UNIVERSITATEA BABE-BOLYAI CLUJ-NAPOCA FACULTATEA DE PSIHOLOGIE I TIINELE EDUCAIEI SECIA PSIHOLOGIE NVMNT LA DISTAN

GENETICA COMPORTAMENTULUI UMAN IMPLICAII ALE GENETICII UMANE N PSIHOLOGIE

CURS - SEMESTRUL I -

Conf. dr. Ioan DBAL

Prefa
Genetica s-a nscut n zorii acestui secol i n numai cteva decenii a devenit una dintre cele mai fascinante realiti ale lumii noastre. n mai puin de trei decenii a revoluionat zone ntinse ale tiinei, de la agricultur la medicin, i tinde s dea noi dimensiuni tiinelor umaniste, eticei, sociologiei i filozofiei. Descifrarea oricrui proces biologic, ncepnd de la originea vieii i evoluia biologic, ajungnd la caracteristicile morfologice, fiziologice i biochimice ale organismelor i terminnd cu gndirea i comportamentul uman, nu poate fi realizat dect admind n sistemul de elemente definitorii componenta ereditar. n cursul acestei scurte perioade, genetica s-a ramificat n discipline independente, fiecare dintre ele centrate n jurul unei teme majore, a unui univers comun, ereditatea, toate interconectate. Coninutul geneticii s-a transformat el nsui i odat cu el cunoasterea lumii nconjurtoare. Ea acoper acum regiuni care pn ieri aparineau imposibilului. Mai mult dect att, genetica intr n cotidian. Performanele ei att de ncercate de ecouri morale i sociale, fac obiectul unor dezbateri contradictorii i pasionante: care vor fi consecinele clonrii, ale predeterminrii sexului, ale nenumratelor substane chimice aruncate nedescriminatoriu n circulaia industrial? Genetica, vorbind de realizrile ei, a ncetat s mai fie apanajul unui grup de iniiai. Comunitatea a neles c ea aparine tuturor. A-i cuprinde nelesul, nseamn a nelege drumurile lumii contemporane, a unor drumuri presrate de sperane i de temeri. Genetica comportamental, disciplin tnr, ramur a geneticii care studiaz relaia dintre ereditate i comportament (coeficient de inteligen, tulburri psihice, tulburri de integrare social). Cerceteaz serii de gemeni monozigoi i dizigoi crescui n condiii de mediu similare sau deosebite, frecvena tulburrilor psihice n populaii exogame i endogame, concentraia familial a tulburrilor psihice i a napoierii mentale, relaia dintre anomaliile cromozomiale i inteligen sau comportament. Toate cercetrile au demonstrat c dezvoltarea psihic implic, n mod normal participarea ereditii i a mediului. Numeroase forme de napoiere mental sunt condiionate genetic. n condiii experimentale la animale, prin ncruciri selective i prin compararea liniilor consangvine i a descendenilor rezultai din ncruciarea acestor linii, se studiaz rolul ereditii n geneza agresivitii, a preferinei pentru alcool, a comportamentului sexual.

3 Genetica comportamentului a devenit n ultima vreme obiectul unui interes mai larg dect acela strict al specialitilor. Cauza acestei curioziti, aparent spontan, nu trebuie cutat ns n arbitrariu i conjuctur. Nu este vorba de o mod trectoare. Interesul este generat de nsui obiectul de studiu al geneticii comportamentale, devenirea psihic a omului i nu este, deci, alimentat de o curiozitate oarecare. Nu de azi, ci din totdeauna omul a cutat s afle care sunt sursele capacitilor sale psihice i n ce fel se edific. Filozofii au dedicat o atenie special capacitii de cunoatere nc din vechime. Dar este uor de presupus c nu numai ei, ci oricine i-a dorit s tie cror fenomene datoreaz el posibilitatea de a strbate cu mintea cele mai ndeprtate trmuri ale cosmosului i s ptrund cele mai ntunecate i mai ncurcate umbre ale necunoscutului. Marele nostru critic literar G. Clinescu observa, deloc paradoxal, c n felul su, ranul romn i pune aceleai probleme existeniale i gnoseologice crora li s-a dedicat un filozof att de ptrunztor precum Kant. Lucrarea, scris mai ales pentru uzul studenilor de la Facultatea de Psihologie, Psihopedagogie, Sociologie, Medicin i Biologie, ar trebui, cel puin aa sperm, s fie accesibil n cea mai mare parte a ei marelui public cultivat. Cluj-Napoca Autorul

4 Capitolul 1 LEGILE MENDELIENE ALE EREDITII Transmiterea caracterelor ereditare de la prini la copii a fost remaracat din cele mai vechi timpuri, dar explicaiile date similitudinii familiale i ncercrile de a stabili legile ereditii au cunoscut numeroase eecuri. Ele erau generate de ipoteza greit a amestecrii caracterelor ereditare dup care, descendenii prezint un amestec al caracterelor parentale pierzndui identitatea i nu se vor mai regsi ca atare n generaiile urmtoare. Pe baza unor cercetri experimentale, de mare finee i precizie, Gr. Mendel a demonstrat (1865) c la urmai nu se produce nici un amestec al caracterelor parentale; unele nu se exprim n prima generaie filial dar pot aprea neschimbate ulterior. Gregor Mendel (1822-1884) a studiat tiinele naturii la Viena, fiind apoi profesor de tiinele naturii i matematici la liceul din BrnoCehia. Totodat a fost clugr augustin la mnstirea din Brno, n curtea creia a realizat celebrele sale experiene de hibridare la mazre. Mazrea s-a dovedit a fi un obiect ideal de studiu al ereditii deoarece se reproduce prin autopolenizare, este autogam, ceea ce face ca, n absena mutaiilor, s-i pstreze constant structura genetic, puritatea i constana caracterelor de-a lungul generaiilor. De asemenea, la mazre se poate realiza i polenizarea artificial a florilor castrate prin detaarea staminelor, polenul fiind prelevat cu o pensul de la o alt floare de mazre. Dac polenizarea artificial a florilor se realizeaz cu polen de la o plant care aparine altui soi, se efectueaz o hibridare. Prin hibridare se nelege orice ncruciare dintre dou organisme care se deosebesc printr-una (monohibridare), dou (dihibridare) sau mai multe perechi de caractere (polihibridare). Rezultatul unei hibridri este hibridul, acesta avnd o constituie genetic impur sau heterozigot, la care au contribuit cei doi genitori diferii din punct de vedere al structurii genetice i a aspectului exterior. nainte de Mendel, cea mai mare parte a cercetrii asupra transmiterii ereditare era dominat de ncruciarea plantelor aparinnd diferitelor specii. Descendenii acestor ncruciri erau n mod obinuit sterili, ceea ce nsemna c generaiile urmtoare nu se puteau studia. Mendel a ncruciat diferite varieti de mazre, ncepnd s lucreze cu 34 de soiuri de mazre, pe care, timp de doi ani, le-a cultivat spre a verifica dac nsuirile lor se menin constante. Dintre acestea, Mendel a ales 22 de soiuri ce se dovediser a avea caractere distincte i constante. El a studiat apte trsturi calitative a plantelor de mazre la care a constatat existena de caractere perechi, contrastante, care ulterior s-au numit caractere alelomorfe: plante

5 nalte/pitice, bob neted/zbrcit, bob galben/verde, flori axilare/terminale, cotiledoane galbene/verzi, psti verzi/galbene, flori purpurii/albe. Toate varietile erau linii pure, adic plante ce prezint caractere constante n descenden cnd se ncrucieaz cu plante de acelai tip. 1.1. Prima lege a ereditii formulat de Mendel n cadrul unei experiene, Mendel a ncruciat linii pure de plante care produceau bob neted cu plante ce formau boabe zbrcite obinnd n prima generaie hibrid, desemnat F1 de plante hibride, la care s-a manifestat doar caracterul de bob neted. Mendel l-a denumit caracter dominant, iar pe cel de bob zbrcit, care nu a aprut la plantele din F 1, l-a numit caracter recesiv (ceea ce infirma teoria tradiional din vremea lui, a amestecului caracterelor ereditare la descendeni). Pentru a obine cea de a doua generaie F 2, Mendel a lsat plantele hibride din F1 s se autopolenizeze, mazrea fiind autogam. Din 7234 semine obinute n generaia F 2, 5474 aveau boabe netede iar 1850 boabe zbrcite. Adic, dintre descendeni aveau boabe netede i boabe zbrcite. Apariia n F2, din plantele hibride a generaiei F1 cu bob neted, att boabe netede, ct i boabe zbrcite s-a numit segregare sau disjuncie. Analiza altor experiene de monohibridare a relevat apariia unui raport similar de segregare, 3:1; soi cu flori roii x soi cu flori albe 705:224 (3,01:0,99); soi cu port nalt x soi cu port pitic 2,96: 1,04 etc. Generaliznd, raportul de segregare n F2 este de 3 dominant la 1 recesiv, adic, n fiecare din cele 7 cazuri, una din cele dou forme a fiecrei trsturi a dominat complet pe cealalt n prima generaie (de exemplu caracterul neted domina pe cel zbrcit, tulpina nalt pe cea scurt); dar n generaia a doua aproximativ din descendeni au avut forma recesiv. Din cele rezultate Mendel a fcut un numr de deducii pe care le redm mai jos formulate n limbajul contemporan: 1. Anumite trsturi, cum ar fi forma seminelor, sunt controlate de un singur determinant ereditar: o gen. Chiar dac o plant de mazre are mii de gene diferite care conlucreaz s dea natere unui astfel de organism complicat, anumite proprieti deosebite pot fiecare n parte s fie sub controlul primar a unei singure gene. 2. Genele pot exista n forme alternative, numite alele (din greac, nsemnnd forme alternative) care, acum, tim c difer total n structura ADN-ului lor, ceea ce constituie baza ereditar a diversitii biologice. O alel a unei gene este o variant a secvenei ADN a acestei gene. De pild, sunt dou alele a genei care controleaz forma seminelor la mazre: una, S (desemnat cu majuscul pentru c este dominant, scris cu liter cursiv ca toate simbolurile

6 pentru gene i alele), d natere la forma neted, n timp ce cealalt s (desemnat cu litere minuscule pentru c reprezint caracterul recesiv), determin forma zbrcit. Alte gene pot avea, mai mult de dou alele, fcnd posibil o diversitate i mai mare de forme n cadrul trsturii pe care o guverneaz. 3. Fiecare individ are dou copii a fiecrei gene (o pereche de gene), cte una de la fiecare printe pentru un caracter elementar. Cele dou gene ocup aceeai poziie n cromozom, acelai locus. Astfel, n cei doi cromozomi omologi, unul matern i unul patern, pe acelai locus se gsesc gene care controleaz acelai caracter. Genele situate pe acelai locus au fost numite alele, gene omoloage, iar n sens larg, alelele sunt forme alternative ale unei gene date. Pe un locus se pot gsi, ntr-o populaie mai multe alele, uneori zeci, ca rezultat al mutaiilor succesive ale unei gene iniiale. Cnd cele dou gene de pe cei doi cromozomi omologi sunt identice ( SS, ss), individul este homozigot pentru gena dat. Cnd alelele sunt diferite (Ss), individul este heterozigot. O gen se poate manifesta fenotipic n form heterozigot i/sau homozigot. Gena care se exprim fenotipic i n stare heterozigot i n stare homozigot ( Ss, SS) se numete dominant. Gena care se manifest numai n form homozigot se numete recesiv (ss). Putem spune la fel de bine c alela S este dominant fa de alela s. Structura genetic a unui locus (SS, Ss sau ss) a fost numit genotip. n alt sens, genotipul reprezint totalitatea materialului genetic al unei celule sau organism. Caracteristicile observabile controlate de o gen constituie fenotipul: fenotipul genotipurilor SS sau Ss este forma neted a seminelor, iar fenotipul genotipului ss este forma zbrcit a seminelor. Fenotipul este expresia, manifestarea unei anumite structuri genetice n condiii particulare de mediu, manifestare care apare n urma interaciunii genotip-mediu. Problema fundamental a ereditii n tiinele comportamentului este gradul n care diferenele n genotip explic diferenele ce apar n fenotip, diferene observate printre indivizi. 4. La formarea gameilor (a celulelor sexuale), n timpul diviziunii meiotice, alelele fiecrei perechi de gene (de exemplu Ss) se separ (sau segreg) n gamei diferii astfel c jumtate din celulele sexuale poart o alel a perechii de gene ( S), iar cealalt jumtate a celulelor sexuale prezint cealalt alel a perechii considerate ( s). Aceast ipotez a lui Mendel s-a dovedit a fi exact atunci cnd, mai trziu, s-a studiat comportamentul cromozomilor n meioz, suportul fizic-citologic al factorilor ereditari. n procesul de fecundaie are loc unirea pe baz de hazard sau de probabilitate a gameilor de sex opus, ceea ce nseamn c un gamet de un anumit sex are anse egale de a se

7 uni cu oricare dintre gameii de sex opus (dar, n momentul unirii sale cu un gamet de sex opus este anulat orice posibilitate de a se uni cu un alt gamet de sex opus). Considernd aceste premize, iat cum se poate reda schema monohibridrii la mazre, dintre soiul de mazre cu boabe netede (SS) i cel zbrcit (ss) (fig. 1.1.). SS ss Ss (S dominant) genitori F1 (100%) heterozigote

SS

Ss

ss zbrcite

F2

netede

Fig. 1.1. Schema experienei de monohibridare Segregarea n F2 n raport de S: s este, aadar, consecina, pe de o parte, a segregrii factorilor ereditari la formarea gameilor n meioz, iar pe de alt parte, a unirii gameilor de sex opus pe baz de hazard (probabilistic) n procesul de fecundaie. Din aceasta din urm deducie, care-i asum pe toate celelalte, i care n general este numit prima lege a lui Mendel, legea segregrii dup care, caracterele recesive care sunt mascate la hibrizii din F1, rezultai din ncruciarea a dou linii pure, reapar n F 2 ntr-o proporie specific de 3 dominant la 1 recesiv datorit segregrii. Ceea ce nseamn n termeni umani c, din cele dou alele a unei perechi de gene ale prinilor, avem o ans egal s motenim cte una dintre ele de la fiecare printe. n unele lucrri de genetic, principiul uniformitii hibrizilor din prima generaie i principiul segregrii, principii ale ereditii stabilite de Mendel sunt redate sub denumirea de legea puritii gameilor, conform creia gameii conin doar un singur factor ereditar (cte o alel) din perechile de gene ale organismului considerat. Comparnd comportamentul cromozomilor n meioz i comportamentul factorilor ereditari mendelieni (gen, termen introdus de Johannsen n 1909 ca sinonim pentru factorii ereditari) se constat existena unui paralelism clar: cromozomii exist sub form de perechi, factorii ereditari se afl sub form de pereche. Cromozomii pereche sunt cromozomi omologi ce provin unul de la mam, cellalt, de la tat. Tot astfel, factorii ereditari din orice pereche considerat, provin unul de la genitorul matern, cellalt, de la genitorul patern. Factorii ereditari, genele se afl sub form de alele (pereche) sau forme alternative a genelor.

8 Plantele au ntr-adevr gene diferite, cum ar fi gene pentru culoarea florilor, gene pentru forma seminelor, etc. Fiecare dintre aceste gene codific o protein complet diferit care controleaz o anumit proprietate. n contrast cu aceast aseriune, ceea ce explic culorile diferite a florilor lui Mendel sunt variaii n gena pentru culoarea florii, adic a alelelor, astfel c o varietate a acestei gene (alela P) codific o protein care este puin diferit de cea codificat de o alt varietate (alela p). Diferenele umane motenite sunt n mod asemntor produse prin formele alternative a genelor, adic alelele. Formulnd ntr-un alt fel, ceea ce deosebete dou persoane nu sunt gene diferite, pentru c toate fiinele umane au aceleai gene. n schimb ceea ce ne distinge din punct de vedere genetic este faptul c fiecare dintre noi am motenit o mulime de alele diferite. Astfel, diferena dintre cuvntul gen i cuvntul alel este hotrtor. Ereditatea monogenic sau a trsturilor mendeliene, poate explica dou tulburri genetice foarte diferite, una cu un model de transmitere dominant (boala Huntington) iar cealalt recesiv (fenilcetonuria). 1.2. Boala Huntington Boala sau coreea Huntington (HD) debuteaz cu modificri de personalitate, slbirea memoriei i micrii involuntare i neregulate (dansul Sf. Vitus). n mod caracteristic afecteaz persoanele la o vrst mijlocie i dup 15-20 de ani, duce la pierderea complet a controlului motor i a funciei intelectuale prin distrugerea celulelor nervoase din regiunile creierului implicate n controlul micrii i a proceselor de gndire. Nu s-a gsit pn n prezent un remediu s opreasc sau s ntrzie acest declin inexorabil. Aceast boal l-a rpus pe faimosul cntre folk Woody Guthrie din perioada depresiunii economice. Dei afecteaz 1 din 20.000 de indivizi, un sfert de milion de oameni din toat lumea pn la urm vor manifesta boala Huntington. Indivizii profund tulburai au un printe care a suferit de aceast boal, i aproximativ jumtate din copiii unui printe afectat dezvolt boala (fig. 1.2.). Fig.1.2. Pedigree-ul bolii Huntington. Indivizii HD au un printe cu HD. Aproximativ 50% din descendenii unui printe HD vor fi afectai (simbolurile roii).

9 Figura 1.3. arat cum legea lui Mendel explic motenirea bolii Huntington. HD este cauzat de o alel dominant. Indivizii afectai au o alel dominant (H) i una recesiv (h). Este foarte rar ca un individ HD s aib dou alele H, o stare n care ambii lui prini ar trebui s aib HD. Indivizii neafectai au dou alele normale. Prini Hh x hh

Gameii

Descendeni Hh 50% HD

Hh

hh

hh 50% neafectai

Fig. 1.3. Boala Huntington se datoreaz unei singure gene cu o alel dominant pentru HD. H reprezint alela dominant a HD iar h este alela normal recesiv. Gameii sunt celule sexuale (ovule i spermatozoizi) i fiecare poart doar o alel. Riscul HD la descendeni este de 50%. Aa cum rezult din fig. 1.3., printele cu HD a crui genotip este Hh produce gamei (ovule sau spermatozoizi) att cu alela H ct i cu alela h. Gameii printelui neafectat (hh) toi au o alel h. Cele patru combinaii posibile ale acestor gamei de la mam i de la tat sunt redate n partea de jos a figurii i reprezint genotipurile descendenilor. Copiii vor moteni ntotdeauna alela normal h de la printele neafectat, dar ei au un risc de 50% de a moteni alela H de la printele HD. Acest model de transmitere ereditar explic de ce indivizii HD au ntotdeauna un printe cu HD i dece 50% din descendenii unui printe HD dezvolt boala. Dece aceast stare letal persist n populaie? Dac HD s-ar declana timpuriu n via, indivizii HD n-ar tri pn la vrsta reproducerii. ntr-o generaie, boala Huntington n-ar mai exista pentru c orice individ cu HD n-ar supravieui o perioad suficient de lung ca s aib descendeni. Alela dominant pentru HD este meninut de la o generaie la alta pentru c efectul ei letal este exprimat doar dup anii reproducerii. O trstur deosebit de traumatizant a HD este c descendenii prinilor cu HD tiu c au un risc de 50% de a dezvolta boala i de a transmite gena HD. n 1983, markerii ADN au demonstrat c gena pentru HD este localizat pe un anumit cromozom. Aa cum se va vedea ntr-un alt capitol, materialul genetic este de natur chimic, fiind alctuit dintr-o multitudine de nucleotide dispuse linear. Molecula de baz este ADN. Funcia unei gene este determinat de

10 secvena (succesiunea linear) nucleotidelor din ADN. Anumite secvene specifice a ADN pot fi detectate prin metode analitice speciale, i aceste secvene pot servi ca markeri n analizele genetice. Folosind aceste metode, n 1993 cercettorii au gsit gena HD pe cromozomul 4 (n 4 p 16). Gena are lungimea de 210 Kb (kilobaz = o mie de nucleotide) i codific proteina numit huntingtina a crei funcie este necunoscut. Defectul molecular const n amplificarea codonului CAG din primul axon ce codific acidul glutamic. La persoanele sntoase, gena conine 11-34 secvene ale codonului CAG iar la bolnavii cu coreea Huntington acest codon se repet de 42-100 ori. Acum este posibil s se determine cu certitudine dac o persoan are gena HD, la fel i diagnosticul prenatal, prin analiza ADN-ului. Transmiterea dominant autozomal prezint urmtoarele particulariti: - un caracter normal sau patologic este dominant atunci cnd se manifest fenotipic la heterozigoi. Acetia posed att gena normal ( a) ct i alela mutant (A). Fiecare persoan afectat autozomal dominant are, de obicei, un printe afectat. - mutaia poate fi transmis de oricare dintre prini. Nu are importan, de pild, dac tatl este Aa i mama aa sau invers; riscul recurenei oscileaz ntre 50 i 100%; - ambele sexe sunt la fel de frecvent afectate; - motenirea genei anormale se face de la un singur printe. Aceast particularitate a transmiterii dominante este net deosebit de transmiterea recesiv; - examinarea pedigree-lor relev un model de transmitere vertical: copiii afectai au un printe afectat realizndu-se o continuitate n succesiunea de generaii. Aceast continuitate nu este un criteriu absolut. Uneori gena anormal este prezent ( Aa) dar nu se exprim fenotipic datorit unor condiii particulare (genetice sau de mediu) specifice persoanei, ea se va transmite ns la urmai, care pot fi afectai, ntruct la acetia gena se manifest. Dei se realizeaz un salt peste o generaie este totui o transmitere dominant ns neregulat, deoarece gena are o penetran redus (incomplet). - interpretarea arborilor genealogici este adesea complicat datorit variailor n expresivitatea genei mutante cum ar fi non-penetraia, a aciunii modificatoare a altor gene din genom, a amprentei genomice, precum i a factorilor de mediu. Exemple de afeciuni cu transmitere dominant sunt: ectrodactilia, polidactilia, sindactilia, brahidactilia, prognatismul, acondroplazia, sindromul Marfan, osteogeneza imperfect, etc. Din cele aproximativ 6000 de boli monogenice cunoscute pn n prezent aproximativ 3800 sunt autozomal dominante.

