboxilasa Hipercatabolismo de inmunoglobulinas Hipercatabolismo familiar de inmunoglobulinas Linfangiectasia intestinal Otros síndromes Síndrome de hiper-IgE Candidiasis mucocutánea crónica Hiposplenia o asplenia Susceptibilidad anómala al virus de Epstein-Barr Deficiencia de receptores del complemento La deficiencia del receptor tipo I para el complemento CR1 (CD35).INMUNOLOGÍA TABLA 20. la candidiasis mucocutánea crónica y el síndrome linfoproliferativo ligado al sexo.25. La incidencia de neoplasias es muy elevada en este síndrome. se ha mostrado efectivo y está indicado en los pacientes que presentan una alta frecuencia de cuadros de edema. La respuesta de las células T está alterada y puede haber también una discreta hipogammaglobulinemia. Defectos de la función fagocitaria* w Nombre Posible patogenia Defecto metabólico Deficiencia de moléculas de adhesión Deficiencia enzimática Deficiencia enzimática Deficiencia de mRNA lacto-ferritina Herencia LS.26. secundario a la infección por el virus de Epstein-Barr. que aumentan la síntesis de C1-inhibidor. Sus peculiares características no permiten restringirlas al capítulo de inmunodeficiencias primarias y se desarrollan en otra sección de esta obra (véase la sección Hematología). dicha cadena es común para las tres integrinas leucocitarias: LFA-1 (CD11a/CD18. nicas más frecuentes son brotes repetitivos y por lo general autolimitados de angioedema. inestabilidad cromosómica.

anemia aplásica o desarrollar finalmente un linfoma. la gammaglobulina intravenosa. La agenesia del cuerpo calloso se ha asociado en ocasiones a inmunodeficiencia. La acrodermatitis enteropática se caracteriza por un cuadro de eccema. en algunos pacientes se ha descrito la deficiencia de manasa en sus monocitos. factor clave en estos procesos. En esta enfermedad se debe descartar la presencia de un trastorno endocrino. la hipogammaglobulinemia es el dato más llamativo y la administración de vitamina B12 revierte el proceso. Síndrome de hiper-IgE El síndrome de hiper-IgE es una inmunodeficiencia poco frecuente caracterizada por una elevación importante de la IgE sérica. malabsorción. en los casos en que se demuestran anomalías de la respuesta de anticuerpos. la hipogammaglobulinemia siempre se asocia a hipoalbuminemia. a veces. secundario a la deficiencia del ligando Sialyl-Lewis X para la E-selectina (véase Integrinas y otras moléculas de adhesión). Haemophilus influenzae y Candida albicans. En el hipercatabolismo familiar. facies dismórfica y retraso de crecimiento. debido a un transporte defectuoso de la vitamina B12. la alteración inmune que puede ocasionar esta afección no está definida. La condensación anormal de la heterocromatina de los cromosomas 1. La oroticoaciduria tipo I se acompaña de linfopenia T. el tratamiento correcto con biotina resuelve el cuadro. alteraciones óseas y del metabolismo de la glucosa e infecciones de repetición. enanismo y retraso mental. principalmente a expensas de linfocitos T CD4+. pueden presentar luego agammaglobulinemia. El déficit de carboxilasa dependiente de biotina se asocia a deficiencia de IgA y de linfocitos T. la respuesta frente a virus y parásitos también es defectuosa. Algunos pacientes con hipoplasia cartílago-pelo presentan deficiencia celular. El cuadro suele evolucionar mal. acompañada de dermatitis crónica e infecciones bacterianas recurrentes. ya que no es infrecuente su asociación a poliendocrinopatías familiares. Las manifestaciones clínicas más características son los abscesos cutáneos recidivantes sin signos inflamatorios causados principalmente por Nuevas inmunodeficiencias Con posterioridad a la clasificación de la OMS de 1992 se describió un nuevo síndrome caracterizado por infecciones de repetición. procesos fundamentales en la respuesta celular a la infección. se han descrito casos esporádicos en mujeres y algunas familias tienen un patrón autosómico recesivo. mientras que el IFN-γ tiene un efecto antagónico. Candidiasis mucocutánea crónica Es una inmunodeficiencia poco frecuente que se caracteriza por la persistencia y cronicidad de infecciones cutaneomucosas producidas por Candida sp. aureus. La terapia con cinc habitualmente mejora el cuadro. posiblemente a través de un mecanismo inmunorregulador. caracterizada por la acumulación anormal de melanina en los melanocitos. por una deficiencia selectiva de IgG2. de la proliferación linfocitaria y de la regeneración epitelial. La herencia podría ser autosómica recesiva.INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS presada por un número bajo de células T y baja respuesta a mitógenos y. La inmunodeficiencia asociada al albinismo parcial. El cromosoma 21 es portador del gen para el receptor del interferón. Síndromes multisistémicos hereditarios No es sorprendente el hecho de que síndromes que afectan varios órganos presenten alteraciones del sistema inmunitario. se aíslan con frecuencia estreptococo A. Su etiología es desconocida. y LAD-I a la debida al déficit de CD18. diarrea. otros hallazgos frecuentes son los anticuerpos antiestafilococo del tipo IgE. En casos excepcionales se consigue la recuperación completa del cuadro. La hiper-IgE y la eosinofilia son datos presentes en todos los pacientes. El síndrome de Chediak-Higashi se caracteriza por la presencia de gránulos gigantes en todas las células nucleadas. 9 y 16 se ha descrito en 6 niños con infecciones respiratorias de repetición. En la tabla 20. La mayoría de los casos son esporádicos. La inmunidad celular específica frente a los antígenos de Candida es nula. 2747 . aunque se han descrito algunas familias con herencia autosómica dominante con penetración incompleta. En la linfangiectasia intestinal se pierden linfocitos e inmunoglobulinas por vía intestinal y se producen una importante hipogammaglobulinemia y una grave linfopenia. que es efectiva. Son habituales las otitis. la disminución de linfocitos T CD8+ y la deficiente respuesta de anticuerpos a antígenos polisacáridos y/o proteicos asociada o no al déficit de IgG2. aureus y la dermatitis crónica pruriginosa y con frecuencia sobreinfectada. Estudios recientes han demostrado que la IL-4 induce la secreción de IgE por células mononucleadas de individuos normales. además de S. especialmente sinopulmonares y cutáneas. discretas anomalías en los granulocitos y una actividad NK defectuosa. S. La causa que produce las elevadas cifras de IgE no es conocida y tampoco su relación con los cuadros infecciosos de repetición. Los autores proponen denominar deficiencia de adhesión leucocitaria tipo II (LADII) a esta nueva inmunodeficiencia. Esta deficiencia impide una adhesión y agregación celulares adecuadas.27 se resumen las nuevas inmunodeficiencias incluidas en la clasificación de la OMS de 1992. que puede confundirse en ocasiones con una leucemia aguda. la expresión celular de CD18 es normal. que requieren una orientación terapéutica diferente. puede presentar una baja actividad NK. El tratamiento de elección en la forma típica lo constituyen los antifúngicos. Defectos metabólicos hereditarios La deficiencia de transcobalamina 2 causa una profunda alteración de la hematopoyesis. entre las que. se reducen los cuadros infecciosos y en ocasiones disminuyen las cifras de IgE. Inmunodeficiencia por susceptibilidad anómala al virus de Epstein-Barr Este grave síndrome aparece tras la primoinfección por el virus de Epstein-Barr (VEB) en individuos previamente sanos. A diferencia de lo que ocurre en la LAD por déficit de CD18. es un tema controvertido la existencia de una disregulación en la producción de estas moléculas en este síndrome. Hiposplenia o asplenia La falta de bazo congénita o adquirida (posquirúrgica o traumática) aumenta el riesgo de sufrir sepsis neumocócicas. lo que explicaría la mayor sensibilidad de los linfocitos de estos pacientes a esta citocina. el drenaje quirúrgico de los abscesos y. aunque se intente la terapia sustitutiva con gammaglobulina intravenosa. Hipercatabolismo de las inmunoglobulinas Algunos procesos patológicos presentan hipercatabolismo de las inmunoglobulinas y deben distinguirse de las deficiencias primarias en su producción. En la mayoría de los casos la herencia está ligada al sexo. sinusitis y neumonías. malabsorción e infecciones respiratorias de repetición. Los pacientes que superan el cuadro linfoproliferativo agudo. La mejor terapéutica es la profilaxis antibiótica.

7 días. 2748 . Técnicas como el estudio de los fragmentos de restricción de longitud polimórfica (RFLP) y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han permitido que se inicie la detección de portadoras y el diagnóstico prenatal.27. bloquean el reconocimiento del antígeno y evitan la reacción de injerto contra huésped. la aparición de linfocitos T y B y la produc- TABLA 20. incluso. la disgenesia reticular. ha sido sustituida en gran medida por las de administración intravenosa. En ocasiones pueden estar aconsejados tratamientos de larga duración. El TMO. es la terapéutica de elección para algunas inmunodeficiencias primarias. La gammaglobulina intramuscular. diagnóstico prenatal y detección de portadoras La aplicación de técnicas de biología molecular en el diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias ha permitido establecer el patrón hereditario y la alteración cromosómica de un número importante de inmunodeficiencias primarias. el síndrome de Wiskott-Aldrich. por lo que el tratamiento precoz y correcto de estos procesos es un pilar fundamental para mejorar el pronóstico de estos pacientes. MHC: complejo principal de histocompatibilidad. Actualmente son cada vez más numerosas las terapias específicas encaminadas a sustituir o corregir el defecto causante de la inmunodeficiencia. un tratamiento correcto disminuye de forma notable los cuadros infecciosos de repetición de los pacientes. al unirse al linfocito T.3 22q11 manifestaciones digestivas en pacientes en los que no se detecta G. las dosis más utilizadas son de 250-300 mg/kg de peso cada 21 días.1 21q 2p11 14q 32. Alteraciones cromosómicas en las inmunodeficiencias primarias Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo Agammaglobulinemia ligada al sexo Hipogammaglobulinemia con hiper-IgM ligada al sexo Síndrome de Wiskott-Aldrich Ataxia-telangiectasia Enfermedad crónica granulomatosa ligada al sexo Enfermedad crónica granulomatosa autosómica recesiva p22 phox p47 phox p67 phox Deficiencia de adenosindesaminasa Deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa Defecto de adhesión leucocitaria Deficiencia de cadena kappa Deleción de cadenas pesadas de inmunoglobulinas Síndrome de Di George Xq13. aunque son también útiles como terapia coadyuvante en las combinadas graves. Se ha aplicado en las inmunodeficiencias combinadas graves asociadas o no a deficiencia de ADA o PNP. La reconstitución del sistema inmunitario se manifiesta por la mejoría clínica.3-22 Xq26-27 Xp11. Nuevas inmunodeficiencias Deficiencia primaria de células CD4 Deficiencia primaria de células CD7 Deficiencia de interleucina 2 Deficiencia múltiple de citocinas Deficiencia en la transducción de señales Deficiencia de CD3 γ o CD3 ε Deficiencia de CD8 Deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD-II. Estos trastornos se asocian principalmente a cuadros infecciosos de repetición. posibilidad de dar dosis más altas. cuando existe un donante HLA-compatible. utilizada ampliamente en la década de los setenta. En la actualidad se utiliza en estos casos el tratamiento previo de la médula ósea con anticuerpos monoclonales (AcMo) que. pueden aumentarse hasta 500 mg/kg en pacientes con bronquiectasias graves o en las agammaglobulinemias congénitas con el fin de prevenir la aparición de infecciones víricas crónicas. estas reacciones pueden ser secundarias a la presencia de agregados de IgG o de restos de IgA en pacientes con deficiencia de IgA y anticuerpos anti-IgA circulantes. sus principales ventajas son: tener una vida media superior (21-26 días frente a 7-10 días). administración indolora y número inferior de reacciones de tipo anafiláctico.3 Xp21.3 11q-22. con rotación de diversos antibióticos con el fin de evitar resistencias. Tratamiento con gammaglobulina. puede cronificarse y producir la muerte del paciente en la mayoría de los casos.1 16q24 7q11.22-11.1-13. mantener la molécula de inmunoglobulina completa.23 1q25 20q13-ter 14q13. Las TABLA 20. cuya aparición es grave. En las tablas 20.3 Xq21. E-selectina) LAD: deficiencia de adhesión leucocitaria. Las dosis deben ajustarse para cada paciente y se deben conseguir niveles de IgG séricas no inferiores a 500 mg/dL. En la actualidad existe un número importante de gammaglobulinas comerciales para uso intramuscular o intravenoso. En el siguiente apartado se describen los tratamientos usados con mayor frecuencia y cuya aplicación cuenta con un alto grado de estandarización. Los resultados son cada vez más alentadores.29. *En estudio. Trasplante de médula ósea.28 y 20.28. El parámetro más valorable para establecer la dosis correcta de gammaglobulina es la evolución clínica. si bien el principal problema reside en el hallazgo de un donante compatible.29 se recogen los resultados de estos estudios. aunque últimamente se han conseguido buenos resultados con donantes haploidénticos. Diagnóstico prenatal de las inmunodeficiencias primarias Inmunodeficiencia (ID) Agammaglobulinemia ligada al sexo ID combinada grave ligada al sexo ID combinada grave autosómica recesiva Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA) Deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa (PNP) Síndrome de Wiskott-Aldrich Defecto de adhesión leucocitaria Enfermedad crónica granulomatosa ligada al sexo Enfermedad crónica granulomatosa autosómica recesiva Deficiencia de antígenos del MHC de clase II Sangre de cordón umbilical o células amnióticas Ausencia de linfocitos B Ausencia de linfocitos T Ausencia de linfocitos T y B Deficiencia de ADA en hematíes Deficiencia de PNP en hematíes Linfocito “pelado” por microscopia electrónica Deficiencia de CD18 en granulocitos/monocitos Producción anormal de radicales O2 Producción anormal de radicales O2 Ausencia de antígenos de clase II en linfocitos/monocitos RFLP informativos + + – * * + * + * – RFLP: polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción. Otra opción consiste en reducir el tiempo entre perfusiones a 15 o. la deficiencia de antígenos HLA de clase II y la deficiencia de proteínas de adhesión. lamblia o Campylobacter han sido corregidas en ocasiones con dietas libres de gluten y azúcares.INMUNOLOGÍA TABLA 20. Mapa cromosómico. Tratamiento de las inmunodeficiencias primarias. El tratamiento con gammaglobulina está indicado sobre todo en las inmunodeficiencias con defecto predominantemente de anticuerpos.

La ciclosporina A inhibe la respuesta inmune celular y se utiliza por esta acción para evitar el rechazo en el trasplante de órganos. como ocurre con la IL-2 y la proteína gp120. en general las pruebas inmunológicas. La mayoría presenta una importante mejoría clínica y recuperación variable pero evidente y prolongada de sus funciones inmunes. la penicilamina y la sulfasalazina pueden producir hipogammaglobulinemia. La presencia de mosaicismo para antígenos HLA o alotipos enzimáticos confirman el éxito del trasplante. La alteración del sistema inmune no se limita al déficit de linfocitos T CD4+ sino que. que inevitablemente evoluciona hacia un estadio de alta replicación vírica. infecciosos. Por otra parte. Las teorías para explicar este efecto citopático son varias: el exceso de citoplasma linfocitario de DNA vírico no incorporado. cia secundaria. las células infectadas con este retrovirus son capaces de expresar in vivo ADA humana en todas las estirpes hematopoyéticas del receptor. indica que quizá compartan algunos determinantes antigénicos. Otra de las causas más corrientes de inmunodeficiencias secundarias la constituyen los fármacos denominados inmunodepresores. Dicha replicación implica un efecto citopático para las células T CD4+ infectadas. la azatioprina. La presencia de infecciones por gérmenes oportunistas a lo largo de la enfermedad. Clínicamente presenta un período asintomático de duración variable en los distintos individuos. dato que es importante tener en cuenta antes de realizar el diagnóstico de estas inmunodeficiencias de anticuerpos y catalogarlas como primarias. Entre ellos se incluyen los glucocorticoides y la mayoría de los productos que se utilizan como antineoplásicos. recientemente se ha iniciado un protocolo de terapia génica para esta inmunodeficiencia. la unión de las moléculas MHC de clase II y la proteína gp120 al mismo ligando. malnutrición). la malnutrición constituye una de las principales causas de inmunodeficiencias secundarias. el RNA vírico se transcribe a DNA de doble cadena en virtud de la transcriptasa inversa vírica. al igual que la aparición de neoplasias de distinto origen.INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS ción de anticuerpos y de respuestas celulares. la totalidad del órgano. Las sales de oro. La esplenectomía es una de las causas más conocidas de inmunodeficiencia secundaria. que se deben tener en cuenta en el momento de adoptar una actitud terapéutica. aunque en la actualidad suele dejarse un pequeño resto de tejido esplénico capaz de compensar. Alrededor de 30 pacientes con inmunodeficiencia combinada grave asociada a deficiencia de ADA han sido tratados con adenosindesaminasa bovina unida a polietilenglicol (PEG-ADA) con buenos resultados. no suelen aportar datos de interés para el diagnóstico o el tratamiento. sobre todo en la fase final. Algunos procesos patológicos causan per se una inmunodeficien- . las células presentadoras de antígeno. la formación de células gigantes multinucleadas constituidas por T CD4+ infectadas y agregados de T CD4+ no infectadas. La edad (vejez o prematuridad) es un factor que predispone a padecer un grado variable de inmunodeficiencia. Existe también una activación policlonal de los linfocitos B. y a pesar de los buenos resultados obtenidos al tratar la inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de adenosindesaminasa con la enzima unida a polietilenglicol (ADA-PEG). es una constante. por cuanto constituye el ligando natural de las regiones no polimórficas de las moléculas MHC de clase II. la molécula de CD4 es una pieza fundamental para el correcto funcionamiento de los linfocitos. más adelante. la destrucción de precursores T CD4+. Tras la unión del retrovirus a la molécula CD4 y su fusión con la membrana celular. Si bien los pacientes pueden presentar un síndrome de infecciones de repetición. En este sentido. La activación de las células T CD4+ infectadas es necesaria tanto para la integración del DNA vírico como para que dicho DNA vírico integrado se transcriba en RNA y conduzca finalmente a la replicación vírica. monocitos y células dendríticas también resultan afectadas. Dicho DNA luego queda integrado en el DNA celular. en el curso de la infección. el SIDA es también uno de los principales problemas sanitarios. como la agammaglobulinemia ligada al sexo o el síndrome de hiper-IgM. En términos generales son candidatas a este tipo de tratamiento las inmunodeficiencias en que recientemente se ha detectado el defecto molecular que las produce. Las funciones inmunitarias que se alteran son variables y se normalizan si se consigue eliminar la causa que las produce. expresadas en las células presentadoras de antígeno. el CD4. disminución progresiva de los linfocitos CD4+ y desarrollo de la enfermedad. la cual se asocia a un déficit de respuesta de anticuerpos frente a estímulos antigénicos. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida El SIDA es una inmunodeficiencia secundaria que aparece como consecuencia de la infección por el retrovirus de la inmunodeficiencia humana (HIV). la viremia es muy elevada. las pérdidas proteicas y las hepatopatías crónicas. así como a un mecanismo de muerte por apoptosis. En los países subdesarrollados. En esta línea. La unión de la proteína vírica gp120 a la molécula CD4 en las membranas celulares rompe este mecanismo fundamental de la respuesta inmune. Existen también dos protocolos muy avanzados para utilizar terapia génica en la enfermedad crónica granulomatosa. La terapia génica es una opción terapéutica que será aplicable en un futuro no muy lejano a un número importante de inmunodeficiencias primarias. Las principales causas de inmunodeficiencias secundarias en los países industrializados son las yatrógenas y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana que causa el denominado síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). entre ellos los principales son las neoplasias. disminuye luego de forma progresiva y se establece un período de latencia. en un grupo de pacientes con inmunodeficiencia variable común. Esta interacción entre CD4 y moléculas MHC de clase II es imprescindible para el reconocimiento de los antígenos por las células T CD4+. también se ha utilizado la IL-2 unida a polietilenglicol (PEG-IL-2) como tratamiento. Otros tratamientos. portador del gen de la ADA humana. la formación de complejos intracitoplasmáticos entre la proteína vírica gp120 y las moléculas de CD4. el levamisol. La presencia de estas homologías entre el HIV y moléculas fundamentales de la respuesta inmune puede ori2749 Inmunodeficiencias secundarias Las inmunodeficiencias secundarias son más frecuentes que las primarias y aparecen en un individuo previamente dotado de un sistema inmunitario normal como consecuencia de efectos nocivos ambientales (yatrógenos. El receptor para el virus es el antígeno CD4 presente en las membranas celulares de los linfocitos T CD4+ y los monocitos-macrófagos. Un estudio colaborativo europeo ha iniciado su aplicación en algunos pacientes previamente seleccionados. en ocasiones de forma muy completa. El principal dato inmunológico que la caracteriza es la progresiva y acusada disminución del número de linfocitos T CD4 y la correspondiente inversión del cociente CD4/CD8. Las respuestas humoral y celular contra el HIV que se desarrollan en las primeras fases de la infección consiguen suprimir la replicación vírica e instaurar la fase de latencia. que en ocasiones afecta selectivamente la IgA. Se ha conseguido un retrovirus inocuo. Además de ser el receptor para el HIV. con excepción del SIDA. Esta profunda alteración del sistema inmune determina que los pacientes se comporten clínicamente como si padecieran una inmunodeficiencia primaria combinada grave. en algunos de dichos países (centroafricanos). Puede ser el tratamiento de elección para aquellas inmunodeficiencias en las que se conoce el defecto molecular que las produce. que en ocasiones puede llegar a ser grave. con resultados alentadores. En las fases iniciales de la infección.