11 1.3. Fenilcetonuria Legea lui Mendel explic de asemenea motenirea fenilcetonuriei (PKU). Spre deosebire de HD, PKU este cauzat de o alel recesiv. Ca descendenii s fie afectai, ei trebuie s moteneasc dou copii ale alelei recesive. Descendenii cu o singur copie a alelei sunt neafectai de tulburare, dar ei sunt purttori, pentru c ei poart alela i o pot transmite copiilor lor. Fugura 4 ilustreaz motenirea PKU de la doi prini neafectai dar purttori. Fiecare printe are o alel pentru PKU i una normal. Copiii au un risc de 50% de a moteni alela PKU de la un printe i 50% de la cellalt printe. Riscul de a se ntmpla ambele evenimente este de 25%. Acest model de motenire explic de ce prini neafectai au copii cu PKU i riscul PKU la descendeni este de 25% cnd ambii prini sunt purttori. Pentru PKU i alte tulburri recesive, identificarea genelor face posibil stabilirea dac prinii poteniali sunt purttori i dac o anumit sarcin implic un fetus afectat. De fapt, toi noii nscui n cele mai multe ri sunt examinai pentru eventualul nivel crescut al fenilalaninei, pentru c un diagnostic timpuriu poate preveni retardarea mental printr-o diet sczut n acest aminoacid. Retardarea mental se datoreaz demielinizrii terminaiilor axonice. Prini Pp x Pp

Gameii

Descendeni

PP 25% sntoi

Pp

Pp

pp 25% PKU

50% purttori

Fig.1.4. PKU este motenit ca o singur gen. Alela care cauzeaz PKU este recesiv. P reprezint alela normal dominant, iar p este alela recesiv pentru PKU. Prinii sunt purttori iar riscul descendenilor de a fi afectai este de 25%. Figura 1.4. arat de asemenea c 50% dintre copii nscui din prini purttori sunt probabil i ei purttori iar 25% vor moteni alela normal de la cei doi prini. Dac se nelege cum se motenete o trstur recesiv cum ar fi PKU atunci se poate calcula riscul pentru aceast tulburare la descendeni dac unul dintre prini are PKU iar cellalt este purttor. Riscul este de 50%.

12 Trsturile recesive cum este PKU se manifest mai des la descendenii a cror prini sunt nrudii genetic. Cu toate c PKU este o boal rar (1 la 10.000), aproximativ 1 la 50 de indivizi sunt purttorii unei alele ale PKU. Dac un individ este purttor al PKU, ansa de a se cstori cu o persoan care este de asemenea purttoare este de 2%. Dac acest individ se cstorete cu cineva nrudit genetic, alela PKU trebuie c-i n familia peroanei de mai sus, astfel c riscul este mult mai mare dect 2% ca soia lui s fie de asemenea purttoare a alelei PKU. Este foarte probabil ca noi toi s fim purttorii a cel puin unei gene recesive duntoare de un anumit tip. Cu toate acestea riscul ca soiile noastre s fie de asemenea purttoare pentru aceeai tulburare este mic n afar de cazul cnd am fi nrudii genetic. n contrast cu aceasta, aproximativ jumtate din copiii nscui din relaii incestuoase dintre tat i fiic prezint grave anormaliti genetice cuprinznd adesea moartea n copilrie sau retardare mental. Acest model de motenire explic de ce cele mai grave tulburri sunt cele recesive; alelele recesive se transmit de ctre purttori care nu manifest tulburarea. n acest fel, alelele recesive scap identificrii. Trebuie de menionat c sunt i excepii legate chiar de motenirea unei tulburri cauzate de o singur gen cum este PKU. O nou mutaie a PKU, de exemplu, poate iei la iveal n indivizi fr antecedente familiale. De fapt, anumite tulburri monogenice sunt n mare msur cauzate de mutaii. n plus, vrsta declanrii poate varia pentru tulburrile cauzate de o singur gen, cum este cazul n HD. Gradul de expresivitate a tulburrii de asemenea poate diferi. IQ la fenilcetonurici este de aproximativ 30 dar la copiii crora li s-a administrat o diet srac n fenilalanin (carne alb), imediat dup natere, au avut o inteligen normal, cu un IQ situat ntre 80-90. Recent, s-a constatat c heterozigoii au un IQ mai sczut dect cei normali, avnd o capacitate mai sczut de a transforma fenilalanina n tirozin. Transmiterea recesiv autozomal prezint mai multe particulariti: - o mutaie recesiv se manifest fenotipic doar n form homozigot ( a/a), ntruct n starea heterozigot (A/a) efectul genei recesive este mascat de efectul dominant al alelei sale normale. De aceea, n mod obiniut, homozigoii provin din prini clinic normali i, evident, hetrozigoii primind cte o gen mutant de la fiecare din prini. Astfel, n cazul afeciunii lor recesive, spre deosebire de cele dominante, motenirea se face prin ambii prini. - dac A reprezint simbolul alelei normale i a este simbolul mutaiei recesive, atunci 25% dintre descendenii prinilor heterozigoi sunt homozigoi normali (A/A), 50% sunt

13 heterozigoi ( A/a) i 25% homozigoi anormali. Raportul este de 1:2:1. Cu alte civinte, orice cuplu heterozigot are un risc de de a avea un copil homozigot pentru o mutaie specific. - raportul 3:1 are o valoare mai curnd teoretic. Riscul unui cuplu de indivizi normali dar heterozigoi de a avea un copil afectat (a/a) este de la fiecare sarcin. - bolile autozomal recesive se transmit discontinuu, pe orizontal, prin aceea c indivizii afectai tind s fie limitai la o singur generaie (frai-surori) fr ca afeciunea s fie reprezentat n generaia precedent sau succesoare. - cstoriile consangvine sub raport strict genetic, au drept rezultat o cretere a homozigoiei, fiind direct proporional cu gradul de rudenie. Numeroase boli ereditare, condiionate de mutaii recesive rare, se ntlnesc mult mai frecvent printre copiii rezultai din uniuni consangvine dect printre cei rezultai din prini nenrudii. Bolile autozomal recesive sunt mai rare i mult mai grave dect cele autozomal dominante. Se cunosc aproximativ 1700 boli autozomal recesive, iar n circa 15% a fost identificat defectul biochimic, deficiene de proteine. Frecvena unor boli autozomal recesive este asociat cu anumite grupuri etnice: - -talasemia este mai frecvent printre mediteranieni (n Italia frecvena purttorilor este de 10%), negri, indieni, chinezi n raport cu alte populaii; - siclemia este frecvent la negri africani, la mediteranieni, la indieni; - boala Tay-Sachs, boala Gaucher, sindromul Bloom, dizautonomia sunt mai frecvente la evreii Ashkenazi; - sindromul adrenogenital este mai frecvent la eschimoi; - fibroza chistic a pancreasului este mai frecvent la caucazieni. 1.4. A doua lege a ereditii formulat de Mendel Dup experimentul lui iniial cu o singur trstur, Mendel i-a propus s urmreasc modul cum are loc transmiterea simultan a dou trsturi, formarea seminelor i culoarea lor. El a ncruciat un soi de mazre cu bob neted i de culoare galben (caractere dominante) cu un soi de mazre cu bob zbrcit i de culoare verde. n F 1 a rezultat o populaie de plante hibride, dublu-heterozigote, fenotipic exprimndu-se doar caracterele dominante neted-galben, rezultat prevzut de astfel, din experienele lui anterioare. Esena experimentului era s afle ce se ntmpl n urmtoarea generaie, cnd, prin autopolenizarea plantelor dublu-heterozigote din F1 obine generaia F2. Segregarea n F2 prezint un caracter mai complex, pe lng plante asemntoare genotipurilor, cu bob neted i de culoare galben respectiv bob zbrcit i verde apar i dou categorii de plante care prezint noi combinaii de caractere: bob neted i verde, respectiv bob zbrcit i galben n proporie de 9/16 plante cu bob neted i galben; 3/16 plante cu

14 bob neted i verde; 3/16 plante cu bob zbrcit i galben i 1/16 plante cu bob zbrcit i verde. Din aceste rezultate Mendel a tras concluzia c gena pentru forma seminei se comport independent de cea a genei pentru culoare, adic cele dou alele pentru forma seminei se pot combina liber cu cele dou alele pentru culoarea seminei. Pe baza analizei raportului de segregare din F2, n cadrul experienei de hibridare, ca i pe baza abordrii statistice, Mendel a enunat cea de a doua lege a ereditii, numit legea segregrii independente a perechilor de factori ereditari. Mai important pentru noi privind legea a II-a a lui Mendel sunt excepiile sale. Acum se tie c genele nu plutesc peste tot n celulele reproductoare sau n celulele somatice. Ele sunt situate pe cromozomi, n poziii numite loci (singular, locus, din latin nsemnnd poziie). Ovulele conin cte un cromozom din fiecare pereche a setului de cromozomi materni iar spermatozoizii conin i ei doar cte unul din perechile setului patern. Un ovul fecundat de ctre un spermatozoid are n ntregime complementul cromozomial, care, la oameni, este de 23 perechi de cromozomi. Cnd Mendel a studiat motenirea a dou trsturi ( A i B) el a ncruciat plante, linii pure care au manifestat caractere dominante att pentru A ct i pentru B, cu prini care manifestau forme recesive pentru A i B. n generaia a doua (F2) a constatat existena a patru tipuri posibile de descendeni: dominant pentru A i B, dominant pentru A i recesiv pentru B, recesiv pentru A i dominant pentru B i recesiv pentru A i B. Frecvenele celor patru tipuri de descendeni (9:3:3:1) este consecina manifestrii concomitente a dou perechi de factori ereditari care prezint o segregare, o transmitere independent una fa de cealalt ( A fa de B). Disjuncia independent a perechilor de factori ereditari Aa i Bb poate avea loc deoarece perechea Aa i perechea Bb sunt plasate pe perechi diferite de cromozomi. Cu toate acestea, legea lui Mendel este nclcat, atunci cnd genele pentru dou trsturi sunt apropiate i situate pe acelai cromozom. Dac Mendel ar fi studiat transmiterea ereditar a dou trsturi cuplate, rezultatele l-ar fi surprins, pentru c cele dou trsturi nu s-ar fi motenit n mod independent. Figura 1.5. ilustreaz ce s-ar fi ntmplat dac genele pentru trsturile A i B ar fi fost foarte apropiate pe acelai cromozom. n loc s gseasc toate cele patru tipuri de descendeni, Mendel ar fi gsit doar dou tipuri: dominant pentru A i B i recesiv att pentru A ct i pentru B. Aceast violare a celei de a II-a lege a lui Mendel este important pentru c d posibilitatea ca genele s fie cartate pe cromozomi, adic localizate pe cromozomi, stabilindu-se ordinea lor pe cromozomi. Dac motenirea unei anumite perechi de gene ncalc legea a II-a mendelean nseamn c ele au tendina s se transmit mpreun i astfel se afl pe acelai

15 cromozom. Acest fenomen se numete linkage. Cu toate acestea, de fapt, nu este suficient ca cele dou gene linkate s fie situate pe acelai cromozom, ele trebuie de asemenea s se afle foarte apropiate una de cealalt pe cromozom.

A B

A B x

a b

a b

Prini linii pure

F1 B b x B
b

A B

A B

A B

a b

a b

A B

a b

a b

F2

dominant att pentru A ct i pentru B

recesiv pentru A i B

Fig. 1.5. O excepie de la legea a II-a a lui Mendel are loc cnd dou gene sunt strns linkate pe acelai cromozom. Alelele A i B sunt dominante iar alelele a i b sunt recesive. Genele de pe acelai cromozom care ocup loci ndeprtai se vor recombina printr-un proces numit crossing over. Recombinarea prin crossing over are loc n profaza meiozei primare n ovare i testicule, rezultnd gameii sau celulele reproductoare care posed un singur set de cromozomi. Crossing over-ul ncepe dup ce cromozomii s-au replicat. Apoi, are loc atracia dintre cromozomii omologi formndu-se perechi cu origine dubl, matern i patern i care fac sinaps gen la gen de-a lungul cromatidelor nesurori. n figura 1.6.a este prezentat o variant simplificat a evenimentelor ce au loc n profaza meiozei, unde se consider cte o copie, o cromatid a cromozomului 1 uman derivate de la mam i de la tat, n mod arbitrar divizate n 10 segmente care se aliniaz. n etapa urmtoare, cromatidele M i T se rup n acelai punct, de exemplu, ntre b i c. Apoi, are loc un schimb mutual de fragmente cromatidice bazale ntre cromatidele cromozomilor omologi, rezultnd noi combinaii de gene (fig. 1.6. b).

16 Cromozomul 1 de la mam
Ma Mb Mc Md Me Mf Mg Mh Mi Mj

Cromozomul 1 de la tat
Ta Tb Tc Td Te Tf Tg Th Ti Tj

Fig. 1.6.a. Reprezentarea schematic a recombinrii prin crossing over a cromatidelor nesurori de la cromosomul 1.
Ma Mb Tc Td Te Tf Tg Th Ti Tj

Ta

Tb

Mc

Md

Me

Mf

Mg

Mh

Mi

Mj

Fig. 1.6. b. Dou variante ale cromozomului 1 dup crossing over. Fiecare dintre acestea vor fi distribuite n diferite celule sexuale. Rezultatul acestui proces este c versiunile cromozomului 1 care sunt trasferate unui anumit spermatozoid sau unei anumite ovule au n parte, o provenien patern i una matern. Deoarece locul unde se rup cromatidele este ntmpltor, contribuia de la tat i cea de la mam este diferit de la gamet la gamet, mrind potenialul diversitii la descendeni. Avnd n vedere c toate perechile de cromozomi schimb fragmente cromatidice maternale i paternale, potenialul diversitii devine enorm. Fiecare pereche de cromozomi sufer, n medie, 2-3 crossing-overe n timpul formrii gameilor. Meioza are un rol esenial pentru reproducerea organismelor i conservarea nsuirilor prinilor (singura legtur material ntre prini i copii sunt genele aduse la zigot de ctre celulele sexuale). n afara acestei faciliti, meioza are rolul de a produce i menine variabilitatea genetic n populaiile ce se reproduc sexuat, prin fenomenele de recombinare intra, i intercromozomic. Primul are loc n profaza meiozei I i const n schimbul reciproc de fragmente egale ntre cromozomi omologi (crossing over); cel de al doilea este realizat prin asortarea independent a cromozomilor, n anafaza meiozei I (fig. 1.6.c).

17

Fig. 1.6.c. Asortarea independent a cromozomilor omologi maternali i paternali n timpul diviziunii meiotice genereaz o variabilitate enorm. Celulele somatice diploide conin 23 de perechi de cromozomi, un set fiind motenit pe linie matern iar cellalt set fiind de origine patern. Gameii haploizi cum ar fi celulele spermatice conin doar cte un cromozom din fiecare pereche omoloag, alei la ntmplare. Diferitele celule spermatice (sau ovule) de la un singur individ se ateapt s prezinte numeroase combinaii cromozomice (celulele spermatice A E nfieaz 5 combinaii dintr-un total posibil de 223 sau 8,4 milioane). Asortarea independent a cromozomilor constituie una dintre explicaiile marii variabiliti umane. S-a calculat c n urma segregrii cromozomale se pot forma aproximativ 8 milioane de gamei diferii iar prin combinaia gameilor celor doi prini rezult 46 x 10 12 tipuri deosebite de descendeni. Se adaug i crossing over-ul, aa nct numrul posibil de combinaii genetice pare s fie egal dac nu cumva mai mare dect numrul atomilor din Univers. Probabilitatea recombinrii dintre doi loci de pe acelai cromozom este n funcie de distana dintre acetia i poate fi estimat prin numrul recombinrilor la 100 de gamei. Distana aceasta se numete unitate de crossing over sau centimorgan (cM) i reprezint distana ntre doi loci n linkage. Doi loci se afl la o distan de 1 cM dac exist o ans de recombinare de 1% datorit crossing over-ului ntr-o singur generaie. Simbolul cM s-a atribuit n onoarea lui T.H Morgan, care a identificat pentru prima oar grupe de linkage la Drosophila. La om, 1 cM corespunde la aproximativ 1 milion perechi de nucleotide.

18 Crossing over-ul are drept rezultat formarea unor tipuri noi de cromozomi avnd o importan practic deosebit. Exemplul care urmeaz ilustreaz aceastz afirmaie. Pe cromozomul X se gsesc gene care consecutiv unor mutaii determin tulburri binecunoscute, ca hemofilia sau daltonismul. Dac nu ar exista crossing over-ul, o mam purttoare a celor dou mutaii ar trebui s nasc fie biei normali, fie biei dublu afectai. Fenomenul a fost observat de mai multe ori. Madlener a studiat o familie n care bunicul avea cele dou tulburri. Fiica lui era deci dublu purttoare. Ea a nscut doi biei, ambii dublu afectai, i o fat care la rndul ei a avut un biat daltonian cu hemofilie, fiind i ea dublu purttoare. Se poate conchide c n aceast familie nu a survenit nici un crossing over ntre cele dou mutaii, locii respectivi, i alelele normale. Crossing over-ul a avut loc n alt familie, cea raportat de von Verschuer i W. Roth (fig. 1.7.). O purttoare a mutaiei pentru protanopie (absena vederii colorate pentru rou) s-a cstorit cu un brbat hemofilic. O fat rezultat din aceast cstorie era dublu heterozigot (II 3). Ea a nscut patru biei: primul a fost hemofilic i daltonian, al doilea hemofilic, al treilea daltonian iar al patrulea normal. Dac nu ar fi survenit crossing over-ul, mama ar fi avut fie biei cu daltonism, fie cu hemofilie, deoarece una dintre mutaii era situat pe un cromozom X i cealalt pe cellalt cromozom X. Dup crossing over au aprut doi cromozomi noi: unul cu ambele mutaii (H i P) i unul cu alele normale. I
H II 1 1 2 2

III

CO x 1 H P

2 H

3 P

CO x 4

Normal Hemofilic

Purttoare

Protanopie

Dublu purttoare

Fig. 1.7. Crossing over-ul n cazul unei familii cu hemofilie (H) i protanopie (P). Ambele tulburri se transmit recesiv legate de sex (CO = crossing over).

19 Un individ poate prezenta mai des dect ar fi de ateptat teoretic dou caractere

oarecare. Un exemplu tipic l constituie asocierea grupei sanguine 0 cu ulcerul peptic. Purttorii acestei grupe au de dou ori mai multe anse de a face ulcer dect purttorii celorlalte grupe sanguine, semnificaia acestei asociaii este necunoscut. Dou caractere pot aprea frecvent mpreun i pentru c sunt condiionate de gene n linkage. Iat cteva date cu caracter general. Segregarea genelor este condiionat de poziia lor n cromozomi. Genele situate n cromozomi diferii sau departe una de alta pe acelai cromozom, segreg independent Identificarea localizrii unei gene pe un anumit cromozom, necesit analize de linkage, adic tehnici care folosesc informaii cu privire la abaterile de la legea asortrii independente a lui Mendel. Detectarea linkage-ului poate fi realizat pe dou ci: - prin analiza unui numr de familii. Se cerceteaz modul de transmitere a dou sau mai multe caractere, de obicei unul anormal i unul normal, grupele sanguine, la toi membrii unei familii. n acest fel s-au descoperit doar cteva gene n linkage. Unul dintre cele mai cunoscute este cel dintre sindromul unghie-rotul, sindrom caracterizat printr-un complex malformativ: unghii anormale, absena sau hipoplazia rotulei, malformaii ale scheletului, leziuni renale. Sindromul se transmite dominant.

AB

A0

A0

A0

A0

A0

B0

A0 B0

AA

B0

AB

B0

A0

B0

A0

AB

AB

A0

Fig. 1.8. Linkage ntre locusul AB0 i cel al sindromului unghie-rotul (dup Renwick i Lawler,1955, din Maximilian, 1982). El este condiionat de o mutaie situat foarte aproape de locusul AB0, este vorba despre loci i nu despre gene. Acest fapt a fost demonstrat ntr-o familie n care existau opt bolnavi cu sindromul unghie-rotul i la care s-a studiat grupele sanguine AB0 (fig. 1.8.). Din arborele genealogic al familiei redat n figura 1.9. rezult c din cstoria unei femei avnd grupa sanguin 00 cu un brbat afectat AB au rezultat 12 copii, dintre care 5

20 anormali. Toi copii sunt fie A0, fie B0, deoarece mama este 00. Dar numai copiii B0 sunt afectai. Se presupune deci c aceti copii au primit gena B de la tatl lor. Cei care au motenit alela A au motenit i alela normal a mutaiei. Acelai fenomen se observ i n generaia urmtoare. Copiii anormaliau i alela B. Cei doi copii afectai au grupa sanguin AB, deoarece au motenit gena A de la mam. Prin aceeai metod s-au mai descoperit alte cteva gene n linkage. ntre locusul pentru grupa sanguin Duffy i un anumit tip de cataract i ntre anomalia Pelger-Huet i distrofia muscular. - linkage-ul a nceput, din 1980, s fie stabilit n mod cert prin metodele de localizare a genelor cu ajutorul markerilor ADN (indicatori sau repere de-a lungul cromozomilor asemntori cu indicatorii rutieri). Puterea analizelor n linkage a crescut foarte mult o dat cu descoperirea a mii de astfel de markeri. Markerii reprezint polimorfisme ADN cum ar fi siturile de restricie, RELP-urile (polimorfisme a lungimii fragmentelor de restricie), STRP (polimorfisme sau markeri repetai n tandemuri scurte) care include att markeri AC ct i tetranucleotidici CACA care se repet; iar n ultimul timp s-au descoperit polimorfisme formate de o singur nucleotid SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) care se repet la intervale precise de-a lungul genomului (1 la 1000 perechi baze). Analizele de linkage, cum s-a mai amintit, caut o nclcare a asortrii independente, ntre o trstur i un marker ADN. Cu alte cuvinte, analizele de linkage apreciaz dac merkerul ADN i trstura fenotipic se co-asorteaz ntr-o familie mai frecvent dect prin probabilitatea ntmplrii. n 1983, s-a demonstrat c gena pentru boala Huntington este linkat la un marker ADN localizat aproape de vrful cromozomului 4. A fost pentru prima dat c noii markeri ADN au fost folosii pentru a demonstra un linkage a unei tulburri, n care mecanismul chimic era necunoscut. ntre timp, markerii ADN care se afl aproape de gena bolii lui Huntington, au beneficiat de metode mai performante i acest progres n domeniul geneticii moleculare a fcut posibil reperarea cu precizie a genei (4p16). Cu toate c procesul bolii cauzat de gena Huntington nu este nc neles, boala Huntington ca i retardarea mental X-fragil, sunt legate de descoperirea unui tip de defect genetic n care secvenele de 3 nucleotide ADN sunt repetate de sute de ori. Pentru mai multe mii de tulburri cauzate de o singur gen (aproximativ jumtate dintre acestea implic sistemul nervos), localizarea exact pe cromozomi a genelor defective s-a reuit la mai multe sute de gene. Gena nsi i mutaia specific s-a gsit la mai mult de 100 de tulburri, iar numrul lor crete rapid. Unul dintre elurile Proiectului Genomului Uman este

21 de a identifica toate genele, chiar i pentru comportamentele complexe influenate de gene multiple precum i de factori de mediu.

1.5. Dincolo de legile mendeliene. Ereditatea legat de sex. Discromatopsiile, adic incapacitatea de a distinge culorile, n forma cea mai frecvent purttorii mutaiei recesive nu pot distinge fie roul, fie verdele (o stare cauzat prin lipsa unor pigmeni retinieni ce absorb aceste culori). Anomalia, cunoscut sub numele de daltonism, dup numele medicului scoian Dalton (din secolul al XVII-lea) care a descris-o, este foarte frecvent, 8% printre brbaii i 0,4% printre femeile din Europa. Daltonismul i alte tulburri, prezint un model de transmitere ereditar care nu se conformeaz legilor mendeliene (fig. 1.9.).
Prini Prini

Copii (a)

Copii Nepoi

(b)

Fig. 1.9. Motenirea daltonismului. (a) O mam daltonic i un tat neafectat au biei daltonici dar fetele neafectate. (b) O mam neafectat i un tat daltonic au copii neafectai, n schimb, fetele au biei ce prezint un risc de 50% pentru aceast tulburare. Transmiterea legat de sex se refer la transmiterea unor caractere normale sau anormale determinate de gene situate pe cromozomii sexuali X i Y, dar care nu intervin n procesul de sexualizare; ele pot fi asemnate cu genele autozomale, unica diferen fiind legat de localizarea lor. Teoretic, se pot descrie trei tipuri de transmitere gonosomal (legat de sex), dup cum genele se gsesc numai pe cromozomul X, numai pe cromozomul Y sau n poriuni omoloage pe X i Y. Ultimele dou posibiliti sunt incerte i de aceea ereditatea legat de sex este aproape n cvasitotalitatea ei legat de X; deseori aceast precizare nici nu se mai face, se subnelege.

22 Cromozomul X conine, alturi de gena diferenierii sexuale, numeroase gene somatice. Pe cromozomul Y nu se gsesc gene similare. Ca atare, o mutaie situat pe cromozomul X se manifest diferit la femeie i la brbat. Deoarece o femeie are doi cromozomi X, o mutaie i manifest efectele n funcie de natura alelei sale. Brbaii au ns un singur X, deci sunt hemizigoi, i un cromozom Y. Orice mutaie situat pe cromozomul X, indiferent dac este dominant sau recesiv, se manifest fenotipic la brbai. Ca i genele autozomale, genele situate pe cromozomul X pot suferi mutaii i ele se transmit dominant sau recesiv, dominant legat de sex sau recesiv legat de sex. Daltonismul este cauzat de o alel recesiv de pe cromozomul X. Dar brbaii au doar un singur cromozom X; astfel, dac ei prezint o alel pentru daltonism pe unicul lor cromozom X, defectul se va exprima. Femeile pot avea defectul doar dac motenesc alela pentru daltonism pe ambii cromozomi X. Pentru acest motiv marea majoritate a genelor recesive sexlinkate (X-linkate) au o inciden mai mare la brbai. Dac frecvena unei alele recesive pentru o tulburare X-linkat este de 10%, atunci frecvena previzibil a bolii la brbai va fi de 10%, n timp ce la femei ar fi doar de 1% (de exemplu, 0,102 = 0,01). Figura 1.10. ilustreaz motenirea cromozomilor de sex. Att bieii ct i fetele motenesc un cromozom X de la mam. Fetele motenesc de asemenea i unicul cromozom X de la tat iar bieii motenesc cromozomul Y de la tat. Pentru acest motiv, un alt indiciu a unei trsturi recesive X-linkate este c asemnarea tat-fiu este neglijabil.

Mama

Tata

Gamei (n)

XX Fat

XY Biat

23 Fig. 1.10. Motenirea cromozomilor X i Y. Un biat este uor mai apropiat de mama lui dect de tatl su pentru c X-ul lui vine de la mam, iar Y de la tat care-i n mare parte un cromozom amorf. Dou surori sunt un pic mai apropiate ntre ele dect cu fratele lor, pentru c unul din cromozomii lor X vine de la tat, i este identic la ambele. Cromozomii de sex de tipul X-Y antreneaz alterri minore a sistemului de relaii genetice. 1.6. Ereditatea X-linkat (a). Transmiterea recesiv guvernat de loci situai pe cromozomul X ilustreaz un pedigree caracteristic (fig. 1.11.).
I

II 1 2 3 4 5 6

III 1 IV 2 3 4 5 6 7 8

9 1 10

Fig. 1.11. Transmiterea recesiv X-linkat Pentru c modelul motenit este uor de recunoscut, s-au descris peste 200 de afeciuni recesive X-linkate, printre care menionm: distrofia muscular Duchenne, hemofilia A, sindromul Lesch-Nyhan, boala Charcot-Marie-Tooth, deficiena G6PD. Caracteristicile specifice a pedigre-ului recesiv X-linkat sunt urmtoarele: boala afecteaz n mod principal brbaii; - modelul de transmitere este cel al mutrii calului n jocul de ah; brbaii afectai au prini sntoi (indemni) dar pot avea unchi maternali afectai; - boala este transmis de ctre femeile purttoare care, n mod obinuit sunt asimptomatice; dintre bieii unei purttoare sunt afectai, i din fete vor fi purttoare;

24 - dac un brbat afectat are copii, nici unul din fii lui nu vor fi afectai, n schimb, fiicele lui vor fi vectoare; femeile pot fi afectate dac un brbat afectat se cstorete cu o femeie purttoare. (b). Transmiterea dominant X-linkat. Mutaiile dominante legate de sex sunt mai rare dect mutaiile recesive legate de sex. Aparent, acest tip de ereditate seamn cu cel dominant autozomal. n ambele cazuri, i brbaii i femeile transmit tulburarea lor descendenilor. Exist ns i o deosebire important: brbaii afectai au toate fiicele afectate i toi bieii sntoi (fig. 1.12.).

II 1 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2 3 4 5 6

Fig. 1.12. Model al ereditii dominante X-linkate (de remarcat descendenii cuplului II: 5-6 care au fetele afectate i bieii normali. n familiile cu boli dominante X-linkate femeile vor fi de dou ori mai frecvent afectate dect brbaii. Expresivitatea genei morbide este mai puin grav la sexul femenin comparativ cu sexul masculin. Exemple de boli ereditare cu transmitere dominant X-linkat: rahitismul (hipofosfatemic) rezistent la vitamina D, hipoplazia emailului (dini bruni), displazia ectodermic anhidrotic, keratoza folicular, etc. Unele sunt boli rare: incontinentia pigmentii boala debuteaz n copilrie prin leziuni tegumentare, eritem, pigmentaie brun, alopecie parial, hipodonie i nanism. Afeciunea are o evoluie progresiv cu handicap mental i afeciuni oculare. Boala se manifest numai la femei ca i sindromul Rett care este o afeciune rar i misterioas cu modificri mentale progresive n copilrie ce duc la o stare autistic fr comunicare i micri repetitive.

25

Capitolul 2 INFORMAIA GENETIC: ADN, ARN I SINTEZA PROTEINELOR (NOIUNI DE GENETIC MOLECULAR) Diviziunea celular Schema general a unei celule eucariote

1. Membrana celular (plasmalema). Membran semipermeabil alctuit din proteine i lipide (bistrat lipidic); regleaz schimburile dintre celul i mediul extern. 2. Membrana dubl nuclear (nveliul nuclear)

8. Aparatul Golgi, ansamblu alctuit din vezicule i membrane pliate, care depoziteaz i transport produii de secreie (enzimele i hormonii). 9. Centriolii (centrozomul). n decursul diviziunii

26
conine 3000-4000 pori prin care se fac transporturile moleculare dintre nucleu i citoplasm. Membrana extern nuclear se continu cu membrana reticulului endoplasmatic. 3. Pori nucleari 4. Nucleul, conine materialul genetic reprezentat de ADN. El ndeplinete rolul de centru de control al activitii celulei. Materialul genetic este dispersat n nucleoplasm sub forma cromatinei; la nceputul diviziunii, cromatina se condenseaz , formnd cromozomii. 5. Nucleol, corpuscul mic, sferic, prezent n nucleul interfazic, conine ADN i ARN ribozomal. Joac un rol important n producerea ribozomilor . 6. Reticul endoplasmatic (RE), face legtura ntre celul i membranele nucleare i reprezint sediul sintezei proteice. Proteinele sintetizate de ribozomi sunt ncorporate n vezicule i transportate spre aparatul Golgi. 7. Mitocondrie, organit din citoplasma celulelor n care are loc respiraia aerob, deci al produciei de energie din celul. celulei se deplaseaz spre capetele opuse ale nucleului formnd polii de diviziune i ntre acetia iau natere fusul de diviziune format din microtubulii centriolilor. 10. Ribozomii, particule sferice de dimensiuni mici la nivelul crora are loc sinteza proteinelor. Ribozomii sunt formai din ARN ribozomal i proteine. n mod obinuit, ribozomii sunt ataai de RE sau se formeaz liberi n citoplasm. n timpul sintezei proteice se asociaz cu ARNm, formnd poliribozomii, n procesul de translaie. 11. Microtubuli, filamente subiri alctuite dintro protein numit tubulin, care apar izolat sau n perechi; contribuie la meninerea formei celulei (citoschelet); sunt prezeni i n cili i flageli ct i n centrioli formulnd fusul de diviziune. 12. Lizozomi, organit de form sferic delimitat de o membran; conine enzime digestive capabile de scindare a numeroase molecule. De asemenea aceste enzime au capacitatea de a digera bacterii.

n fiecare fiin exist o substan menionat ca material genetic (ADN sau ARN, la unii virui). Cu excepia unor virui, acest material este organizat n uniti numite gene (poriuni din ADN). Genele determin sinteza unor produse (proteine), care controleaz toate activitile metabolice ale celulelor. ADN-ul cu mulimea lui de gene este organizat la rndul lui n cromozomi, structuri filiforme care servesc ca vehicule pentru transmiterea informaiei genetice. Mecanismul prin care cromozomii sunt transmii de la o generaie celular la alta i de la prini la descendeni este extrem de precis. n cele ce urmeaz, se va lua n considerare felul n care se menine continuitatea genetic n celule i organisme. Dou procese majore ale diviziunii celulare sunt implicate n cadrul organismelor eucariote: mitoza i meioza. Cu toate c mecanismele celor dou procese sunt similare n multe privine, rezultatele sunt complet diferite.

Ciclul celular Ciclul celular reprezint secvena de faze diferite prin care trece o celul ntre o diviziune celular (mitotic) i urmtoarea. Ciclul celular poate fi mprit n patru perioade principale:

1. perioada M, n cursul creia are loc mitoza

(diviziunea nucleului) i citokineza (diviziunea citoplasmei); 2. perioada G1 (G - gap interval) n care au loc procese intense de biosintez, o activitate metabolic intens i creterea i diferenierea celulei. Ctre sfritul perioadei G1, toate celulele urmeaz una din urmtoarele dou ci: fie se retrag din ciclul celular i intr ntr-o faz de repaus G0 unde ele sunt active din punct de vedere metabolic, dar neproliferative (celulele canceroase dup cte se pare evit intrarea n G0 sau trec prin ea foarte rapid), fie n marea majoritate a cazurilor intr n:

Ciclul celular

27
3. perioada S, n care se dubleaz cantitatea de ADN din celul, prin procesul de replicare a cromozomilor de la 2n la 4n, adic de la un cromozom bicatenar (2n) la un cromozom cu 4 catene ADN. Perioada G2, n timpul creia au loc ultimele pregtiri nainte de diviziunea celular. Are loc sinteza aparatului mitotic i acumularea de energie necesar micrilor de diviziune.

4.

Perioadele G1, S i G2 alctuiesc mpreun interfaza, totaliznd aproximativ 90% (16-24 ore) din durata total a ciclului celular n cazul celulelor care se divid rapid (vezi figurile alturate). Mitoza

Descriere Prin diviziunea mitotic are loc transmiterea materialului genetic de la o celul mam la o celul fiic n celulele somatice, materialul genetic dublat n interfaz se distribuie n mod egal i total celulelor fiice, prin procesul de diviziune celular ecvaional sau mitoz. Rezult dou celule noi, identice din punct de vedere genetic, att ntre ele, ct i cu celula "mam" din care provin. Mitoza cuprinde patru faze: profaza, metafaza, anafaza i telofaza, separate printr-o interfaz. n interfaz, cromozomii care s-au replicat n faza S devin vizibili la microscop n profaz. Fiecare dintre ei este format din dou cromatide, unite prin centromer. Membrana nuclear dispare i centriolii migreaz spre polii celulei. n metafaz, cromozomii se ataaz cu centromerul lor la filamentele fusului de diviziune, ntr-un singur plan, la ecuatorul celulei. Urmeaz anafaza n care au loc dou e venimente ce asigur distribuia total i egal a materialului genetic: clivarea longitudinal a centromerului i separarea (disjuncia) cromatidelor (se produce la sfritul metafazei i nceputul anafazei); migrarea simultan i cu aceeai vitez a cromatidelor spre polii fusului de diviziune

Ilustrare grafic

28
(deplasarea este produs prin scurtarea fibrelor fusului ce unesc polul cu centromerul cromatidei). n telofaz, o dat cu atingerea polilor ncepe ultima faz a diviziunii celulare. n acest stadiu membrana celular se divide, se reconstituie cei doi nuclei i prin citokinez (diviziunea citoplasmei) rezult dou celule "fiice" care au acelai set cromozomic i deci aceeai informaie genetic.

29
Meioza Prin diviziunea meiotic are loc transmiterea informaiei ereditare de la o generaie la alta. Meioza (gr. "meion" = mai puin; "osis" = condiie) = tip de diviziune celular care are drept rezultat formarea unor celule specializate (gamei), caracterizate printr-un numr haploid de cromozomi. Formarea gameilor (gametogeneza) are loc n gonade (ovare i testicule) i are ca punct de plecare celulele germinale diploide - ovocit I i spermatocit I (fiecare cu cte 2n = 46 cromozomi) din care la sfritul diviziunii meiotice rezult gamei haploizi cu 23 cromozomi, caracteristic gameilor umani. n acest fel se asigur constana numrului de cromozomi caracteristici speciei (prin combinarea unui spermatozoid haploid cu un ovul haploid n cursul fecundaiei se va forma o celul diploid). Meioza comport dou stadii: unul reducional i altul ecvaional sau divizional (mitotic). Meioza I 1. Profaza I - are o durat foarte lung i este alctuit din mai multe etape, dintre care cele mai semnificative sunt urmtoarele: mperecherea sau sinapsa cromozomilor omologi, realiznd un aspect de bivaleni (dei sunt tetrade); Cromozomii se scurteaz i se ngroa. Are loc fenomenul de crossing over, care const n ncruciarea unei cromatide de origine patern i a unei cromatide din cromozomul omolog de origine matern, urmat de ruperea acestora i schimbul reciproc de segmente egale (recombinarea intra-cromozomial); ncepe separarea cromozomilor omologi, nc ataai la nivelul chiasmelor care marcheaz locurile unde au avut crossing over-ele. Meioza II Decurge n mod similar mitozei, dar pornind de la o celul n care exis un numr haploid de cromozomi bicromatidici. 5. Profaza II (neilustrat n graficul de mai jos) - are loc condensarea cromozomilor i dispariia membranei nucleare. 6. Metafaza II - are loc alinierea cromozomilor n placa metafazic ecuatorial. 7. Anafaza II (neilustrat n graficul de mai jos)- se caracterizeaz prin separarea cromatidelor surori (care dup crossing over sunt diferite) prin clivarea longitudinal a centromerului, urmat de migrarea cromozomilor spre cei doi poli opui ai celulei. 8. Telofaza II - la sfritul diviziunii rezult patru gamei cu numr haploid de cromozomi monocromatidici recombinai.

2. Metafaza I - cromozomii se fixeaz cu centromerul de fibrele fusului de diviziune i se dispun n planul ecuatorial al celulei formnd placa ecuatorial. 3. Anafaza I (neilustrat n graficul de mai jos)cromozomii omologi, fiecare format din dou cromatide se separ i migreaz aleatoriu spre cei doi poli opui ai celulei: n acest fel are loc recombinarea intercromozomial, ceea ce permite realizarea a 223 combinaii gametice diferite. 4. Telofaza I (n figur e similar cu metafaza 2) - apar cele dou celule fiice cu numr haploid de cromozomi bicromatidieni; celulele nu se separ complet, fiind legate de o punte citoplasmatic. Prima diviziune meiotic este urmat de cea de-a doua diviziune meiotic, fr interfaz i fr sintez de ADN.

30

Gametogeneza la sexul masculin ncepe la pubertate i poate continua toat viaa. Fiecare diviziune meiotic d natere la patru spermatozoizi, doi androspermatozoizi (cu 22 de autozomi i un singur cromozom de sex Y - 23,Y) i doi ginospermatozoizi (cu 22 de autozomi i cromozomul de sex X 23,X). Gametogeneza la sexul feminin ncepe n viaa intrauterin cnd ovogoniile (circa 300.000) ncep s se divid i se transform n ovocite primare (2n = 44+XX), care ncep imediat meioza I, dar nu depesc stadiul de profaza I. Dup acest stadiu, meioza se oprete dup luna a 7-a i ovocitele trec printr-o faz de ateptare. Ele rmn n aceast faz muli ani, pn la ovulaie. Dup pubertate, sub aciunea hormonului FSH hipofizar, cteva ovocite i ncep lunar maturarea; meioza se reia, trece prin metafaz, anafaza I, etc., astfel c la sfritul meiozei, dintr-un ovocit I rezult o singur celul sexual matur: un ovul cu 22 de cromozomi autozomi i un cromozom de sex X (23, X)

Mendel a reuit s deduc legile ereditii chiar dac n-avea idee cum opereaz ereditatea la nivel biologic. Genetica clasic, formal, factorial a analizat genele indirect, dup modul lor de exprimare n fenotip, le-a stabilit cu o anumit certitudine locul ocupat n cromozom, dar nu a reuit s le descifreze natura. Genetica cantitativ, cum ar fi studiile asupra gemenilor i a adopiilor, depind de legile mendeliene ale ereditii cu toate acestea, este important s se neleag mecanismele moleculare care stau la baza ereditii din dou motive. n primul rnd, cunoaterea bazei biologice a ereditii clarific mecanismele prin care genele afecteaz

31 comportamentul nu sunt mistice. n al doilea rnd, aceste cunotine sunt cruciale pentru aprecierea progreselor captivante realizate de genetica molecular n identificarea genelor asociate cu comportamentul. Genetica comportamentului include genetica molecular precum i cercetri din domeniul geneticii cantitative cu privire la comportament. De asemenea, bazele biologice ale ereditii include i faptul c genele sunt coninute n structuri numite cromozomi alctuii din acid dezoxiribonucleic (ADN) i proteine histonice. nlnuirea strns a genelor de pe aceeai cromozomi a fcut posibil descifrarea i caracterizarea genomului uman. n plus, anormalitile n structura sau numrul cromozomilor contribuie substanial la tulburrile de comportament, n special retardul mental. 2.1. Structura i funciile materialului genetic Dup un secol de la experienele lui Mendel, descoperirea rolului genetic al ADN (Avery,1944) a concentrat atenia cercettorilor asupra structurii sale, ntruct descifrarea ei reprezenta singura cale pentru nelegerea naturii i funciei genei. n anul 1953, J. Watson i Fr. Crick au imaginat un model al moleculei de ADN cu dou catene polinucleotidice, legate complementar prin bazele azotate, nfurate plectonemic, pentru a forma o elice dubl (fig. 2.1.). Acest model, universal valabil n lumea vie, corespunde funciilor genetice ale ADN; deoarece explic cea mai important reacie care se desfoar n lumea vie, replicarea ADN i n al doilea rnd, felul n care ADN deine, sub form codificat, informaia ereditar necesar sintezei proteinelor. Gena nceteaz astfel s mai fie o entitate misterioas i ADN devine nu numai esena geneticii, ci i un veritabil simbol al vieii.

32

Fig. 2.1. Modelul dublei elice a ADN. Acizii nucleici sunt substane polimerice. Unitile structurale ale acizilor nucleici se numesc nucleotide. Din aceast cauz, acizii nucleici se mai numesc polinucleotide. Nucleotidul nsui este o combinaie chimic complex alctuit din: - o baz azotat: adenina (A), guanina (G) sau primidinic: citozina (C), timina (T) i uracilul (U) n ARN; - o pentoz: dezoxiriboza (dR) n ADN i riboza n ARN; - acid fosforic (P).