The human immunodeficiency virus: Infectivity and mechanisms of pathogenesis. SAKIYAMA Y. Clasificación de los mecanismos inmunopatogénicos* Reacción de tipo I: anafiláctica. Immunol Today 1992. CASTIGLI E. 1963. 87: 10. por tratarse de la neutralización o inhibición de sustancias solubles. puesto que la acción perjudicial del anticuerpo requiere su unión con el antígeno formando complejos Ag-Ac. TAGUCHI Y. CHIRMULE N. cabe englobar los fenómenos de inmunopatogenicidad mediada por anticuerpos bajo la denominación de lesiones o trastornos por complejos inmunes o inmunocomplejos. KORTHAUER U. Expresamente se excluyen de esta consideración las reacciones de mecanismo anafiláctico. En todo caso. 1986. En estos momentos no existe una terapia curativa de la enfermedad. FAUCI AS. Karger.30. VETRIE D. MAGES H. a su vez. para activar el sistema del complemento y para reclutar y activar células efectoras. 84: 565-648. En ocasiones no cabe hablar de localización. Los antígenos que intervienen en la formación de inmunocomplejos pueden estar fijos sobre la superficie de células o en estructuras extracelulares (membranas basales. Immunoglobulin subclass deficiencies. en su estado nativo o modificado por radiaciones u otros agentes físicos o químicos. CHATILA T. PAHWA S. etc. epidemiológicos y patológicos de esta enfermedad. PADAYACHEE M. El antígeno puede ser un componente del propio organismo. capaces de suprimir o destruir el sistema inmunitario. puede ocurrir por dos mecanismos diferentes: a) los inmunocomplejos se forman localmente en los espa- . la aparición de autoanticuerpos sin traducción clínica de enfermedad autoinmune es frecuente. 13: 259-265. TIMÓN M. MATSUMOTO S. GRAF D. J Allergy Clin Immunol 1988.037. 3: 195-236. la formación de los complejos Ag-Ac presenta dos modalidades: fijación primaria o directa del anticuerpo sobre el tejido diana o depósito secundario de complejos Ag-Ac libres preformados. la lesión se inicia en el lugar donde se depositan los complejos Ag-Ac después de su formación y eventual transporte por la corriente sanguínea o los líquidos intersticiales (reacción de tipo III de COOMBS y GELL). dotados de una reconocida actividad proinflamatoria. basada en su capacidad para precipitar.30). 3: 83-100. mediados por anticuerpos de clase IgE. el cual. Progress in primary immunodeficiency. DAVIES A. En el primer caso. en el segundo caso. Basilea. por lo que la destrucción progresiva e irreversible del sistema inmunitario conduce a la muerte del paciente. y modificada en 1975. también pueden ser responsables de lesiones orgánicas o alteraciones funcionales al reaccionar con antígenos presentes en el organismo. MARTÍN-VILLA JM et al. 13: 4-5. HANSON LA. ésta puede influir en la duración y extensión de la lesión o el trastorno funcional. medicamentos o sus metabolitos. Los linfocitos B se hallan activados de forma policlonal por productos del propio HIV y producen in vitro grandes cantidades de inmunoglobulinas. LEVINSON A. SIDERAS P. Science 1988. Human T-cell activation deficiences. en este contexto. Primary combined immunodeficiency resulting from defective transcription of multiple T-cell lymphokine genes. 239: 617-622. PAHWA R. Nature 1993. 361: 226-233. RODRÍGUEZ-GALLEGO C. contaminantes ambientales. dependiente de reaginas Reacción de tipo II: citotóxica o citostimulante Reacción de tipo III: lesión por complejos antígeno-anticuerpo Reacción de tipo IV: retardada. FISHER A. Lesiones por inmunocomplejos F. portadoras. Esta destrucción de linfocitos CD4 altera gravemente la función de cooperación celular. HOLLAND J. PÉREZ-BLAS M. potencialmente antigénicas. MALCOLM S et al. Si bien el mecanismo inmunopatogénico puesto en marcha es en principio independiente de la fuente del antígeno. fibras del tejido conjuntivo. mediada por células Tomada de COOMBS y GELL. replicarse o integrarse en el propio cuerpo pueden estar presentes y actuar durante un tiempo mucho más prolongado que numerosos antígenos exógenos. VORECHOVSKY I. o bien una sustancia ajena a él: componentes o productos de agentes infecciosos. Immunodef Rev 1992. Severe combined immunodeficiencies. frente a los cuales la exposición suele ser esporádica o limitada. OYAIZU T et al. Los mecanismos por los que esto ocurre son muy variados. SÖDESTRÖM T. Los anticuerpos implicados son usualmente de clase IgG o IgM. BALLON M. que unas veces actúan como antígenos completos y otras como haptenos. *También denominados reacciones de hipersensibilidad. The gene involved in X-linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein-tyrosine kinases. Bibliografía especial ARNAIZ-VILLENA A. Los datos clínicos. Report Immunodef Rev 1992. ya que los antígenos propios y los procedentes de microrganismos capaces de persistir. Nature 1993.. así como las características del HIV se consideran en otra sección de esta obra (véase Enfermedades infecciosas). GALLAGHER R. Ortiz Maslloréns Los anticuerpos. Defective expression of T-cell CD40 ligand causes X-linked immunodeficiency with hiper-IgM. lo que aumenta la replicación vírica y favorece la infección de nuevos linfocitos CD4. FLINTER F et al. Monograf Allergy. STIEHM R. la lesión se inicia en el lugar donde se encuentra el antígeno (reacción de tipo II de la clasificación de COOMBS y GELL. TADASHI A. CORELL A. Primary immunodeficiencies diseases. interaccionando con receptores de su membrana. y no difieren esencialmente de los que entran en juego para lograr los efectos defensivos. cuya actividad es necesaria para el normal funcionamiento del organismo. de tipo tuberculínico. Immunol Today 1992.033-10.INMUNOLOGÍA ginar la formación de anticuerpos con reactividad cruzada. Sin embargo. Formación de los inmunocomplejos Según la diferente localización del antígeno. que desempeñan una función muy importante en la defensa y protección frente a agentes infecciosos o de otra naturaleza. BRIÈRE F. Mechanisms and uses of intravenous immune globulin in primary and secondary deficience disorders. 361: 539-543. uniéndose a proteínas del propio organismo que desempeñan el papel de moléculas 2750 TABLA 20. Otro mecanismo importante en la progresión de la infección deriva de la activación que se produce en los linfocitos T. no es infrecuente que una lesión iniciada por reacción contra un antígeno exógeno se perpetúe secundariamente por la puesta en marcha de mecanismos autoinmunes. Proc Natl Acad Sci USA 1990. etc. OXELIUS VA (eds). tabla 20. sustancias tóxicas. con frecuencia complejos. WHO SCIENTIFIC GROUP ON IMMUNODEFICIENCY.) o encontrarse libres en el plasma o en los espacios de los tejidos.

LESIONES POR INMUNOCOMPLEJOS cios de los tejidos. observó que. las lesiones se producen por el depósito de inmunocomplejos formados en la circulación entre el antígeno todavía presente y el anticuerpo que comienza a hacer su aparición en la sangre. y otra más leve y acelerada. Son los inmunocomplejos próximos a la relación de equivalencia. que condiciona su patogenicidad. los que suelen tener mayor capacidad patogénica. porque se depositan con mayor facilidad y porque su composición los hace en general más aptos para activar el sistema del complemento. En procesos. etc. por haber servido voluntariamente como receptor en experimentos que implicaban la inyección intradérmica de pequeñas cantidades de suero de conejo. tras inmunizar conejos siguiendo una pauta de inyecciones subcutáneas repetidas de una proteína heteróloga. que evitan su acumulación en cantidades excesivas y dificultan. Formación local de inmunocomplejos libres Por lo general la formación local de inmunocomplejos se produce entre un antígeno (r) que ha llegado a un tejido por inhalación. Un fracaso de los mecanismos de control. y b) los inmunocomplejos se forman en la corriente circulatoria. y éste se va encontrando con el anticuerpo que se forma de manera continuada. puede facili2751 Formación de inmunocomplejos libres en el torrente circulatorio Se forman inmunocomplejos libres en la circulación cuando. en las paredes de los pequeños vasos o en su luz y se depositan en el mismo lugar de formación o en su proximidad inmediata. ejemplo conocido de una enfermedad por inmunocomplejos circulantes es la enfermedad del suero. inyección u otra vía o se ha producido en él fisiológicamente o como consecuencia de invasión o proliferación microbiana local y el anticuerpo específico. deyecciones desecadas de aves en la enfermedad pulmonar de los criadores de pájaros. grandes y casi insolubles. cuya presencia y composición sólo pueden ser apreciadas mediante el análisis inmunohistológico de material biópsico. como la difteria. por la administración de suero de caballo para el tratamiento de una difteria. Los primeros inmunocomplejos formados en presencia de un gran exceso de antígeno. como resultado de la actividad normal del sistema inmune. inhalación u otra vía de contacto o penetración de un agente exógeno.) Posteriormente se desarrollaron modelos experimentales de enfermedad del suero aguda o crónica. sino los que llegan a depositarse en éstos. por tanto. consistía en la administración de grandes cantidades de sueros heterólogos hiperinmunes. depositándose allí donde existen estructuras favorables para ello. nefropatía. con un exceso ligero o moderado de antígenos. son rápidamente fagocitados y eliminados de la circulación antes de que puedan depositarse en ningún tejido.) en individuos que han desarrollado. con vasodilatación y aumento de permeabilidad capilar. ingestión. erupción cutánea. la cuantificación de los inmunocomplejos circulantes. Son ejemplos de lesión por fijación primaria de anticuerpos sobre el tejido diana la miastenia. vasculitis. se inicia la lesión in situ por alguno de los mecanismos de daño que se describen más adelante y que pueden consistir en una acción directa del anticuerpo o en la activación de sistemas efectores. Las manifestaciones de la enfermedad (artritis. Existen mecanismos de disociación. ya que no son inmunocomplejos presentes en la sangre los responsables de la lesión de los tejidos. resulta un procedimiento útil y clínicamente valioso. descrito por este autor a principio de siglo cuando. como la insulina. basadas en diferentes principios y cuyos resultados. El paradigma experimental de este tipo de lesión lo constituye el fenómeno de Arthus. en la que el anticuerpo contra el receptor de la acetilcolina altera estructural y funcionalmente la placa motora del músculo estriado. El primer . la composición de los inmunocomplejos va cambiando hacia una relación de equivalencia y. o bien cuando existe una entrada persistente o repetida de antígeno en la circulación. se producía una lesión inflamatoria. que han servido para conocer el mecanismo patogénico de algunas enfermedades humanas: diversas formas de glomerulonefritis. presente en la circulación local o extravasado a los espacios intercelulares. el cual se halla casi siempre implicado como mecanismo efector importante en la génesis de las lesiones. (El autor ha tenido la curiosa experiencia personal de haber padecido 2 veces la enfermedad del suero: una en su forma clásica. a través de la cual pueden alcanzar cualquier lugar del organismo. lesiones renales y vasculares del lupus eritematoso diseminado. a lo largo de una exposición prolongada. o al que ha llegado por infección. producida por la inhalación de polvos orgánicos (esporas de hongos en el caso del pulmón de granjero. Los inmunocomplejos formados localmente tienden a depositarse en las paredes de los pequeños vasos o en su proximidad o en localizaciones como el revestimiento seroso de cavidades o espacios (p. pero en todo caso imperfecto. y otras. solubilización y aclaramiento de los inmunocomplejos. de carácter más crónico o de evolución fluctuante. la reactivación o el agravamiento de las lesiones no depende tanto de la cantidad de inmunocomplejos formados como de su composición. Un equivalente humano de este fenómeno es la reacción local que puede ocurrir tras inyecciones subcutáneas repetidas de agentes terapéuticos. con edema. éste se encuentra todavía en la circulación en el momento en que se inician la síntesis y el paso a la sangre del anticuerpo formado en respuesta a la estimulación antigénica. clínicos o experimentales. no son necesariamente concordantes. Una vez que el anticuerpo se une al antígeno con avidez y en cantidad suficiente. finalmente. generalmente a través de la circulación y en otros casos por producción local. acompañadas de fiebre) aparecían unos 10-12 días después de la administración del suero o antes si el paciente ya había tenido un contacto previo con la misma proteína heteróloga o con otra que mostrase antigenicidad cruzada con ella. la sinovial de las articulaciones). Fijación primaria o directa del anticuerpo El anticuerpo se pone en contacto. A medida que disminuye la disponibilidad de antígeno y aumenta la cantidad y la afinidad del anticuerpo formado. unidos en calidad de haptenos a su superficie. ocurrido de forma primaria o como resultado de una sobrecarga prolongada. y las anemias hemolíticas debidas a la acción de anticuerpos contra componentes normales de los hematíes o contra medicamentos o sus metabolitos. una eventual acción patogénica. Entre esos mecanismos destacan la actividad normal del sistema del complemento y la existencia de receptores selectivos en la superficie de células de la sangre y de los tejidos. por tanto. Por esta razón. frecuente en los tiempos en que el tratamiento de algunas enfermedades infecciosas. para la que existe una enorme diversidad de técnicas.. hacia un exceso de anticuerpos. ej. Depósito de inmunocomplejos La formación de complejos Ag-Ac ocurre continuamente en la sangre y en los tejidos. son de pequeño tamaño y muy solubles e incapaces de depositarse en los tejidos y de activar el sistema de complemento. Los inmunocomplejos con un gran exceso de anticuerpos. después de una llegada única o de corta duración del antígeno. a medida que avanzaba el proceso de inmunización y sobre todo en los animales que respondían con mayor producción de anticuerpos precipitantes. necrosis y hemorragia en el sitio de inyección del antígeno. Otro ejemplo es la alveolitis alérgica extrínseca. En la enfermedad del suero aguda. con el antígeno que se halla presente en el tejido como componente de éste. extravasación que es a menudo favorecida por el estado de inflamación local concomitante. un título suficiente de anticuerpos frente a los antígenos contenidos en ellos.

produciendo los cambios vasculares y celulares característicos a través de la liberación de citocinas. puede servir de ayuda para la instauración de medidas preventivas y terapéuticas eficaces. tiroiditis). entendiendo como tal cualquier forma de afectación estructural de las células. como los glomérulos renales. ej. reacciones hemolíticas por transfusión de sangre incompatible.a ed. La destrucción inmune de elementos formes de la sangre (hematíes. sino también su depósito en la sinovial. no siempre es fácil precisar si lo primero que ocurre es la fijación del antígeno en el tejido. LACHMANN PJ (eds). . Entre los factores. 1975. Immunological diseases. Blackwell Scientific Publications. pueden resultar activados. Citotoxicidad. THEOFILOPOULOS AN. sin lesión orgánica ni destrucción celular evidente. donde la presión es mucho mayor que en otros tejidos). mientras que la secuencia lítica del complemento afecta con mayor frecuencia las células en suspensión (p. Clinical aspects of immunity. Puede ser por el meca2752 nismo de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). 5. Alteración funcional (estimulación. En la anemia perniciosa. plaquetas. dando patrones más o menos complejos. Interferencia física con funciones como la filtración o la difusión gaseosa a través de membranas. Immune complex injury. Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. Annu Der Immunol 1993. las turbulencias en la corriente sanguínea (que favorecen el depósito en las bifurcaciones arteriales o en redes vasculares complejas. En otros casos. todo lo cual contribuye a hacer más difícil la transmisión del impulso nervioso a la célula muscular estriada. encargadas además de funciones de filtración. 3. NAPARSTEK Y. Por ejemplo. que ejercen un estímulo poderoso sobre la fagocitosis de las células opsonizadas. leucocitos. 37: 274-283. es necesario resaltar que los mecanismos que intervienen en cada caso suelen ser múltiples y complejos. Boston. 761-781. inhibición o bloqueo de funciones y actividades normales de las células). a cuya producción contribuye de manera decisiva la activación del sistema del complemento. mastocitos.). Esta duda no se plantea cuando el antígeno es un componente normal del propio tejido lesionado. Finalmente. por el anticuerpo solo o por fijación. cargada negativamente. y eventualmente en combinación con otros factores inmunitarios. La destrucción de los tejidos se debe sobre todo a la liberación de enzimas y otros componentes y metabolitos de las células inflamatorias (principalmente neutrófilos). aminas vasoactivas. a la que sigue la del anticuerpo. para ser destruidas después a un ritmo acelerado. anafilotoxinas derivadas de componentes del complemento u otros agentes). crisis de hemólisis intravascular en anemias hemolíticas).. Ac contra el receptor nicotínico de acetilcolina bloquean la unión al receptor de la acetilcolina liberada en cantidad normal en las terminaciones nerviosas. Little. etc. GELL PGH. coagulación. mecanismos de inmunopatogenicidad por Ac se suman a los mediados por células sensibilizadas (hipersensibilidad de tipo retardado.INMUNOLOGÍA tar o contribuir a la génesis de lesiones por dichos complejos. todavía incompletamente conocidos. Mecanismos de lesión por los inmunocomplejos Son varios los mecanismos por los que los inmunocomplejos resultan lesivos: 1. en la miastenia grave. causan una endocitosis acelerada de la molécula del receptor que conduce a la disminución de su expresión. Un anticuerpo específico para el receptor de la hormona tirostimulante (TSH) de las células tiroideas suplanta a la hormona hipofisaria. La respuesta inflamatoria es un ingrediente más o menos conspicuo (muchas veces el más importante) en la génesis de lesiones por inmunocomplejos en muy diversos órganos y tejidos (glomerulonefritis. aunque también puede actuar sobre células fijas (como ocurre en la miastenia). 3. y. 233-259. agravando los efectos de la ya deficiente producción de factor intrínseco causada por la atrofia de la mucosa gástrica. citotoxicidad por linfocitos T). ORTIZ F. Brown. los plexos coroideos y los cuerpos ciliares). The role of autoantibodies in autoimmune disease. mientras que los de mayor tamaño quedan retenidos del lado endotelial) y su propia composición (el carácter catiónico de las moléculas de inmunoglobulina y ácido nucleico favorece el depósito de los complejos DNAanti-DNA en la membrana basal glomerular. PLOTZ PH. Todos los sistemas enzimáticos y celulares (cininas. Opsonización. que facilitan su depósito. En: GELL PGH. de los primeros componentes del complemento. Oxford. Es importante sobre todo la fijación de fragmentos de C3. destacan el aumento de permeabilidad de la pared vascular (por aminas vasoactivas. 11: 79-104. en la permeabilidad capilar y en la migración de células al tejido afecto. o si todo empieza por el depósito de una cantidad mínima de inmunocomplejos nacientes. cambios en el grado y la calidad de la glucosilación de las moléculas de inmunoglobulina pueden condicionar no sólo la formación de inmunocomplejos con el factor reumatoide. actuando directamente o previa la formación de IC libres. la presión elevada en el interior de los vasos (que favorece el depósito en los capilares glomerulares. una de cuyas primeras manifestaciones es el trastorno en la difusión del monóxido de carbono (disminución de la DLCO). algunos antígenos integrantes de inmunocomplejos muestran un alto grado de afinidad por componentes de los tejidos). con participación del C. etc. En: SAMTER M (ed). 1988. El depósito de inmunocomplejos libres no ocurre al azar. sobre todo en el hígado o el bazo.. plaquetas) se lleva a cabo principalmente por este mecanismo: las células son opsonizadas por anticuerpos y complemento en el torrente circulatorio. no se puede hablar con propiedad de depósito de inmunocomplejos. En los casos en que hay una fijación directa o primaria de anticuerpo. Inflamación en el sitio de formación o de depósito de los inmunocomplejos. J Allergy 1966. Bibliografía especial COOMBS RRA. Así. y es responsable del aumento de secreción hormonal en la tirotoxicosis. Sin embargo. sino de acuerdo con patrones peculiares para cada enfermedad. ej. acumulados y activados en el sitio de la reacción como expresión final del aumento en el flujo sanguíneo. Serologic studies in a case due to rabbit serum. La ADCC actúa principalmente sobre tejidos compactos (p. El conocimiento de los mecanismos por los cuales los Ac. COCHRANE CC. 2. directamente o por medio del complemento en estos procesos inmunopatogénicos. que después siguen creciendo in situ por aposición de nuevas moléculas de antígenos y de anticuerpos. muchas veces implicados en forma inmediata. La diabetes insulinorresistente de la acantosis nigricans se debe al bloqueo del receptor para la insulina por un anticuerpo contra dicho receptor. Serum sickness in man. el tamaño de los inmunocomplejos (los más pequeños pueden atravesar la membrana basal glomerular y depositarse en su lado epitelial. vasculitis. los anticuerpos contra el factor intrínseco gástrico impiden la conjugación de éste con la vitamina B12 o interfieren en la absorción intestinal del conjugado. o bien por lisis mediada por complemento. 4. fibrinólisis. sin estar sometido a los mecanismos de control retrógrado de ésta.) que participan en cualquier proceso inflamatorio. gracias a la abundancia y afinidad de receptores celulares para dichos fragmentos. mediada por anticuerpos. DIXON FJ. determinan la producción de lesiones orgánicas o alteraciones funcionales. COOMBS RRA. que implica la activación de células killer. junto con la de los endotelios vasculares. eicosanoides y otros mediadores. la alveolitis alérgica extrínseca. desestructuran los pliegues sinápticos de la fibra muscular.

El mayor avance en el conocimiento de los antígenos ha sido el aportado por la biología molecular. triptasa. de manera que las que llegan a los alveolos son de 3 µm. y su tamaño oscila entre 3 y 70 µm. el abedul (Bet v I) y el roble (Quercus alba. 34 kD). en la membrana de dichas células. Por ejemplo. donde pueden permanecer durante semanas. Lahoz Dada la gran variedad de posibles antígenos. prostaglandinas y leucotrienos) por basófilos y mastocitos. Los antígenos involucrados en este tipo de reacciones reciben el nombre genérico de alergenos y son de naturaleza muy diversa (medicamentos. Tales mediadores son los causantes de las manifestaciones clínicas. A medida que se han ido identificando y aislando mayor número de antígenos. de forma que las anemófilas. Los alergenos inhalantes o aeroalergenos son glucoproteínas asociadas a partículas biógenas. venenos de insectos. como consecuencia de la unión de un antígeno a anticuerpos IgE fijados. dos moléculas de anticuerpo fijados a los receptores FcIgE en la membrana de basófilos y mastocitos. aunque a veces semirretardada. por lo que. los mayores son los pólenes. Existen otros factores importantes en cuanto a la sensibilización. seguidos de las esporas de los hongos y. las cuales. pólenes. las partículas de polvo. que constituyen la mayoría. o generalizada. en determinadas circunstancias. Picado Fisiopatología y pruebas diagnósticas in vitro* Concepto. Entre las gramíneas destacan el polen de la hierba timotea o Phleum pratense (Phl p I. de la tendencia de ciertos individuos a padecer una o varias de estas reacciones tras la exposición a ciertas sustancias antigénicas. Las reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos IgE o reacciones de hipersensibilidad inmediata (o hipersensibilidad de tipo I según la clasificación de GELL y COOMBS) constituyen reacciones inflamatorias de instauración inmediata. Lahoz Navarro. causada por la liberación masiva de mediadores inflamatorios (como histamina. que es la solución derivada del tratamiento del antígeno crudo con soluciones acuosas. un espacio y a continuación la primera letra de la especie. Los extractos antigénicos. Son procesos con una alta incidencia. polvo doméstico. Que a I. La climatología es otro factor que se ha de tener en cuenta. La naturaleza de los alergenos es extraordinariamente diversa y son varias las vías por las que el alergeno o antígeno entra en contacto con el organismo. como la rinitis o el asma. por su extremo Fc. La disponibilidad de antígenos purificados ha servido para identificar los epítopos de esos antígenos que reaccionan con receptores de los linfocitos B (y con la IgE) y los que reaccionan con los linfocitos T. pues el grado de humedad y las temperaturas son importantes en la germinación. Se trata de sustancias ubicuas a las que todos los individuos se hallan expuestos. sino de la capacidad de ciertos individuos de desarrollar una respuesta de anticuerpos IgE contra ellos. son más sensibilizantes que las plantas en las que los insectos transportan los granos de polen. por esta razón se efectúan estudios estacionales y anuales de niveles de partículas reactivas para información de los enfermos alérgicos. La Unión Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS) ha definido criterios y creado preparaciones estándar que sirven de referencia para la preparación de los múltiples extractos por las distintas compañías farmacéuticas. y hoy día el problema de la purificación de los alergenos se ha resuelto con las técnicas de DNA recombinante. las más pequeñas. cuando se produce un nuevo contacto con el alergeno. produciendo la agregación de dichos receptores. su unión a dos o más moléculas de IgE fijada desencadena la desgranulación brusca de esas células y la aparición inmediata de las manifestaciones clínicas. han sido relativamente pocos los aislados y secuenciados. la más común de ellas es la vía aérea. que aparece unas horas después de la inmediata. solos o mezclados. al menos. En dicho extracto se hallan tanto las sustancias alergénicas como sustancias irrelevantes desde el punto de vista alergénico y sustancias irritantes inespecíficas (endotoxinas. como el tipo de polinización de las plantas. 19 kD). *C. el olivo (Ole e I. la síntesis de anticuerpos IgE que median una reacción alérgica. de modo que el alergeno principal lleva el número I. además.Reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos IgE C. según la vía de acceso y el grado de difusión intracorporal del alergeno. y por tanto su base hereditaria. puede ir seguida de una reacción de fase tardía. La importancia del tamaño de las partículas se debe a que la mucosa de las vías respiratorias ejerce una función defensiva que impide que partículas mayores de 20 µm alcancen el árbol bronquial. que permiten la liberación de las sustancias hidrosolubles. Tales anticuerpos se fijan por su extremo Fc en la membrana de los basófilos y mastocitos de los distintos territorios (sensibilización). M. 17 kD). micotoxinas y sustancias vasoactivas) que hay que distinguir de las propiamente alergénicas. la grama o Dactylis glomerata (Dac g I. Blanca Gómez y C. como las reacciones anafilácticas desencadenadas por medicamentos. al alergeno principal del polen del olivo se lo denomina Ole e I y al antígeno mayor derivado del Dermatophagoides pteronissinus Der p I. Los árboles de pólenes más significativos son: el cedro (Cryptomeria japonica) cuyo antígeno principal es el Cry j I de 45 kD. Alergenos Se denominan alergenos a los antígenos que inducen. alimentos. 31 kD) y el ba2753 . la nomenclatura ha ido complicándose. productos derivados de epitelios animales o de ácaros microscópicos). cuando el antígeno entra en contacto con. picaduras de insectos o ciertos alimentos. de alrededor de 5 µm. en las que el polen es transportado por el aire desde la antera al estigma donde se deposita. pero sin descartar la digestiva y la intracutánea. incluso con varios nombres para el mismo antígeno según el grupo de investigadores que lo caracterizase. El hecho de que actúen como alergenos no depende de propiedades intrínsecas que los distingan de los restantes antígenos convencionales (sustancia extraña al organismo). productos derivados del epitelio de animales y polvo doméstico. Para conocer su naturaleza es necesario analizar la composición del extracto antigénico. Atopia es un término acuñado en los años veinte para designar la asociación familiar. Para evitar mayor confusión se ha llegado a un consenso internacional y la IUIS propuso que al antígeno purificado se lo denominase con las tres primeras letras del género en itálica. dicha reacción inmediata. De ahí la denominación de alergia atópica o enfermedades atópicas para referirse a estos procesos. como pólenes. que pueden llegar a afectar hasta el 20% de la población caucásica. pueden adoptar una forma localizada. se emplean en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades alérgicas. también en itálica y después de otro espacio un número romano que identifique la importancia del alergeno.

por tanto. y cuando se analiza la respuesta específica IgE de los pacientes alérgicos frente a alergenos altamente purificados y su relación con el haplotipo HLA de clase II. Sin embargo. La respuesta de anticuerpos IgE es dependiente de los linfocitos T y. Cladosporium. Este sorprendente hallazgo requiere confirmación. soja. 20 kD) y la Periplaneta americana (Per a I. Dentro del grupo de las ortigas se encuentran la Parietaria judaica (Par j I. Lo mismo ocurre en los niños de familias con alergias.000 ng/mL. la frecuencia de DR3 es muy alta. que pueden causar reacciones de anafilaxia. Para valorar qué factor era más importante en la respuesta inmune de anticuerpos IgE. es importante la eliminación del suplemento de alimentos sólidos y mantener la alimentación materna más de 6 meses. como Dermatophagoides y Euroglyphus. 25 kD). también está localizado en el locus 11q13. al contrario de los que presentan niveles altos. la presencia de infecciones víricas repetidas incrementa la permeabilidad de las mucosas y. Por ejemplo.INMUNOLOGÍA llico (Lollium perenne. para determinar los epítopos precisos que se unen a tales moléculas y que son reconocidos por los linfocitos T CD4+ y aquellos que son reconocidos por los linfocitos B. clara de huevo. mayores de 1. y DQB1*0201. rinitis) se produce una correlación estadísticamente significativa entre la aparición de síntomas y los niveles de IgE total. La herencia de estos dos parámetros es recesiva y se dan casos de padres no atópicos que pueden tener hijos atópicos (altos niveles de IgE. El gen se hereda principalmente por vía materna. alergeno) unidos o presentados en la “ranura” de las partes polimórficas de las moléculas MHC de clase II. Hay también alergenos de origen industrial y profesional. incluso en los casos de “alergia intrínseca” en los que no se define un alergeno causal como agente etiológico. Los animales de laboratorio pueden causar alergia entre el personal que los manipula. Por otro lado. etc. Otros antígenos son los derivados de los medicamentos (generalmente haptenos). dentro de las compuestas. 12 kD) y la Parietaria officinalis (Par o I. 2754 En los procesos alérgicos (asma. así se comprobó que en relación con la respuesta de IgE frente a Lol p III. Con respecto a los factores genéticos hay que distinguir dos aspectos distintos: los que determinan los niveles de IgE total y los que determinan la respuesta específica de anticuerpos IgE. y la respuesta a los antígenos purificados derivados del Lollium (Lol p I. que en edades tempranas tienen contactos con animales domésticos o con altos niveles de ácaros que parasitan el polvo de la vivienda. Las esporas de los hongos más reactivas son las de Aspergillus. En niños con antecedentes de alergias. Parecería que los pacientes con niveles moderados de IgE total no tienen facilidad para sintetizarla. Entre los alergenos domésticos destacan los ácaros microscópicos presentes en el polvo. la facilidad de que los antígenos entren en contacto con el sistema inmunológico. el grupo de HOPKINS y COOKSON en Oxford determinaron que la atopia. semillas. lo cual depende de la interacción de diversos factores genéticos y ambientales. que está asociada a DR3. Se distinguen tres grupos I. mariscos y pescados. lo está con el DR3. Los insectos con capacidad de picar como avispas y abejas o determinadas hormigas son también otra fuente de antígenos. Según algunos estudios existirían otros factores genéticos relacionados con el control de la capacidad de los basófilos para liberar los mediadores. en el grupo I hay reactividad cruzada entre los antígenos mayores derivados de los Dermatophagoides pteronissinus. Lo mismo ocurre con los alergenos de origen alimentario: leche de vaca. presente en mastocitos y basófilos. Los estudios de BJÖRKSTÉN demuestran claramente que factores como la estación climatológica durante la que se produjo el nacimiento pueden afectar la susceptibilidad a la alergia. se efectuó un estudio teniendo en cuenta ambas variables. 35 kD) y cucarachas (Blatella germanica. de modo que en los pacientes con estos niveles. pero sólo unos pocos responden produciendo anticuerpos IgE. existe una asociación significativa al intervalo de los niveles moderados de IgE (entre 100 y 600 ng/mL). la exposición precoz a determinados antígenos hace que niños con carga familiar de alergias puedan responder con formación de anticuerpos IgE frente a esos antígenos. es hereditaria con un carácter autosómico dominante. que es un producto intermedio en la fabricación de poliuretano. El problema consiste en que los antígenos son ubicuos y todos estamos expuestos a ellos. se unen a las moléculas MHC de clase II como cualquier otro antígeno. y por ello los primeros requerirían expresar moléculas HLA de clase II (DR3) más óptima para la presentación antigénica y para un mejor reconocimiento por las células T. Otra fuente importante de antígenos domésticos la constituyen los derivados de epitelios de animales como los gatos (Fel d I. si la herencia de los niveles de IgE total o la restricción HLA para la presentación del antígeno. Bla g I. además. Alternaria y Penicillium. como el diisocianato de tolueno. la respuesta al antígeno derivado de la ambrosía Amb a V y Amb t V está asociada al haplotipo DR2/Dw2. según se ha demostrado. Dado que los linfocitos T CD4+ reconocen a péptidos degradados del antígeno (en este caso. pruebas cutáneas positivas y síntomas de la enfermedad alérgica). los alimentos contienen colorantes y aditivos que pueden ser reactivos. se encuentran asociaciones altamente significativas. farinae y euroglyfus: Der p I (25 kD). Lol p II y Lol p III). En la actualidad son muy activas las investigaciones sobre la presentación por las moléculas HLA de clase II de alergenos purificados. Se ha demostrado que alergenos purificados. hay que señalar que el gen que codifica para la subunidad beta del receptor de alta afinidad para la IgE. Los niños nacidos en primavera tienen un riesgo mayor de contraer la enfermedad con sensibilizaciones a pólenes de gramíneas. II y III. en edades tempranas pueden incrementar la tendencia a sufrir procesos alérgicos. tras ser procesados por las células presentadoras del antígeno. En España. . lo que reduce la aparición del eccema atópico y alergias alimentarias. distintos de los epítopos del mismo alergeno reconocidos por los anticuerpos IgE. cuyos miembros presentan reactividad cruzada dentro de cada grupo. por tanto. definida como la capacidad de producir respuesta de IgE total y específica. Así. 34 kD). trifida). la ambrosía corta (Ambrosia artemisifolia y elatior) y la gigante (A. Así. requiere la cooperación de los linfocitos T CD4 restringidos por el MHC específicos de epítopos del alergeno. Factores ambientales y genéticos de la alergia atópica De los conocimientos sobre la estructura de los antígenos purificados y clonados se deduce claramente que no existe en la estructura o en sus características fisicoquímicas ninguna cualidad especial que los haga candidatos a inducir una respuesta de IgE en los pacientes alérgicos. las sales de platino y níquel. pero no ocurre lo mismo en el intervalo superior de niveles de IgE. Lol p I. la capacidad de ciertos individuos para desarrollar una respuesta de anticuerpos IgE frente a un alergeno determinado puede guardar relación con la mayor capacidad de sus moléculas MHC de clase II para unirse y presentar epítopos de dicho alergeno a los linfocitos T CD4+. Der f I (25 kD) y Eur m I (25 kD). la respuesta de anticuerpos IgE frente al antígeno principal del polen del olivo Ole e I está asociada a los alelos DRB1*0701/2. en ocasiones con grave riesgo para la vida del enfermo. como en el caso de la alergia a la penicilina.. estas últimas tienen gran importancia en Estados Unidos. 14 kD) y. Asimismo. hay que destacar que la exposición al antígeno en dosis pequeñas (µgs) y repetidas. frutos secos. Respecto a los ambientales. así como con el control de factores que determinan la reactividad bronquial. Esto indica que el valor de los niveles de IgE total debe tenerse en cuenta tanto como la demostración de IgE específica. ligado al cromosoma 11q.

D4 y E4. células dendríticas foliculares. además de estimular la síntesis de IgE. cuyo receptor (TCR) reconoce el complejo antígeno de clase II-fragmento antigénico. Las células Th2 que cooperan en la síntesis de IgE en pacientes alérgicos también participan en las reacciones infla- matorias que se producen en la fase tardía después de la reacción inmediata (véase más adelante). LTD4 y LTE4: leucotrienos B4. GMP 140). Unas potencian la síntesis de IgE (+) y otras la inhiben (–). al linfocito T. La localización de este receptor en muchas de estas células. que es el receptor para el Fcε de baja afinidad. el factor activador de plaquetas (PAF) y el interferón gamma (IFN-γ). células de Langerhans y natural killer (NK)]. las células que aparecen en primer lugar son las Th0 (que producen una mezcla de las citocinas de Th1 y Th2) y después se comprueba en los pacientes alérgicos una presión selectiva hacia el fenotipo de Th2. Esta citocina tiene capacidad para activar la transcripción a través del locus ε. IL-6 e IL-10. 20. NCF: factor quimiotáctico de los neutrófilos. LTC4. Por último. FcεRI: receptor de tipo I del Fc de la IgE. B. con la unión del CD40 a su ligando en la célula T (véase Linfocitos B). De esta forma. La IL-13. IL-5. como las prostaglandinas E. por ejemplo. aumentando su proliferación y la expresión del antígeno CD23. favorecen el crecimiento de las Th2. Por la acción de enzimas proteolíticas se obtiene un fragmento de CD23 que se libera en forma soluble al medio extracelular y que se ha demostrado que es importante en la potenciación de la respuesta de IgE. Este subtipo funcional de linfocitos T CD4+ se caracteriza por producir las citocinas IL4. determinados mediadores. El cambio de isotipo se debe a la acción de diferentes citocinas que actúan facilitando la accesibilidad a la recombinasa de una región génica concreta (la región del cambio). La pregunta que surge es por qué se produce la activación preferente de los linfocitos CD4+ Th2 en los individuos alérgicos. La producción de anticuerpos IgE se puede dividir en tres fases: la primera es la presentación del alergeno procesado por la célula presentadora. que son presentadoras de antígenos (APC) hace que. TNF-α y TNF-β: factores de necrosis tumoral alfa y beta. presente en una variedad de células [linfocitos T. puede. Otras citocinas inhiben este efecto. Además. favoreciendo la presentación de determinados epítopos que favorecen la respuesta. que también se producen en la reacción inmediata. Así. PGD2 y PGF2α: prostaglandinas D2 y F2α. Se sabe que los mastocitos son capaces de liberar IL-4 y que esta citocina. se pueda focalizar en la superficie celular el antígeno. algunas de las cuales son moléculas de adhesión (ELAM-1. GM-CSF: factor estimulante de las colonias granulocíticas-monocíticas. PAF: factor activador de las plaquetas. 20. complementando la acción de los mediadores. el “cambio de isotipo” permite a una misma clona de linfocitos B producir anticuerpos de diferentes clases con la misma región variable. los linfocitos B pueden expresar distintos isotipos de cadenas pesadas de inmunoglobulinas que comparten la misma región VDJ.REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS IgE Fig. siendo la más importante la interacción con el linfocito T. por tanto. La interleucina 4 (IL-4) es la citocina fundamental requerida para la síntesis de IgE.33). al producirse la reacción alérgica con liberación de mediadores por el mastocito. mientras que el subtipo T CD4+ Th1 produce IL-2 e IFN-γ (véase Linfocitos T). Este receptor es una proteína transmembranal de 45 kD de tipo II y es de la familia de lectinas tipo C. El papel esencial de la IL-4 en la producción de IgE implica que el subtipo funcional de linfocitos T CD4+ Th2 interviene como célula colaboradora en la respuesta de anticuerpos IgE frente a los alergenos. Citocinas que intervienen en la reacción alérgica Síntesis de IgE TCR Presentación del alergeno por el linfocito B B Clase II + alergeno degradado CD4 ICAM LFA-1 T IL-1 + IL-2 + IL-3 IL-4 ++ IL-5 + IL-10 + IL-13 + IFN-γ – TNF TGF – Activación del linfocito T y síntesis de IgE Dos señales: reconocimiento a través del receptor y producción de IL-4 Th1 IFN-γ IL-2 TNF-α TNF-β IL-3 GM-CSF IgE Th2 IL-4 IL-5 IL-6 TNF-α IL-3 GM-CSF FcεRI Basófilos Mastocitos Reacción inflamatoria Fase efectora “Puenteo” de receptores Liberación de mediadores Síntomas de enfermedad alérgica IgE IgE + alergeno IL-1 IL-6 IL-5 GM-CSF TNF Mediadores Preformados Lipídicos LTC4 Histamina LTB4 ECF-A LTD4 NCF LTE4 Bradicinina PAF Heparina PGD 2 Triptasa PGF2α Vasodilatación Broncoconstricción Aumento de la permeabilidad vascular Síntesis de anticuerpos IgE y su regulación. que es el linfocito B. el factor transformante del crecimiento beta (TGF-β). inhibir la producción de IFN-γ por las células T del tipo Th1. LFA-1: antígeno funcional leucocitario tipo 1 (CD11a/CD18). ICAM: molécula de adhesión intercelular. Se sabe que tras la estimulación antigénica. Esta segunda señal es muy variada. La segunda fase es la activación predominante de los linfocitos Th2 con la siguiente activación de los linfocitos B inducida por las dos señales: el contacto T-B y la interleucina 4 (IL-4). plaquetas. las clonas de células T derivadas de pacientes sensibilizados por ácaros (Dermatophagoides) o al polen son del tipo Th2. ECF-A: factor quimiotáctico de eosinófilos.33. El desarrollo de éstas requiere IL-4. C4. tanto en ratones como en humanos (fig. la tercera fase consiste en la unión de las moléculas de IgE a los receptores de las células efectoras. que coopera con la de la IL-4. impidiendo la degradación proteolítica y. sintetizada por las Th2. En la unión colaboran las moléculas CD4 y las de adhesión. eosinófilos. Por otra parte existen citocinas que agravan el proceso inflamatorio de la reacción alérgica. La unión de la IgE a su receptor de tipo II lo estabiliza. al unírsele la IgE. con la siguiente unión del antígeno y la agregación de los receptores por el “puenteo” antigénico y la liberación de los mediadores con la aparición de los síntomas de la enfermedad alérgica. suprimen la liberación de citocinas del tipo de las formadas por las Th1. Serie de citocinas que regulan la respuesta alérgica. LTB4. cerrándose el círculo. monocitos. IFN-γ: interferón gamma. Para la síntesis de IgE el linfocito B requiere una segunda señal. Células y citocinas que intervienen En la respuesta inmune. produciéndose el cambio de isotipo del anticuerpos en cuestión de Cµ a Cε. Una vez secretadas las IL-4 y la recién descrita IL-13 (véase Citocinas). 2755 IgE B IgE IgE IgE . también activa los linfocitos B.

y otras que intervienen en reacciones inflamatorias oxidativas. entre los que destaca la contracción del músculo liso de las vías aéreas. siendo la más atractiva la que atribuye dicha mejoría a una potenciación de la respuesta por parte de las células Th1. cimasa y carboxipeptidasa y proteoglicanos como heparina y condroitina. Cuando se produce la agregación de estos receptores. o los leucotrienos. como con antígenos alimentarios. sugiriendo que para este efecto son más importantes otros mediadores. Los anticuerpos que presentan los enfermos alérgicos frente a los diferentes alergenos son. por un dominio extra en la región constante (Cε4). Los mediadores inflamatorios producen diversos efectos. pues la IgG4 no fija complemento. mucho más activo que otros factores de este tipo presentes en los gránulos. comienza con la agregación de receptores y con la fosforilización de la tirosina-cinasa. es el PAF. nariz. Cuando la histamina se une a los receptores H1 se produce secundariamente una estimulación de receptores en terminaciones nerviosas aferentes.INMUNOLOGÍA disminuyendo la producción del factor potenciador de la síntesis de IgE. lo que de por sí ya es un efecto beneficioso. a las 4-8 h de la reacción inmediata aparecen eritema. por conducción antidrómica. se puede afirmar que la célula efectora ha sido el mastocito. También se sabe que el CD23 en la membrana está físicamente asociado a las moléculas de DR y tiene otro ligando. La cascada de activaciones enzimáticas que determinan la desgranulación y la síntesis ex novo de mediadores. pulmones. La liberación de mediadores se produce cuando dos moléculas de anticuerpo son “puenteadas” por el antígeno. como la acción patógena de los inmunocomplejos. es seguro que tampoco habrá IgE. Tanto los mastocitos como los basófilos tienen en su superficie receptores de alta afinidad para la cadena pesada de la IgE (Fcε− RI). Los mastocitos son células derivadas de la médula ósea residentes en tejidos. Hay otras muchas teorías para aclarar los efectos de la inmunoterapia. intestino y tracto respiratorio. Esto hace pensar que serían funcionalmente monovalentes. induración y . que se conoce como anticuerpo homocitotrópico por su tendencia a fijarse sobre los receptores de las células efectoras de especies homólogas. con abrogación funcional de la subpoblación Th2. el CD23 soluble. su vida media es de 2 días. LTB4) y prostaglandina D2]. Los basófilos son granulocitos circulantes cuyo contenido en proteasas es muy bajo. piel. por otro. conjuntiva. además de los de clase IgE. Los antihistamínicos del tipo de la terfenadina y astemizol (antagonistas de los receptores H1). aunque dichos anticuerpos IgG4 no precipitan en condiciones similares. Esta es una de las explicaciones que se han postulado para la mejoría de los enfermos alérgicos tras la inmunoterapia hiposensibilizante. El receptor de alta afinidad está compuesto por cuatro cadenas siendo la cadena alfa la mayor y la que tiene capacidad aislada de unirse a la IgE. que es esencial para estas reacciones. con mediadores en su interior como aminas 2756 biógenas del tipo de la histamina. puede permanecer durante semanas. como el factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF-A). se produce la activación y contracción de las células endoteliales de las vénulas poscapilares. La reacción de fase tardía es una respuesta inflamatoria celular que aparece unas horas después de la reacción inmediata típica. por un lado se inicia la liberación de los mediadores preformados contenidos en sus gránulos (desgranulación) y. si se sigue la vía de la lipoxigenación. por el contrario. La degradación del DAG por una lipasa origina monoacilglicerol (MAG) y ácido araquidónico. Es probable que su acción en la inmunoterapia no sea meramente bloqueadora. del tipo de hidrolasas ácidas como la betaglucuronidasa y hexosaminidasa. fenómeno que está regulado por proteínas (proteínas asociadas a nucleótidos de guanina). inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). sobre todo en las denominadas reacciones de fase tardía o semirretardada. Por otra parte. etc. La IgE se une al receptor a través del Fcε. las cuales. se consigue evitar efectos patológicos. otros de isotipo IgG. cuando se libera triptasa en una reacción anafiláctica. las cuales al activarse. Se produce también un rápido incremento del calcio libre intracelular dependiente del influjo desde el exterior (canales del calcio). Los anticuerpos IgG4 no son capaces de liberar mediadores y se ha visto que pueden inhibir la reacción de precipitación del antígeno con los anticuerpos IgG1. así como un potente efecto vasoconstrictor. con lo que se agrava la reacción inflamatoria. además de la IgE. responsables de la metacromasia frente a colorantes básicos.). internalización del receptor y su fusión al citosqueleto y activación de la fosfolipasa C para la generación de segundos mensajeros. En cambio. cuando la exposición es más intensa. La fosfolipasa C hidroliza los fosfatidilinositoles. y el segundo activa la proteincinasa C. al predominar la proporción de IgG4 sobre la de IgG1. Células efectoras. que pueden ser producidos localmente en las mucosas del aparato respiratorio. apenas neutralizan el broncospasmo. lo que origina exudación e infiltración celular. La IgE es termolábil (se inactiva con el tratamiento durante 30 min a 56 °C). Anticuerpos anafilácticos La inmunoglobulina responsable de las reacciones alérgicas es la IgE. Los anticuerpos de subclase IgG4 son los que predominan en una respuesta natural o inducida por inyecciones repetidas del alergeno (inmunoterapia). sensibilizando dichas células. para distinguirlos de los de baja afinidad o FcεRII (CD23) y cuya localización celular se ha indicado antes. Si en un suero no hay anticuerpos IgG frente al antígeno. que favorece la unión entre los linfocitos T y B en la presentación de antígeno. puesto que su inicio es inhibido por los agentes quelantes del calcio. Se pensó que actuaban bloqueando –anticuerpos bloqueadores– la unión de la IgE al alergeno. Reacción de fase tardía Las células efectoras principales son los mastocitos y los basófilos. proteasas neutras como triptasa. Otro mediador lipídico que tiene esta actividad. son muy eficaces en las reacciones cutáneas y las rinitis. En efecto. es el eosinófilo. los mediadores lipídicos sintetizados ex novo son los causantes de la contracción bronquial y de la secreción de moco que contribuyen a la obstrucción de las vías aéreas. también se sintetizan de novo mediadores lipídicos a partir de fosfolípidos de la membrana [leucotrienos (LTC4. activan la adenilciclasa causando un rápido aumento de AMP cíclico. El primero moviliza calcio intracelular. Los individuos no alérgicos no producen anticuerpos IgG frente a antígenos a los que están expuestos en bajas dosis (pólenes y ácaros). lo que genera los segundos mensajeros. si se sigue la vía de la cicloxigenación. en las que pueden abolir más del 75% de la reacción. en el mismo sitio donde ésta se produjo (piel. En el caso de la piel. liberan sustancia P y otros neuropéptidos. pero cuando está unida a sus receptores en las células efectoras. Hay otras enzimas que forman el arsenal ofensivo de estas células efectoras. por lo que. sino que su eficacia más bien refleje la desviación de la respuesta de IgE a IgG. pueden aparecer anticuerpos IgG. aunque la situación contraria sí es posible. el cual dará lugar a la síntesis ex novo de mediadores lipídicos del tipo de las prostaglandinas y los tromboxanos. Otra célula efectora muy importante. Los LTC4. como la peroxidasa y la superóxido-dismutasa. LTE4 y LTD4 son los integrantes de las anteriormente denominadas “sustancias de reacción lenta de la anafilaxia” (SRS-A) y el LTB4 es un potente agente quimiotáctico de eosinófilos. Estos receptores se denominan FcεRI. el CD21. además. mediadores inflamatorios y su mecanismo de liberación. que contienen gránulos metacromáticos de color rojo púrpura.