NH 2 N7 N1 N3
5-

(A)
N9 O

O -O P O O-

Fig. 2.2. Structura unui dezoxiribonucleotid (acid deoxi-adenilic sau dAMP)

CH 2

H H 3OH H

Elementele componente a celor doi acizi nucleici, ADN (acidul dezoxiribonucleic) i ARN ( acidul ribonucleic) sunt ilustrate n fig. 2.3.

33
a. Baze pirimidinice

b. Baze purinice

c. Reprezentarea pentozelor n monomerii ADN i ARN

d. Radical fosforic

Fig. 2.3. Componentele structurale ale acizilor nucleici. 2.1.1. Structura primar a ADN ADN este un polimer de dezoxiribonucleotide (N-dR-P)n. Lungimea i greutatea sa molecular sunt foarte mari, permind stocarea unei cantiti uriae de informaie ereditar. Bazele azotate se leag la C1 al dR (fig. 2.4.) formnd patru tipuri de nucleotide (adenozin, guanozin, citidin i timidin); acidul fosforic se leag apoi la C 5 al dR i n felul acesta se formeaz dezoxiribonucleotidele, monomerii ce intr n alctuirea moleculei de ADN, nalt polimerizat. n molecula de ADN nucleotidele sunt polimerizate n lanuri foarte lungi, prin legturi 3- 5 fosfodiester, formate ntre C3 al dR unui nucleotid i P fixat la C5 al dR nucleotidului urmtor; se realizeaz astfel o caten glucido-fosforic, n care dR alterneaz regulat cu P (inute laolalt prin legturi fosfodiesterice). Carbonul 1 al dR formeaz o legtur -N-glucozidic cu azotul 1 al unei baze pirimidinice sau cu azotul 9 a unei baze purinice.Cele dou capete a unei catene ADN nu sunt echivalente: la un capt se afl un grup hidroxil liber la

34 C5 a unei 2-deoxiriboze terminale, iar la extremitatea cealalt este un grup hidroxil liber la C 3. Atomii de carbon a 2-deoxiribozei sunt numerotai cu prim () ca s se deosebeasc de atomii de C i N a bazelor azotate i astfel, vorbim de captul 5 i de captul 3 a catenei ADN.

Fig. 2.4. Structura primar (monocatenar) a ADN. A-adenina; T-timina; G-guanina; C-citozina.

Acizii nucleici au o polaritate care ne amintete de polaritatea polipeptidelor cu grupul amino terminal i grupul carboxil terminal. Prin convenie, captul 5 a unei catene ADN (sau ARN) este scris n extremitatea stng a unei secvene, iar captul 3 n dreapta. Secvena din fig. 2.4. se va scrie ca o secven de baze, astfel, tetranucleotidele se vor nota ca ATGC i nu CGTA. Chiar i o simpl oligonucleotid ne arat c variabilitatea n structura ADN rezid n secvenele sale de baze azotate. Cu 4 baze diferite putem construi 4 2 (16) dinucleotide diferite i 43 (64) trinucleotide diferite; 4100 posibiliti exist pentru o secven de 100 nucleotide. Configuraia astfel obinut, prin polimerizarea nucleotidelor ntr-un singur lan continuu, reprezint structura primar a ADN.

35 Att acizii nucleici ct i proteinele au unele proprieti comune. Ambele sunt macromolecule i fiecare tip are structura general alctuit dintr-un schelet de care se ataeaz grupe specifice (bazele azotate la acizii nucleici i aminoacizii la proteine). La acizii nucleici, scheletul este format dintr-o pentoz i radicalul fosforic (nucleozida) iar la proteine scheletul l formeaz legturile peptidice (-NH-C=O) de care se fixeaz cei 20 aminoacizi. Scheletul acizilor nucleici ct i al proteinelor are doar un rol structural, el fiind identic la toi acizii nucleici i la toate proteinele de la orice specie i ca atare neavnd nici un coninut informaional specificc. Dar, nu acelai lucru se poate spune despre bazele azotate i de aminoacizi. Ele constituie regiunea specific a nucleotidelor i a proteinelor, modul lor de nsuire de-a lungul monocatenei sau a polipeptidului difer de la o molecul ADN sau protein a unei specii la alt specie. Pe baza celor afirmate anterior, se poate concluziona c specificitatea acizilor nucleici este determinat de secvena bazelor azotate, iar specificitatea proteinelor este determinat de secvena aminoacizilor. Ordinea sau secvena de baze azotate din catena ADN este specific fiecrei specii i reprezint informaia ereditar sub form de codificare biochimic. ntreaga biologie molecular inclusiv genetica molecular, se bazeaz pe relaia care exist ntre acizii nucleici i proteine, respectiv pe mecanismul prin care informaia genetic existent n ADN dirijeaz secvena de aminoacizi din proteine i prin aceasta realizarea diferitelor caractere ereditare la confruntarea dintre genotip i mediu. Capacitatea ADN de a stoca informaie este uria, ntruct moleculele de ADN a genomului uman au n total 3200 milioane perechi de baze (Mb)/celul, (1 Mb (Megabaz) = 1.000.000 perechi de baze azotate). Lungimea ADN per complement haploid (n = 22A+X) este de 1 m, dac moleculele de ADN de la fiecare din cei 23 de cromozomi ai complementului cromozomal ar fi puse una n continuarea celeilalte i ar fi n stare extins, nu compact, superspiralat cum se afl ele n mod normal n cromozomi. Dac am considera lungimea moleculelor de ADN din cromozomii tuturor celulelor umane (aproximativ 70.000 miliarde de celule) n stare extins, lungimea ADN uman ar depi de cteva ori distana de la Pmnt la Soare. 2.1.2. Structura secundar a ADN ADN-ul celulelor vii este ntotdeauna prezent sub form bicatenar. Cele dou catene polinucleotidice se leag ntre ele prin baze azotate, n mod complementar: o baz purinic se leag ntotdeauna cu o baz pirimidinic, A = T i G = C (legtura se realizeaz prin 2-3 puni de hidrogen, de natur electrostatic) (fig. 2.5.). n felul acesta, structura unei catene

36 determin cu necesitate structura celeilalte catene : fiecare dintre ele reprezint o copie negativ a celeilalte, deci cele dou catene sunt complementare i strict codeterminate. Replicarea i repararea ADN n-ar fi posibil fr aceast complementaritate a secvenelor de baze.

Fig. 2.5. Diagrama structurii celor dou lanuri antiparalele ale dublului helix ADN, din care reiese poziia perechilor de baze azotate i a coloanelor glucido-fosfatice, realizate prin legturi chimce fosfodiesterice. Legturile stereochimice (spaiale) A = T i G = C fac ca secvenele nucleotidice a celor dou catene s se dirijeze n sensuri opuse, iar catenele s fie antiparalele, nfurate plectonemial n jurul unui ax virtual comun i avnd una direcie ascendent iar cealalt o direcie descendent. n felul acesta catenele se ruleaz dextrogir (ca un tirbuon), formnd o dubl spiral helicoidal (10 nucleotide pentru o spir, adic dup 34 ). Caracteristicile structurale finale ale dublului helix ADN sunt dictate de moleculele de dezoxiriboz care se aeaz cu oxigenul inelului orientat n sus n cadrul unei catene i orientat n jos n cadrul catenei complementare. Din cauza acestui aranjament opus al moleculelor de dR n cele dou catene i deoarece zahrul se leag la o poziie excentric a bazei azotate, ntreaga molecul de ADN este obligat s se rsuceasc, s se spiralizeze, n care fiecare pereche succesiv de baze azotate se ntoarce cu 3600 n direcia acelor de ceasornic, dublu-helixul fcnd un tur complet (3600) la fiecare 10 perechi nucleotide.

37 Pe baza datelor de structur a ADN se poate deduce funcia sa de molecul informaional i se poate defini gena la nivel molecular: gena reprezint un segment din macromolecula de ADN, de lungime variabil, care deine informaia ereditar ce dirijeaz sinteza unei catene polipeptidice sau un produs ARN. Acizii nucleici reprezint polimeri cu suficiente componente (monomeri) care s permit o mare varietate de aranjamente. n acizii nucleici nu se nregistreaz o repetiie monoton a monomerilor, ca n cazul celulozei unde se repet un acelai monomer, glucoza, ci are loc o nsuire statistic, aleatorie a celor patru nucleotide, ceea ce d posibilitatea realizrii unui numr nelimitat de aranjamente de secvene nucleotidice, fiecare aranjament reprezentnd o alt informaie ereditar. Aceasta st la baza enormei diversiti a vieuitoarelor, ntlnit n natur, de la apariia lor i pn astzi. Dei n structura ADN intr doar 4 tipuri diferite de nucleotide, posibilitile de codificare biochimic sunt teoretic infinite. Astfel, numai un segment de ADN lung de 100 perechi de nucleotide se poate prezenta ca 4 100 variante diferite, reprezentnd tot attea seturi de informaie ereditar. Structura secundar a ADN este, n ansamblul ei, perfect regulat i, n condiii fiziologice, molecula de ADN are o mare stabilitate metabolic, ntruct catenele i elementele componente nu se desprind uor din edificiul lor molecular. Structura secundar, bicatenar a ADN asigur realizarea funciilor sale: sinteza de noi molecule ADN prin replicare semiconservativ i sinteza proteinelor prin procesele de transcripie-translaie. 2.1.3. Structura teriar a ADN Macromoleculele de ADN se organizeaz n celul n structuri specifice, diferite la procariote (virusuri i bacterii) i la eucariote (plante, animale). Procariotele nu au materialul genetic separat de celelalte structuri ale celulei, ntruct nu prezint un nucleu distinct. Virusurile i bacteriile posed o singur molecul de ADN bicatenar (excepie bacteriofagul 174 care este monocatenar), linear sau circular, neasociat cu proteine: denumit genofor. Unele bacterii pot avea un plus de material genetic, adiional la genomul normal, fie liber n citoplasm (plasmide), fie inserat n genofor (episomi). Eucariotele au marea majoritte a ADN (99%) localizat n nucleu (n cromozomi), organit ce formeaz elementul esenial din aparatul genetic al celulei; o cantitate mic de ADN (2%) se afl n mitocondrii (37 de gene, 13 codific polipeptide pentru cele 5 complexe respiratorii angajate n producerea de ATP, restul de 24 de gene mitocondriale codific 22 tipuri

38 de ARNt i dou molecule de ARNr ce face parte din aparatul de sintez proteic mitocondrial). Structura molecular de ADN nuclear este heterogen n genomul uman. Termenul de genom uman este folosit pentru a descrie informaia genetic total (coninutul n ADN) din celulele umane. Primele rezultate a explorrii genomului uman nu au confirmat mrimea lui de aproximativ 100.000 de gene ct se credea c are. Deocamdat s-a estimat c numrul genelor umane sunt n jur de 30.000, iar secvenele codificatoare nu reflect dect 1,1 -1,5 % din ansamblul genomului. Explorarea genomului uman confirm o alt caracteristic : bogia sa n secvene repetate care reprezint cel puin 50% din secvenele totale. Proiectul genomului uman a fcut cunoscut i alte tipuri de secvene care se repet: regiuni ntinse din genom, ce msoar pn la 200 Kb sunt duplicate, pe acelai cromozom sau pe cromozomi diferii, aceste secvene se acumuleaz n special aproape de centromer i de telomer. Ele reprezint aproximativ 5% din genom. Circa 20% din genom cuprind regiuni cu peste 500 Kb lipsite cu totul de gene. Pierdute ntr-un ocean de secvene necodificatoare, genele sunt n plus, discontinuie, fragmentate, n regiuni codificatoare numite exoni, separate de regiuni interpuse, necodificatoare, introni, care pot avea dimensiuni foarte mari. Deci, la eucariote numai o parte din gen (exonii) se exprim; intronii ar avea rolul de a regla buna funcionare a exonilor. Una din caracteristicile cele mai frapante ale peisajului genomic la scar mare o reprezint existena regiunilor mai mult sau mai puin bogate n bazele GC, care sunt legate de densitatea genelor. Datorit conexiunii ntre harta fizic (care a constituit proiectul de lucru a genomului uman) i harta citogenetic a cromozomilor umani, care inventariaz benzile clare i ntunecate ce alterneaz de-a lungul cromozomilor n urma coloraiei, s-a confirmat c regiunile bogate n bazele GC corespund n marea lor majoritate benzilor clare. Pe de alt parte, s-a verificat c acestea sunt n medie mai bogate n gene. Un criteriu nc i mai interesant pentru identificarea genelor este coninutul n dinucleotidul CpG (succesiunea unei citozine i a unei guanozine de pe o caten ADN, astfel notat ca s ilusreze legtura 3- 5 fosfodiesteric dintre cele dou baze i pentru a le distinge de perechea GC). Datorit metilrii frecvente a citozinei (adugarea grupului metil CH3 la C5 al citozinei) i a dezaminrii spontane (pierderea gruprii amino-NH2) transformnd-o n timin, dinucleotidul CpG este sub-reprezentat n genomul uman, innd cont de proporia C i a G. Cu toate acestea, se observ insulele de CpG, de aproximativ 1-2 Kb lungime, adesea asociate la regiunile amonte sau 5 a genelor transcrise n mod activ. Aceast corelaie se datoreaz faptului c aceste regiuni nu sunt metilate.

39 Metilarea ADN de la vertebrate este corelat cu o represie general a transcripiei i implicat n mecanisme de represie selectiv a anumitor gene. Aproape 30.000 insule de CpG au fost detectate n lungimea genomului, distribuia lor pe diferii cromozomi verific estimrile cu privire la densitatea genelor, cu toate c nu toate genele posed insule CpG. Cele peste 100 de tipuri diferite de celule umane rezult din modelul de expresie a genelor din celul. Anumite celule, n mod special, cele din creier, exprim un numr mare de gene diferite. n alte tipuri de celule, o mare parte a genelor sunt inactive transcripional, ele sunt constitutiv metilate. Evident, genele care se exprim sunt acelea care definesc funciile celulei. Unele din aceste funcii sunt comune tuturor tipurilor de celule i sunt specificate de gene eseniale (housekeeping genes) care funcioneaz n toate celulele i codific proteinele ce sunt eseniale pentru vitalitatea celular, controlnd dezvoltarea ontogenetic a organismului uman, precum i sinteza enzimelor implicate n metabolismul intermediar i n respiraia celular. Distincia dintre regiunile active i inactive transcripional a ADN celular este reflectat n structura cromatinei. Cromatina inactiv transcripional adopt n general o conformaie nalt condensat i este adesea asociat cu regiuni ale genomului care se replic trziu n faza S a ciclului celular (telomerele i regiunea pericentromeric) i cu legturi strnse prin molecula H 1 a histonelor. Prin contrast, ADN activ transcripional adopt o conformaie mai deschis i mai puin condensat avnd mult ADN nerepetitiv, se replic timpuriu n faza S iar legtura lui cu moleculele histonelor H1 sunt relativ slabe. n plus, n cromatina activ transcripional regiunea promotor a genelor sunt caracterizate prin absena metilrii citozinelor. Factorii de transcripie pot detaa nucleosomii i astfel conformaia deschis a cromatinei active transcripional poate fi deosebit experimental pentru c de asemenea ofer acces nucleazelor. Genomul nuclear este distribuit n cele 22 de tipuri de cromozomi autozomi i cele dou tipuri de cromozomi de sex (X i Y), tipuri, care pot fi cu uurin difereniai prin tehnica de bandare cromozomial. Mrimea medie a unui cromozom uman are o cantitate enorm de ADN, aproximativ 130 Mb, dar variaz ntre 50 Mb la cromozomii mici i 250 Mb la cromozomul 1. O band cromozomial de mrime medie dintr-un preparat metafizic cu 550 benzi corespunde la aproximativ 6 Mb de ADN (1 Mb = 1.000.000 baze azotate). O alt caracteristic a ADN la eucariote este asocierea obligatorie cu proteine bazice (histone) i acide sau neutre (hertone sau nonhistone ce cuprind enzime ale metabolismului cromozomal cum ar fi ADN-polimerazele, ARN-polimerazele, nucleaze, etc.). Ele au un rol structural, n organizarea supramolecular a ADN n cromatin i cromozomi, precum i un rol funcional, intervenind n reglarea funciei genelor.

40

2.2. Replicarea ADN Structura secundar bicatenar a ADN cu legturile stereochimice (spaiale) a bazelor sale azotate asigur ndeplinirea funciilor sale: replicarea semiconservativ i sinteza proteinelor. Modelul structural ADN, cu cele dou catene complementare i antiparalele, a permis formularea ipotezei corecte privind transmiterea informaiei ereditare prin replicarea semiconservativ a ADN. n acest proces are loc despiralizarea dublului helix de ctre o helicaz, urmat de separarea progresiv a celor dou catene ADN dup modelul de deschidere a unui fermoar, i fiecare dintre ele dirijndu-i sinteza unei catene noi, complementare; rezult dou molecule identice, care posed fiecare o caten veche i una nou (fig. 2.6.).

Fig. 2.6. Model de replicare a ADN-ului Separarea celor dou catene complementare, ce devin catene matri, se realizeaz progresiv, macromolecula de ADN capt forma literei Y numindu-se bifurcaie de replicaie la nivelul creia se desfoar procesele mecanismului semiconservativ de replicare prin intervenia unui complex aparat enzimatic (fig. 2.7.). Cele dou catene ale ADN se despiralizeaz i apoi se desfac pe o poriune limitat, servind fiecare ca matri pentru aranjarea nucleotidelor activate, pe baz de complementaritate (A T; G C). Intervine apoi ADN-polimeraza care polimerizeaz nucleotidele n direcia 5 3. Pe una din catene, n sensul

41 3 5 (de exemplu: catena A n fig. 2.7.) numit caten directoare (leading) sinteza va fi continu, desfurndu-se n direcia de micare a bifurcaiei de replicare.

Fig. 2.7. Asimetria sintezei catenelor n timpul replicrii semiconservative a ADN. A, B = cele dou catene matri. Pe catena complementar (B) se sintetizeaz discontinuu segmente scurte (100-1000 nucleotide) numite i fragmente Okazaki, care vor fi ulterior unite prin aciunea unei ligaze (sintez semidiscontinu). Aceast caten cu sintez ncetinit se numete caten succesoare (lagging strand) i se desfoar n direcie opus bifurcaiei de replicare. Ea necesit a fi sintetizat pe fragmente (piese okazaki), mai nti A, apoi B, apoi C care sunt lipite de o ligaz ADN pentru a forma un lan continuu. ADN-polimeraza polimerizeaz sute de mii de nucleotide fr ntrerupere, la o rat de circa 1000 nucleotide per secund. n cromozomii individuali, replicaia ADN se realizeaz bidirecional formnd ochiuri de replicaie din multiple puncte de iniiere (fig. 2.8.), existnd mai multe uniti distincte de replicare, numite repliconi. Distanele dintre punctele de origine a replicaiei este de aproximativ 50-300 Kb iar replicaia ADN n diferite situri de iniiere este declanat la diferite intervale de timp din faza S a ciclului celular, dar n cele din urm ochiurile de replicaie vor fuziona. Replicarea ADN din celulele umane necesit circa 8 ore. Lungimea medie a macromoleculei de ADN dintr-un cromozom uman este de 30.000 m. Dac replicarea ar fi iniiat la un capt al cromozomului i s-ar desfura secvenial spre cellalt capt, ar fi necesare 500 de ore. Se tie ns c replicarea dureaz doar 6-8 ore, nseamn c replicarea este iniiat simultan n mai multe puncte de origine a replicrii din cadrul genomului.