que tienen sensibilidad suficiente para determinar proteínas. MAEYAMA K. Toward a total human immune response fingerprint: The allergy model. AVERSA G. Los niveles de IgE son indetectables desde el nacimiento hasta los 3 años en controles no alérgicos. Hay dos formas de practicar las pruebas: método intradérmico y método de escarificación (prick). A partir de los 3 años de edad van aumentando los niveles séricos. MARTÍN E. como la proteína mayor básica (MBP). Dicha comparación resulta muy compleja porque es difícil fijar los límites de sensibilidad. 148: 2. Pruebas diagnósticas in vitro Hay tres tipos de pruebas que se utilizan con mayor frecuencia en el diagnóstico de la alergia: medición de los niveles séricos de la IgE total. de manera que el 75% de los niños con padres alérgicos tienen valores elevados de IgE. Olive (Olea europea) pollen allergens . para alcanzar valores estables en la pubertad. Human Th1 and Th2 subsets: doubt no more. dado que se pueden utilizar medidas profilácticas para evitar la futura sensibilización. por lo que la respuesta de IgE está mal controlada. Hay un gran número de extractos alergénicos en el mercado disponibles para su uso diagnóstico. monocitos y basófilos (desgranulados durante la fase inmediata) así como linfocitos T CD4+ del tipo Th2 que liberan citocinas capaces de activar a los eosinófilos [IL-5. En: MARSH DG. Los métodos de selección para medir los anticuerpos IgE son los inmunométricos. 25: 237-244. y también radicales libres.592. J Biol Chem 1986. al depositarse en la submucosa. Los niveles más altos de IgE sérica se alcanzan en determinadas afecciones cutáneas. Bibliografía especial BJÖRKSTÉN B. Pruebas diagnósticas in vivo* Pruebas cutáneas La aplicación tópica de un alergeno por vía cutánea se utiliza como método diagnóstico en las reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos IgE. IL-6 y otras. University of Minessota Press. mediadores lipídicos. 261: 2. ROMAGNANI S.583-2. Se trata de un método simple. 74: 65-82. en los que posiblemente hay una deficiencia en los linfocitos T supresores. como el síndrome de Wiscott-Aldrich. Es posible detectar la IgE sobre los basófilos haciendo reaccionar los leucocitos de sangre periférica con distintas concentraciones de antígeno. Human Immunol (en prensa 1993). Immunol Today 1991. PARHAN P. MAGGI E. En los niños sanos. destruir el epitelio bronquial y contribuir a la hiperreactividad bronquial. lo que se refuerza más todavía por la capacidad de los eosinófilos de liberar el contenido de sus gránulos. PALOMINO P et al. como la dermatitis atópica.II Isolation and characterization of two major antigens. También pueden medirse mediadores de los eosinófilos (MBP. Mol Immunol 1988. que se traducirá en una respuesta cutánea positiva en forma de pápula eritematosa que aparece de forma inmediata en un intervalo óptimo de 15-20 min.142-2. 346: 793-795.147. en la que dichos niveles se correlacionan con la severidad del eccema y con la presencia o no de asma. VILCHES C. La penetración del alergeno soluble en la dermis y la interacción con la IgE específica en la membrana del mastocito producen la liberación de mediadores inflamatorios. DUNNONEN J. 1990. como la parasitosis por helmintos y la aspergilosis broncopulmonar alérgica. este último método es más inexacto pero más sencillo de realizar. aproximadamente el 50% de los pacientes con alergia extrínseca (debida a un alergeno conocido). LAUZURICA P. Blanca Gómez 2757 . porque a la dificultad y poca fiabilidad de las pruebas in vivo. La utilidad de los métodos in vitro ha sido muy discutida sobre todo cuando se compara con técnicas in vivo. Genetic and environmental factors in clinical allergy. el hallazgo de niveles altos de IgE. incluida la histamina. el denominado síndrome de hiper-IgE y el de Nezelof. Los eosinófilos pueden liberar citocinas. CARDABA B. Hay enfermedades. Minessota. BEAVEN MA. DE ANDRÉS B. La intensidad de la reacción se compara con una curva estándar. ANSARI A. GONZÁLEZ J. correspondiendo una unidad a 2. Adv Biosciences 1989. METZGER H. DR7 and DQ2 are positively associated with IgE response to the main antigen of olive pollen (Ole e I) in allergic patients. Esta última corresponde a la denominada fase tardía de las reacciones alérgicas inmediatas. DEL POZO V. en las que las cifras de IgE son extraordinariamente elevadas. que se hace reaccionar con el suero del enfermo para posteriormente añadir un anti-IgE marcado de forma enzimática (EIA) o radiactiva (RAST). la proteína catiónica (EPC) y enzimas como la peroxidasa que producen lesión tisular en las vías aéreas respiratorias. con infiltración celular de eosinófilos (atraídos por los factores quimiotácticos liberados durante la fase inmediata). La IgE específica se mide por técnicas en las que el alergeno está acoplado a un pequeño disco de nitrocelulosa. denota un riesgo 10 veces mayor de padecer una enfermedad alérgica en los 2 años siguientes. Antigen presentation-peptide feeding and cellular cookery. COCKS BG. sin olvidar que lo principal es una anamnesis correcta y completa del paciente alérgico. DÍAZ R. los cuales deben satisfacer una serie de criterios y estándares dictados por organismos internacionales (Unión Internacional de Sociedades de Inmunología). MARSH DG. Environmental and developmental factors in allergic disease in infancy and early childhood.730-3. SIMONELLI C. Las cifras normales de IgE obtenidas en nuestro laboratorio son 29 ± 259 kU/L (niveles medios ± 2 DE). medición de los anticuerpos IgE frente al alergeno específico y capacidad de los basófilos para liberar histamina u otros mediadores inflamatorios. PARRONCHI P. ECP) y citocinas liberadas por las células que intervienen en la reacción anafiláctica. Nuestra opinión es que ambos tipos de técnicas se complementan en su utilidad. GERRARD JW. 84-96. que es un radioinmunoanálisis de doble anticuerpo en el que el antígeno tiene que ser aislado y purificado para ser marcado con 125I. 90: 3. Quantitative relationships between aggregation of IgE receptors and generation of intracellular signaling and histamine secretion in rat basophilic leukemia (2H3) cells. como IL-1. En *M. También hay ciertas inmunodeficiencias que cursan con IgE elevada. Proc Natl Acad Sci USA 1993.4 ng de proteína. no se tiene en cuenta para la valoración diagnóstica de las pruebas. por encima de 1 DE de la media para su edad. STANWOTH DR. Esto es importante. Interleukin 13 induces interleukin 4 independent IgG4 and IgE synthesis and CD23 expression by human B cells. a estas edades se añade el hecho de que niveles altos de IgE pueden tener un valor predictivo sobre futuras afecciones alérgicas. MARURI N. Nature 1990. The discovery of IgE. puesto que al estar en muy bajas concentraciones se necesita una sensibilidad de alrededor de 1 ng/mL. MENON S. RUGIN FS et al. como LTC4 y PAF. pero más complejo.REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS IgE sensación urente. rápido y de gran sensibilidad. agravando la reacción inflamatoria. ZWOLLO P. IL3 y factor estimulante de las colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF)]. MANETTI R. 48: 67-71. tienen niveles de IgE por encima de 2 DE sobre el grupo control. HOHMAN R. En los adultos. HERNÁNDEZ D et al. Reciprocal regulatory effects of IFN γ and IL-4 on the in vitro development of human Th1 and Th2 clones. ZURAWSKI G et al. 12: 256-257.734. Otro método más sensible y cuantitativo. PICCINNI MP. Posteriormente puede aparecer una respuesta tardía a las 5-6 h que se resuelve en 24 h. J Immunol 1992. es el DARIA. MC KENZIE ANS. BLUMENTHAL M (eds). para al cabo de 20 min medir la cantidad de histamina liberada o bien observar al microscopio la desgranulación de los basófilos. Allergy 1993. La medición de IgE es útil sobre todo en la edad infantil. Estos gránulos contienen proteínas básicas. GALOCHA B.

betadrenérgicos. Con frecuencia hay pólipos nasales y afectación de senos nasales. Suele afectar a adultos y se caracteriza por hidrorrea intensa. La rinitis alérgica puede ser estacional o perenne. además. consistente en síntomas recurrentes de congestión y secreción nasales causados por los irritantes indicados. Por lo común se miden los diámetros de la pápulaeritema y se comparan con los de la causada por la histamina y. humo del tabaco). sustancias mentoladas. así como intolerancia a los antiinflamatorios no esteroides y presencia de asma persistente. En la denominada rinitis eosinofílica no alérgica no se puede demostrar un alergeno desencadenante. cromoglicato) pueden disminuir o negativizar las pruebas. En la secreción nasal hay abundantes eosinófilos y durante las exacerbaciones puede también detectarse eosinofilia periférica. En la secreción nasal se hallan abundantes eosinófilos. el alergeno implicado. y el olivo. según su magnitud. Si éste lo constituyen los ácaros del polvo doméstico. esta última posibilidad no debe olvidarse ante una rinitis rebelde con obstrucción nasal continuada. siendo los anovulatorios. Otras formas de rinitis no alérgica son: a) rinitis vasomotora. que. intenso prurito nasal. La rinitis estacional se debe a alergenos polínicos (rinitis polínica).03-0. se considera un estado de hiperrespuesta de los reflejos nasales frente a cambios ambientales. Los fármacos para el tratamiento sintomático incluyen anticongestionantes (vasoconstrictores). Es difícil evitar la exposición a los pólenes durante las fases de polinización. En el intradérmico se empieza a valorar como resultado positivo claro cuando el área es de 5-10 mm. En el prick. Los pacientes refieren síntomas continuos. éstas tienen una incidencia del 0. cara anterior del antebrazo) y con una lanceta se practica una finísima escarificación. Sin embargo. Blanca Gómez. Se trata de una reacción alérgica local *C. cromoglicato sódico y glu- 2758 . Los detalles de la realización y valoración de estas pruebas deben consultarse en textos especializados.02 mL). ácaros microscópicos (Dermatophagoides pteronissimus) o escamas de animales domésticos. c) la reactividad puede estar disminuida en pacientes con cáncer. Clínicamente se caracteriza por crisis de estornudos. desencadenada por la inhalación de alergenos. los antihistamínicos pueden negativizarlas hasta 10-12 días después de su administración. a veces. b) fármacos usados para el tratamiento sintomático de los pacientes alérgicos (antihistamínicos. En la rinitis alérgica de larga evolución suele ser frecuente la presencia de pólipos e infección de los senos. antihistamínicos. lavar la ropa de la cama a temperaturas superiores a 65 °C y cubrir el colchón y la almohada con fundas de plástico. la reactividad se incrementa hasta la edad adulta. en el caso de la rinitis polínica su presentación es claramente estacional. Pruebas de provocación bronquial y nasal Se trata de la administración local y deliberada de un alergeno en los bronquios o la nariz de un paciente. y algunos de ellos hasta 40 días. en España son los cereales. para provocar una respuesta equivalente a la situación clínica producida cuando se expone de forma natural al alergeno en cuestión. rinorrea y congestión nasal. en la que la congestión nasal es el síntoma predominante. como los que se encuentran en el polvo doméstico. Aunque no es frecuente. Se han usado sobre todo como método de investigación clínica. insuficiencia renal crónica y eccema. existe una forma pasiva de las pruebas cutáneas que se realiza en un individuo control no alérgico al que se inyecta en la piel suero del paciente sensibilizado y. ello no implica necesariamente la existencia de manifestaciones clínicas y.01-0. en la mayoría de los casos.INMUNOLOGÍA el primero se inyecta en la dermis el extracto (0. Los pólenes implicados con mayor frecuencia varían según las zonas geográficas. perfumes. con exacerbaciones por irritantes inespecíficos (aire frío. El hecho de que un polen sea alergizante depende de varios factores. alfombras y cortinas (y todo tipo de ropajes decorativos). hay que evitar convivir en su compañía. su producción en grandes cantidades. Una anamnesis detallada y las pruebas cutáneas permiten identificar. detergentes. La medida más efectiva para controlar y prevenir la rinitis alérgica es evitar la exposición al alergeno. La rinitis perenne se debe a alergenos presentes de forma continua en el medio ambiente del paciente. Picado **M. coincidente con las fases de polinización del alergeno implicado. se establecen los distintos grados de positividad. Una prueba positiva frente a un alergeno indica que los mastocitos de la piel están sensibilizados con anticuerpos IgE específicos contra el alergeno probado. y su distribución por la atmósfera (aerovagantes). las pruebas positivas son un hallazgo casual. al hipotiroidismo y a la adicción a inhalar cocaína. después de 24-48 h. si bien también constituyen un instrumento diagnóstico que se aplica en algunos casos seleccionados. se presenta sobre todo en niños y adultos jóvenes. Hay que tener presentes también las siguientes circunstancias: a) falsas reacciones positivas pueden deberse a sustancias irritantes presentes en el extracto o a dermografismo. la interferencia debida a teofilina o betadrenérgicos es menos manifiesta. En general.04%. para decrecer a partir de los 60-70 años. siendo rara su aparición después de los 45 años. entre los que destacan el tamaño. la realización de las pruebas puede desencadenar reacciones sistémicas. Los pacientes pueden relacionar la aparición de los síntomas con determinadas circunstancias que impliquen la exposición al alergeno. se le inyecta el alergeno. o bien a sustancias alergénicas del medio laboral como las involucradas en el desarrollo de asma (véase Asma profesional en la sección Neumología). como para establecer el papel de neumoalergenos de origen profesional que causan asma ocupacional. puede ser útil viajar con las ventanillas del coche cerradas y evitar los viajes a zonas rurales con altas concentraciones del polen implicado. se deposita una gota del estracto sobre la piel (generalmente. Aunque actualmente está abandonada por los peligros de transmisión de enfermedades víricas (hepatitis. resulta muy eficaz eliminar moquetas. en manos experimentadas. SIDA). b) rinitis medicamentosa. El prurito nasal (los pacientes se rascan la nariz como si se tratara de un tic nervioso) y los síntomas conjuntivales no suelen estar presentes en otras formas de rinitis. así como abundantes linfocitos T CD4+. teofilina. suelen acompañarse de prurito y congestión conjuntivales y lagrimeo. En el caso de alergenos derivados de animales domésticos. la simple aparición de una pápula de 2 mm puede considerarse una prueba positiva. y d) si bien estas pruebas pueden realizarse en niños pequeños. Formas clínicas* Rinitis alérgica** La rinitis alérgica es un proceso muy frecuente que puede llegar a afectar al 15% de la población. los antihipertensivos y el uso prolongado de vasoconstrictores de aplicación tópica nasal. Para evaluar el papel de un alergeno en la aparición de un proceso patológico determinado se requiere una valoración clínica del paciente. En la mucosa nasal hay infiltración de eosinófilos. Deben ser practicados en el contexto hospitalario por personal especializado. mientras que en el segundo. los medicamentos involucrados con mayor frecuencia. y c) rinitis asociada al embarazo. que causan la liberación de mediadores por los mastocitos de la submucosa sensibilizados con anticuerpos IgE. las pruebas cutáneas son más sensibles que las pruebas in vitro. la Parietaria judaica. pero es más específico. así como especies culinarias (“rinitis gustatoria”). El prick es menos sensible que el intradérmico. seguida de obstrucción nasal intensa con pérdida de olfato.

La urticaria aguda por una reacción alérgica debida a anticuerpos IgE aparece de forma inmediata tras la exposición al alergeno y desaparece al cabo de unos días. las fórmulas orales no entrañan este riesgo. La exposición al agua. sin embargo. por tanto. en general. si bien en el angioedema puede faltar. muy persistente y penosa. también se ha observado una forma de urticaria por ondas vibratorias con herencia autosómica dominante. aunque probablemente lo son más en las alérgicas: los más usados son la budesonida y la beclometasona. capaces de inducir la liberación de mediadores como la histamina por los mastocitos y basófilos y causar urticaria-angioedema. que no responden a los glucocorticoides tópicos. ya que puede causar rinitis medicamentosa. también inmunológico. Por el contrario. La forma tópica debe reducirse al mínimo (se recomienda un máximo de 10 días). a la dosis de 100-400 µg/día. en realidad. que se retira luego de forma brusca y se sigue con los glucocorticoides tópicos y antihistamínicos. si bien con el tiempo tienden a desaparecer de forma espontánea. En ocasiones. los cuales. a la dosis de 30 mg/día de prednisona o prednisolona durante 7-10 días. Con respecto al diagnóstico diferencial. 2. En casos de molestias muy intensas. Las maniafestaciones aparecen. cuando se trata de episodios de repetición. han disminuido con las soluciones acuosas. Las marcas en forma de líneas blancas que aparecen en la piel tras presión o roce superficial. Urticaria a frigore. se trata de una reacción inflamatoria cutánea debida a la liberación de mediadores por los mastocitos sensibilizados por anticuerpos IgE. Los alergenos alimentarios implicados con mayor frecuencia son mariscos. astemizol. El tratamiento sintomático de la urticaria aguda por anticuerpos IgE consiste en la administración de antihistamínicos. pueden orientar el diagnóstico. En la urticaria aguda suele ser fácil identificar el agente inductor con una anamnesis detallada. Cuando se observan lesiones clínicas “urticariformes” y en la histología aparecen vasos dérmicos con infiltración de neutrófilos y necrosis fibrinoide de la pared. Hay evidencias de que algunas formas de urticaria a frigore pueden ser transferidas por anticuerpos IgE. artralgias. Asma bronquial (véase Neumología) Urticaria y angioedema* Se denomina urticaria a la aparición brusca de lesiones cutáneas pruriginosas y eritematosas que suelen elevarse sobre la piel formando “ronchas o habones”. la velocidad de sedimentación elevada y la biopsia cutánea. como morfina. que puede incrementarse hasta 600-800 µg/día sin que se produzcan efectos sistémicos preocupantes. Hay otros mecanismos. codeína. 5. hay una forma hereditaria con carácter autosómico dominante. pero tienen poco efecto sobre la congestión nasal. 3. están indicados la mequitazina (5 mg/día) y la loratadi2759 . Blanca Gómez haber manifestaciones sistémicas. sin embargo. ya que pueden producirse reacciones sistémicas graves durante su aplicación. carece de efecto sobre éstos una vez han aparecido. Las pruebas cutáneas en ocasiones son útiles para la identificación de alergenos alimentarios e inhalantes. de forma que casi puede escribirse sobre ella. El mecanismo. a veces. sólo debe ser practicada por personal especializado. por lo que debe administrarse de forma sistemática a lo largo del día (4 veces) para que sea eficaz. la urticaria crónica refleja una lesión vasculítica dérmica por una enfermedad vírica crónica o un proceso autoinmune. también puede producir urticaria. lorotadina. cefalea y leucocitosis. independientemente de la temperatura de ésta. respectivamente). En general. como consecuencia de la interacción del alergeno con dichos anticuerpos IgE. Ambas manifestaciones se pueden presentar por separado o de forma asociada. Uno de estos mecanismos. 6. su duración es variable y. En ocasiones aparecen lesiones de eritema y prurito tras la exposición al sol. es la activación del complemento y la generación de las anafilotoxinas C3a y C5a. Diversos agentes físicos ambientales (urticaria física) pueden también causar urticaria (véase más adelante). Las de tipos I y IV (longitudes de onda de 280-320 nm y 400-450 nm. terfenadina. sobre todo. incluida hipotensión. cuando dura más de 6 semanas se considera urticaria crónica. el propio paciente conoce su origen. que se caracteriza por sensación urente. Se trata de un proceso muy frecuente que puede aparecer en cualquier momento de la vida. pescados azules y frutos secos. Puede aparecer también urticaria en la zona de la piel tras una presión. no suele *M. el prurito es constante. si es necesario. La urticaria-angioedema debida a un mecanismo alérgico por anticuerpos IgE suele ser un proceso agudo autolimitado. no mediados por anticuerpos IgE. si bien la urticaria-angioedema forma parte del cortejo sindrómico de las reacciones anafilácticas (véase más adelante). Las lesiones histopatológicas típicas consisten en una infiltración perivascular de elementos mononucleares que pueden estar acompañados de eosinófilos. previene la aparición de los síntomas. La misma lesión en la parte profunda de la dermis origina grandes zonas edematosas en el tejido subcutáneo y se denomina angioedema. pero para otros alergenos son de menor utilidad. El cromoglicato sódico impide la desgranulación de los mastocitos y. Los descongestionantes son eficaces y pueden usarse en forma tópica (aerosol) o por vía oral. miquetazina) son eficaces para reducir el prurito y los estornudos. la urticaria crónica aparece como un proceso “idiopático” en la mayoría de los casos. hay que tener presentes las siguientes formas de urticaria-angioedema no mediados por anticuerpos IgE: 1. son muy eficaces en todos los tipos de rinitis. se ha descrito también una forma adquirida por autoanticuerpos contra éste en algunos casos de linfomas (véase Complemento). Los glucocorticoides por vía tópica (inhalados). La urticaria colinérgica consiste en pequeñas lesiones confluentes en el cuello y el tronco que aparecen tras exposición al calor o la realización de ejercicio físico o en situaciones de ansiedad. la dosificación de complemento e inmunocomplejos. polimixina. que suelen desaparecer al cabo de 2-3 h. relajantes musculares. fiebre. Angioedema hereditario por déficit genético del inhibidor de la Cl-esterasa (véase Complemento e Inmunodeficiencias). reflejan una vasoconstricción que va seguida de eritema y prurito. de una forma clínica especial de vasculitis leucocitoclástica (urticaria-vasculitis). en los tipos II y V se desconoce. que son responsables de las erupciones urticariformes en la enfermedad del suero y de otros procesos que cursan con formación de inmunocomplejos. pero pueden producir hipertensión en individuos predispuestos y no deben prescribirse en hipertensos. Los antihistamínicos (ebastina. La inmunoterapia hiposensibilizante está indicada. si bien cuando dicha exposición es intensa y generalizada pueden aparecer síntomas sistémicos. se puede recurrir al empleo de la vía oral. se denomina dermografismo. etc. Tales lesiones se clasifican en seis tipos según la longitud de onda que determina su aparición. 4. en la rinitis polínica cuando los síntomas no pueden controlarse con la medicación farmacológica sencilla (antihistamínicos y glucocorticoides tópicos). existen diversos estímulos farmacológicos que pueden inducir la liberación de mediadores a través de una acción directa sobre los basófilos y los mastocitos. El tipo VI se debe a una protoporfiria eritropoyética. pueden producir efectos locales como epistaxis o costras. Por otro lado. se trata. de reciente introducción.REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS IgE cocorticoides. en el lugar de exposición al frío. al parecer pueden ser transferidas por anticuerpos IgE.

succinilcolina. triptasa y prostaglandina D2 (PGD2) puede usarse cuando se desea valorar el diagnóstico de forma retrospectiva. Otros fármacos importantes que pueden producirlas son sulfamidas. moluscos. Para restaurar la presión arterial se administrará suero salino isotónico o solución de coloides. la diversidad de penicilinas existentes en el mercado es superior en comparación con las disponibles hace unos años. aunque los analgésicos antiinflamatorios (AINE) y los betalactámicos representan el porcentaje más alto. sobre todo si existe un antecedente inmediato de administración de un fármaco u otra forma de exposición a un alergeno u otro tipo de agente desencadenante sospechoso. Los anestésicos locales han sido implicados en la producción de reacciones alérgicas. Aunque excepcional. puede requerirse la intubación. los fármacos que inhiben la cicloxigenasa suelen tener intolerancia cruzada. puede aparecer hipotensión grave como síntoma aislado. Los síntomas se presentan de forma inmediata (5-20 min) tras la exposición al alergeno o agente desencadenante. aunque en éstas tampoco se ha demostrado que en su desencadenamiento intervengan mecanismos IgE específicos. En determinadas circunstancias. hormonas o proteínas o los propios extractos alergénicos usados para las pruebas cutáneas o inmunoterapia hiposensibilizante en los pacientes alérgicos. pero en relación con los problemas cutáneos. el sistema cardiovascular. Se trata de un cuadro potencialmente muy grave que. así como el ketotifeno y la azelastina. diclofenato. Existen cuadros clínicos similares que también se consideran reacciones alérgicas aunque no participe un mecanismo por anticuerpos IgE. cefamicinas. Blanca Gómez nistrarse por vía intravenosa y luego mantenerse a la dosis de 0. La glafenina ha dejado de usarse. Reacciones alérgicas a fármacos* Concepto. Algunos autores las denominan reacciones seudoalérgicas. El riesgo de reacción alérgica a las penicilinas es de 1/50. en cuyo caso se habla de reacciones anafilactoides. Puede ser necesaria la dopamina en perfusión para mantener la presión arterial. Aquí sólo se referirán las causadas por anticuerpos IgE. Cuando en este tipo de reacción participan anticuerpos IgE. Cuando aparece hipotensión como manifestación aislada. frutos secos) y aditivos alimentarios (tartracinas y sulfitos) y venenos de las picaduras de insectos. o bien deberse a una acción directa sobre mastocitos y basófilos. se trata de pruebas no sistemáticas. El infarto de miocardio puede ser una complicación en el curso de la reacción. vómitos y diarrea. diflunisal.INMUNOLOGÍA na (10 mg/día). en un porcentaje importante de casos sólo un medicamento puede producir la reacción. en su forma clínica completa. el paciente puede necesitar monitorización durante 24 h. Hay sustancias que pueden causar reacciones anafilácticas por un mecanismo independiente de los anticuerpos IgE. por activación del complemento y generación de anafilotoxinas C3a y C5a. excepto en pacientes de edad avanzada. pero también se han descrito con paracetamol. vasculitis y enfermedad del suero (véase Lesiones por inmunocomplejos). 2760 . puede ser necesario el tratamiento con glucocorticoides por vía oral o parenteral. Las penicilinas son la causa más frecuente de reacción mediada por un mecanismo inmunológico específico. no persiste secuela alguna. puede causar la muerte del paciente. Si bien la lista es extensa. chocolate. pero se están usando como agentes terapéuticos o diagnósticos in vivo anticuerpos monoclonales (AcMo) murinos que pueden inducir cuadros de urticaria. glafenina y ácido acetilsalicílico (AAS). urticaria-angioedema. vómitos y diarrea. Por lo general se debe a un mecanismo mediado por anticuerpos IgE y se desencadena tras la exposición al alergeno por vía parenteral u oral. El diagnóstico es absolutamente clínico. Los síntomas pueden progresar y aparecer edema laríngeo. no se plantean problemas diagnósticos. cuya aparición es inmediata. en ciertas circunstancias e individuos. Etiología. Cuando se trata de manifestaciones respiratorias. En la actualidad. a veces el diagnóstico se establece cuando los síntomas ya remiten. y en muchos casos de urticaria crónica. broncospasmo e hipotensión.000 tratamientos administrados. La insulina bovina y porcina difieren de la humana en dos y un aminoácido. en los que pueden aparecer complicaciones cardiovasculares o renales después de la reacción anafiláctica. si la oxigenación no es adecuada. Si la reacción fue intensa. Existen cinco grandes grupos: penicilinas. la absorción del alergeno puede retrasarse mediante la aplicación de un torniquete y la administración de adrenalina a la dosis de 0. con broncospasmo. malestar general profundo. no todos los fármacos tienen la misma posibilidad de inducir reacciones alérgicas. La utilización de sueros heterólogos en la actualidad es muy rara. antihistamínicos con acción estabilizante sobre la membrana de los mastocitos y basófilos. huevos. Aunque los glucocorticoides no actúan de forma inmediata. entre otros. las manifestaciones que se observan más a menudo son urticaria y/o angioedema y shock anafiláctico. Virtualmente cualquier fármaco puede inducir una reacción alérgica. En la urticaria a frigore se recomienda el empleo de ciproheptadina (8-18 mg/día). en la secuencia de la cadena A. También se considerarán las reacciones producidas por los contrastes yodados. que provoca la aparición brusca de manifestaciones clínicas en el árbol respiratorio. cefalosporinas. que en ocasiones se hallan asociadas. Ningún dato de laboratorio que pueda obtenerse de forma rápida es específico de anafilaxia. alimentos (pescados. penemes y monobactamas. crustáceos. hipotensión. Se hará mención especial a la alergia a la penicilina y a las manifestaciones cutáneas y sistémicas de los analgésicos y antiinflamatorios no esteroides (AINE). La aminofilina puede admi* M. respectivamente. Los AINE producen dos tipos de manifestaciones bien diferenciadas. Las reacciones locales inmediatas pueden estar producidas por anticuerpos IgE. Cuando el causante es un medicamento o picadura de insecto. pueden prevenir el curso de los síntomas en las horas siguientes. El paciente nota prurito. opresión torácica. si no se trata de inmediato de forma apropiada. causar una reacción anafiláctica. Se trata de procesos que afectan a un porcentaje bajo de la población. Hay también casos en los que no es posible demostrar una causa desencadenante (anafilaxia “idiopática”). cutáneas y respiratorias. Las reacciones alérgicas a la insulina pueden ser locales o sistémicas. El grupo más importante de medicamentos que inducen reacciones selectivas son las pirazolonas. Se consideran reacciones alérgicas a fármacos las que se producen como consecuencia de la interacción de medicamentos o sus metabolitos o productos de degradación con anticuerpos o linfocitos sensibilizados.3 mg. El ejercicio físico puede también. por lo que se requiere una anamnesis detallada para excluir causas cardiovasculares u otras. se plantean problemas de diagnóstico diferencial con cualquier otra circunstancia capaz de originar una hipotensión brusca. relajantes musculares y aminoglucósidos. por otro lado. Una vez superado el episodio. Anafilaxia* Se trata de una reacción sistémica debida a la liberación masiva de mediadores inflamatorios por los basófilos y mastocitos de los distintos territorios tisulares.9 mg/kg. la piel y el tracto digestivo. Dicho mecanismo puede ser inmunológico. Cuando las manifestaciones de la urticaria aguda son muy intensas o rebeldes. Los alergenos pueden ser medicamentos como penicilina (una de las causas más frecuentes). Cuando junto a la hipotensión hay otras manifestaciones. La determinación de histamina. que puede repetirse con intervalos de 10 min si es necesario.

aunque el valor predictivo positivo es alto. El diagnóstico debe establecerse en el contexto de otras enfermedades. En niños su incidencia es menor. aunque existen circunstancias en las que la prueba cutánea es negativa pero el RAST puede ser positivo. con un prurito palmar y plantar moderado. En general. 2761 . si bien no está definitivamente demos-trado.REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS IgE Fisiopatología. aunque esta circunstancia es poco frecuente. posteriormente. El cuadro clínico más grave es el shock anafiláctico. La penicilina forma este complejo mediante la apertura del núcleo betalactámico y la unión a un grupo amino proteico. Por lo común estas pruebas requieren el uso de placebos. Cuando es un solo fármaco del grupo AINE el que desencadena la reacción urticarial y existe buena tolerancia a otros. Los primeros en disminuir son los niveles séricos de anticuerpos IgE específicos y. y las dos explicaciones más probables son que simultáneamente el individuo haya tomado otro fármaco o que se trate de una reacción anafiláctica idiopática. Puede requerirse la administración de dosis progresivas del medicamento de forma controlada. los individuos con reacciones alérgicas tienden a perder la sensibilidad por el transcurso del tiempo. Con algunos fármacos como las sulfamidas y los derivados pirazolónicos. Evolución y pronóstico. El antecedente de reacción al mismo medicamento puede ser útil. Para la penicilina existen conjugados disponibles en el mercado consistentes en el determinante mayor bencilpeniciloil acoplado a polilisina (BPO-PLL) y los determinantes menores de penicilina (MDM). hasta el 30% de los casos positivos pueden tener respuesta selectiva a estos fármacos. Fármacos como el paracetamol. En estos casos se recomienda diluir los preparados para uso in vitro de 100 a 1. en poblaciones donde el consumo de amoxicilina y otras aminopenicilinas es elevado. éstas se emplean para sustancias proteicas de alto peso molecular y para alergia a betalactámicos. Hay que evitar la confusión de creer que todas las manifestaciones han sido inicialmente desencadenadas por el medicamento. La administración de contrastes yodados produce. en ocasiones se acompaña de síntomas de calor y eritema generalizado que simula una reacción alérgica. especialmente con determinantes menores. No existen pruebas cutáneas para el diagnóstico de sensibilidad a los AINE. con el paso del tiempo. Diagnóstico. En general. Se ha demostrado que. en muchas circunstancias. hasta todo el cortejo sintomático que aparece en la anafilaxia. el dextropropoxifeno o el salicilato sódico pueden administrarse a individuos con hipersensibilidad a AINE. En estos casos. Aunque existe la tendencia a considerar que la vía oral entraña menor gravedad que las vías sistémicas. Las sulfamidas generan un determinante a través de un metabolito activo que se conjuga con las proteínas en el organismo. las pruebas in vitro para cuantificar anticuerpos IgE son menos sensibles. En las reacciones seudoalérgicas. en general la sensibilidad de este procedimiento es baja. que consisten en benzil-penicilina y benzil-peniciloico. aunque la administración de dosis altas de paracetamol (1 g) también puede producir reacciones. Obviamente. hay grandes posibilidades de que sea una reacción mediada por anticuerpos IgE específicos.000 veces para evitar el riesgo. en ocasiones no asociada a la toma de medicamentos. Aunque la evidencia indica que cuando las pruebas cutáneas son negativas a determinantes mayores y menores de BPO la posibilidad de buena tolerancia a la penicilina es alta y la posibilidad de desarrollar una reacción grave es del 13%. como una respuesta mínima puede considerarse diagnóstica. No obstante. se requieren estudios más controlados para confirmar esta idea. la simple dilución del medicamento puede dar una respuesta positiva. se negativizan las pruebas cutáneas. Los antecedentes previos de aparición de urticaria. se requiere el estudio simple o a doble ciego. En un porcentaje importante de casos los individuos también reaccionan a otros fármacos que son inhibidores de la cicloxigenasa. Esto no implica que cuando ambos parámetros sean negativos los individuos puedan tolerar el medicamento. A este determinante se lo denomina benzilpeniciloil (BPO). Puede haber manifestaciones localizadas y exclusivas. cuadros de náuseas. Cuadro clínico. Por otro lado. Para que un fármaco pueda actuar como antígeno es necesario que se conjugue en forma multivalente con una proteína formando un complejo hapteno-proteína. cuando se usan medicamentos que realmente pueden inducir una respuesta anafiláctica. Por lo general. existe también la posibilidad de que este tipo de reacción sea mediada por un mecanismo inmunológico dependiente de células T (tipo hipersensibilidad retardada) o un mecanismo tóxico-idiosincrático. vómitos y malestar general. la experiencia indica que la administración de penicilinas por vía oral puede producir reacciones mortales. como dificultad respiratoria alta o edemas de ojos o sólo manifestaciones gastrointestinales. aunque la positividad aparece en un porcentaje menor. Las manifestaciones clínicas de la anafilaxia son variables y comprenden desde sintomatología mínima. No existen pruebas comerciales in vivo para el diagnóstico de otros medicamentos que no sean las penicilinas. En las reacciones cutáneas inducidas por AAS el mecanismo es similar al de las respiratorias. Otros metabolitos pueden inducir reacciones alérgicas. En ocasiones aparece edema de glotis y se han descrito reacciones del tipo de la enfermedad del suero. puede inducir reacciones anafilácticas graves. el empleo del mismo en una prueba cutánea puede inducir una reacción grave. aunque el intervalo es variable de un caso a otro. la experiencia de diferentes grupos revela que la utilización de determinantes de penicilina semisintéticas puede aumentar la eficiencia de las pruebas diagnósticas. la sintomatología inducida suele ser de menor intensidad y en ningún caso se producen reacciones anafilácticas graves. En otras circunstancias. la toma de AINE puede en ocasiones agravar su curso. Por otro lado. los individuos pueden perder sensibilidad. Este fenómeno no es habitual. En general las reacciones alérgicas son más frecuentes en las mujeres que en los varones. En los casos de reacciones cutáneas mediadas por anticuerpos IgE la realización de pruebas cutáneas puede ser útil. la toma de múltiples medicamentos puede complicar la búsqueda del responsable del cuadro. En casos de urticaria crónica. de que han presentado una reacción alérgica. pero existe cierta evidencia basada en la información retrospectiva de que. Un gran número de individuos se diagnostican de alérgicos a medicamentos sin que exista la certeza. En los casos descritos de la enfermedad del suero no está claro cuál es el mecanismo que participa cuando el individuo tiene anticuerpos IgE específicos. síntomas atribuibles al fármaco pueden no estar producidos por su administración. despejará las dudas. en las que se liberan mediadores por mecanismos no mediados por IgE específica. En muchos procesos la aparición de un cuadro urticarial en el curso de la administración de un medicamento puede hacer pensar en una relación de causalidad. Las dos manifestaciones más comunes son la urticaria y la anafilaxia. el empleo de amoxicilina y ampicilina para pruebas cutáneas tiene interés diagnóstico. Las reacciones anafilactoides a contrastes yodados pueden estar producidas por la liberación de anafilotoxinas e histamina aunque sin que existan anticuerpos IgE. En el caso de reacciones anafilácticas graves la realización de pruebas cutáneas. pero sólo en un porcentaje muy bajo se asocia a síntomas graves producidos por una reacción anafilactoide. en un porcentaje elevado de casos. No todas las reacciones exantemáticas producidas por penicilinas se deben a un mecanismo alérgico mediado por IgE. Existen circunstancias en las que un individuo experimenta una reacción anafiláctica grave tras la toma de un fármaco y posteriormente desarrolla buena tolerancia tras la siguiente administración. La práctica sistemática en muchos centros de efectuar pruebas cutáneas virtualmente con cualquier medicamento no está aceptada como válida y puede inducir reacciones falsas positivas.

No existen en el norte de Europa. Existe una alta reactividad cruzada alergénica entre los diferentes véspidos y poca o nula entre ápidos y véspidos. El mecanismo de la desensibilización es complejo. pero la distinción entre la especie de véspido implicado es más difícil. una vez alcanzadas éstas. fosfatasa ácida y melitina. encefalopatía. como mosquitos y pulgas. Reacciones alérgicas producidas por picaduras de himenópteros* Las manifestaciones producidas como consecuencia de una picadura de abeja o avispa. Estas diferencias tienen interés en cuanto a las diferentes consideraciones diagnósticas y terapéuticas. En pacientes que han experimentado reacciones anafilácticas o alérgicas a la penicilina. hay estudios detallados sobre la distribución de especies y sensibilidad en las diferentes poblaciones expuestas. Esta discrepancia se debe. en la actualidad están purificadas y algunas secuenciadas. En EE. Se debe utilizar exactamente el mismo fármaco que va a ser empleado en el tratamiento. La sintomatología completa consiste en urticaria. La zona geográfica donde se produjo la picadura. puesto que su interrupción requeriría la realización de una prueba antes de administrar de nuevo el fármaco. Las zonas donde predominan los Polistes son el sur de España. Estas proteínas comparten se* M. si existe. cuyo mecanismo no es bien conocido. la reactividad entre penicilinas y monobetalactámicos. neuritis. no producen reacciones anafilácticas. En América del Norte se comunican 50 muertes por año. la reacción se considera una respuesta farmacológica a componentes del veneno. fosfolipasa-A2. La reactividad cruzada entre diferentes sulfamidas y sulfonilureas no se ha estudiado suficientemente. Los alergenos más importantes de la abeja son hialuronidasa. se puede intentar una desensibilización. en presencia de una sola picadura. En Europa las diferentes especies de hormigas existentes no inyectan veneno cuando atacan y. En estos casos el mecanismo sería por contacto con proteínas presentes en la saliva. vespoidea y formicidea. a que los fármacos que se compararon no fueron los mismos. También se mencionarán otras reacciones producidas por mordeduras de diferentes insectos. Ésta consiste en administrar de forma progresiva y gradual el fármaco hasta llegar a las dosis terapéuticas. como histamina. Existe la posibilidad. a su vez. En cualquier caso se requiere la realización de pruebas inmunológicas específicas para identificar el insec- 2762 . se consideran reacciones alérgicas. la fosfolipasa-A1B y el antígeno 5. el individuo desarrolla de forma inmediata una sintomatología intensa. angioedema. Puede decirse que la reactividad entre penicilinas y cefalosporinas de segunda y tercera generaciones es más baja que con las de primera generación.INMUNOLOGÍA Tratamiento. Existen otros tipos de manifestaciones. y en los véspidos. todo el Levante y zonas del Mediterráneo. Blanca Gómez cuencias similares de aminoácidos. El tratamiento del cuadro clínico de la anafilaxia y la urticaria se han descrito antes. Los alergenos son proteínas presentes en el veneno. En los casos de intolerancia a contrastes yodados se recomienda la premedicación con glucocorticoides y antihistamínicos antes de la realización de la prueba y el empleo de contrastes no iónicos. eritema generalizado. la avispa (Vespula germanica) y diferentes especies de Polistes. la mortalidad es más elevada en adultos. pero en Europa y en otras partes del mundo se dispone de pocos datos. el lugar donde estaba el individuo y la época del año pueden ser factores que orienten a identificar la especie. subgéneros y especies. Los más comunes son la abeja (Apis mellifica). Éstas. edema de las vías respiratorias altas. En general. facilitada por la presencia de sustancias vasoactivas. bradicinina y péptidos desgranuladores de basófilos que actúan como proinflamatorios potenciando la respuesta al veneno. En general las medidas terapéuticas están encaminadas a tratar el cuadro grave y a aliviar los síntomas desencadenados por la reacción. En general el diagnóstico se establece cuando. produce en muchas circunstancias una reacción que puede ser mortal. el paciente debe continuar el tratamiento de forma mantenida.UU. Se han descrito otras reacciones. Se considera que cuando un individuo es picado por más de 500-600 insectos se produce una liberación masiva de mioglobina con depósito en los túbulos renales y producción de necrosis tubular. En los niños la sintomatología sistémica predominante consiste en urticaria generalizada. Cuando ocurren numerosas picaduras puede desencadenarse una reacción tóxica. el individuo puede reconocer si fue un véspido o un ápido el agente causal de la picadura. aunque estas cifras son inferiores a las reales. Polistes dominulus y Vespa crabro. Las cifras comunicadas en la literatura son dispares y varían entre el 5 y el 40%. El cuadro clínico más grave es el shock anafiláctico. Existen circunstancias en las que los individuos desarrollan una respuesta anafiláctica sin presencia de anticuerpos IgE específicos. La localización de la picadura puede influenciar en su gravedad. en parte. Los individuos con reacciones anafilácticas o urticaria suelen presentar en su suero anticuerpos IgE específicos frente a una o varias de las proteínas que componen el veneno. En Europa las especies más relevantes de véspidos son Vespula germanica. Por lo común aparece a los 15-20 min de la picadura. se dividen en diferentes géneros. aunque también se ha logrado en casos de intolerancia al AAS. Si el fármaco se considera esencial para un paciente con reacciones inmediatas frente a dicho fármaco. la reacción anafiláctica es la primera manifestación de hipersensibilidad. como vasculitis. generalmente no están mediadas por anticuerpos IgE. Profilaxis. En general se ha desensibilizado con éxito a pacientes con reacciones alérgicas mediadas por anticuerpo IgE. como neurológicas y de otros órganos y aparatos. La irrupción rápida del veneno en la circulación. hipotensión y shock. por tanto. cuya aparición es posible en cualquier individuo. la hialuronidasa. incluyendo Francia y el sur de Italia. Hay que considerar la similitud entre los diferentes grupos y la semejanza de la estructura química de la cadena lateral. aunque remota. shock anafiláctico. existe la posibilidad de que la administración de otro fármaco del grupo betalactámico induzca una reacción de reactividad cruzada. enfermedad del suero. Aunque la incidencia de reacciones es mayor en personas jóvenes. sino a los varios días de la picadura. Así. Los himenópteros se dividen en tres grandes superfamilias: apoidea. que puede ser hasta del 40%. es excepcionalmente baja. En América del Norte las dos especies más frecuentes son Solenopsis ritcheri y Solenopsis invicta. Asimismo. cuya aparición no suele ser inmediata. En un porcentaje elevado de los casos. broncospasmo. de aparición no inmediata. La desensibilización consiste en la administración progresiva del fármaco por vía subcutánea u oral a intervalos variables y regulares de tiempo. Existen otras reacciones cuya aparición no es inmediata que pueden inducir en determinadas circunstancias una gran extensión regional. Existen otros componentes en el veneno de bajo peso molecular. las picaduras próximas a la cara inducen una reacción más intensa que las localizadas en las extremidades distales. de que se produzcan reacciones anafilácticas por mordeduras de insectos. La posibilidad es más alta entre las diferentes penicilinas que entre penicilinas y cefalosporinas. Las más graves son la urticaria y el shock anafiláctico. aunque grandes reacciones localizadas también pueden estar producidas por un mecanismo alérgico. Otros insectos que pueden producir reacciones anafilácticas son las hormigas. que se traduce en una reacción inmediata exagerada. pero también tienen determinantes antigénicos diferentes. En este apartado se estudiarán fundamentalmente las reacciones inducidas por himenópteros.

La aplicación de inmunoterapia hiposensibilizante es un tratamiento considerado para los casos de anafilaxia grave. los cuales. albañiles. BURGOS F. La buena tolerancia a la picadura espontánea o tras provocación es el único indicador de la tolerancia. VEGA JM. FERNÁNDEZ S. Las reacciones denominadas de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activación de macrófagos por el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos T CD4+ (de tipo Th1) al reconocer al antígeno en asociación con las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana de las células presentadoras del antígeno (APC). MIRANDA A et al. BLANCA M. GARCÍA J. Allergy to amoxicillin with good tolerance to other penicillins: study of the incidence in subjects allergic to betalactams. que protege de picaduras posteriores en más del 90% de los casos. de los casos la reacción anafiláctica puede producir la muerte. Los individuos que hayan desarrollado reacciones anafilácticas deben evitar en lo posible la exposición a ese tipo de insectos: evitar las visitas al campo o zonas de césped y piscinas. como los agricultores. 128: 597-602. No existe veneno comercial de especies europeas. Aspirin sensitivity: Respiratory and cutaneous manifestations. N Engl J Med 1978. 46: 109-114. Los principios generales para el tratamiento sintomático son los descritos antes para la anafilaxia y la urticaria y/o el angioedema. COKCROFT DW.. Los individuos con urticaria generalizada o gran reacción local no son candidatos a inmunoterapia. ÁVILA MJ et al. GARCÍA A. existen venenos disponibles para su uso comercial. MEIER HL. Am Rev Respir Dis 1983. BLANCA M. ADKINSON F. Allergy: Principles and practice. No existen preparados comerciales disponibles con veneno de especies de Polistes europeos. electricistas. Vespula germanica and Vespa crabro in sera of patients allergic to vespids. ya que presentan una alta reactividad cruzada inmunológica. 120: 1. Lesiones por reacciones de hipersensibilidad retardada F. Todas estas reacciones inflamatorias o de “hipersensibilidad” tienen en común el hecho de estar iniciadas por una reacción inmuno2763 .957. El mecanismo de producción de la tolerancia no es suficientemente conocido en la actualidad. En casos de reacciones graves o muertes de causa no conocida. MEYERS OA. AMODIO FJ.062. Intolerance to piroxicam in patients with adverse reactions to non steroidal antiinflammatory drugs. como conductores. SETTIPANE GA. según GELL y COOMBS). Estos venenos están disponible en el mercado para su uso. no intervienen los anticuerpos. 20: 475-481. STEVENSON DD. pueden desarrollar una reacción en un lugar de difícil acceso o de riesgo. etc. En el caso de las picaduras por véspidos. vol 2. CV Mosby. Aspirin intolerance III: Subtypes. RUFFIN RE. Determinants of allergen induced asthma: Dose of allergen. II y III. Am Rev Respir Dis 1979. 299: 157-161. NORMAN PS et al. tras una gran reacción local. CARMONA MJ. J Allergy Clin Immunol 1992. SOBOTKA AK. La demostración de la presencia de anticuerpos específicos al veneno y la detección de marcadores de anafilaxia pueden en la actualidad hacerse post mortem. el episodio siguiente sea una reacción anafiláctica. J Allergy Clin Immunol 1975. pero en general el uso de las especies americanas (mezcla de diferentes Polistes) suele producir una respuesta positiva en un porcentaje elevado de los casos. FERNÁNDEZ J et al. LICHTESTEIN LM. Esto no implica que. SIMON RA. HUNT KJ. En esta reacción. REED CE. Las pruebas más sensibles y fáciles de realizar son las cutáneas con los venenos más relevantes. que habitualmente son Apis mellifica y Vespula germanica y la especie de Polistes dominulus. Mediator release after airway challenge with allergen. Leyva-Cobián Álvarez Concepto etiopatogénico y formas de expresión de la hipersensibilidad retardada. etc.LESIONES POR REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA to. Aunque el diagnóstico de reacciones anafilácticas a hormigas no constituye un problema en Europa. 90: 873-879. los jardineros. aunque se atribuye a la producción de anticuerpos IgG específicos. ELLIS EF. los trabajadores de granjas. En determinadas circunstancias se ha podido identificar incluso al insecto que indujo la reacción. circulating IgE antibody concentration and bronchial responsiveness to inhaled histamine. por sus condiciones laborales. a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias (o reacciones de hipersensibilidad tipos I. durante años se ha aplicado inmunoterapia con extracto corporal total sin que se haya demostrado su utilidad. en América del Norte existen extractos comerciales de dichas especies que pueden utilizarse como se ha descrito para los himenópteros. se recomienda la realización de un estudio en este sentido. los individuos de avanzada edad con alteraciones previas del sistema cardiovascular y que están tomando fármacos betadrenérgicos presentan mayor riesgo de sufrir una reacción mortal. VALENTINE MD. así como vestir ropas oscuras que facilitan el ataque de estos insectos. 1988. BENTON AW. especialmente las producidas por picaduras de abeja. CARMONA MJ. GARCÍA F. los individuos con reacciones anafilácticas. Determination of IgE antibodies to Polistes dominulus. también denominada hipersensibilidad de tipo IV según la clasificación de GELL y COOMBS. familial occurrence and cross-reactivity with tartrazine. MIRANDA A. GARCÍA J. En general. pero importante. TRITH PA. KAGEY-SOBOTKA A. La duración del tratamiento es de 3 a 5 años y no existen parámetros inmunológicos que indiquen cuándo debe interrumpirse. San Luis. Para establecer cuál fue el insecto desencadenante se requiere la realización de pruebas in vitro para cuantificar la IgE específica y determinar la reactividad cruzada. No existen en la actualidad extractos comerciales de garantía que faciliten el diagnóstico en el caso de reacciones anafilácticas producidas por mosquitos u otros insectos. en EE. Por otro lado. En un porcentaje bajo. y utilizar repelentes. En: MIDDLETON E. Clin Exp Allergy 1990. Están particularmente expuestos los individuos que realizan trabajos de riesgo. YUGINGER (eds). El diagnóstico diferencial ha de plantearse con cualquier circunstancia en la que aparezca una reacción anafiláctica desconocida en un medio expuesto a estos insectos. En el caso de las picaduras por hormigas. PUDUPAKKAM RK. 56: 215. Bibliografía especial BLANCA M. Allergy 1991. NACLERIO RM.053-1. Es recomendable que el paciente lleve consigo jeringuillas de insulina y ampollas de adrenalina para poder usar en caso de emergencia. ADKINSON NF. TERRADOS S. CARMONA MJ. Estudios controlados utilizando extracto corporal total y veneno puro de abeja han demostrado la eficacia del veneno puro. como Polistes dominulus. Existen individuos que pueden ser alérgicos a una sola especie. pueden presentar reacciones de igual o superior gravedad si vuelven a ser picados. A controlled trial of immunotherapy in insect hypersensibility.UU. tras largos períodos de no exposición existe una tendencia a perder de forma progresiva la sensibilidad. 1.