42

R1 O1

R2 O2

R3 O3

Fig. 2.8. Cromozomii organismelor complexe au multiple origini de replicare. R 1, R2 i R3 reprezint uniti de replicare adiacente (repliconi) localizai pe acelai cromozom cu puncte de iniiere a replicaiei O1, O2 i O3. Replicarea se desfoar bidirecional cu formare de ochi de replicaie la nceput din O 2, apoi O3 i final n O1. Panelul de jos arat fuziunea ochilor de replicaie iniiai n O2 i O3. Deoarece ADN conine informaia genetic a celulei, sinteza sa este unul dintre cele mai importante evenimente din viaa acesteia. Realizat prin intervenia unui complex aparat enzimatic, sinteza ADN este o reacie de tip replicativ, reprezentnd unicul caz din lumea biomoleculelor n care o substan i dirijeaz propria sa sintez producnd dou molecule fiice care sunt identice cu molecula parental. Continuitatea vieii se bazeaz pe aceast capacitate unic a ADN. Cu adevrat putem considera celula vie ca un mediu artificial, creat de ctre ADN n beneficiul propriei lui replicri. Se asigur pe de o parte reproducerea fidel i continuitatea fenomenului ereditar de-a lungul generaiilor, iar pe de alt parte dublarea cantitii de informaie genetic i ca urmare multiplicarea sistemelor biologice. Cantitatea dublat de material genetic, respectiv de informaie genetic, fiind repartizat n mod echilibrat, prin procesul diviziunii celulare la dou celule fiice identice ntre ele i identice cu celula mam din care au derivat. n acest fel se continu fenomenul ereditar pe orizontal, de-a lungul

43 generaiilor celulare, n mitoz sau pe vertical, de-a lungul generaiilor succesive de organisme, n meioz. n procesul replicrii ADN se realizeaz copierea fidel a informaiei ereditare, informaie care poate fi codificat, recodificat i decodificat, fr nici o alterare sau modificare a nelesului. Informaia pur poate fi copiat i, deoarece este informaie digital, fidelitatea copierii poate fi perfect. Caracterele ADN-ului sunt copiate cu exactitate care rivalizeaz cu tot ce pot realiza inginerii moderni. Ele sunt copiate din generaie n generaie cu doar attea erori ct s introduc variaie. Noi, i asta nseamn toate fiinele vii, suntem mecanisme de supravieuire programate s transmit baza de date digital cu care am fost programai. Genele se pot autocopia pentru zece milioane de generaii i nu se altereaz aproape deloc. Darwinismul funcioneaz doar pentru c, n afar de mutaiile distincte, pe care selecia natural ori le elimin ori le conserv, procesul de copiere este perfect. Doar un sistem genetic digital este capabil s susin darwinismul de-a lungul epocilor geologice. 1953, anul dublului helix, va fi considerat nu numai sfritul unor opinii mistice i obscurantiste asupra vieii; darwinitii l vor privi ca pe anul n care obiectul lor de studiu a devenit n sfrit digital (Dawkins,1995). 2.3. Sinteza proteinelor ADN deine, sub form codificat, informaia necesar edificrii i funcionrii structurilor ce alctuiesc fiina vie, precum i realizrii proceselor metabolice care caracterizeaz viaa. n ultim analiz, la baza tuturor caracterelor noastre morfologice i funcionale stau diferite proteine de structur sau cu rol catalitic (enzimele). Enzimele proteine rspund de activitile metabolice i de multe alte funcii celulare, cum ar fi motilitatea i excitabilitatea care depind de proteine specializate. Celulele organismului nostru pot sintetiza peste 100.000 de polipeptide diferite, fiecare cu o secven unic de aminoacizi. Polipeptidele se sintetizeaz pe ribozomi n citoplasm, dar secvenele lor n aminoacizi trebuie s fie specificate de ctre ADN-ul din cromozomi. n consecin, instruciunile trebuie s fie transmise de la cromozomi la ribozomi. Aceste instruciuni sunt transmise de ctre ARN mesager (ARNm). Expresia genei necesit dou etape majore: transcripia i translaia. 2.3.1. Transcripia Procesul prin care informaia genetic este transmis de la ADN la ARN poart numele de transcripie. ADN are dou funcii genetice primare: funcia autocatalitic, realizat n

44 procesul replicrii sale i funcia heterocatalitic realizat n procesul dirijrii de ctre ADN a sintezei proteinelor (translaia). Funcia heterocatalitic a ADN nu poate fi ndeplinit dect prin intervenia unor intermediari ntre ADN i proteine. Aceti intermediari, cu funcii diverse, sunt reprezentai de diferite categorii de acizi ribonucleici (ARN) celulari; ADN servind drept matri pentru sinteza tuturor categoriilor de ARN (ARN m, ARNr, ARNt), dar numai ARNm conine instruciuni pentru sinteza proteinelor. n acest proces se realizeaz cel de al doilea tip de transfer informaional, de la ADN la ARN; n cadrul replicrii realizndu-se primul tip de transfer informaional de la ADN parental la ADN progen. Transcripia genetic are loc n nucleu i este realizat prin intervenia enzimei ARNpolimeraza a crei aciune catalitic se realizeaz numai prin asocierea sa cu o matri ADN, fiind dependent de ADN pentru a realiza sinteza ARN. ARN-polimeraza are capacitatea de a recunoate cu mare exactitate secvene specifice de baze azotate de pe matria ADN, realiznd polimerizarea ribonucleotidelor trifosfat libere: ATP (adenozintrifosfat), GTP (guanozintrifosfat), CTP (citozintrifosfat) i UTP (uraciltrifosfat) n direcia 5 - 3 n timp ce matria ADN este citit n direcia 3 - 5 (fig. 2.9.).

Fig. 2.9. Faza de elongaie a trascripiei. ARNpolimeraza separ cele dou catene ADN pe o lungime de 18 perechi baze formnd un ochi de transcripie. Doar o singur caten ADN este folosit ca matri. Polimerizarea ribonucleotidelor se realizeaz n virtutea complementaritii de baze azotate n care A din matri se unete prin dou puni de hidrogen cu uracilul ( U) nlocuitorul timinei n ARN, T din matria ADN se unete prin dou puni de hidrogen cu A din ribonucleotide, G cu C i respectiv C cu G prin cte trei puni de hidrogen. n mod normal, doar una din cele dou catene a ADN sunt transcrise pentru sinteza ARN. Deoarece creterea lanului ARN este complementar la aceast caten numit matri, sau catena antisens, transcriptul are aceeai direcie 5- 3 i secvenele de baze azotate (cu excepia U care nlocuiete T) sunt identice cu catena ADN opus, nonmatri numit catena sens sau

45 codificatoare care nu se transcrie. Pentru recunoaterea secvenelor de baze azotate a unei gene se obinuiete s se arate doar secvenele ADN de pe catena sens. Genele care conin informaia genetic pentru sinteza ARNm ce va fi translat n proteine i enzime specifice sunt denumite gene structurale (fig. 2.10).
Iniierea transcripiei Terminarea Transcripiei

CUTIA CAT TAT Exon 1 5 regiune promotor Iniierea translaiei Codonul ( ATG) Exon 2 Intron 1 Intron 2 Terminarea translaiei Codonul (TAA) Semnalul poliadenilrii ( AATAAA ..) Exon 3 3

Fig. 2.10. Structura tipic a unei gene structurale umane Gena structural la eucariote este alctuit din dou regiuni: o regiune transcriptibil i una de reglare: promotorul. Regiunea transcriptibil la marea majoritate a genelor structurale este discontinu (spliced genes). Aceast discontinuitate rezult din alternana exonilor (secvene de nucleotide care codific aminoacizii din proteine) i a intronilor (secvene mai lungi de nucleotide noninformaionale care debuteaz cu dinucleotidele GT i se termin cu dinucleotidele AG. La captul 5 al regiunii transcriptibile, adiacent primului exon, se gsete codonul universal de iniiere, ATG de pe catena sens. Promotorul este un fragment din macromolecula de ADN format din 200 pb situate tot n extremitatea 5 a genei structurale, n faa codonului ATG i servete iniierii transcripiei. Elementele promotorului cuprind urmtoarele secvene ADN: - cutia TATA, sau cutia Hogness, adesea secvena TATAAA ori o variant situat la o distan de aproximativ 25 pb n amonte (-25) fa de locul de iniiere a transcripiei. Legarea corect la nivelul TATA a factorului de transcripie specific i a ARN-polimerazei II permite sinteza normal a captului 5 a ARNm precursor. - cutia GC este prezent n multe gene inclusiv genele eseniale (housekeeping genes) coninnd variante ale secvenei consens GGGCGGG.

46 - cutia CAAT (sau cutia CAT), situat la o distan de 80 pb n faa codonului de iniiere i este cea mai puternic determinant a eficienei promotorului. Aceste elemente ale promotorului cu secvene scurte acioneaz ca semnale de recunoatere pentru factorii de transcripie ubicvitari care include genele HOX, PAX i genele proteinelor fixatoare de Zn (zinc finger genes) i care se leag de ADN pentru a ghida i activa polimeraza. Genele homeotice (HOX, gr. homoios = similar, asemntor) conin o secven similar de 180 pb care se crede c sunt caracteristice pentru genele implicate n controlul dezvoltrii spaiale a segmentelor organismului. Proteinele codificate de aceste gene conin un homeodomeniu alctuit din 60 de aminoacizi. Aceste proteine sunt factori de transcripie ce specific diferenierea celular. La om s-au identificat patru grupe de gene HOX: Tabelul 2.1. privind grupele de gene HOX la om Grupa Numrul de gene Localizarea cromozomial HOX A ( = HOX 1) 11(1-7, 9-11,13) 7P HOX B ( = HOX 2) 9 (1-9) 17q HOX C ( = HOX 3) 9 (4-6, 8-13) 12q HOX D ( = HOX 4) 9 (1, 3, 4, 8-13) 2q A se observa c genele HOX care poart acelai numr sunt paraloage, de exemplu HOX D 13 prezint o omologie mai mare cu HOX A 13 i HOX 13 dect cu ali membrii ai grupului HOX D. n fiecare grup HOX exist o corelaie linear direct ntre poziia genei i expresia temporal i spaial, o observaie care dovedete c aceste gene joac un rol crucial n morfogeneza timpurie. Mutaii n gena HOX 13 acum se tie c rezult ntr-o rar anormalitate a dezvoltrii braului cunoscut sub numele de sinpolidactilie, avnd o motenire autozomal dominant. Se caracterizeaz prin adiionarea unui deget ntre degetele trei i patru care sunt unite. Avnd n vedere c sunt 38 de gene HOX este surprinztor c nu s-au gsit alte sindroame sau malformaii atribuite mutaiilor n genele HOX. O posibil explicaie ar fi c cele mai multe mutaii ale acestor gene sunt att de devastatoare nct embrionul nu poate supravieui. Genele PAX (paired-box) sunt formate dintr-o secven ADN care codific aprximativ 130 aminoacizi. Aceste proteine de circa 130 aminoacizi se leag de ADN i au rol de factori de control ai transcripiei, jucnd un rol important n dezvoltarea normal a organismului.

47 S-au identificat 9 gene PAX; pierderea funciei n urma mutaiei genelor PAX 3 i PAX 6 cauzeaz sindromul Waardenburg tipul 1 i respectiv aniridia. Sindromul Waardenburg tipul 1 manifest o motenire dominant autozomal caracterizat prin pierderea senzorineural a auzului, zone de depigmentare i iris heterocrom. Aniridia este partea dominant a sindromului WAGR care se datoreaz unei deleii contigue a locusului PAX 6 de pe cromozomul 11p13. Genele Zinc-finger (genele proteinelor fixatoare de Zn) codific sinteza proteinelor ce formeaz complexe cu ionii de Zn, ele avnd roluri importante n reglarea dezvoltrii organismului. Gena GL13 de pe cromozomul 7 este implicat n tulburri de dezvoltare; deleii largi ori translocaii ce implic gena GL13 cauzeaz cefalopolisindactilia Grieg care se caracterizeaz prin anormaliti ale capului, picioarelor i minilor cum ar fi polidactilia i sindactilia. Genele T-box (TBX) sunt rspndite peste tot n genomul uman cu anumite familii de gene formnd mici grupuri de gene. Unul din aceste grupuri de pe cromozomul 12 conin genele TBX3 i TBX5. Pierderea funciei datorit mutaiilor n gena TBX5 cauzeaz sindromul Holt-Oram. Aceast tulburare autozomal dominant este caracterizat prin anormaliti congenitale ale inimii, cea mai notabil fiind defecte ale septului atrial i defecte ale braelor care se poate manifesta de la o uoar hipoplazie a degetului mare pn la absena antebraelor. ADN este copiat cu fidelitate n ARNm i la fel ca ADN-polimeraza i ARN-polimeraza este lipsit de spirit creator. Ea funcioneaz ca o main de copiat, transcriind cu exactitate secvenele ADN n secvene ARNm n trei etape: iniierea la nivelul promotorului, alungirea i terminarea transcripiei cnd ARN-polimeraza recunoate situl de terminare a secvenei din ADN ce trebuie transcris (proteina rho), rezultnd molecule primare de ARN m, adic ARNm precursor nainte ca moleculele de ARNm s prseasc nucleul, ele sufer nite modificaii numit procesare post-transcripional a ARNm n care ARNm precursor devine ARNm matur. Acest proces are loc n dou faze: a.- ARNm precursor care a copiat informaia genetic a genei structurale conine att exonii ct i intronii transcrii. Apoi, tot n nucleu are loc procesul de prelucrare, prin care secvenele modificatoare, intronii sunt excizai iar exonii noncontingui sunt ansamblai (lipii) formnd un ARNm matur mai scurt, proces numit jonciunea exonilor sau matisarea exonilor sau nc reacia splicing (fig. 2.11.). Un nivel de complexitate suplimentar se adaug procesului de transcripie, prin matisarea alternativ a exonilor rezultnd diferite combinaii ale

48 ARNm matur care vor fi tradui n proteine. Ansamblul de proteine codificate de genomul uman sau proteomul, poate fi mult mai vast dect ansamblul genelor. b. Modificarea celor dou extremiti ale ARNm: curnd dup transcripie, ARNm nativ este modificat prin adiia la captul 5 al moleculei a unor nucleotide metilate (7-metilguanozin) aranjate ntr-o conformaie special numit cap care faciliteaz transportul ARN m n citoplasm i ataarea lui la ribosomi ct i protecia transcriptului ARN de degradarea lui de ctre exonucleazele celulare.

Fig. 2.11. Matisarea ARNm implic clivajul endonucleolitic i ndeprtarea segmentelor intronice ale ARN apoi jonciunea segmentelor exonice.

Desprinderea ARNm la captul 3 de matricea ADN implic ataarea a circa 200 de nucleotide ce conin adenin sau complexul poli-A. Adiia acestui capt poli-A la transcriptul ARN la un sit n aval de o secven specific de 6 nucleotide (AAUAAA) faciliteaz transportul moleculelor de ARNm n citoplasm i determin o rezisten mai mare a ARN m la digestia exonucleazelor, funcii similare cu a captului 5 cap. 2.3.2. Translaia Dup transcripia i transmisia mesajului genetic din ADN nuclear n citoplasm,

49 secvena nucleotidelor din ARNm este convertit ntr-o secven specific de aminoacizi n protein. Procesul se numete translaie, ntruct limbajul nucleotidelor este tradus n limbajul celor 20 tipuri de aminoacizi (fig. 2.12.). Catenele polipeptidice sunt sintetizate prin aranjarea riguroas a aminoacizilor ntr-o anumit ordine; ea este asigurat de ctre codul genetic, un sistem de corespondene dintr-o anumit secven de trei nucleotide (codon) din ARNm i fiecare din cei 20 de aminoacizi. Codul genetic este un fel de dicionar bilingv nucleotide aminoacizi. ARNm matur migreaz din nucleu n citoplasm unde se asociaz cu ribozomii, locul sintezei proteice. Ei sunt slctuii din dou subuniti formai din ARN r i proteine specifice ribozomului. n ribozomi ARNm formeaz matria pe care se formeaz o secven specific de aminoacizi. n citoplasm exist o alt form de ARN numit ARN de transfer sau ARNt (fig. 2.13.). Pentru ncorporarea aminoacizilor n catena polipeptidic, aminoacizii trebuie mai nti activai n prezena ATP i a unei enzime specifice, aminoacil-ARNt-sintetaza.

Fig. 2.12. Structura celor 20 de aminoacizi care intr n compoziia proteinelor. Exist 20 de enzime pentru fiecare din cei 20 de aminoacizi eseniali. Fiecare enzim recunoate specific un anumit aminoacid i dup activare, l transfer pe ARN t corespunztor lui, formnd un complex aminoacid-ezim-ARNt, care se dirijeaz spre ribosomi.Formarea ribosomului activ reprezint i momentul iniierii translaiei. ARNm se fixeaz pe subunitatea mic a ribosomului cu codonul iniiator AUG aflat la captul 5. n dreptul acestui codon se

50 ataeaz primul ARNt care are anticodonul UAC (complementar codonului iniiator) i poart aminoacidul metionin.

Fig. 2.13. ARN de transfer Apoi se fixeaz unitatea mare a ribosomului pe care se afl dou situs-uri (lcae) numite P (peptidil) i A (aminoacil). Primul ARN t se aeaz direct n poziia P, apoi al doilea ARNt corespunztor codonului din ARNm se aeaz n poziia A. Ribosomul nainteaz cu trei nucleotide (cadru de lectur), el se mic de-a lungul ARNm n maniera unui fermoar; primul ARNt este eliberat din poziia P care va fi ocupat de al doilea ARNt. n acest moment aminoacidul 1 se leag peptidic de aminoacidul 2, n prezena peptidil-transferazei; astfel ncepe sinteza proteinei (fig. 2.14.).

Fig. 2.14. Sinteza proteinelor

51

Urmnd acelai mecanism, prin deplasarea ribosomului n lungul catenei de ARN m, se produce creterea sau elongaia lanului polipeptidic. Pe msura avansrii unui ribosom, ali ribosomi pot ncepe lectura mesajului din ARN m formndu-se un polisom, care va sintetiza mai multe molecule proteice identice. Terminarea sintezei se face n momentul n care pe molecula de ARN m apare un codon de terminare (UAA, UAG sau UGA) care nu semnific nici un aminoacid. Ribosomul se desprinde de pe ARNm i se desface n cele dou componente. ARNm se dezintegreaz iar proteina sintetizat se organizeaz spaial pentru a deveni biologic activ. O singur gen poate fi transcris n mii de molecule de ARNm i fiecare ARNm poate fi translat n mii de polipeptide. O hematie, de exemplu, conine 5x108 copii a lanului al hemoglobinei, dar celula precursoare nucleat are doar dou copii ale genei lanului . 2.3.3. Procesarea post-translaional n afara mecanismelor care controleaz sinteza proteinelor la nivelul transcripiei i translaiei, exist alte mecanisme de reglare ce intervin dup translaie. Secvena aminoacizilor determin forma i funcia proteinelor. Forma proteinei este modificat ulterior ntr-un fel sau altul astfel c-i modific funcia, dar aceste schimbri nu sunt conrolate de codul genetic i se numesc modificri post-translaionale. De exemplu: formarea insulinei din sulin, a trombinei din protrombin, a fibrinei din fibrinogen, formarea unor puni disulfidice covalente ntre cistein, introducerea unor molecule sau radicali noi (iod la molecula de tirozin i formarea tiroxinei, etc.). Prin aceste modificri se produce o activare a proteinelor, care devin astfel funcionale. n cazul maturrii multor proteine se observ un clivaj substanial al polipeptidelor incluznd proteine plasmatice, hormoni, neuropeptide, factori de cretere. n plus, n anumite cazuri o singur molecul de ARNm poate specifica mai mult de un lan polipeptidic funcional, ca rezultat al clivrii proteolitice a unei polipeptide precursoare de mari dimensiuni. 2.4. Codul genetic Informaia genetic este nscris n ADN sub forma unei secvene de patru nucleotide (A, G, T i C); ea este tradus n protein, prin aezarea secvenial a celor 20 de aminoacizi. ntruct exist o colinearitate ntre structura genei, ca secven definit de nucleotide, i cea a proteinei pe care o determin se poate conchide c celulele posed un sistem de coresponden ntre nucleotidele din ADN i aminoacizii din protein. Acest sistem de echivalene, n care la o

52 anumit secven de nucleotide (codon) va corespunde un anumit aminoacid prezent n protein, se numete cod genetic. Prin combinarea celor patru tipuri de baze azotate rezult 64 de codoni (4 3 = 64), dintre care 61 codific cei 20 de aminoacizi iar trei sunt codoni terminatori (fig. 2.15.). Codul genetic prezint urmtoarele caracteristici: - este universal, adic cu mici excepii este identic la toate speciile; - este degenerat: toi aminoacizii cu excepia metioninei i a triptofanului sunt codificai de mai muli codoni; - este nesuprapus: doi codoni n-au nucleotide comune; - nu are virgule: parcurgerea codului se face fr pauze; - este lipsit de ambiguitate deoarece unui codon dat nu-i corespunde dect un singur aminoacid, totdeauna acelai.

Fig. 2.15. Codul genetic ARN. Relaiile complexe dintre ADN, ARN i proteine poate fi prezentat dup cum urmeaz:

ADN

ARN

PROTEINE

53 Proteine specializate catalizeaz att sinteza ARN ct i pe cea a ADN. Fluxul ciclic de informaie are loc n toate celulele i s-a numit dogma central a biologiei moleculare. n timp ce ADN stocheaz informaia pentru sinteza proteinelor i ARN ndeplinete instruciunile codificate n ADN, proteinele sunt responsabile pentru cele mai multe activiti biologice, iar sinteza lor reprezint esena activitii celulare. 2.5. Proteinele Proteinele ocup un loc central n dezvoltare i n structura organismelor. - enzimele regleaz transformrile organice, att sintezele (anabolism) ct i degradrile (catabolism). Poart numele de catalizatori. - proteinele structurale formeaz armtura i tramele (citoscheletul celulei) spaiilor intracelulare n care celulele se scald. Altele contribuie la formarea acestei reele de comunicare chimic care asigur legtura dintre celule i organe, i prin informaia constant a prilor, permite meninerea ansamblului ntr-o stare stabil numit homeostazie. Diverse tipuri de proteine particip la formarea acestei reele. Unele dintre acestea cum sunt hormonii, constituie semnalele. Altele formeaz receptorii care recunosc semnalele. Astfel activai, receptorii declaneaz o serie de reacii pentru a rspunde la informaia pe care au primit-o. Nu toate semnalele i toi receptorii reprezint substane proteice. Poate fi vorba de alte molecule, cum ar fi polizaharide sau de lipide cum ar fi prostaglandinele. Semnalele i receptorii pot i ele s aib o structur complex cu o parte proteic i alta nonproteic. - anticorpii reprezint sistemul defensiv cu rol n aprarea organismului la agresiunea extern la care-i supus. Aceste molecule sunt controlate i sintetizate de gene. 2.6. Reglajul genetic Genele codific secvenele aminoacizilor care formeaz mii de proteine din care sunt alctuite organismele. Proteinele creeaz sistemul osos, muscular, endocrin, digestiv, sistemul imun i cel mai important pentru comportament, sistemul nervos. Genele nu codific n mod direct comportamentul, ci variaii ale ADN, creeaz diferene n aceste sisteme fiziologice ce pot afecta comportamentul. Genele nu promoveaz orbete produsul lor, adic proteinele. Cnd produsele genelor sunt necesare celulei, se sintetizeaz multe copii ale ARNm astfel, rata sintezei ARNm este sczut. Chiar prin citirea acestei fraze se modific rata transcripiei genelor pentru sinteza neurotransmitorilor. Pentru c ARNm are o existen doar de cteva minute i apoi nu mai este

54 translat n proteine, modificarea ratei de transcripie a ARN m este folosit pentru controlul genelor. n anumite cazuri, intronii pri ale genelor care sunt transcrii n ARN dar apoi matisai nainte ca ARNm s prseasc nucleul regleaz transcripia genei. Singura funcie a multor gene este de a regla transcripia altor gene mai degrab dect s codifice pentru proteine. Fig. 2.16. nfieaz felul n care funcioneaz reglarea genetic. Multe gene includ secvene reglatoare care n mod normal blocheaz gena pentru a fi transcris. Dac o molecul specific se leag de secvena reglatoare, aceasta va derepresa gena, elibernd-o pentru transcripie.