por ejemplo. posteriormente. paredes bacterianas Bacterias. Dependiendo de la naturaleza fisicoquímica y la concentración del antígeno (soluble o particulado) o el grupo hapténico implicados. hongos. de acuerdo con el grado de participación en el desarrollo de la lesión de los linfocitos específicos de antígeno. Algunos se fusionan entre sí. Características de las reacciones de hipersensibilidad retardada Clase Comienzo Duración 48-72 h Células efectoras Dermatitis por contacto 24 h Tipo tuberculina Granuloma 24 h 7-14 días Linfocitos T CD4+. plástico Sílice. en ocasiones. De alguna forma. virus. ciertos metales. Varias linfocinas inducen la formación de células gigantes in vitro. agentes infecciosos intracelulares) los inducen mediante mecanismos inmunológicos específicos. actúa como un inmunógeno efectivo. hongos. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones. un tercio de los pacientes con artritis reumatoide muestran reacciones de hipersensibilidad retardada en la piel y las mucosas que aconsejan interrumpir la crisoterapia. En general. En las dermatitis por contacto. las reacciones de homoinjerto son. véase más adelante). Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrófagos). en la actualidad es una realidad de gran importancia teórica (manipulaciones experimentales en el laboratorio) y práctica (trasplantes de diversos órganos o tejidos en el hombre). como el interferón gamma (IFN-γ).31). tras acoplarse a proteínas epidérmicas. Una respuesta similar ocurre en ocasiones con fármacos administrados por otras vías. Durante el tratamiento con sales de oro. conceptuales y clínicas. Según la naturaleza del antígeno. Como secuela de esta reacción los fibroblastos producen colágeno que sirve para “emparedar” virtualmente el agente perjudicial. factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). El trasplante de células vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destrucción y el rechazo del injerto. Hipersensibilidad retardada frente a antígenos solubles. etc. aunque la gran mayoría (antígenos microbianos inhalados. Por ejemplo. células gigantes 24 h Basófilos. antígenos de aves inhalados tanto. Una reacción de hipersensibilidad retardada también se expresa cuando un individuo o un animal de experimentación han sido inmunizados con antígenos proteicos puros (gammaglobulinas. el factor estimulante de las colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF) y la interleucina 4 (IL-4). Clasificación de las inflamaciones granulomatosas Tipo No inmunes (por cuerpo extraño) Inactivas Activas Inmunes (hipersensibilidad retardada) Infecciosas Por metales Sarcoidosis Experimental Antígenos particulados Ejemplos de agente causal Bentonita. los granulomas pueden clasificarse en: inmunes y no inmunes o de respuesta a cuerpo extraño (tabla 20. se forma de nuevo el conjugado inmunogénico y se desarrolla una hipersensibilidad retardada que es discretamente distinta a la descrita en el caso de la tuberculina. albúminas. Reacciones granulomatosas. desarrollar una hepatitis fulminante que puede conducir a la muerte. Cuando tiempo después. La TABLA 20. esto sólo puede comprobarse experimentalmente utilizando cepas consanguíneas de animales. hongos y protozoos). granulocitos Reacción de Jones-Mote 12-24 h . la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto químico reactivo (hapteno) que. Esta resistencia ocurre en cualquier localización anatómica atacada por el microrganismo patógeno y el mecanismo de la lesión es similar al de las desencadenadas en la piel.INMUNOLOGÍA lógica contra un antígeno y ocurrir en un individuo sensibilizado (es decir. Éstas se denominan también. cuando con fines diagnósticos se efectúan pruebas cutáneas (véase más adelante) con antígenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias. esta forma de respuesta es beneficiosa para el individuo. circonio Agente causal desconocido Antígenos solubles. talco. Por lo 2764 TABLA 20. fibroblastos. si bien en algún caso se han involucrado proteínas hepáticas propias que ayudarían al fármaco a actuar como un hapteno y adquirir antigenicidad. la sarcoidosis. macrófagos 72-96 h Linfocitos T CD4+. ciertos fármacos pueden causar hepatitis alérgicas específicas y. las reacciones de hipersensibilidad retardada pueden clasificarse en cuatro tipos (tabla 20. virus y protozoos. formando células gigantes multinucleadas. la localización y duración de la respuesta y las células efectoras participantes. La inmunidad celular es el principal factor de resistencia de un individuo frente a infecciones por agentes de crecimiento intracelular como micobacterias. Aunque en la naturaleza esta eventualidad no existe (con la excepción del paso de células de la madre al hijo por vía placentaria o durante la lactancia). la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas.32). por razones históricas. en esencia. En determinadas situaciones. una forma de respuesta de hipersensibilidad retardada. el resultado de una reestimulación antigénica en una persona que ya ha desarrollado una respuesta inmune frente a dicho antígeno). macrófagos Semanas Linfocitos T CD4+. La formación de granulomas es también un hecho constante en enfermedades sin agente etiológico definido.31. transportador insoluble Hongos. aunque probablemente el papel principal se deba a la monocina. pulmones e hígado. Los macrófagos representan el prototipo celular encontrado en los granulomas y suelen adherirse íntimamente entre sí adoptando un aspecto que recuerda al de las células epiteliales (células epitelioides). desencadenándose lesiones de hipersensibilidad en órganos como riñones. Estas células representan un rasgo histopatológico característico de cualquier tipo de inflamación granulomatosa. Histopatológicamente es importante distinguir entre la lesión dérmica por infección con el bacilo tubérculo vivo (granuloma) y la lesión difusa provocada por la inyección de tuberculina en la dermis de un individuo sensibilizado. se les realiza una prueba cutánea con el antígeno purificado. se realiza una prueba cutánea con el hapteno (prueba del parche. muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable. se manifiestan reacciones de hipersensibilidad retardada. células epiteliales. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. virus Berilio. No todos los agentes que provocan granulomas lo hacen a través de procesos inmunológicos. Por razones obvias. “hipersensibilidad tipo tuberculínica” y su paradigma lo representa la prueba de Mantoux o reacción de la tuberculina. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a fármacos en otros órganos. macrófagos.32.) en combinación con adyuvante de Freund y. El mecanismo por el que exclusivamente el hígado resulta afectado es desconocido. en otros casos se han descrito infiltrados pulmonares intersticiales con formación de granulomas. Histopatología y fisiopatología. de la puerta de entrada del individuo y de la localización de la respuesta inmune provocada (específica o no) y de las otras células participantes (además de los linfocitos T).

no es fácil atribuir dicha situación al HIV. pronósticos o de tratamiento de una enfermedad.33). seis antígenos diferentes (p. Entidades clínicas asociadas a anergia cutánea Inmunodeficiencias Congénitasa Ataxia-telangiectasia Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de Di George Candidiasis mucocutánea Adquiridas Sarcoidosisb Leucemia linfoide crónica Carcinomas Tratamiento inmunodepresor Artritis reumatoide Uremia Cirrosis hepática alcohólica Cirrosis biliar Cirugía Enfermedad de Hodgkinc a Infecciones Víricasd Parotiditis Mononucleosis infecciosa Rubéola Varicela Sarampión Bacterianas Tuberculosis Lepra Fúngicas Coccidioidomicosis Aspergilosis Criptococosis En muchas ocasiones. si resultó negativo con una primera dosis de menor concentración. Esta reacción también se denomina hipersensibilidad cutánea basofílica y desaparece al cabo de 2448 h. En el hombre se observan reacciones de Jones-Mote en casos de neumonitis por hipersensibilidad. candidina. En 1934. puesto que es posible la coexistencia de enfermedades oportunistas que por sí mismas pueden inducir un estado anérgico. al menos. Reacciones muy intensas se han descrito en los sitios de la picadura de garrapatas y en el punto de entrada de cercarias de Schistosoma mansoni. con la diferencia de que ocurre en la epidermis. tuberculina. Una subpoblación de células T denominada Th1. pero no en ratones. después de exponerse al alergeno específico. Éstas. y el proceso inflamatorio que provoca es dependiente de IgE. purificado o no (p. b) para evaluar los resultados de los procedimientos terapéuticos. los eosinófilos son los responsables de presentar el antígeno a las células T CD4+. En diversas circunstancias la evaluación in vivo de la inmunidad celular de un paciente ayuda a establecer criterios diagnósticos. sin embargo. Comparación de las características de la reacción de hipersensibilidad retardada con la fase tardía de las reacciones alérgicas mediada por anticuerpos IgE Características Aspecto Duración Eritema previo Infiltrado celular Leucocitos totales Linfocitos T T CD4+ T CD8+ Eosinófilos Fase tardía de las reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos IgE Edema. En el granuloma. así como para. Es particularmente intensa en cobayas. los pacientes son niños de corta edad y. posee un papel relevante en esta respuesta retardada (véase Linfocitos T y Respuestas inmunes). sufren una respuesta de hipersensibilidad inmediata mediada por anticuerpos IgE seguida. las células de Langerhans de la piel (que expresan constitutivamente moléculas del MHC de clase II) actúan presentando el antígeno a las células T CD4+. pero. Las pruebas cutáneas representan el medio más eficaz. eosinófilos y células mononucleadas. nariz y piel. TABLA 20. por una reacción tardía. coccidioidina. evaluar la hipersensibilidad retardada en un paciente anérgico a los antígenos comunes [p. ojos. liberan factores de crecimiento y diferenciación (muchos de ellos con actividad quimiotáctica para otros linfocitos y macrófagos). las pruebas cutáneas tienen escaso valor para establecer un diagnóstico de inmunidad celular defectuosa. por lo tanto. a veces. Esta reacción tardía se manifiesta en los pulmones. la tuberculina es unida covalentemente a microsferas de poliacrilamida.. En otras manifestaciones de hipersensibilidad retardada. Según la forma de administrar el antígeno o producto químico hapténico. una alta concentración antigénica en un área concreta. estreptocinasa-estreptodornasa y dermatofitina). d Algunos pacientes diagnosticados de síndrome de inmunodeficiencia adquirida son anérgicos. productora de IL-2 e IFN-γ. y c) medir y anotar los resultados en milímetros de las áreas de eritema e induración a las 24 y 48 h. todas las manifestaciones de hipersensibilidad retardada dependen de las células T. y d) en ocasiones para establecer (o complementar) una decisión diagnóstica. incluso. antígeno de estafilococo. b) repetir la prueba con una mayor concentración de antígeno.33. Fisiopatológicamente. ej. a su vez. y la prueba del parche. aunque el mecanismo patogénico sea el mismo. se usa con la finalidad de establecer la etiología de una dermatitis por contacto. c) para monitorizar el curso de una enfermedad. b Menos de un tercio de los pacientes diagnosticados de sarcoidosis presentan anergia cutánea inequívoca. en reacciones a varios antígenos (virus. Utilización de las pruebas cutáneas en la práctica clínica. hay una diseminación antigénica intradérmica y la reacción inflamatoria es difusa.34 se presenta un listado no exhaustivo de entidades clínicas asociadas a una respuesta de hipersensibilidad retardada disminuida o ausente.34. las células dendríticas. en la dermatitis por contacto. la reacción celular está centrada alrededor del foco donde los bacilos tuberculosos (antígenos particulados) están multiplicándose. etc. [Se anotan en milímetros las medidas de los dos diámetros mayores de cada área de induración y se TABLA 20. Para evaluar adecuadamente la respuesta celular in vivo de un individuo mediante la realización de pruebas cutáneas.. Por ejemplo. Hay. en situaciones seleccionadas. sensibilización por dinitroclorobenceno (DNCB)]. Los individuos atópicos. los macrófagos o.. por lo tanto. a menudo. mediante la inyección intradérmica de un antígeno soluble. más del 50% del infiltrado celular). En la reacción a la tuberculina (antígeno soluble).LESIONES POR REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA diferencia principal reside en la forma de presentación del antígeno. se provoca la formación de un granuloma centrado alrededor de la poliacrilamida. prueba de la tuberculina o reacción de Mantoux). las pruebas cutáneas utilizadas en la práctica comprenden: las pruebas cutáneas propiamente dichas. se debe: a) utilizar una batería completa de. simple y económico que puede utilizarse para valorar clínicamente la respuesta inmune celular en un paciente. a diferencia de la respuesta inmediata se caracteriza por un intenso infiltrado de neutrófilos. En la tabla 20. Se ha sugerido que la reacción tardía inducida por un alergeno en pacientes atópicos es una forma de hipersensibilidad mediada por células pero con cinéticas celulares T discretamente diferentes a las observadas en la hipersensibilidad retardada clásica (tabla 20. que consiste en la aplicación directa sobre la piel de un compuesto químico. La lesión en la dermatitis de contacto es esencialmente idéntica a la que se produce en la reacción dérmica tuberculínica. c La causa principal y más constante de anergia cutánea en un paciente adulto. ej. ej. protozoos). en el rechazo de aloinjertos. 2765 . Si en vez de inyectarla en forma soluble. induración discreta 6-10 h Sí 24 h 48 h ++ ++ ++ ++ ++ ++ +/– +/– + + Reacción de hipersensibilidad retardada clásica Induración manifiesta 24-48 h No 24 h ++ ++ ++ +/– + 48 h ++++ +++ +++ ++ +/– Las pruebas cutáneas intradérmicas son especialmente útiles en las siguientes circunstancias: a) para valorar una respuesta de hipersensibilidad retardada disminuida o ausente (anergia) en pacientes concretos. JONES y MOTE describieron una particular forma de hipersensibilidad cutánea caracterizada por una reacción inflamatoria en el lugar de la inyección y cuya célula efectora era el basófilo (representando.

El número de agentes químicos distintos que pueden causar dermatitis por contacto y que son potencialmente utilizables en la prueba del parche es prácticamente infinito (cosméticos. Para facilitar la absorción percutánea. plantas y sus derivados químicos. y b) realización de baterías de los alergenos más comunes en el medio ambiente del paciente. es una mezcla compleja de proteínas. En este sentido. el material antigénico que sobrevive a estos tratamientos es común a muchas micobacterias). Los resultados pueden estar influidos por numerosas variables: tipo de piel del paciente. LÓPEZ MC (eds).7.35. pero requiere ser interpretada con suma cautela. LÓPEZ-HOYOS M. por lo general debido a su alta inespecificidad. La lectura puede hacerse en ese momento o. PPD: derivado proteico purificado. muchas personas sanas presentan reacciones positivas inespecíficas. El único procedimiento específico para establecer el diagnóstico de una enfermedad infecciosa consiste en la demostración directa del agente causal o la prueba de su presencia por métodos indirectos. metales. Se considera que un paciente adulto presenta hipersensibilidad retardada disminuida si: a) responde positivamente a menos de dos antígenos de un total de seis. 147: 816-822. necrosis local). e Poca utilidad clínica (prueba cutánea positiva en aproximadamente el 90% de una población normal). La prueba del parche se utiliza para identificar antígenos y sustancias hapténicas responsables de una dermatitis por contacto. Desde un punto de vista general. hay dos formas de realizar la prueba del parche: a) elección de unos pocos compuestos químicos establecidos como “sospechosos” durante la historia clínica..INMUNOLOGÍA TABLA 20. lugar de la prueba. GAGA M. KAY AB. papel de filtro o papel de aluminio) y éste se aplica sobre la piel (a menudo de la espalda) del paciente. PPD. sustancia utilizada para transportar el agente sospechoso. Eosinophil activation and T lymphocyte infiltration in allerged-induced late phase skin reactions and classical delayed-type hypersensitivity. esferulinaf Histoplasmina Tricofitina b Tiempo de reaccióna 24-48 h 24 h 24-48 h 48 h (reacción de Fernández) 4-5 semanas (reacción de Mitsuda) 72 h 24-48 h 48-72 h 24-48 h 24 h 24-48 h 24 h 24-48 h 24-48 h 24-48 h Debe evaluarse también a los 10-20 min y 2-6 h puesto que reacciones de hipersensibilidad inmediata pueden interferir la interpretación de la reacción retardada. . CARRASCO E. 1993. una única prueba positiva indica exclusivamente que el paciente ha estado infectado por el microrganismo o algún otro íntimamente relacionado desde un punto de vista químico que produce una reacción cruzada (p. ej. formación de flictenas. Es útil calcular el índice de hipersensibilidad retardada (IHR). ÁLVAREZ C. LÓPEZ-MATO MP. gomas. Prog Allergy 1978. y c) el paciente no se sensibiliza al DNCB. Bibliografía especial BOROS DL. requiere más tiempo (p. Granulomatous inflammation. No obstante. Debe tenerse en cuenta que: a) en muchos individuos una prueba cutánea positiva para un antígeno dado persiste durante muchos años. etc. en ocasiones una respuesta positiva a la neomicina puede tardar 5-7 días). En desuso. textiles. b) una prueba positiva en un individuo en el que se sabe con certeza que era negativo poco tiempo antes es una evidencia probable pero no certera de infección reciente. la media de estas dos dimensiones. Este método. Hay que tener presente que en ciertos pacientes. Los macrófagos como células efectoras de los parásitos intracelulares. J Immunol 1991. Sin utilidad diagnóstica. una respuesta se considera positiva si se observa una induración de 5 mm o más. aunque conceptualmente simple. a continuación. f Utilizadas para la evaluación pronóstica de la enfermedad. el parche se recubre de material impermeable y se fija con cinta adhesiva. tratados mediante calentamiento y precipitación con ácido tricloroacético. productos farmacológicos. La sustancia sospechosa se incorpora sobre un parche de 1 cm2 (confeccionado de lino. b) el IHR a las 48 h es menor de 1. hay enfermedades en las que el grado de activación o de extensión de la enfermedad se asocia a reactividad cutánea a antígenos procedentes del agente infeccioso (tabla 20.] Como regla general. y c) una prueba cutánea negativa no descarta una infección pasada o presente. definido como el valor resultante de dividir la suma de todas las induraciones medias por el número de antígenos probados. Madrid. Las pruebas cutáneas en niños de corta edad (especialmente en los menores de un año) son de interpretación dudosa. raras veces. pueden aparecer reacciones locales exacerbadas (induración muy pronunciada. la prueba cutánea más universal es la de la tuberculina.. CSIC.6-1. “derivado proteico purificado”. algodón. 24: 183268. en algunos casos. Antígenos más comunes utilizados en la valoración de la hipersensibilidad retardada en enfermedades infecciosas Grupo Virus Clamidias Bacterias Parotiditis Linfogranulomatosis venérea Brucelosis Lepra Sífilis Tuberculosis Protozoos Hongos Leishmaniasis Toxoplasmosis Blastomicosis Candidiasis Coccidioidomicosis Histoplasmosis Tricofitosis Enfermedad Antígeno o prueba Antígeno vírico Prueba de Frei Brucelinab Leprominac Leprosina Luetinab Tuberculina (PPD) Prueba de Montenegrod Toxoplasmina Blastomicina Candidinae Coccidioidinaf. En: RIVAS L. por lo tanto. Posee un gran valor para orientar el diagnóstico de la infección tuberculosa. b c a calcula. ej. Nuevas tendencias en parasitología molecular. tiempo y número de lecturas. requiere una considerable experiencia para ejecutarlo e inter2766 pretarlo adecuadamente. 48 h después de la inyección del antígeno. FREW AJ. La exposición al agente suele durar 24-48 h. especialmente cuando se prueban concentraciones altas de antígeno. polisacáridos y lípidos que provienen de sobrenadantes de cultivos de bacilos.). dolor y. d Positiva en pacientes con leishmaniasis cutánea localizada y suele ser negativa en pacientes con la forma cutánea difusa y en la leishmaniasis visceral. Menos frecuentes son las reacciones sistémicas que incluyen fiebre y fenómenos anafilácticos. VARNEY VA.35). LEYVA-COBIÁN F.