Gena 1

Gena 2

ADN Secvena reglatoare A secven transcriptibil secvena Secven reglatoare B transcriptibil + Factorul de transcripie A

Factorul de transcripie A Se poate lega de secvena Reglatoare A

Factorul de transcripie A se poate ataa de secvena reglatoare B

ADN Transcripie ARN N-are loc transcripia

Fig. 2.16. Expresia transcriptibil a unei gene este controlat de ctre un factor de transcripie care se leag de o secven reglatoare specific. n realitate, acioneaz concertat o mulime de factori de transcripie pentru a controla expresia unei anumite gene la nivelul promotorului. De cele mai multe ori, reglarea genei implic mai multe mecanisme care acioneaz ca un comitet votnd asupra creterii ori descreterii transcripiei. Adic, mai muli factori de transcripie acioneaz concertat pentru reglarea ratei de transcripie specific ARN m. Mecanisme similare conduc de asemenea la modificri ale dezvoltrii pe termen lung. ntrebarea cheie asupra dezvoltrii este, cum are loc diferenierea; ncepem viaa ca o singur

55 celul i ajungem la trilioane de celule, toate avnd acelai ADN dar cu o mulime de funcii diferite. Anumite aspecte de baz a dezvoltrii sunt programate n gene. De pild, noi avem 38 gene homeotice (Hox-gr.homoios=similar, asemntor) ce conine o secven similar (homeobox), format din 180 pb i localizat la captul 5, la majoritatea animalelor. Ele manevreaz i coreleaz sincronizarea dezvoltrii diferitelor pri ale corpului. Cu toate acestea, n cea mai mare parte, dezvoltarea nu depinde n exclisivitate de gene. De pild, o mie de diferite molecule trebuie s fie sintetizate ntr-o secven specific ntr-o jumtate de or ct dureaz ciclul de via a unei bacterii. Se presupune c aceast sintez secvenial este programat genetic, adic cu gene programate s intre n funcie la momentul potrivit. Cu toate acestea, secvenele etapelor nu sunt programate n ADN. Mai degrab, ratele transcripiei ADN depind de produii transcripiei anterioare a ADN i de experien. S lum n consideraie alt exemplu: cnd psrile cnttoare sunt expuse pentru prima oar la cntecul speciei lor, experiena determin modificri n expresia unui set de gene din celulele creierului ce codific proteine care regleaz transcripia altor gene din neuronii creierului anterior psrilor cnttoare. O nou i captivant tehnologie este capabil de a evalua n mod simultan gradul de expresie a mii de gene. Aceast tehnologie poart nummele de DNA chips i se folosesc pentru a creea instantanee a expresiilor coordonate a mii de gene ca rspuns la agenii de mediu: droguri, sau n experiene cum ar fi nvarea sau dezvoltare. Studiile privind ADN i ndreapt atenia asupra manipulrii mediului cum ar fi influena drogurilor, studii care vor conduce la alte cercetri ca interaciunile dintre variaiile genetice i de mediu ca diferene ntre indivizi ce se observ n expresia genei ca rspuns la manipulrile mediului. Problema esenial este c o mulime de gene regleaz transcripia a altor gene ca rspuns att la mediul intern ct i la cel extern. Acum se crede c mult mai mult ADN este investit n genele reglatoare dect n genele structurale care codific pentru proteine. Cu toate c genetica comportamentului s-a preocupat n primul rnd de genele structurale, metodele sale sunt la fel de adecvate pentru detectarea variaiunilor genetice care se ivesc din reglarea genei. De exemplu, gemenii identici vor avea gene identice pentru procesele reglatoare genetice care vor fi codificate n ADN n momentul concepiei. Modificrile rezultate n reglarea genei ca rspuns la influena mediului, poate s difere pentru gemenii identici i vor fi atribuite pe bun dreptate mediului.

56 2.7. Cromozomii Progresele din domeniul citologiei, studiul celulei i a componenilor celulari, a condus la o realizare major n nelegerea naturii fizice a ereditii. Cromozomii sunt structuri celulare dinamice i constante, cu funcii citologice i genetice eseniale. Cromozomii eucariotelor sunt constituii din cromatin, nume colectiv dat cromozomilor n interfaz, despiralizai. n interfaz, cromatina are rol n transmiterea informaiei genetice de la o molecul de ADN la alta, precum i de la ADN la ARN m. Cromatina reprezint un complex, alctuit din ADN, histone, proteine nehistonice i puin ARN ct i ioni de calciu i magneziu care formeaz cromozomii. Exist sub dou forme: dens (heterocromatin) i cromatin dispersat (eucromatin). ADN-ul din eucromatin este format n special din secvene nucleotidice unice, dar i din secvene repetitive care servesc ca situsuri de iniiere i de stopare a transcripiei, precum i ca puncte de mpachetare pentru meninerea structurii cromozomiale n timpul diviziunii celulare. ADN heterocromatic este format n mare parte din ADN repetitiv. Proteinele cromozomiale sunt histone, proteine bazice i conin peste 20% aminoacizi bazici, n special arginin i lizin. Se cunosc patru tipuri de histone: H1, H2, H3 i H4. Histonele au rol n stabilitatea dublului helix de ADN, represarea transcripiei genelor prin legarea lor de ADN. Proteinele cromozomiale nehistonice sunt proteine acide, bogate n acid glutamic i acid aspartic. Ele ndeplinesc rolul de reglatori ai transcripiei genice. Datorit marilor progrese realizate n ultimele decenii avem o nou imagine a organizrii cromatinei. Ea este format din subuniti repetate, numite nucleozomi. Un nucleozom este o structur cilindric, turtit, alctuit din 8 molecule de histone globulare, (un octamer) 2 (H2A + H2B + H3 + H4). n jurul acestui nucleu se desfoar ADN-ul. Segmentul ADN dintre doi nucleozomi succesivi are o lungime variabil de cteva zeci de perechi de nucleotide i este asociat cu histone H 1; acestea sunt situate la exterior deoarece protejeaz, mai bine dect celelalte tipuri de histone, ADN-ul de atacul ADN-azelor, avnd i un rol structural. Aceste structuri globulare sunt dispuse regulat i legate ntre ele prin filamente de ADN internucleosomal, realiznd n ansamblu aspectul unui colier de perle. Fibrele mai groase (cu diametrul de 250-300 ) se formeaz prin spiralizarea n selenoid a fibrelor subiri. Pornind de la ADN, condensarea general este de circa 7000 ori pn la 250.000 de ori n cromozomul metafizic. Aa se explic cum moleculele de ADN extinse de la nivelul cromozomilor umani avnd o lungime total de aproximativ 2 m/celul, pot fi adpostite la nivelul celor 46 de cromozomi a cror lungime total este de pn la 220 m. La nceputul diviziunii (profaz) fibrele de cromatin realizeaz o nou spiralizare, mult mai intens, se plicatureaz, se condenseaz, devenind vizibile sub form de cromatide i cromozomi. Fiecare cromatid este

57 alctuit dintr-o singur molecul de ADN, continu (nentrerupt nici la centromer), fixat la capete (telomere). Aceast molecul de ADN se condenseaz puternic prin spiralizare i/sau plicaturare, pentru a realiza sub form de cromatide i cromozomi, mpachetarea regulat a materialului genetic (ADN), uurnd i protejnd distribuia (segregarea) sa prin diviziune, n celulele fiice. La sfritul telofazei, fenomenele sunt reversibile, ntruct cromozomii se despiralizeaz i devin filamente de cromatin. Cromatidele au n lungul lor o structur heterogen sub forma unor benzi. Ele sunt determinate de: tipul i cantitatea de ADN, interaciunea ADN cu proteinele cromozomiale, gradul de condensare. Distribuia benzilor este precis, specific fiecrui cromozom i identic la toi indivizii speciei. Cromozomii din cariotipul uman aflai n metafaz conin 400 benzi, n prometafaz 900 benzi, iar n profaz 1700 benzi. n funcie de tehnica folosit se pot evidenia urmtoarele tipuri de benzi cromozomiale: - G prin colorarea Giemsa; - Q se coloreaz cromozomii metafizici cu quinacrin (substan fluorescent); - C se evideniaz cromatina constitutiv din vecintatea centromerilor prin denaturare termic; - R se pun n eviden benzile ce au dispoziie invers fa de benzile G i Q. Benzile G i Q au o dispoziie identic (se suprapun). Exist i alte tipuri de benzi cum ar fi benzile din regiunile telometrice, la extremitatea braelor cromozomale, aa-numitele benzi T. Fiecare bra cromozomal este constituit din regiuni, una sau mai multe, i fiecare regiune este format din benzi succesive colorate sau necolorate, n funcie de tehnica folosit. Ca atare nu exist regiuni nebandate (fig. 2.17). Un cromozom metafizic este format din dou cromatide surori unite la nivelul centromerului. Regiunea centromeric a cromozomului mitotic este format din constricia primar care unete cele dou cromatide surori i de doi kinetocori. Kinetocorii sunt situsurile de ancoraj a cromatidelor de microtubulii fusului de diviziune. Centromerul are poziia constant n fiecare cromozom i constituie unul din markerii citogenetici caracteristici pentru identificarea cromozomilor.

58
Centromer ADNr Heterocromatin noncentromeric

Fig. 2.17. Cariotipul uman.

59 n funcie de poziia centromerului la om, exist trei tipuri de cromozomi: metacentrici cu centromerul situat median; - submetacentrici cu centromerul situat submedian spre captul braelor scurte; - acrocentrici cu centromerul localizat foarte aproape de captul braelor scurte. Acrocentricii pot prezenta satelii (formaiuni mici, rotunde situate la extremitatea anumitor cromozomi (D i G) legai de corpul cromozomului printr-un filament subire ce conine genele care codific ARNr 18 S i 28 S (fig. 2.18.).

(a)

(b)

(c)

Fig. 2.18. Tipuri de cromozomi:(a) Metacentrici; (b) Submetacentrici; (c) Acrocentrici Tot n funcie de poziia centromerului, cromozomul are dou brae: unul scurt notat cu p i altul lung notat cu q. Capetele braelor (cromatidelor) cromozomiale se numesc telomere i ndeplinesc urmtoarele funcii: - sunt asociate cu membrana nuclear - au rol n organizarea cromatinei i faciliteaz iniierea mperecherii cromozomilor n meioz; - intervin n replicarea cromozomilor. Cariotipul uman (totalitatea cromozomilor unui individ sau grup de indivizi, populaie sau specie, ordonai dup criterii precise: lungime, poziia centromerului, constricii secundare, satelii, numrul i poziia benzilor) normal conine 23 de perechi de cromozomi, 22 de perechi sunt autosomi, iar o singur pereche sunt cromozomi de sex (heterozomi): XX la femeie i XY la brbat. Celulele somatice, adic totalitatea celulelor corpului n afar de cele sexuale, conin dou seturi de cromozomi, unul de la mam (23 cromozomi) i altul de la tat (23 cromozomi). Cromozomii unei perechi, cu origine dubl, nu sunt identici ci similari sau omologi. Pe baza a trei parametrii: lungimea cromozomilor, poziia centromerului i prezena sau absena sateliilor, cromozomii umani sunt mprii n 7 grupe.

60 Capitolul 3 CAPACITATEA COGNITIV GENERAL Capacitatea cognitiv general este una dintre cele mai studiate domenii din genetica comportamentului. Aproape toate aceste cercetri genetice sunt bazate pe un model, numit modelul psihometric, care consider aptitudinile cognitive ca fiind organizate n mod ierarhic (Carroll, 1993) de la teste specifice la factori principali (generali) i de aici la capacitatea cognitiv general, adesea numit g.
Capacitatea cognitiv general (g)

Capaciti cognitive specifice

Teste

Fig. 3.1. Modelul ierarhic al capacitilor cognitive Exist sute de teste ce privesc diferite (diverse) abiliti cognitive, cum ar fi capacitatea verbal, capacitatea spaial, memoria i viteza de procesare (prelucrare a informaiei). Expresia capacitatea cognitiv general sau g, este preferabil cuvntului inteligen pentru c ultimul are multe semnificaii n psihologie i n limbajul general (Jensen,1994). Majoritatea oamenilor sunt familiarizai cu testele de inteligen adesea numite C.I. (coeficient de inteligen). Aceste teste evalueaz n mod specific mai multe capaciti cognitive care realizeaz un scor total ce reprezint n mod rezonabil indicele pentru g. De exemplu, testele de inteligen Wechsler, larg folosite n clinici, include 10 subteste cum ar fi: vocabularul, completarea unei figuri (prin indicarea a ceea ce lipsete din figur), analogii i cuburi colorate pentru a produce un model ce se potrivete cu desenul. n contextul cercetrii, g este n mod obinuit derivat prin folosirea unei tehnici ce se numete coeficient de analiz

61 (factor analysis) i apreciaz testele n mod difereniat, potrivit cu contribuia lor la g. Aceast msurare poate fi considerat ca o medie a corelaiei unui test cu fiecare din celelalte teste. Contribuia unui test la valoarea lui g este asociat la complexitatea operaional pe care o evalueaz (apreciaz, estimeaz): cu ct sunt mai complexe procesele cognitive, cum ar fi raionamentele abstracte cu att indicii pentru g vor avea o superioritate fa de procesele cognitive mai puin dificile cum sunt discriminrile senzoriale simple. g este cel mai bun anticipator (prezictor) psihologic al realizrii educaionale i al succesului profesional (Jensen,1993). Predicia lui n ceea ce privete succesul profesional crete odat cu complexitatea cognitiv cerut de funcie/meserie. 3.1. Genetica capacitii cognitive Francisc Galton (1822-1911) a realizat primul studiu sistematic asupra motenirii capacitii mentale evalund aptitudinile unor contemporani emineni i a rudelor acestora din toate domeniile vieii sociale, indicnd c tendina spre eminen este familial i apare mai probabil la rudele apropiate, descrescnd o dat ce gradul de rudenie devine mai ndeprtat. Galton i-a dat seama de o posibil obiecie c rudele persoanelor eminente mpart avantajele sociale, educaionale i financiare. Unul dintre contra-argumentele sale a fost c o mulime de oameni s-au ridicat la un nalt grad de la o condiie umil. Cu toate acestea, astfel de contra-argumente nu justific azi opinia lui Galton c geniile se datoreaz doar ereditii care, predomin enorm asupra influenei mediului. Totui, lucrarea lui a fost esenial (fundamental) prin dovedirea gradului de variaie (schimbare, diferene) n comportamentul uman i prin sugerarea c ereditatea st la baza variaiei coportamentale. Pentru acest motiv, Galton poate fi considerat printele geneticii comportamentale. De asemenea, demi-vrul lui Ch. Darwin, a neles c evoluia depinde de ereditate i c ereditatea afecteaz comportamentul uman. Tot el sugereaz metodele majore de studiu n genetica comportamentului, familia, gemenii i modelele de adopie, i a condus primul studiu sistematic asupra familiei artnd c trsturile de comportament se transmit n familie. Galton a inventat coeficientul de corelaie (notat cu r), una dintre cele mai importante noiuni n statistica tuturor tiinelor, pentru a cuantifica gradul de similitutide ntre membrii familiei. 3.1.1. Capacitatea cognitiv general Multe trsturi psihologice reprezint dimensiuni cantitative, aa cum sunt trsturile fizice ca nlimea, greutatea sau trsturile biomedicale, cum ar fi presiunea sanguin. Dimensiunile cantitative sunt adesea distribuite n mod continuu sub binecunoscuta curb

62 gaussian, cu cele mai multe persoane situate la mijloc i indivizii mai puini la numr ctre extreme. Capacitatea cognitiv general este o dimensiune cantitativ i se desfoar la nivel familial. De exemplu, prinii cu rezultate superioare la testele de inteligen tind s aib copii cu rezultate superioare mediei. Statistica trsturilor cantitative necesit descrierea gradului de asemnare a familiei. Cu aproximativ 100 de ani n urm, Fr. Galton, printele geneticii comportamentale, a abordat aceast problem descriind similitudinea familial pentru trsturi cantitative, dezvoltnd o noiune statistic pe care a numit-o co-relaie, folosit apoi pe scar larg ca i coeficient de corelaie (notat cu r) noiune cu care psihologii, sociologii i geneticienii sunt de mult vreme familiarizai. El reprezint gradul de similitudine ntre valorile gsite la msurarea unei caracteristici la doi subieci supui comparaiei. Sau mai curnd, ntruct este vorba de o noiune statistic, ntre valorile gsite ntr-o ntreag serie de comparaii n interiorul perechilor. Corelaia este de fapt un indiciu a gradului de asemnare care merge de la 0,0 ce indic lipsa asemnrii, pn la 1,0 indicnd o asemnare perfect. Corelaiile pentru rezultatele testului de inteligen arat c aceast asemnare n cadrul familiei depinde de gradul lor de nrudire genetic. Corelaia testului de inteligen pentru perechile de indivizi luai la ntmplare din populaie este de 0,00. Corelaia pentru veri este de aproximativ 0,15; pentru demifrai care au doar un printe n comun corelaia este de circa 0,30. Pentru frai adevrai, care au ambii prini n comun, corelaia este de 0,45, aceast corelaie este similar cu aceea dintre prini i copii. Rezultatul corelaiei pentru gemenii fraternali (DZ) este de aproximativ 0,60 iar gemenii identici (MZ) se coreleaz aproximativ 0,85. Soii i soiile se coreleaz aproximativ 0,40 care are implicaii n interpretarea corelaiilor la frai i la gemeni. Schizofrenia i capacitatea cognitiv general sunt exemple ale unor trsturi complexe care sunt influenate de gene multiple i de ctre factorii multipli ai mediului. Efectele genelor multiple duc la trsuturi cantitative ceea ce reprezint temelia unei ramuri a geneticii numit genetica cantitativ. Modelul genelor multiple explic n mod adecvat asemnrile rudelor. Dac factorii genetici afecteaz trsturi cantitative, similitudinea fenotipic a rudelor crete odat cu creterea gradului de nrudire genetic. Rudele de gradul I, prini, copii au o similaritate genetic de 50%. Cea mai simpl cale de a nelege aceast relaie este aceea c descendenii prinilor motenesc jumtate din materialul genetic al fiecrui printe. Dac un copil motenete o alel particular de la un printe urmtorul copil are o ans de 50% de a moteni aceeai alel.

63

nrudirea genetica
1 0.8 Corelatia 0.6 0.4 0.2 0 nenrudit (0%) rude de gradul III (12,5%) rude de gradul II (25%) rude de gradul I (50%) gem eni fraternali (50%) gem eni identici (100%)

Fig. 3.2. Asemnarea pentru capacitatea cognitiv general crete odat cu nrudirea genetic.
Strbunic (12,56%) Bunic (25%) Tata (50%) Demifrai (25%) Frai (50%) CAZUL INDEX Nepoi (25%) Fiu de nepot (12,5%) Copii (50%) Nepoi de bunic (25%) Strnepot (12,5%) Fratele bunicului (12,5%) Unchi (25%) Vr primar (12,5%)

Gemeni identici (100%)

Fig. 3.3. nrudirea genetic: rudele pe linia brbtesc a cazului index (proband). Fig. 3.3. ilustreaz gradul de nrudire genetic pentru tipurile cele mai obinuite de rude folosind ca exemplu linia brbteasc. Rudele sunt prezentate n relaie cu un individ plasat central, cazul index. Ilustraia se ntinde trei generaii n urm i trei generaii nainte. Rudele de gradul I (tat-fiu) care au un procent de 50% similitudine genetic sunt fiecare doar la o distan de o treapt fa de cazul index. Rudele de gradul II (de exemplu: unchi) sunt la o distan de dou trepte i au doar jumtate (25%) similitudine genetic fa de rudele de gradul I, iar rudele de gradul III (de exemplu: veri) sunt la trei trepte deprtare i doar cu o similitudine

64 genetic de 12,5% adic jumtate fa de rudele de gradul II. Gemenii identici reprezint un caz special pentru c ei sunt identici din punct de vedere genetic. Dou experimente ale naturii reprezint calul de btaie al geneticii coportamentului care clarific sursele genetice i ambientale ale similitudinii familiale. Unul reprezint studiul gemenilor care, compar gradul de asemnare ntre gemenii monozigoi, care sunt identici genetic, cu gradul de asemnare dintre perechile de gemeni fraternali (dizigoi) care, ca i ceilali frai prezint 50% similitudine genetic. Al doilea se refer la studiul adopiei, care separ influenele genetice de cele de mediu. De exemplu, cnd prinii biologici renun la copiii lor n favoarea adopiei chiar la natere, orice asemnare dintre aceti prini i copiii lor adoptai poate fi atribuit ereditii comune mai degrab dect mediului comun pe care-l mpart cu prinii adoptivi, iar asemnarea dintre adoptivi i copiii lor adoptai este atribuit mediului comun i nu ereditii. Aa cum se va vedea mai departe, rezultatele obinute din studiul gemenilor i a adopiei indic faptul c factorii genetici joac un rol major n similitudinile familiale n cazul schizofreniei i a capacitii cognitive. Modelul de motenire pentru aceast complex tulburare ct i pentru dimensiunile continue n cazul abilitii cognitive este diferit de cel vzut pentru trsturile determinate monogenic (de o singur gen) aa cum a fost cazul n maladia Huntington, PKU sau daltonismul pentru c sunt implicate gene multiple i factori multipli ambientali. Cu toate acestea, esena teoriei geneticii cantitative este c trsturile complexe pot fi influenate de o mulime de gene dar, fiecare gen n parte este motenit potrivit legilor mendeliene. Metodele geneticii cantitative, n special studiile de adopie i a gemenilor, poate detecta influena genetic n cazul trsturilor complexe. Metodele geneticii cantitative pentru studierea comportamentului uman nu sunt att de remarcabile sau directe ca i studiile de selecie sau cele referitoare la descendenii inbred (animale rezultate prin consangvinizare i care la captul ctorva zeci de generaii devin homozigoi pentru cvasi-totalitatea genelor lor). Studiul comportamentului uman exclude, prin imposibilitatea folosirii populaiilor genetice definite cum este cazul liniilor inbred la oareci sau s manipuleze mediul experimental, cercetarea uman este limitat s studieze variaiile genetice naturale i pe cele de mediu. Cu toate acestea, adopia i gemealogia (studiul gemenilor) furnizeaz situaii experimentale care pot fi utilizate n testarea influenei relative a ereditii i a mediului. Aa cum s-a mai menionat, intensificarea recunoaterii importanei geneticii n ultimele dou decade este una din cele mai impresionante schimbri n psihologie. Aceast schimbare se datoreaz n mare parte acumulrii de date consistente din cercetrile