La inmunointervención consiste en actuar sobre el sistema inmune a fin de potenciar. El intento de actuar sobre el sistema inmune no es un objetivo reciente. las intervenciones sobre el sistema inmune se dividen en dos grandes capítulos: inmunopotenciación e inmunodepresión (tabla 20. FRIEDMAN H (eds). evitar el rechazo de los órganos trasplantados y controlar las enfermedades autoinmunes y reacciones alérgicas. al ser un planteamiento esquemático. KISHIMOTO S. debido a su alta toxicidad y pobres resultados su uso en terapéutica se ha abandonado por el momento. SPITLER LE. UNANUE ER. la inmunodepresión que se aplica en el trasplante de órganos y en las enfermedades autoinmunes no tiene como objetivo principal la inhibición de la respuesta inmune frente a los órganos trasplantados o los propios órganos. sino inducir o recuperar una tolerancia específica frente a ellos. Por ejemplo. J Clin Invest 1992. De esta forma. postraumáticos. activar los macrófagos y aumentar la capacidad de presentación antigénica. TSUYUGUCHI I. Inmunointervención J. TABLA 20. Su acción consistiría en potenciar de manera inespecífica la producción de interleucinas. es decir. En general. es posible manipularlo con mayor precisión. BENACERRAF B. de origen vegetal. Su acción consiste en incrementar el poder inmunogénico de los antígenos. N Engl J Med 1989. productos de síntesis química. Para facilitar la comprensión. No obstante. como micobacterias o bacilos muertos de la tuberculosis. 89: 254258. en los inicios de la inmunología experimental los adyuvantes que se aplicaban junto con el antígeno para inducir respuestas inmunes eran también otra forma de inmunointervención. cuyo principal objetivo era la prevención de determinadas enfermedades infecciosas.INMUNOINTERVENCIÓN ROMAGNOLI P. frenar o modificar la respuesta inmune. como el levamisol. DE WECK AL.109. CRYSTAL RG. Delayed hypersensitivity skin testing. No obstante. Delayed hypersensitivity. Se han empleado sobre todo en animales de experimentación. si bien se ha de tener presente que. tiene cierto grado de imprecisión y falta de sutileza. Differential regulation of formation of multinucleated giant cells from concanavalin A-stimulated human blood monocytes by INF-γ and IL-4. En la actualidad la inmunointervención está dirigida fundamentalmente a diseñar nuevas vacunas. 71: 349-364. 1976. Entre ellos cabe destacar la saporina. Amsterdam. Los adyuvantes más utilizados. y los dipéptidos muranílicos. 320: 1. al conocerse con cierto detalle el funcionamiento celular y molecular del sistema inmune. OHNISHI K. North-Holland. inducir respuestas efectivas frente a antígeno tumorales. En la actualidad el principal objetivo que se persigue con los adyuvantes consiste en incrementar el poder inmunogénico de las vacunas. Lamentablemente se está aún lejos de este objetivo.103-1. consisten en emulsiones oleoacuosas de productos bacterianos. SALTINI C. TURK JL. la obtención de vacunas. vacunas.010. En: ROSE NR. No es posible comentar con amplitud todas las diversas estrategias de intervención inmune que se están ensayando. Su utilidad clínica es muy incierta. ya sean éstos antígenos tumorales o microbianos. los surfactantes. La inmunopotenciación óptima es aquella que potencia o in- duce únicamente una respuesta inmune frente a elementos concretos. Los adyuvantes e inmunostimulantes pretenden incrementar la capacidad de respuesta inmune en forma inespecífica. American Society for Microbiology. Springer. Su modo de acción se centra básicamente en estimular la producción de interleucinas. como el adyuvante completo de Freund. por lo que en este capítulo sólo se mencionarán y comentarán las más importantes. 2767 . 53-63. Am J Pathol 1973. Manual of clinical immunology. Incluso antes de que se conociera el sistema inmune ya se pretendía modificarlo a través de actuaciones que tenían como finalidad incrementar “las defensas del organismo”. En este caso lo que se pretendía era potenciar la respuesta inmune frente a unos gérmenes determinados. En el curso del tiempo se fueron precisando mejor los objetivos que se pretendían. J Immunol 1993. Esta mayor capacidad se ha apoyado también. WINESTOCK K. Igualmente. aunque recientemente se han usado en el tratamiento de algunos procesos neoplásicos humanos. interleucinas. 150: 3.36). 1975. que sean reconocidos como propios. Entre los inmunostimulantes cabe citar los péptidos tímicos y algunos fármacos. TAKASHIMA T. etc. PINKSTON P. de origen bacteriano. Berlín. 1983. Tipos de inmunointervención Inmunopotenciación Adyuvantes e inmunostimulantes Vacunas Interleucinas Transfección proteínas de membrana Inmunodepresión Glucocorticoides Citostáticos Suero antilinfocitario Inhibidores de la transcripción de IL-2: ciclosporina y FK 506 Inmunopotenciación Se incluyen en este apartado todos los métodos o sustancias que tienen como objetivo colaborar en al inducción de una respuesta inmune o potenciar una respuesta ya iniciada. puede considerarse como la primera forma de intervención rigurosa sobre el sistema inmune. Vives Puiggròs Concepto. BUNDGAARD.36. En la actualidad. en este capítulo seguiremos dicho esquema. Los adyuvantes se han utilizado desde hace décadas y se siguen utilizando. transfección de proteínas de membrana y utilización de anticuerpos monoclonales.002-3. Esquemáticamente. en gran parte. se incluyen en este apartado las sustancias empleadas en los déficit inmunes adquiridos observados en situaciones de malnutrición o en períodos posquirúrgicos. Los inmunostimulantes son sustancias de origen orgánico que se emplean para aumentar en forma inespecífica la capacidad inmune de los pacientes. en el importante avance en las técnicas de biología molecular y celular. Washington. Gold-specific T cells in rheumatoid arthritis patients treated with gold. Los principales inmunopotenciadores se pueden clasificar en uno de los siguientes grupos: adyuvantes e inmunostimulantes. KIRBY M. Maintenance of alveolitis in patients with chronic beryllium disease by berylliumspecific helper T cells. SINIGAGLIA F. Immunologic events in experimental hypersensitivity granulomas. Allergic reactions to drugs. Hoy en día se están dedicando grandes esfuerzos para obtener adyuvantes más simples y menos tóxicos. SPINAS GA. se ha de señalar que estamos en los inicios de una nueva época y que la mayoría de los métodos o elementos utilizados se hallan aún en fase experimental.

en la práctica clínica se ha optado por administrar directamente grandes dosis de IL-2. si bien actúan también sobre las células T y B. ya que fundamentalmente son de origen murino. el fracaso del sistema inmune para controlar ciertas infecciones puede considerarse no tanto como una respuesta insuficiente. etc. La utilización de las interleucinas como terapéutica se basa en considerar que la regulación de la respuesta inmune es fruto. la transfección de la proteína de membrana B7 puede constituir una modalidad terapéutica esperanzadora. sobre todo en pacientes con procesos neoplásicos. Si bien es algo nefrotóxica a dosis elevadas. En la actualidad se están llevando a cabo ensayos clínicos en humanos con un antígeno específico de melanoma. Desde esta perspectiva. Los resultados obtenidos en los ensayos clínicos han sido bastante decepcionantes. En línea con este concepto del papel efectivo de la IL-2 en la respuesta inmune. Los anticuerpos producidos son específicos y. A partir de los inicios de los noventa se introdujeron progresivamente los anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3) y otros inmunodepresores como el FK 506 y la rapamicina. No obstante. vasodilatación generalizada con edema. siendo éste el protocolo inmunodepresor más utilizado hasta el advenimiento de la ciclosporina. se administran junto con azatioprina y glucocorticoides. trastornos mentales y un incremento en la incidencia de infecciones. por ser algo selectivos para la serie linfoide. La disponibilidad de anticuerpos monoclonales (AcMo) contra antígenos de membrana permitió superar el inconveniente que poseían los sueros antilinfocitarios de reaccionar contra todos los linfocitos y. hay que mencionar las complicaciones tóxicas que entraña este tratamiento. Por esta razón. Hasta el momento su aplicación fundamental ha sido la prevención de enfermedades infecciosas. la primera es la más eficaz y más empleada en la actualidad. sino más bien como una respuesta inmune inadecuada. que actúa inhibiendo el metabolismo de las purinas bloqueando la división celular. En estos pacientes se ha llegado a obtener remisiones parciales y algunas veces completas en ciertos melanomas y tumores renales. en gran parte. su acción inmunodepresora supera ampliamente este inconveniente. No obstante. ciclosporina y FK 506. De los inhibidores de la transcripción de IL-2. consiste en identificar el antígeno tumoral e inocularlo de nuevo al paciente a fin de obtener una respuesta inmune eficaz. La ciclosporina es un undecapéptido. El predominio de uno de los dos tipos de poblaciones determinaría la eficacia de la respuesta inmune. A pesar de estas complicaciones. El inmunodepresor FK 506 ha sido descubierto más recientemente y su mecanismo de acción es semejante al de la ciclosporina. hepatitis.36). los resultados alentadores obtenidos con IL-2 han propiciado que en la actualidad se ensayen nuevos protocolos terapéuticos en los que la IL-2 se combina con otras interleucinas y quimioterapia. Veinte años más tarde se introdujo un fármaco que mejoró en forma espectacular la terapia inmunodepresora: la ciclosporina. en tanto que la población Th2 es la principal productora de IL-4 e IL-10. Los resultados en los modelos experimentales han sido muy alentadores. En general. La lógica de esta estrategia consiste en que la IL-2 activaría a los linfocitos específicos para los antígenos tumorales. basadas ya sea en la utilización de ciertos retrovirus como vectores. la rapamicina. pero no tanto como para interrumpir las investigaciones por esta vía. Aunque todavía se halla de en fase experimental. Su acción es altamente específica. los pa- . HIV. entre las que se han de mencionar arritmias cardíacas. Los citostáticos más utilizados. aunque ambos tienen una estructura química muy distinta. Entre ellos cabe citar. y la azatioprina es un análogo de la 6-mercaptopurina. La población Th1 produce fundamentalmente interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma (IFN-γ). en los modelos experimentales se ha ensayado transfectar el gen codificante de la proteína B7 a las células tumorales. también contra otros elementos hemáticos debido a reactividad cruzada. En la década de los sesenta se introdujeron la azatioprina y los sueros policlonales antilinfocitos T. El suero antilinfocitario se obtiene mediante la inmunización de animales con linfocitos T o timocitos. y otra señal proporcionada por la unión de la proteína CD28 del linfocito T con el antígeno B7 de la célula presentadora de antígeno. ya que inhibe la síntesis de la producción de IL-2 en los linfocitos T. insuficiencia respiratoria. insuficiencia renal. Inmunodepresión El objetivo último de la inmunodepresión es conseguir la tolerancia específica y definitiva frente a los antígenos de trasplante y recuperar la tolerancia a los autoantígenos en las enfermedades autoinmunes. Estrategias de este tipo han sido muy estudiadas en animales de experimentación y en algunos casos se han ensayado en seres humanos con resultados muy dispares. Los glucocorticoides ejercen su acción fundamentalmente a través de sus efectos antiinflamatorios. Debido a sus acusados efectos secundarios se tiende a restringir su uso. Esta concepción explica que en la actualidad se estén ensayando experimentalmente métodos para estimular de forma específica las subpoblaciones Th1 productoras de IL-2. ejerciendo la IL-4 una intensa acción inhibidora sobre las células Th1. frente a algunas enfermedades. Su efecto lo ejerce bloqueando uno de los factores de la transcripción del gen codificante de la IL-2. Desde hace unos pocos años se sabe que para una adecuada activación de los linfocitos T son necesarias dos señales. son bastante efectivos como inmunodepresores. a pesar de poseer efectos secundarios adversos. y por motivos diversos. éstas se caracterizan por el hecho de que la respuesta inmune inducida por el tumor es posterior al contacto del individuo con el antígeno tumoral. en el empleo de nuevos adyuvantes o en incrementar la eficacia de la presentación antigénica. Recientemente se han descrito algunos fármacos que actúan en forma semejante a los mencionados en este apartado. con variantes según los casos. una proporcionada por la unión del complejo receptor de la célula T con com2768 plejo formado por la molécula del MHC con el antígeno extraño. son la ciclofosfamida y la azatioprina. A diferencia de las anteriores. La primera actúa fundamentalmente sobre los linfocitos B. por lo que probablemente muy pronto se ensayará este método en pacientes neoplásicos. Este objetivo aún no se ha conseguido. por su probable próxima aplicación clínica. La estrategia común. Al considerar que un posible fracaso de la reacción inmune frente a tumores podría ser la ausencia de la segunda señal. infartos de miocardio. presentan aún el inconveniente de ser de origen no humano. en tanto el FK 506 es un macrólido. ha sido difícil poder obtener vacunas eficaces para la protección de las enfermedades infecciosas causadas por los virus de la gripe. se ha ensayado un método consistente en aislar células tumorales del paciente. En este apartado se han de mencionar los intentos para la obtención de vacunas frente a tumores. Si bien los AcMo no poseen este aspecto negativo. Con los tratamientos inmunodepresores utilizados en un inicio se consiguió una inmunodepresión muy inespecífica.INMUNOLOGÍA La administración de vacunas ha sido por ahora la forma más eficaz de inducir y potenciar específicamente el sistema inmune. Para la obtención de vacunas que protejan frente a los gérmenes causantes de estas enfermedades se están ensayando diversas estrategias. del equilibrio entre las subpoblaciones Th1 y Th2. pero indudablemente se está en vías de ello. a menudo. Asimismo la IL-4 se considera la interleucina que estimula la producción de IgE en las reacciones alérgicas. A continuación analizaremos brevemente por separado los principales inmunodepresores. por lo que el paciente trasplantado era muy susceptible de padecer infecciones. Estos tratamientos se iniciaron en 1950 con los glucocorticoides (tabla 20. los cuales destruirían a todas las células poseedoras de dichos antígenos. Debido a la dificultad para encontrar los estímulos adecuados. transfectarlas con el gen de la IL-2 y reinyectar de nuevo al paciente las células transfectadas.

la dosificación de subclases de la IgG (dosificadas por ELISA o nefelometría) es obligada ante casos de susceptibilidad a infecciones. CD8. permite también identificar gran parte de las inmunoglobulinas monoclonales (gammapatías monoclonales). como anti-CD4. desde hace más de 10 años se han ensayado métodos terapéuticos contra procesos neoplásicos consistentes en copular elementos tóxicos como ricina a AcMo específicos de antígenos tumorales. La fracción beta contiene muchas otras proteínas además de IgA. La dosificación sérica de IgD carece de indicaciones diagnósticas conocidas. Science 1993. como sucede en los rechazos agudos resistentes al resto de inmunodepresores. principalmente respiratorias. La inducción de tolerancia periférica persigue conseguir una tolerancia estable al órgano trasplantado o bien recuperan la tolerancia a los autoantígenos. 260: 937-944. que aparecen en forma de una banda estrecha usualmente de movilidad gamma rápida. ciertas inmunoglobulinas monoclonales pueden pasar inadvertidas: mielomas con producción exclusiva cadenas ligeras (por su bajo peso molecular se hallan sobre todo en la orina). Además. Identifying strategies for immune intervention. Como consecuencia. Bibliografía especial BRINES R (ed). En cuanto a las inmunotoxinas. la mayor parte de la IgG se halla en esta fracción. Hay que tener presentes las siguientes limitaciones de la electroforesis del suero. obteniéndose con frecuencia resultados satisfactorios. ya que mediante técnicas de ingeniería genética se están consiguiendo anticuerpos híbridos que poseen la parte variable de origen murino y la constante de procedencia humana. Gallart Gallart Estudio de las inmunoglobulinas del suero y otros líquidos biológicos Proteinograma electroforético del suero y otros líquidos biológicos La mayor parte de las inmunoglobulinas séricas se localizan en las fracciones gamma y beta del proteinograma electroforético sérico (sobre acetato de celulosa o agarosa). Immunopharmacology.PRINCIPALES PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE INTERÉS CLÍNICO cientes tratados con AcMo presentan una reacción inmune contra éstos. IgA. CD25. b) es obligada en las gammapatías monoclonales tanto para dosificar inmunoglobulina monoclonal como para evaluar si los niveles de las inmunoglobulinas normales residuales son normales o disminuidos. lo cual tiene importancia para ayudar a distinguir los casos de inmunoglobulina monoclonales idiopáticas benignas de aquellas que evolucionan o son expresión de un mieloma (en estas últimas las inmunoglobulinas residuales normales suelen estar disminuidas). en caso de gammapatías monoclonales de IgG. en la fracción alfa). A pesar de la lógica de este planteamiento. aún prosiguen las investigaciones para mejorar esta vía terapéutica antineoplásica. La fracción gamma de las electroforesis del suero ofrece. se ha ensayado la administración de AcMo anti-CD3 (una de las formas comerciales se denomina OKT3) en situaciones de rechazo agudo. dirigidos contra la parte variable. tanto en trasplantes como en enfermedades autoinmunes con resultados esperanzadores. anticuerpos que inhiben la respuesta a éste. En modelos murinos se han obtenido estados de tolerancia permanente. LANZAVECCHIA A. El método consiste en administrar. IgA e IgM de baja concentración. cuando los métodos habituales de inmunodepresión han fracasado. CD28. Es útil también para monitorizar la evolución de los niveles de una inmunoglobulina monoclonal una vez que ésta ha sido tipificada por inmunofijación o inmunoelectroforesis (véase más adelante). situación que puede corresponder a un déficit selectivo de IgG2 (véase Inmunodeficiencias). A pesar de ello. junto al trasplante. excepcionalmente. La fracción gamma está integrada en su mayor parte por IgG. además de que no puede darse durante un tiempo prolongado y de que induce la producción de anticuerpos antiidiotípicos. ya que las células T inicialmente reactivas han sido eliminadas y los nuevos progenitores de células T maduran en presencia del órgano trasplantado. La utilización de AcMo se centra en tres situaciones: tratar las crisis de rechazo. pues. inducir tolerancia en los trasplantes y producir inmunotoxinas para su uso en el tratamiento de algunos procesos neoplásicos. permitiendo detectar las alteraciones más notorias de estos niveles. Por otra parte. salvo en los infrecuentes casos de mielomas productores de IgD monoclonal. IgD e IgE y parte de IgG. IgM. el inconveniente antes mencionado está en vías de resolución. los resultados aplicados a la clínica han sido pobres. Principales pruebas inmunológicas de interés clínico T. y c) es útil su dosificación en la sangre de cordón umbilical para comprobar la presencia de IgM (normalmente sólo existe IgG que corresponde a la IgG materna) ante casos de sospecha de infección congénita. el gran objetivo del tratamiento inmunodepresor se halla próximo: no tener que administrar una terapéutica inmunodepresora durante tiempo indefinido. o las infrecuentes inmunoglobulinas monoclonales de clase IgD. Immunol Today 1993. 14: 241332. con lo que los efectos tóxicos sólo recaerían sobre las células tumorales. En el trasplante renal. El inconveniente de este tratamiento es su inespecificidad. y las excepcionales de clase IgE. específica del antígeno del anti-CD3. información aproximada sobre los niveles de IgG sérica. Dosificación de IgG. por lo que se hacen tolerantes a éste. y a su vez. en las denominadas enfermedades de las cadenas pesadas. No obstante. La electroforesis de la orina concentrada es también la prueba de elección para detectar la eliminación de cadenas ligeras libres (proteinuria de Bence-Jones). Se han ensayado ya estrategias de este tipo en clínica humana. IgM en suero y otros líquidos biológicos Se utilizan los métodos de inmundifusión radial simple o la nefelometria. que se traducen por la aparición de bandas estrechas o componentes homogéneos en las fracciones gamma y beta (y. 2769 . con valores normales o poco disminuidos de la fracción gamma electroforética. Puede ser normal en los déficit de IgA e IgM y de subclases de IgG. su uso en la clínica se va extendiendo progresivamente debido a que en algunas situaciones concretas son muy eficaces. Su dosificación en suero es: a) esencial ante la sospecha de una inmunodeficiencia primaria o secundaria aunque la electroforesis del suero sea normal. ya sea una disminución (hipogammaglubolinemia) o un incremento heterogéneo (hipergammglobulinemia policlonal).

bien de tipo λ) a fragmentos de las cadenas pesadas de la IgA o IgG o IgM (enfermedades de las cadenas pesadas). El rectángulo superior corresponde a la electroforesis simple (EL).34. Se debe determinar la proporción de criopre- . la detección de tales bandas oligoclonales puede requerir un análisis por electroforesis de isoelectroenfoque. Tipificación de cuatro sueros (1-4) con distintas gammapatías monoclonales mediante inmunofijación sobre gel de agarosa. alfa (A) y mu (M) y contra las cadenas ligeras kappa (K) y lambda (L). y b) obligada ante los siguientes hallazgos de laboratorio. etc). ambas técnicas combinan la separación electroforética de las inmunoglobulinas y su reacción con antisueros específicos contra las distintas cadenas pesadas y los dos tipos de cadenas ligeras. Las gammapatías monoclonales pueden corresponder a una inmunoglobulina completa (IgG. su investigación en el LCR reviste interés para las gammapatías monoclonales con manifestaciones neurológicas. Su investigación en líquido gastroduodenal está indicada ante un linfoma intestinal que pueda cursar con producción de fragmentos de las cadenas pesadas de la IgA. Las técnicas sistemáticas para detectarlas y tipificarlas (determinar la clase de inmunoglobulina y el tipo de cadenas ligeras) son la inmunofijación (figura 20.INMUNOLOGÍA Fig. lo que permite identificar la clase de inmunoglobulina monoclonal y su tipo de cadenas ligeras (se indica entre paréntesis. como es el caso de la esclerosis múltiple y la panencefalitis esclerosante subaguda. aunque no haya manifestaciones clínicas: detección de una banda homogénea en el proteinograma electroforético o. IgG + IgA. En la figura 20. IgG + IgD. el fibrinógeno aparece como una banda estrecha de movilidad gamma rápida. excepcionalmente. Las flechas indican la banda homogénea de la electroforesis simple y la “inmunofijada” por los anticuerpos. si bien tal medición es factible y de interés para la investigación de ciertos procesos. lo que determina su aparición en forma de una banda estrecha o componente homogéneo en una separación electroforética (véase Inmunoglobulinas). así como para caracterizar las inmunoglobulinas oligoclonales que pueden aparecer en el LCR en la esclerosis múltiple y en la panencefalitis subaguda esclerosante. y b) la dosificación de IgA en saliva puede ser útil en ciertos casos de déficit de IgA (esta IgA salival no debe designarse IgA secretora. a IgE) con un solo tipo de cadenas ligeras (bien k o λ) o sólo a las cadenas ligeras libres (bien de tipo κ. al lado del número de la muestra). no es necesario para el diagnóstico de los déficit de IgA). raras veces a IgD y. incluso si el proteinograma electroforético del suero es normal.35 se indica la incidencia de las distintas gammapatías monoclonales. Con respecto a la dosificación de inmunoglobulinas en líquidos biológicos: a) es útil la dosificación de IgG en el LCR en el diagnóstico de procesos neurológicos en los que hay síntesis local de esta IgG y se halla incrementada con respecto a la albuminorraquia. si el suero está intensamente hemolizado (por una mala extracción de la sangre o bien por hemólisis intravascular). 20. y tales fragmentos no se detectan en el suero. incluso antes de que haya un aumento de la proteinorraquia total. presencia de crioglobulinemia (véase más adelante). Por otro lado. En ocasiones pueden existir dos o incluso tres inmunoglobulinas monoclonales (IgM + IgG. donde también se detallan las pruebas diagnósticas in vivo usadas en este tipo de procesos. la hemoglobina puede simular una banda de movilidad beta. Caracterización de inmunoglobulinas monoclonales (gammapatías monoclonales o paraproteínas) Una inmunoglobulina monoclonal significa que procede de una sola clona de células B y corresponde a una única molécula de inmunoglobulina con un solo tipo de cadenas ligeras y un punto isoeléctrico bien definido. 2770 La investigación de una inmunoglobulina monoclonal mediante inmunofijación y/o inmunoelectroforesis del suero y orina concentrada es: a) esencial ante toda sospecha clínica fundamentada de mieloma o macroglobulinemia de Waldenström o de otro síndrome linfoproliferativo que pueda cursar con inmunoglobulina monoclonal.34) y la inmunoelectroforesis. IgA o IgM. lo cual implicaría medir la IgA unida al componente secretor. Determinación de IgE total y específica (Véase Reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos IgE). actualmente es recomendable la primera por ser más sensible así como más rápida y más fácil de interpretar que la segunda. Crioglobulinas Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan por exposición al frío (4 °C) y que se redisuelven por calentamiento a 37 °C. En estos últimos casos. Los rectángulos inferiores corresponden a la inmunofijación de la electroforesis con anticuerpos contra las cadenas pesadas gamma (G). Se debe advertir que hay dos situaciones en las que puede aparecer una banda homogénea en la electroforesis sin que esté causada por una inmunoglobulina monoclonal: si de forma inadvertida se usa plasma en lugar de suero.