65 adopiilor i a gemenilor care au relevat rolul important pe care-l are componenta genetic chiar i n cazul unor trsturi psihologice complexe. 3.1.2. Modele de adopie Calea cea mai direct de a clarifica sursele genetice i de mediu a similitudinii familiale implic adopia. Adopia creeaz perechi de indivizi nrudii genetic care, mpart un mediu familial comun. Asemnarea lor apreciaz contribuia geneticii la similitudinea familial. Adopia, produce de asemenea membrii familiali care mpart mediul familial dar care genetic nu sunt nrudii. Asemnarea lor estimeaz contribuia mediului familial la similitudinea familial. Trebuie de notat faptul c analizele geneticii cantitative nu evalueaz n mod direct att genele ct i factorii specifici ai mediului. O direcie important pentru cercetarea viitoare a geneticii i a mediului n design-ul geneticii cantitative. De exemplu, s lum n consideraie prinii i copiii. Prinii ntr-un studiu familial sunt prini genetici i ambientali prin aceea c ei mpart att ereditatea ct i mediul cu copiii lor. n procesul de adopie rezult prini genetici i prini ambientali. Prinii genetici sunt prini care au renunat la copilul lor pentru adopie curnd dup natere. Asemnarea dintre prinii biologici i descendentul lor adoptat n alt parte estimeaz contribuia genetic la gradul de similitutide printe-descendent. Prinii ambientali sunt prinii adoptivi care adopt copii nenrudii cu ei. n lipsa plasamentului selectiv, asemnarea dintre prinii adoptivi i copiii lor adoptai estimeaz n mod direct contribuia mediului la similitudinea prini-copii. Se pot de asemenea studia frai genetici i frai ambientali precum i prinii acestora. Fraii genetici sunt fraii adevrai, adoptai separat, curnd dup natere i crescui n familii diferite. Fraii ambientali sunt copii nenrudii genetic adoptai timpuriu n aceeai familie adoptiv. Pentru cele mai multe trsturi psihologice care au fost evaluate n studii de adopie, factorii genetici par s fie importani. De exemplu, fig. 3.4. rezum rezultatele adopiei pentru capacitatea cognitiv general. Prinii genetici i copiii lor ct i demifraii genetici seamn ntre ei n mod semnificativ chiar dac ei sunt adoptai separat i nu-i mpart mediul familial. Se poate abserva c ereditatea explic aproximativ jumtate din asemnarea prini genetici plus ambientali i frai-surori. Cealalt jumtate a similitudinii familiale pare s fie explicat de mediul familial comun, apreciat, direct prin asemnarea dintre prini adoptivi i copiii adoptai i ntre fraii i surorile adoptive. Cercetri recente relev faptul c influena mediului comun asupra capacitii cognitive descrete n mod spectaculos de la copilrie la adolescen.

66

genetici + ambientali

genetici

ambientali

Fig. 3.4. Rezultatele adopiei indic c asemnarea familial pentru capacitatea cognitiv se datoreaz att asemnrilor genetice ct i celor ambientale. Rudele genetice se refer la rudele genetice adoptate separat. Rudele ambientale se refer la indivizi nenrudii genetic, adoptai mpreun. Unul dintre cele mai surprinztoare rezultate din cercetarea genetic este c, pentru cele mai multe trsturi psihologice altele dect abilitatea cognitiv, asemnarea dintre rude este explicat prin ereditatea lor comun mai degrab dect prin mediul lor comun. De exemplu, riscul pentru schizofrenie este la fel de mare pentru copiii prinilor schizofrenici fie c sunt crescui de prinii lor biologici, fie de ctre prinii adoptivi chiar de la naterea copiilor. Aceast constatare indic faptul c mediul familial comun nu contribuie ntr-un mod important la similitudinea familial. Aceasta nu nseamn c mediul sau chiar mediul familial este neimportant. Cercetrile din domeniul genetici cantitative, cum ar fi studiile de adopie furnizeaz cele mai bune dovezi disponibile pentru a evidenia influena mediului. Riscul pentru rudele de gradul I al probanzilor schizofrenici care, au o similitudine genetic de 50% este doar de aproximativ 10%, nu de 50%. 3.1.3. Modelul gemenilor O alt metod major folosit pentru a lmuri sursele genetice de cele ambientale n aprecierea similitudinii familiale implic studiul gemenilor. Gemenii univitelini, numii i monozigoi (MZ) pentru c ei deriv dintr-un singur zigot i sunt din punct de vedere genetic identici. Dac factorii genetici sunt importani pentru o trstur, aceste perechi de indivizi identici genetic trebuie s fie mai asemntori comportamental dect rudele de gradul I, care sunt doar 50% similari din punct de vedere genetic. n mod obinuit nu se prefer comparaii directe ntre germenii identici i frai/surori obinuii/te sau alte grade de rudenie, natura a asigurat un grup mai bun de comparaii: gemenii fraternali (dizigoi sau DZ). Spre deosebire de

67 gemenii identici, gemenii fraternali se dezvolt din ovule fecundate separat. Ei reprezint rude de gradul I, avnd n comun 50% din motenirea genetic fiind ca doi frai obinuii dar dezvoltai concomitent. Stabilirea caracterului mono sau dizigotic al sarcinii gemelare se face cel mai precis prin studiul markeri-lor ADN. Dac o pereche de gemeni difer pentru oricare dintre markeri, ei trebuie s fie fraternali pentru c gemenii identici sunt identici genetic i nu prezint diferene n ceea ce privete examinarea marker-ilor. Trsturile fizice cum ar fi culoarea ochilor, culoarea prului i textura lui pot fi folosite pentru a diagnostica caracterul zigoiei la fel ca unele caractere condiionate de o singur gen: grupa de snge, enzime, proteine serice sau a unor caractere cantitative-dermatoglitele, pigmentaie, nlime, etc. Gemenii identici rezult dintr-un singur ovul fecundat care se divide din motive necunoscute, producnd doi (sau uneori mai muli) indivizi genetici identici. Pentru circa 1/3 a gemenilor identici, zigotul se divide n primele cinci zile de la fecundaie n timp ce se deplaseaz spre uter. n acest caz, gemenii identici vor avea placenta i sacul corionic propriu. n 2/3 din cazuri, separaia apare dup implantarea sa n placent astfel c gemenii vor avea o singur placent i un sac corionic i amniotic comun. Gemenii identici care mpart acelai corion pot fi mai asemntori pentru anumite caractere psihologice fa de gemenii identici care nu mpart acelai corion. Frecvena gemenilor crete odat cu vrsta mamei i poate fi motenit n unele familii, difer considerabil de la o ar la alta. Folosirea pe scar larg a medicamentelor fertilizatoare determin apariia ntr-un numr mai mare a gemenilor fraternali pentru c medicamentele faciliteaz ovulaia dubl. n S.U.A incidena este de 1,08% la albi i 1,36% la negri. Aproximativ 70% sunt de tipul bizigot i 30% de tipul monozigot. Dei apariia tripleilor este neobinuit /1/7600 de sarcini), naterea de cvadrupli, quintupli este mult mai rar. n ultimii ani numeroase nateri cu sextupli au aprut mai frecvent la mame care au luat gonadotropine pentru a stopa ovulaia (anticoncepionale). Gemenii conjugai siamezi rezult prin separarea trzie, dup aproximativ dou sptmni i se nasc gemeni parial fuzionai (toracopagi, pigopagi, craniopagi, unii prin torace, bazin, respectiv craniu). Unii din aceti gemeni conjugai beneficiaz de separare chirurgical. Jumtate din perechile de gemeni fraternali sunt de acelasi sex i jumtate sunt perechi de sex opus. Studii ale gemenilor n mod curent folosesc perechi de gemeni fraternali de acelai sex pentru c reprezint un grup de comparaie mai bun pentru perechile de gemeni identici, care sunt ntotdeauna perechi de acelai sex. Dac factorii genetici sunt importani pentru o trstur, gemenii identici trebuie s fie mai asemntori dect gemenii fraternali. Cu toate

68 acestea, cnd exist o mai mare similaritate a gemenilor MZ este posibil c aceast asemnare este cauzat mai degrab de ctre mediu dect de ereditate. Aproximativ 1 din 85 nateri sunt gemelare. Exist o lege numit legea lui Hellin dup care la fiecare 87 de sarcini gemelare una este triplet (triplei) i la fiecare 87 sarcini triple una este cvadrupl (cvadruplei). Din toate perechile de gemeni aproximativ 1/3 sunt gemeni identici, 1/3 sunt gemeni fraternali de acelai sex, i cealalt treime sunt gemeni fraternali de sex opus. 3.1.4. ncruciarea asortativ (cstoria preferenial) Proverbele arhaice sunt uneori contradictorii. Se atrag contrariile? Studii ale cstoriilor asortative sau a perechilor similare din punct de vedere fenotipic au artat c sunt ntr-o direcie pozitiv n sensul c indivizii care se cstoresc au tendina s fie similari n anumite caracteristici. n populaiile umane cstoriile asortative sunt obinuite. Cea mai nalt valoare a corelaiei dintre so i soie este de aproximativ 0,75% i se refer la vrst. Cu toate acestea, dei sunt anumite cstorii asortate pozitiv pentru caractere fizice, corelaiile dintre soi sunt relativ sczute, aproximativ 0,25% pentru nlime i circa 0,20 pentru greutate. Corelaia soilor pentru personalitate este chiar mai mic, n jur de 0,10 la 0,20 (Vandenberg,1972). Cstoriile asortate pentru g sunt substaniale, cu o corelaie medie a soilor de aproximativ 0,40. n parte, soii se selecteaz unul pe altul pentru g pe baza educaiei. Ei se coreleaz aproximativ 0,60 pentru educaie, adic o corelaie de circa 0,60 cu g. Cstoriile asortate sunt importante pentru cercetarea genetic ntruct acestea cresc variana genetic n populaie. De exemplu, dac partenerii se cstoresc la ntmplare n relaie cu nlimea, femeile nalte sunt la fel dispuse s se cstoreasc cu brbai scunzi ca i cu cei nali. Descendenii cstoriei femeie nalt cu brbat scund vor avea n general o nlime moderat. Totui, pentru c exist cstorii asortate pentru nlime, copiii care au o mam nalt este foarte probabil s aib i un tat nalt i atunci aceti descendeni vor fi dup toate probabilitile mai nali dect valoarea medie. Acelai lucru se ntmpl i cu prini scunzi. n acest fel, cstoriile asortive pozitive cresc variana prin aceea c descendenii difer mai mult fa de valoarea medie dect dac ar rezulta din cstorii la ntmplare. Chiar dac corelaia dintre soi este modest, cstoriile asortive pot n mare msur s creasc variabilitatea genetic ntr-o pupulaie, pentru c efectele sale se acumuleaz generaie dup generaie. Cstoriile asortate sunt de asemenea importante pentru c ele afecteaz aprecierea/estimarea heritabilitii. Ele mresc corelaiile pentru rudele de gradul I.

69

3.1.5. Variana genetic neaditiv Variana genetic neaditiv afecteaz de asemenea aprecierea heritabilitii. De exemplu, cnd dublm diferena de corelaie dintre gemenii MZ i DZ. Valoarea medie a corelaiei pentru g este de 0,86 pentru gemenii identici i 0,60 pentru gemenii fraternali; dublnd diferena dintre MZ i DZ corelaiile estimeaz heritabilitatea ca fiind de 52%. Pentru a estima heritabilitatea, se presupune c efectele genetice sunt n mare msur aditive. Efectele genetice aditive au loc cnd alelele unui locus sau a mai multor loci prezint o aciune aditiv, determinat de alele cu efect cantitativ diferit care afecteaz comportamentul. Totui, uneori efectele alelelor pot fi diferite n prezena altor elele. Aceste efecte interactive nealelice se numesc variane genetice nonaditive n care efectul alelelor sau a diferiilor loci interacioneaz. Dominana reprezint un efect genetic neaditiv n care alelele de la un locus mai degrab interacioneaz dect s aib o aciune aditiv n afectarea comportamentului. Dac are loc dominana, valoarea genotipului parental se datoreaz anumitor combinaii ale alelelor de la un locus. Descendenii nu pot primi ambele alele de la un printe. Astfel, ei vor fi ntr-o oarecare msur diferii fa de prinii lor. Dominana, deci, este o interaciune nonaditiv a alelelor de la un singur locus. Cnd lum n considerare mai muli loci, este necesar s lum n considerare posibilitatea c o anumit alel interacioneaz nu numai cu alela de la acelai locus de pe cromozomii omologi, dar de asemenea cu alelele de la loci diferii. Acest tip de interaciune dintre genele de la loci diferii se numete epistazie. Cu alte cuvinte, dominana este o interaciune intralocus, iar epistazia este o interaciune interlocus. De exemplu, s lum n consideraie doi loci (A i B) care afecteaz un caracter fenotipic. O anumit combinaie a alelelor din locusul A i o alt combinaie a alelelor n locusul B poate influena fenotipul ntr-un fel care nu-l poate explica efectele aditive i cele de dominan. Epistazia se refer la astfel de efecte. Variana genetic aditiv este cea care ne face asemntori cu prinii i reprezint materia prim pentru selecia natural. Noi ne asemnm cu prinii notri n msura n care fiecare alel pe care o avem n comun cu prinii notri are un efect aditiv cu valoarea medie. Pentru c nu avem exact aceeai combinaie de alele ca a prinilor notri (noi motenim doar jumtate din perechile de gene alele ale prinilor), noi suntem diferii fa de prinii notri pentru interaciunile nonaditive ca rezultat al dominanei sau a epistaziei. Singurele rude care vor semna unul cu altul pentru toate efectele dominaei i epistaziei sunt gemenii identici, pentru c ei sunt identici pentru toate combinaiile genelor. Pentru acest considerent, semnul

70 distinctiv a variaiei genetice nonaditive este c rudele de gradul I sunt mai puin de 50% aa de asemntoare ca i gemenii MZ. n cazul valorii g, corelaiile sugereaz c influenele genetice sunt n mare msur aditive. De exemplu, rudele de gradul I sunt aproape pe jumtate aa de asemntori ca i gemenii MZ. Prezena dominanei poate fi observat din studiile de consangvinizare (cstorii ntre indivizi nrudii genetic). Descendenii consangvinizrii vor moteni mult mai probabil aceleai alele la oricare locus. Astfel, consangvinizarea face mult mai probabil ca dou copii rare ale alelelor recesive s fie motenite, incluznd tulburri recesive duntoare. n acest sens, consangvinizarea reduce heterozigoia prin redistribuirea heterozigoilor ca homozigoi dominani i homozigoi recesivi, alternd de asemenea valoarea medie a fenotipului ntr-o populaie pentru c frecvena homozigoilor recesivi pentru o tulburare recesiv duntoare crete cu consangvinizarea, scznd nivelul mediu al fenotipului. Datele consangvinizrii sugereaz o anumit dominan pentru g, pentru c consangvinizarea scade C.I. Copiii mariajelor dintre veri de gradul I au n general performane mai slabe dect valorile de control. Copiii cstoriilor duble ntre veri de gradul I (dou surori care se cstoresc cu o alt pereche de frai) au rezultate i mai slabe. Totui, consangvinizarea n-are n general un efect apreciabil n populaie pentru c este relativ rar, cu excepia unor societi i a unor grupuri mici izolate. Recapitulnd cele de mai sus se poate afirma c familia, gemenii i studiile de adopie converg spre concluzia c aproximativ jumtate din variana total msurat pentru capacitatea cognitiv general poate fi explicat prin factorii genetici. De exemplu, corelaia gemenilor pentru capacitatea cognitiv general este de aproximativ 0,85 pentru gemenii identici i 0,60 pentru gemenii fraternali. Estimarea heritabilitii este afectat de cstoriile asortative (care sunt substaniale pentru abilitatea cognitiv) i de variana genetic neaditiv (dominana i epistazia). Aproximativ jumtate din variana mediului pare s fie justificat de factorii comuni ai mediului. n ciuda acestor complicaii, recapitularea general a rezultatelor geneticii comportamentului pentru g este surprinztor de simplu. Aproximativ jumtate din varian este datorat factorilor genetici. Ctva, dar nu mult, din aceast varian genetic poate fi neaditiv. Din jumtatea varianei care se datoreaz factorilor nongenetici, circa jumtate este atribuit factorilor de mediu comun. Cealalt jumtate se datoreaz mediului diferit i erorilor de msurare. Totui pe parcursul ultimei decade, s-a descoperit c aceste rezultate cu valoare medie, difer spectaculos pe durata vieii (fig. 3.5.).

71

mediu diferit 15%

eroare 10%

mediu comun 25% varianta genetica 50%

Fig. 3.5. Aproximativ jumtate din variana capacitii cognitive generale poate fi atribuit factorilor genetici.

3.1.6. Se modific heritabilitatea pe durata vieii? Cnd Fr. Galton a studiat pentru prima oar gemenii n 1876, el a investigat msura n care similitudinea gemenilor s-a modificat n timpul dezvoltrii lor. La ntrebarea: credei c pe parcursul vieii efectele ereditii devin mai importante, sau mai puin importante? Majoritatea oamenilor ar rspunde n mod obinuit mai puin importante pentru dou motive. Primul, pare evident c evenimentele vieii cum ar fi accidentele i bolile, educaia i ocupaia, i alte experiene se acumuleaz pe durata vieii. Acest fapt nseamn c diferenele de mediu contribuie din ce n ce mai mult la diferenele fenotipice astfel c, n mod necesar, heritabilitatea scade. Al doilea motiv este c, cei mai muli indivizi cred n mod eronat c efectele genetice nu se mai schimb din momentul concepiei. Una dintre cele mai interesante constatri despre g este faptul c factorii genetici devin tot mai importani de-a lungul vieii (Mc Gue i colab., 1993 a). Un studiu longitudinal de adopie evideniaz corelaiile prini-descendeni pentru capacitatea cognitiv general, ncepnd din fraged copilrie, pn la adolescen. Corelaiile dintre prinii i copiii familiilor ce au reprezentat lotul de control (nonadoptivi), cresc de la mai puin de 0,20 n fraged copilrie, la circa 0,20 n copilria mijlocie (7 ani) i la aproximativ 0,30 n adolescen. Corelaiile dintre mamele biologice i copiii lor adoptai urmeaz un model similar, astfel indicnd c asemnarea prini-copii pentru g se datoreaz factorilor genetici. Corelaia prini-copii pentru prinii adoptivi i copiii lor adoptai se situeaz n jur de zero. Acest studiu sugereaz faptul c mediul familial comun prinilor i copiilor nu contribuie n mod nsemnat la asemnarea prini-descendeni pentru g.

72 De ce crete heritabilitatea pe parcursul vieii? Probabil gene noi n ntregime ncep s afecteze g n adolescen sau i mai probabil ar exista posibilitatea ca efecte genetice relativ mici la nceputul vieii s se acumuleze n timpul dezvoltrii individului crend efecte fenotipice din ce n ce mai mari. Pentru copii, prinii i profesorii au o contribuie important la experiena intelectual, dar i pentru adult, experiena intelectual este n mare msur autodirijat/direcionat. De exemplu, pare foarte probabil ca adulii cu o nclinaie genetic spre un g ridicat se menin activ mental prin lecturare, argumentare i n mod firesc s gndeasc mai mult dect ali indivizi (fig. 3.6.). Astfel de experiene nu numai c reflect dar i consolideaz/ntresc diferenele genetice (Scarr,1992). O alt important constatare referitoare la dezvoltare este c efectele mediului comun par s descreasc. Mediul comun este estimat ca o msur a similitudinii gemenilor care nu poate fi explicat prin ereditate. Totui, literatura despre gemeni indic c efectele mediului comun pentru g sunt neglijabile la maturitate.

mediu diferit 25%

componenta genetica 40%

mediu diferit 35% componenta genetica 60%

mediu comun 25%

eroare 10%

eroare 5%

Fig. 3.6. De la copilrie la maturitate, heritabilitatea pentru g crete iar mediul comun scade ca importan. Rezultatele unor adopii de frai i surori n copilrie i la maturitate au artat c valoarea corelaiilor n copilrie au fost n medie de 0,45 dar c la maturitate se apropie de zero (Mc Gue i colab., 1993). Aceste rezultate reprezint un exemplu spectaculos a importanei cercetrii genetice pentru nelegerea mediului. Mediul comun sau familial este important pentru g n timpul copilriei cnd copiii locuiesc n casa printeasc. Cu toate acestea, importana lui dispare treptat la maturitate o dat ce influenele din afara familiei devin mai dominante. n rezumat, de la copilri la maturitate, heritabilitatea crete iar mediul comun descrete pentru g.