glomerulonefritis. así como en todas las gammapatías monoclonales asociadas a manifestaciones de síndrome de hiperviscosidad plasmática.3% IgD (2) 0. livedo reticularis o fenómeno de Raynaud.1% Sólo cadenas ligeras (Bence-Jones puro) 57% 43% (44) 8. en el caso de angioedema angioneurótico hereditario los niveles de CH50 y C4 son bajos. por lo común se presentan en las inmunoglobulinas monoclonales asociadas a la macroglobulinemia de Waldenström o al mieloma. más a menudo. astenia. redisolución y análisis de las inmunoglobulinas que lo integran mediante inmunofijación o inmunoelectroforesis. Constituidas por IgM monoclonal de tipo k que presenta actividad factor reumatoide (actividad anticuerpo contra Fc de la IgG) e IgG policlonal. púrpura vasculítica. puede ser útil para el diagnóstico y la monitorización de los procesos en los que dicho mecanismo desempeña un papel importante. acrocianosis. Incidencia de los distintos tipos de gammapatías monoclonales o paraproteínas sobre un total de 537 casos estudiados durante un período de 7 años (enero de 1974 a enero de 1981) en un hospital de la ciudad de Barcelona. radioinmunoanálisis (RIA). es esencial también determinar los niveles de C1-inhibidor puesto que la enfermedad se debe a un déficit genético de este componente (véanse Complemento e Inmunodeficiencias). afección hepática y neuropatía periférica. con menor frecuencia. IgGK+IgMK (1) 0. b) falta de síntesis que puede deberse a un déficit genético (véanse Complemento e Inmunodeficiencias). La investigación de las crioglobulinas es obligada ante manifestaciones clínicas compatibles con el síndrome de crioglobulinemia esencial. cirrosis y conectivopatías).7% (301) 56. la determinación de los inmunocomplejos séricos (para lo que existe un amplio número de métodos distintos basados en distintas propiedades de los complejos) no es esencial para el diagnóstico de ninguna enfermedad. sin embargo.PRINCIPALES PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE INTERÉS CLÍNICO IgG 61.0% IgA 52. cipitado (una forma simplificada es el criocrito) y. y constituyen el 20-25% de las crioglobulinas.3% IgAI+IgMK (1) 0. Tipo III.7% 53% 47% (118) 21. forman complejos Autoanticuerpos Los procesos autoinmunes pueden afectar diversos órganos y los autoanticuerpos que aparecen en ellos presentan diversas especificidades.2% 28. actualmente se están introduciendo nuevos métodos por ELISA para medir productos de C3a y C5a que son muy eficaces para establecer la existencia de activación del complemento. Cadenas ligeras κ Cadenas ligeras λ Fig. y el de C3. si éste es valorable. Los métodos son muy variables: inmunofluorescencia indirecta sobre cortes de tejido hemaglutinación. 20. y b) útil en el diagnóstico de las glomerulonefritis. etc. por exposición al frío. Su detección no implica una enfermedad con lesiones por depósito de inmunocomplejos y. Su aumento no tiene interés clínico. con menor frecuencia. pueden no detectarse en enfermedades con lesiones causadas por este mecanismo.1% Fragmentos cadenas γ (8) 1. en muchos casos se asocian a procesos que cursan con inmunocomplejos circulantes (infecciones agudas y crónicas. provocados o no.1% N=537 Determinación de inmunocomplejos circulantes Si bien está perfectamente establecido el papel patogénico que el depósito de inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) desempeña en muchas enfermedades. Los procedimientos técnicos para detectarlos están condicionados por la forma disponible del antígeno (purificado o no) y/o la facilidad y sensibilidad deseadas para su detección. Tipo II. traumatismos) que impliquen un incremento de las proteínas de fase aguda. aparecer como una forma idiopática esencial que cursa con artralgias. según el número de Igs presente en el crioprecipitado y su carácter monoclonal o policlonal. Constituidas por una única inmunoglobulina monoclonal. en el diagnóstico y control evolutivo de enfermedades que cursen con lesiones por inmunocomplejos.9% IgM (50) 9. (Véase 2771 .7% 46. son los complejos depositados en los tejidos los que causan el daño. como el lupus eritematoso sistémico (LES) y en caso de vasculitis.7% antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) circulantes y pueden llegar a constituir el 40% de las crioglobulinas. Recientemente se ha comprobado que las crioglobulinas de tipo II y algunas de tipo III se hallan fuertemente asociadas (84% de los casos) a infección por virus de la hepatitis C y en algunos casos también se asocian a marcadores de infección por virus de la hepatitis B. fenómenos de insuficiencia vascular periférica por exposición al frío (fenómeno de Raynaud. ELISA. IgG (sobre todo IgG2 i IgG3).4% Complemento La medición del complemento hemolítico total CH50 y la determinación por inmunodifusión radial simple o nefelometría de C3 y C4 son las pruebas practicadas de forma sistemática. puesto que puede ocurrir en todas las situaciones (inflamación. las crioglobulinas se dividen en los siguientes tipos: Tipo I. siendo excepcional que se trate de IgA. y. La dosificación de estos parámetros es: a) esencial ante toda sospecha de déficit genético del complemento. constituye alrededor del 25% de las crioglobulinas y puede asociarse a un síndrome linfoproliferativo o. a la inversa.1% Fragmentos cadenas γ (1) 0. livedo reticularis y acrocianosis). Constituidas por dos inmunoglobulinas (IgM-IgG) o tres (IgM-IgG-IgA) de carácter policlonal. y es su demostración por inmunohistología la que tiene valor (véase Lesiones por inmunocomplejos). IgGK+IgAL (2) 0.35. Su disminución significa: a) consumo por activación de la vía clásica (por inmunocomplejos) y/o de la vía alternativa. por lo general IgM y. proceder a su lavado. normal.

Anti-La/Ro positivo Anti-RNP positivo Anti-Sm positivo Negativo o sin variación Diagnóstico de LES Síndrome de Sjögren primario o secundario Considerar EMTC o LES Diagnóstico de LES Probablemente inespecífico Positivo Negativo Probablemente asociado a CBP o a casos aislados de conectivopatías Diversas conectivopatías Afección renal Considerar LES Sin afectación renal Considerar EMTC Aumento del título Investigar Anti-RNP Anti-Sm (ENA) Diagnóstico de LES Considerar biopsia renal o cutánea Considerar biopsia renal Considerar LES subclínico LES inducido por fármacos. Algoritmo orientativo para el diagnóstico de los procesos con anticuerpos antinucleares. excepto los casos de LES ANA-negativos anti-Ro (SS-A) positivos (5% de los LES) Investigar anti-Ro si existe clínica y también anti-Sm Fluorescencia nucleolar Fluorescencia periférica Confirmar anti-DNA nativo (RIA) Considerar esclerodermia Investigar anticuerpos anti-ENA Probablemente asociado a otras conectivopatías Continuar con prueba para anti-DNA nativo (RIA) Positivo Negativo Investigar: ScP-70 anti-centrómero Otros: Ko Jo1 PM1 Ma etc. Realizar control 2-3 semanas después Título ≥ 1:50 Exclusión del diagnóstico de LES. 20. CBP: cirroris biliar primaria. EMTC: enfermedad mixta de tejido conjuntivo. LES: lupos eritematoso sistémico.). 2663 . otras conectivopatías Fig. etc.36. RIA: radioinmunoanálisis. ANA: anticuerpos antinucleares. anti-La. ENA: antígenos nucleares extraíbles (anti-RNPh. anti-Sm.INMUNOLOGÍA ANA por inmunofluorescencia sobre cortes de higado de rata Negativo Positivo Fluorescencia moteada Fluorescencia homogénea Título ≥ 1:50 Título < 1:50 Título < 1:50 Probablemente inducido por fármacos o virus.

Los anticuerpos anticentrómero pueden dar un patrón moteado muy fino o no observarse en los cortes de tejido. pueden observarse cuatro patrones de tinción nuclear: a) homogénea o difusa de todo el núcleo. y c) dirigidos contra determinantes del DNA presentes tanto en el DNS-ds o nativo y en el desnaturalizado o DNA-ss (anti-DNA-ss-DNA-ds).PRINCIPALES PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE INTERÉS CLÍNICO Enfermedades Autoinmunes. así como para el diagnóstico de otras conectivopatías: esclerodermia. que miden probablemente una mezcla de anti-DNA-ds-DNA-ss y anti-DNA-ds. como se resume en el algoritmo de la figura 20. como indica su nombre. b) con reborde o refuerzo periférico. Para comprobar su presencia hay que utilizar células en mitosis como sustratos de la inmunofluorescencia. Se muestran los cuatro patrones que pueden observarse. Los anticuerpos anti-ENA (Sm y RNPn) y los anti-Ro (SS-A) y anti-La (SS-B) se evalúan mediante diversos métodos de detección de la reacción Ag-Ac: doble inmunodifusión. Anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia indirecta sobre cortes de hígado de rata. sólo se observan teñidos los nucléolos. B. CREST. porque se pueden extraer del núcleo en soluciones salinas isotónicas.37. D. en el que la tinción del núcleo se intensifica en su periferia y que traduce la presencia de anticuerpos contra DNA de doble cadena. también llamado nativo. que refleja probablemente una mezcla de anticuerpos dirigidos contra desoxirribonucleoproteínas. Tinción difusa u homogénea en todo el núcleo. c) moteado que refleja anticuerpos contra antígenos a los que genéricamente se ha denominado “antígenos nucleares extraíbles” (ENA). que pueden tener gran interés en ciertos casos. Con reborde o refuerzo periférico. Autoanticuerpos contra la envoltura nuclear El patrón de ANA sobre cortes de tejidos o líneas celulares puede adoptar una imagen de fino “anillo” perinuclear que Fig. Los anticuerpos anti-DNA-ds son patognomónicos de LES.) Anticuerpos antinucleares Los anticuerpos antinucleares (ANA) son autoanticuerpos dirigidos contra una gran variedad de estructuras intranucleares: DNA. Básicamente. b) contra DNA de doble cadena (DNA-ds). los cuales son característicos de la esclerodermia (fig 20. ya que son sugestivos de diferentes estructuras antigénicas. Moteado. Los anticuerpos anti-DNA pueden ser de tres tipos: a) dirigidos contra DNA de cadena única (DNA-ss). A. Si los ANA tienen un título significativo (superior a 1:50) hay que proceder a investigar las distintas especificidades de los anticuerpos antinucleares: anti-DNA. polimiositis y dermatomiositis. lo cual tiene interés clínico puesto que orienta en relación al diagnóstico diferencial entre el LES y otras conectivopatías. histonas y DNA. conectivopatía mixta. para su incidencia y valor diagnóstico. pues su presencia es diagnóstica de la esclerodermia.36. Los anticuerpos anti-DNA se valoran con ensayos de RIA y ELISA. lo que revela la presencia de anticuerpos contra RNA nucleolar. RNA. 20. en el que. Nucleolar.36. histonas y otras proteínas distintas de las histonas. desoxirribonucleoproteínas. (Véase lámina en color al final del volumen.37).) 2773 . ELISA y otros. y d) nucleolar. contrainmunoelectroforesis. También se determinan por este tipo de métodos los anticuerpos anti-Scl-70. y su título se correlaciona con la actividad clínica. también denominado desnaturalizado. anti-Sm y anti-RNPn y anti-Ro(SS-A) y anti-ha (SS-B) guiándose por el patrón de tinción de los ANA y en función de la información clínica. C. No sólo es importante averiguar el título (máxima dilución a la que es positivo) sino también consignar los patrones de tinción. hemaglutinación. como se esquematiza en el algoritmo de la figura 20. El método de elección para la dosificación sistemática de los ANA es la inmunofluorescencia indirecta usando como sustrato cortes histológicos de hígado de rata congelado. Su detección tiene interés para el diagnóstico diferencial entre el síndrome de CREST y la esclerodermia progresiva sistémica (véase Enfermedades autoinmunes para la incidencia de autoanticuerpos). La investigación de los ANA es imprescindible para el diagnóstico de LES y para su seguimiento. síndrome de Sjögren primario y secundario a artritis reumatoide (AR) y a LES.

con los cuales se englobaron durante años. siendo responsables del anticoagulante circulante del lupus (AL). hallándose en el 90-95% de los casos. Anticuerpos antifosfolípidos Son autoanticuerpos que reconocen fosfolípidos aniónicos como la cardiolipina (más concretamente el grupo fosfodiéster. M9) reconocidos por estos anticuerpos. por lo que estas pruebas quedan invalidadas cuando existen altos títulos de AMA y anti-LKM. Los anticuerpos antimicrosomas de hígado-riñón (antiLKM) deben distinguirse de los AMA típicos. Se trata de autoanticuerpos que reconocen enzimas lisosomales mieloides. También pueden estar presentes en el suero de familiares. M8. Altos títulos de AMA son característicos de la CBP. dando lugar a un patrón que permite identificarlos por inmunofluorescencia indirecta. Tales anticuerpos son los responsables de las reacciones VDRL falsamente positivas. Estos anticuerpos en “anillo” se pueden detectar en el 30-50% de los pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP) incluidos algunos casos con ausencia de anticuerpos antimitocondriales. según la nomenclatura internacional recientemente recomendada). ej. Para medir su presencia se utiliza un ELISA con cardiolipina y/u otros fosfolípidos aniónicos unidos a la fase sólida. típico de los anticuerpos anti-DNA nativo del LES. la naturaleza de este antígeno corresponde a un complejo enzimático (véase Enfermedades autoinmunes). Al reaccionar con fosfolípidos aniónicos de la membrana de las plaquetas. En este caso los anticuerpos reconocen componentes de la lámina nuclear. También pueden detectarse ANA en “anillo” en casos aislados de conectivopatías (LES. Anticuerpos antiislotes de páncreas Son característicos de la diabetes mellitus tipo I. hay que utilizar un método de ELISA. Van dirigidos contra componentes de la envoltura nuclear. en algunos casos. Anticuerpos anticélulas parietales gástricas Son típicos de la anemia perniciosa y de la gastritis atrófica.INMUNOLOGÍA un observador experimentado puede distinguir fácilmente de los ANA con “refuerzo periférico”. si bien están mucho más expresados en las de las células de los túbulos distales del riñón de rata. Anticuerpos antitiroideos La detección de anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosoma de tiroides es imprescindible para el diagnóstico de la tiroiditis crónica y el mixedema espontáneo del adulto y la enfermedad de Graves.. roidea. de la granulomatosis de Wagener y de la glomerulonefritis rápidamente progresiva. Su detección se realiza por hemaglutinación pasiva con hematíes recubiertos de los antígeno. siendo el M2 que se encuentra típicamente en la absoluta mayoría de los pacientes con CBP. Se evalúan midiendo su reactividad con la muscular gástrica usando cortes de estómago de rata y van principalmente dirigidos contra la actina. Se detectan por inmunofluorescencia indirecta sobre cortes criocongelados de páncreas humano. para detectar autoanticuerpos anti-IgG. Los anticuerpos antimicrosomas van dirigidos contra la peroxidasa ti2774 Anticuerpos anti-IgA Se presentan en los pacientes con deficiencia selectiva de IgA. existen equipos de ELISA para su determinación con esta enzima purificada. presente en los pacientes con AR seronegativa. Se hallan también en el 25-50% de los pacientes con enfermedad de Graves y en el 20% de los pacientes con adenocarcinoma tiroideo. síndrome de Sjögren. particularmente. Dichos anticuerpos reconocen componentes de 200 kD que pueden corresponder a algunos de los componentes del poro nuclear. M4. aunque a títulos bajos puede estar presente en otros muchos procesos patológicos. así como en el citoplasma de los túbulos proximales de riñón de rata. usando criosecciones de este órgano como sustrato. los anticuerpos fosfolípidos pueden interferir en el proceso de la coagulación y tener un efecto anticoagulante en los ensayos in vitro. siendo este el método más comúnmente empleado para su detección. Los métodos usados más comúnmente detectan sólo anticuerpos de clase IgM. pero sin reactividad con los túbulos distales. Para detectarlos se utilizan métodos de hemaglutinación con hematíes recubiertos de IgA o bien ELISA (para sus indicaciones diagnósticas véase Inmunodeficiencias). Tanto los AMA como los anti-LKM dan fuerte reactividad con el citoplasma de otras células usadas como soporte en la investigación de otros autoanticuerpos específicos de órgano (p. con riesgo de desarrollar la enfermedad. anticuerpos anticélulas parietales gástricas). y que dan un patrón de tinción citoplasmática mediante inmunofluorescencia indirecta usando preparaciones citocentrifugadas de neutrófilos humanos fijados. Por inmunofluorescencia sobre cortes de hígado y riñón de rata dan un patrón de tinción citoplasmática centrolubulillar en el hígado de rata. abortos de repetición y trombocitopenia. Reconocen antígeno presentes en todas las mitocondrias. y están también presentes en otras vasculitis de este tipo como la poliarteritis nudosa clásica y el síndrome de Churg-Strauss. cargado negativamente. presentarse de forma primaria (“síndrome de anticuerpos antifosfolípidos primario”). Esta ausencia de reactividad con los túbulos distales es lo que permite la diferenciación con el patrón típico de los AMA reconocedores del antígeno M2. Más del 90% de los pacientes con tiroiditis presentan un tipo u otro de anticuerpos o ambos. Son frecuentes en el LES y están asociados a trastornos de la coagulación. más grosero. de estas moléculas). Anticuerpos contra antígenos citoplasmáticos de los neutrófilos Constituyen un marcador diagnóstico de ciertas vasculitis necrosantes sistémicas idiopáticas. Factor reumatoide o autoanticuerpos anti-Fc de la IgG Es imprescindible para el diagnóstico de AR. Su detección con fines diagnósticos está indicada en las situaciones clínicas mencionadas. Anticuerpos antimitocondriales y antimicrosomas de hígado-riñon Los anticuerpos por antimitocondriales (AMA) son característicos de la CBP. Se detectan mediante inmunoflurescencia indirecta sobre cortes criocongelados de estómago de rata. Se han identificado varios antígeno mitocondriales (M2. Estos anticuerpos y algunas de las manifestaciones clínicas pueden asociarse también a otras entidades y. pero en títulos inferiores pueden hallarse hasta en el 20% de las hepatitis crónicas activas autoinmunes (hepatitis autoinmune. Anticuerpos antimúsculo liso Se hallan con frecuencia en los pacientes con hepatitis crónica activa. . pero no los componentes de 200 kD. que reaccionan fuertemente con los túbulos distales. hepatitis crónica activa y esclerodermia). y su presencia puede preceder al inicio clínico de la enfermedad.

y puede serlo también en pacientes con déficit (por consumo) de C3 que muestren niveles muy bajos de este componente. y además de medir la proliferación se determina también la producción de IL-2 y otras citocinas. Los mitógenos más utilizados son la fitohemaglutinina y la concanavalina A.38. cada uno de ellos marcado con un fluorocromo (FITC: fluoresceína. Nótese la acusada disminución de linfocitos T CD4+ del paciente en relación con el individuo control. CD4+ y CD8+ y linfocitos B (CD20+). y el mitógeno Pokeweed (PWM). reviste interés caracterizar también la expresión de integrinas leucocitarias (véase Inmunodeficiencias). también es aconsejable medir el número de linfocitos B (CD19+ o CD20+ o positivos para inmunoglobulinemia de membrana). hay que añadir un mayor número de marcadores (que se decidirán por consulta con el laboratorio de inmunología) con el fin de determinar con precisión el fenotipo de las subpoblaciones de células B y T. Respuestas inmunes y Sistema HLA). Identificación y recuento de poblaciones linfocitarias en sangre periférica Las subpoblaciones linfomonocitarias definidas por los AcMo se determinan usando células viables en suspensión (frescas. Las técnicas de cultivos celulares sólo son asequibles a los laboratorios especializados y la extracción de sangre requiere cuidados especiales para mantener la esterilidad y la viabilidad de las células que se van a cultivar. linfocitos T CD4+ y linfocitos T CD4+. Factor nefrítico o anticuerpos contra componentes de la C3-convertasa Se trata de autoanticuerpos IgG dirigidos contra componentes de la C3-convertasa. es obligada la determinación de subpoblaciones linfocitarias en la fenotipificación de las leucemias y linfomas con expresión en sangre periférica (véase la sección Hematología) y en casos de hemoglobulinuria paroxística nocturna. Asimismo. Se hallan en pacientes con glomerulonefritis mesangiocapilar y en la lipodistrofia parcial. para comprobar el déficit de expresión de las proteínas del complemento utilizando los anticuerpos monoclonales CD55(DAF). además de las anteriores. Las pruebas exactas que han de realizar deben decidirse tras la consulta con el laboratorio de inmunología. Funciones linfocitarias in vitro Fig. dada la lentitud. ello es poco recomendable. siendo imprescindible determinar. como mínimo.38). Se ha empleado doble marcado con pares de anticuerpos monoclonales (como se indica en las coordenadas que miden la intensidad de fluorescencia). 20. Cuantificación por citofluorimetría de flujo de linfocitos T CD3+. Del mismo modo. que estimula los linfocitos T y B. Respuesta proliferativa frente a activadores policlonales Consisten en cultivar las células linfomonocitarias con diversas dosis de mitógenos inespecíficos durante varios días y medir la proliferación celular evaluando la síntesis de DNA mediante la incorporación por las células cultivadas de timidina radiactiva. CD59 (protectina) y CD46 (MCP). falta de objetividad y bajísimo poder informativo de este método con respecto a la citofluorimetría. es importante para medir la competencia de los linfocitos T ante la sospecha de inmunodeficiencia primaria. Las células fluorescentes se evalúan por citoflurimetría de flujo. 20. recién obtenidas o bien tras su descongelación si se almacenaron por criopreservación). por inmunofluorescencia directa en un paciente infectado por el HIV con manifestaciones clínicas (HIV) y en individuo sano (control). Actualmente se usan también AcMo CD3 como activador policlonal de células T. que estimulan los linfocitos T. En los casos de inmunodeficiencias primarias. Entre las secundarias es esencial para el control evolutivo de la infección por HIV. su investigación es obligada en estas enfermedades. que se definen por expresar CD16. impreci- Síntesis in vitro de inmunoglobulinas Se trata de una prueba más compleja todavía que las de proliferación linfocitaria antes indicadas. que causan una gran estabilización de esta enzima. Respuesta proliferativa de las células T frente a los aloantígenos (cultivo linfocitario mixto) Los linfocitos T tienen la propiedad de proliferar frente a los linfocitos de otro individuo con antígenos no compatibles del locus D del sistema de histocompatibilidad (HLA) (véanse Linfocitos T. la disminución del número de linfocitos T CD4+ se correlaciona con la progresión de la infección hacia la aparición de inmunodeficiencia (SIDA) (fig. PE: ficoeritroina). linfocitos T (CD3+). La determinación de subpoblaciones linfocitarias es obligada ante toda sospecha de inmunodeficiencia primaria o secundaria. Se emplea inmunofluorescencia directa (con el AcMo murino directamente marcado con un fluorocromo) o indirecta. Si bien es posible evaluarlas también mediante microscopia de inmunofluorescencia. en cuyo caso se utiliza un segundo anticuerpo contra las inmunoglobulinas de ratón marcado con un fluorocromo. CD56 y ausencia de CD3 y TCR.PRINCIPALES PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE INTERÉS CLÍNICO sión. puede ser también conveniente añadir marcadores para enumerar células natural killer (NK). Es esencial para evaluar la compatibilidad del locus D del sistema HLA entre donante y receptor en los casos de trasplante de médula ósea. déficit que es responsable de esta enfermedad (véanse Complemento y la sección de Hematología). con el consiguiente consumo persistente del C3. La metodología es parecida a la indicada para los ensayos de proliferación frente a mitógenos. Su realización puede ser conveniente para el diagnóstico preciso de un déficit 2775 .

Londres. Filadelfia. 5. ej.490-1. Clinical immunology. con lo que en realidad se explora una respuesta secundaria de hipersensibilidad retardada. El sistema más clásicamente usado consiste en un cultivo in vitro de las células mononucleadas de sangre periférica con el mitógeno policlonal Pokeweed (extraído de la Phitolacca americana). Gower Medical Publishing. Blackwell Scientific Publications. PAUL W (ed). POBER JS (eds). 1993.a ed. ROEHM N. LICHTMAN AH. MALE D.o 135: Positive T-cell selection in the thymus ILACHMANN PJ. BASTEN A. 75: 227-233. CHAMPION B. GOUGLAS RG. Characterization of a monoclonal IgMK (IgMGAS) anti-Gd Cold agglutinin (CA). 3. Washington DC. Nueva York. Al cabo de 7 días de cultivo hay que dosificar las distintas inmunoglobulinas (IgM.3731. STOBO JD. Cell 1994. Raven Press. HANNET I. BENETT JE (eds). American Society for Microbiology. PETERS DK.379. Anaphylaxis. Bibliografía especial AGNELLO V. MALE D. 3. 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IgA) en los sobrenadantes de los cultivos con PWM y sin PWM mediante métodos altamente sensibles como ELISA o RIA. 49: 273. Raven Press. siempre que los linfocitos T CD4 y monocitos estén presentes y su funcionamiento esté indemne. WEISS M. VIVANCO F. Tiene dos grandes campos de aplicaciones clínicas: Trasplante de órganos. 1987. Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada Son practicadas habitualmente por los propios clínicos.495. vols. 1993. BERZOFSKI JA.o 133: Peripheral T-cell immunological tolerance. PARÉS A. Clinical aspects of immunology. Blackwell Scientific Publications. 283-314. Advanced Immunology. Londres. Panamericana. Este mitógeno induce a los linfocitos B a proliferar y diferenciarse hacia células secretoras de anticuerpos. 83: 1. Londres. BROSTOFF J. WB Saunders. DELVES PJ (eds). 3. Immunol Today 1992. CHUNG RT. RODES J et al. GOODNOW CG. 18: 515-540. CHAPEL H.310-1. 1993. Raven Press.a ed. FRIEDMAN H. 3.a ed.. Immunological Reviews N. 327: 1. Science 1990. 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