73

3.1.7. Contribuie factorii genetici la modificarea dezvoltrii? Al doilea tip de schimbare genetic pe parcursul dezvoltrii se refer la modificarea periodic, la diferite vrste aa cum sunt consemnate n studii longitudinale n care indivizii sunt evaluai de mai multe ori, este important s nelegem c factorii genetici pot contribui att la modificarea ct i la continuitatea dezvoltrii. Schimbrile efectelor genetice nu nseamn n mod necesar c genele sunt exprimate sau inhibate n timpul dezvoltrii indivizilor, dei acestea se ntmpl. Modificarea genetic nseamn n mod simplu c efectele genetice la o vrst difer de efectele genetice de la o alt vrst. De exemplu, genele care afecteaz procesele cognitive implicate n limbaj, i manifest efectul lor la apariia limbajului, n al doilea an de via. Un model de studiu longitudinal aplicat la gemeni i frai-surori adoptivi de la o fraged copilrie pn la copilria mijlocie a gsit dovezi pentru modificri genetice la dou importante tranziii de dezvoltare (Fulker i colab.,1993). Prima este tranziia de la stadiul de pruncie la copilria timpurie, o vrst cnd abilitatea cognitiv se modific repede de ndat ce se dezvolt limbajul. A doua este tranziia de la copilria timpurie la cea mijlocie, care este la vrsta de 7 ani. Nu este o coinciden c formal copiii ncep coala la aceast vrst; toate teoriile privitoare la dezvoltarea cognitiv recunosc aceasta ca o tranziie major. G Noi gene Noi gene

Fraged copilrie

Copilrie timpurie

Copilrie mijlocie

MEDIU COMUN (es)

Fig. 3.7. Factorii genetici (G) contribuie att la schimbarea ct i la contitnuitatea lui g n timpul copilriei. Mediul comun (Es) contribuie doar la continuitate. Fig. 3.7. rezum aceste constatri. O puternic influen genetic asupra g implic continuitatea. Adic, factorii genetici care afecteaz pruncia, afecteaz de asemenea copilria timpurie i mijlocie. Aceti noi factori genetici continu s afecteze valoarea lui g n tot cursul copilriei timpurii i n cea a copilriei mijlocii. n mod asemntor, noi influene genetice de

74 asemenea ies la iveal n timpul tranziiei de la perioada copilriei timpurii la copilria de mijloc. Totui, o neateptat cantitate de influen genetic asupra capacitii cognitive generale din copilrie se suprapune cu influena genetic chiar din perioada maturitii, dup cum este ilustrat n fig. 3.8.

Influena genetic n copilrie

Influena genetic la maturitate

Fig. 3.8. Cu toate c influenele genetice asupra lui g n copilrie sunt n mare msur la fel ca i acelea care afecteaz g la maturitate, sunt anumite dovezi ale modificrii genetice. Dup cum s-a vzut mai sus, influenele mediului comun de asemenea afecteaz g n copilrie. Spre deosebire de efectele genetice, care contribuie la modificare precum i la continuitate, analizele longitudinale sugereaz c efectele mediului comun contribuie doar la continuitate. Adic, aceiai factori de mediu comun afecteaz g n pruncie i n copilria timpurie i cea de mijloc (fig. 3.7). Factorii socio-economici, care rmn relativ constani, pot explica continuitatea mediului comun. 3.1.8. Identificarea genelor Capacitatea cognitiv general reprezint un candidat rezonabil pentru cercetarea n domeniul geneticii moleculare pentru c este una din cele mai heritabile dimensiuni ale comportamentului. Ca pentru cele mai multe dintre comportamente, foarte probabil c multe gene contribuie la influena genetic, ceea ce nseamn c nu gene singulare pot explica o proporie substanial a varianei genetice totale. Implicarea cea mai important ine de faptul c strategiile geneticii moleculare care pot detecta gene cu efecte mici sunt extrem de necesare. O nou direcie de cercetare este pe cale de a identifica genele responsabile pentru dimensiunile normale, nu numai cele ce determin tulburri. Mai multe gene care sunt asociate sau linkate cu tulburri cognitive au fost identificate (gena apoliproteina E de pe cromozomul 19 contribuie substanial la riscul pentru declanarea trzie a demenei Alzheimer, o gen de pe cromozomul 6 este asociat cu incapacitatea de a citi). Cercetri asemntoare sunt n curs

75 pentru a identifica locui ai trsturilor cantitative (QTLs) pentru capacitatea cognitiv general. 3.2. INCAPACITILE COGNITIVE ntr-o lume n continu cretere a tehnologiei, incapacitile cognitive cum ar fi retardarea mental, incapacitatea de a nva i demena, sunt importante responsabiliti. Se cunoate mai mult despre cauzele genetice specifice a incapacitilor cognitive dect oricare dintre domeniile geneticii comportamentale. Se cunosc o mulime de gene individuale i aberaii cromozomiale ce contribuie la retardarea mental. Cu toate c cele mai multe dintre aceste tulburri sunt rare, mpreun, explic o frecven substanial a retardului mental, n special retardrile grave (adesea definite ca avnd o mrime a C.I. sub 50); media C.I. n populaie este de 100, cu o deviaie standrd de 15, care nseamn c aproximativ 95% din populaie are o valoare cuprins ntre 70 i 130. Se cunoate mai puin despre retardul uor/blnd cu un C.I. ntre 50 i 70, cu toate c este mult mai frecvent. Tipurile specifice de incapaciti cognitive, n special incapacitatea de a citi i demena, sunt n atenia cercetrii curente pentru c genele linkate cu aceste incapaciti au fost recent identificate. DSM-IV (Manualul de Diagnostic i Statistic a Tulburrilor Mentale IV) definete retardul mental n termeni ai activitii intelectuale sub nivelul mediu. Se au n vedere patru nivele de retardare: uor (C.I. 50-70), moderat/mediu (C.I. 35-50), grav (C.I. 20-35) i profund (C.I. sub 20). Aproximativ 85% din totalul indivizilor cu retardare sunt clasificai ca avnd o retardare uoar i majoritatea lor pot tri n mod independent i s aib o ocupaie (post, funcie). Indivizii cu retard moderat, n mod obinuit au deprinderea de-a avea o bun auto-ngrijire i pot s ndeplineasc simple conversaii. Dei ei n general nu triesc independeni, i n trecut, erau instituionalizai, azi, ei adesea triesc n comunitate ntr-o reedin sau cu familiile lor. Indivizii cu retardare grav, pot nva anumite deprinderi de auto-ngrijire i neleg limbajul dar au dificulti n vorbire i necesit o supraveghere considerabil. Persoanele cu o retardare profund pot nelege o simpl comunicare dar n mod obinuit nu pot vorbi; ei rmn instituionalizai. Cu toate c aceste distincii a nivelelor de retardare sunt folositoare, sunt totui dou probleme. Prima, se consider c aceste deosebiri (ale DSM-IV) se bazeaz din greu pe C.I. i nu n mod suficient pe deprinderi adaptative. Pentru c cercetarea genetic n domeniul retardrii mentale s-a concentrat de asemenea pe C.I., originea diferenelor n abilitatea adaptativ printre persoanele retardate trebuie n continuare s fie investigate. n al doilea rnd, cercetrile genetice furnizeaz un suport minim pentru existena a patru nivele.

76

3.2.1. Retardarea mental: tulburri monogenice Mai mult de 100 de tulburri genetice, cele mai multe extrem de rare, includ printre simptomele lor retardarea mental. Tulburarea clasic este fenilcetonuria (PKU), iar descoperirea cea mai nou este retardarea mental Fra-X (sindromul X-fragil). 3.2.1.1. Fenilcetonuria Cea mai bine cunoscut form de retardare mental cu transmitere autozomal recesiv este fenilcetonuria (PKU), care are o frecven de la 1 la 10.000 nateri. n cazul n care nu este tratat, C.I. este adesea sub 50 i nainte de gsirea remediului, aproximativ 1% din indivizii cu retardare mental grav erau instituionalizai. PKU este cel mai bun exemplu a utilitii descoperirii genelor pentru comportament. tiind c PKU este cauzat de o singur gen duce la nelegerea cum un defect genetic cauzeaz retardare mental. Mutaiile n gena care produce enzima fenilalaninhidroxilaza determin un blocaj genetic al cilor de metabolizare a fenilalaninei. Aceast enzim fiind necesar conversiei fenilalaninei (un aminoacid esenial) n tirozin (alt aminoacid). Ca urmare fenilalanina se acumuleaz i este transformat pe o cale secundar n acid fenilpiruvic care se acumuleaz n S.N.C. n dezvoltare manifestnd retardare mental. Fenilalanina deriv din alimente mai ales din carnea roie. Dei PKU se motenete ca o tulburare recesiv cauzat monogenic, genetica molecular a PKU nu este simpl. Gena pentru fenilalaninhidroxilaz, care este situat pe cromozomul 12 (12q22-q24) manifest numoeroase mutaii diferite, dintre care unele cauzeaz forme mai blnde de retardare. Tratamentul fenilcetonuriei const n intervenia mediului, o diet srac n fenilalanin, previne cu mult succes apariia i dezvoltarea retardului mental la copiii sub doi ani. Se recomADN n general ca dieta s fie meninut ct mai mult posibil, cel puin de-a lungul perioadei de adolescen. Femeile PKU trebuie s se rentoarc la o diet strict, srac n fenilalanin nainte de a fi nsrcinate pentru a preveni ca nivelul crescut al fenilalaninei s nu deterioreze ftul. 3.2.1.2. Sindromul X-fragil Acest sindrom este al doilea ca frecven ce cauzeaz retardare mental dup sindromul Down. Este de dou ori mai frecvent la brbai fa de femei. Frecvena sindromului Fra- X este de 1:1250 brbai, reprezentnd 4-8% din brbaii retardai mental, i 1:2500 femei. Este singura boal cunoscut pn n prezent, ce poate fi asociat cu un situs fragil i prima boal n

77 care s-a descoperit prezena unei mutaii dinamice. Majoritatea brbailor cu Fra- X sunt moderat retardai: muli sunt doar uor retardai, i civa au inteligena normal. Declinul C.I. al bieilor cu Fra-X are loc dup perioada copilriei. Pe lng C.I. n general sczut, aproximativ dintre bieii cu Fra-X au un facies caracteristic cu frunte nalt, urechi mari, faa lung, cu mandibula proeminent. Dup pubertate, majoritatea brbailor prezint macroorhidism, articulaii hiperextensibile. Ei prezint de asemenea o vorbire repetitiv, un slab contact ochi n ochi (aversiunea de a privi n ochii altora) i micri continue a minilor. Dificultile n vorbire se situeaz ntre absena vorbirii i dificulti uoare de comunicare. Adesea se observ un model de vorbire dezordonat (talme-balme) n care vorbirea este rapid, trunchiat, deformat, repetitiv i confuz. Comprehensiunea limbajului este adesea mai bun dect exprimarea i mai bun dect ceea ce ateapt n baza valorii C.I. (Dykens i colab.,1994; Hagerman,1995). Prinii n mod frecvent relateaz c aceti copii sunt prea activi, impulsivi i neateni. Pn la gsirea genei pentru Fra-X n 1991, motenirea ei a fost o enigm. Gena nu se conforma cu un model simplu, X-linkat pentru c riscul ei cretea de-a lungul generaiilor (un fenomen numit anticipaie). Pacienii prezint un hitus fragil, aproape de telomer, pe braul lung al cromozomului X n Xq27. Situsul fragil este reprezentat de o lacun izocromatidic n cromozomul X metafizic. La nivelul acestui situs cromozomul se poate rupe n timpul lucrrilor de evideniere a cromozomilor. La nivelul situsului fragil a fost identificat gena implicat n acest sindrom, care a fost denumit gena FMR-1 (fragile & mental retardation 1). Gena FMR-1 este format dintr-un fragment de ADN de 38 Kb i conine 17 exoni i 16 introni. Adiacent genei (FMR-1) se gsete un segment format dintr-o secven trinucleotidic (CGG) care, la persoanele sntoase numrul secvenelor repetitive a tripletului CGG este cuprins ntre 6 i 54, i este stabil. Creterea numrului de secvene ntre 54 i 200 face ca aceast secven s fie instabil, stare numit premutaie. Aceast premutaie nu cauzeaz retardare la descendeni, dar acetia devin purttori sau transmitori ai bolii n cazul n care posed premutaia. Premutaia se poate transforma n mutaie la urmtoarea generaie prin expansiunea tripletului de la 200 pn la 3000 de repetri, mai ales atunci cnd cromozomul X prematur este motenit de la mam. Mutaia cauzeaz sindrom X-fragil la majoritatea bieilor, n schimb la fete mutaia se va manifesta doar la jumtate dintre ele. Riscul ca o premutaie s sufere o expansiune la o mutaie plin crete peste patru generaii de la 5 la 50%. Mutaia mpiedec transcripia genei FMR-1. nc nu se tie ce rol are gena FMR-1, dei ea este exprimat n creier.

78 S-au gsit dou alte secvene repetitive mult mai rare, care cauzeaz sindromul X-fragil ceea ce denot c progresele din genetica molecular n acest domeniu imprim un ritm alert. 3.2.1.3. Alte tulburri cauzate de o singur gen Multe alte tulburri monogenice, a cror defecte primare influeneaz alte aspecte dect retardarea mental determin de asemenea efecte asupra C.I. Trei dintre cele mai frecvente tulburri sunt: Distrofia muscular Duchenne (DMD). Acest sindrom este X-linkat (Xp21), o tulbrare recesiv cu frecven de 1:3500 biei, cu aproximativ o treime din cazuri fiind datorate noilor mutaii. Debutul bolii se situeaz frecvent, la vrsta de 3-5 ani avnd ca prim simptom deficitul de for muscular. Bolnavii devin dependeni de scaunul cu rotile la vrsta de 11-12 ani, iar decesul survine n jurul vrstei de 20 ani ca rezultat al insuficienei respiratorii sau cardiace. Gena distrofiei musculare Duchenne este format din aproximativ 79-80 de exoni distribuii de-a lungul a 2400 Kb ADN i conine mesajul genetic pentru sinteza unei proteine citoscheletice: distrofia ARN-ului mesager al genei distrofinei are o lungime de 14 Kb. Gena distrofinei este cea mai mare gen uman identificat pn acum. Ea singur ocup 1,5% din cromozomul X. Dimensiunile neobinuit de mare a acestei gene este unul din factorii rspunztori de incidena mare a DMD n toate populaiile umane. Distrofina este o protein n form de baston, iar n compoziia ei intr 3685 de aminoacizi. Ea se afl n mucii striai, n muchiul cardiac i creier, fiind componenta major a reelei citoscheletice subsarcolemice a muchiului striat protejnd fibrele musculare de deteriorarea mecanic n timpul numeroaselor procese de contracie-relaxare. Mecanismele genetice care conduc la apariia fenotipului Duchenne sunt urmtoarele: - deleie genetic n 50% din cazuri i determin o scdere de 99% a cantitii de distrofin sintetizat; n aceste cazuri debutul bolii este precoce (n timpul vieii fetale i pn la vrsta de un an), iar evoluia bolii este rapid, - n 5% din cazuri duplicaia parial a genei conduce la o deficien de 99% a distrofinei; debutul bolii este ntre 3 i 5 ani, - 40% sunt mutaii punctiforme, debutul bolii se situeaz dup vrsta de 5 ani, - n 65% din cazuri, pacienii cu o deleie a unuia sau a mai multor exoni. Gena anormal a distrofinei este transmis de ctre mamele vectoare. Acestea au riscul ca 50% din fiicele lor s fie vectoare i 50% din bieii lor s fie bolnavi. O treime din cazurile

79 DMD sunt cauzate de noi mutaii. Mutaiile n gena distrofinei afecteaz de asemenea neuronii din creier. Media C.I. a bieilor cu distrofia muscular Duchenne este 85%. Capacitatea verbal este mai grav afectat fa de abilitile nonverbale, dei efectele asupra capacitii cognitive sunt extrem de variabile. Sindromul Lesch-Nyhan (hiperuricoza) este o boal cauzat de dereglri n metabolizarea purinelor. Gena mutant, recesiv este localizat pe braul lung al cromozomului X (Xq26-27) cu o inciden de aproximativ 1 la 20.000 nateri biei. Enzima deficitar codificat de gen este hipoxantin-fosforibozil-transferaza. Activitatea biologic redus a acestei enzime deficitare duce la un nivel crescut a sintezei de purine (implicate n producerea de acizi nucleici) i acumularea de acid uric. La natere, copiii cu acest sindrom par normali, apoi n copilrie, datorit afectrii S.N.C. se instaleaz semne piramidale: micri necontrolate, spastice, retardare mental, calculi renali, artrit gutoas. Cea mai izbitoare caracteristic a acestei tulburri este comportamentul compulsiv (de constrngere interioar) spre automutilare n peste 85% din cazuri (Anderson i Ernst,1994). Cele mai tipice sunt mucarea limbii i a degetelor care, uneori sunt att de grave nct duc la pierderea extensiv de esut. Tendina spre un comportament de automutilare debuteaz timpuriu n copilrie sau cel mai trziu n adolescen. Comportamentul este dureros pentru individ, dei este necontrolabil. n termeni ai incapacitii cognitive, cea mai mare parte a indivizilor au dificulti moderate sau grave la nvtur, iar vorbirea este n mod obinuit deteriorat. Memoria att pentru cea recent ct i pentru evenimentele trecute pare s nu fie afectat Diagnosticul este confirmat de concentraia crescut a acidului uric i a precursorilor si metabolici n urin. Neurofibromatoza tipul 1 (NF1). A fost descris pentru prima dat n secolul al XVIII-lea de ctre Recklinghausen care a creat i termenul de neurofibromaton. El a notat c boala este familial i c apar pete brune pe corp. Neurifibromatoza este una din cele mai frecvente boli autozomal dominante. NF1 determin tumori ale pielii i a esutului nervos, se manifest clinic prin prezena, n 90% din cazuri, a unor pete caf-au-lui, ce apar n copilrie, n numr de minim 6, cu diametrul de 1 cm nsoite de neurofibroane, tumori mici, moi, benigne, ale cror numr crete odat cu naintarea n vrst. Bolnavii prezint statur mic, variate malformaii scheletice, macrocefalie, epilepsie i tumori ale S.N.C. (4% din cazuri). Gena pentru neurofibromatoza tip 1 este localizat pe braul lung al cromozomului 17, n 17q11-12. Produsul genei NF1 este neurofibromina, are rol n transmiterea semnalelor de

80 cretere i face parte din familia proteinelor citoscheletice. NF1 are o inciden de aproximativ 1 la 3.000 de nou-nscui, jumtate din cazuri sunt determinate de mutaii noi. Gena NF1 se crede c funcioneaz ca o gen supresoare tumoral, fiind motenit de la tat n peste 90% din cazuri. Doar recent indivizii cu NF1 au fost examinai n ceea ce privete capacitatea cognitiv. S-a gsit c majoritatea celor afectai au C.I. cuprins ntre valori sczute i valori medii. Scleroza tuberoas Bouneville este o alt tulburare medical cu efecte asupra capacitii cognitive. Pacienii cu aceast afeciune prezint mici tumorete faciale sau pete acromatice, gropie n smalul dentar. Se transmite autozomal dominant, 60% din cazuri sunt consecina unor noi mutaii. Adrenoleucodistrofia (ADL) este o boal ce se transmite recesiv, legat de cromozomul X (Xq28) i este determinat de incapacitatea organismului de a oxida acizii grai cu lan lung de carbon (C22 C26). Enzima deficient este lignoceroil-CoA-ligaza acizilor grai cu caten lung la nivelul peroxizomilor este alterat. Ca urmare aceste substane se acumuleaz n organism. Cea mai frecvent i mai grav este adrenoleucodistrofia copilului. Aceasta afecteaz bieii care s-au dezvoltat normal pn la vrsta de 4-8 ani, cnd se instaleaz deficiene cognitive i de comportament cu evoluie progresiv. Pacienii prezint afeciuni auditive, vizuale, precum i alterri ale funciilor motorii care n aproximativ doi ani conduc la imobilizare total. Aproximativ 15% din femeile vectoare pentru gena ADL prezint afeciuni neurologice cu debut tardiv i puin severe, de asemenea, nivelul plasmatic al acizilor grai cu caten lung (C22 C26) este crescut.

Fig. 3.9. Cele mai frecvente boli monogenice ce cauzeaz retardare mental. Dei valoarea medie a C.I. este sczut se afl o larg gam a funciilor cognitive. Cele mai frecvente maladii monogenice ce cauzeaz retardare mental sunt redate n fig.
Valoarea C.I. 3.9. n care este indicat valoarea medie a C.I. a indivizilor cu anumite tulburri (fenilcetonuria,

Numrul indivizilor

81 Fra-X, distrofia muscular Duchenne i neurofibromatoza), cu toate c gama funciei cognitive este foarte larg pentru aceste tulburri. 3.2.1.4. Tulburri n nvare Muli copii au dificulti n a nva s citeasc. Pentru unii dintre ei se pot identifica cauze specifice, cum ar fi retardare mental, vtmarea creierului, probleme senzoriale i privaiuni. Cu toate acestea, muli copii fr aceste complicaii gsesc o mare dificultate la citire. De fapt, citirea este de o importan primordial pentru aproximativ 80% din copiii cu diagnosticul tulburri de nvare. Copiii cu tulburri specifice de citire (cunoscut de asemenea ca dislexia) citesc ncet i adesea cu o comprehensiune redus. Cnd citesc cu voce tare o ndeplinesc n mod necorespunztor. Aceast ncapacitate a fost remarcat de la nceputul secolului i este demn de atenie scurta descriere a lui Thomas (1905): J.H. de 14 ani a urmat cursurile unei coli speciale. n martie 1901, el noteaz: progreseaz n toate disciplinele colare n afara cititului; nu poate interpreta nici un cuvnt. n noiembrie 1904 nici un progres nu s-a fcut la citire cu toate c deprinderile (cunotiinele) lui n alte aspecte sunt normale. Rezolv cu uurin n aritmetica mental probleme dificile, desenul este bun iar deprinderile manuale excelente. Nu poate citi cuvntul pisic cu toate c la rostirea lui, ndat i cunoate semnificaia. O sor de-a lui, S.H. a urmat aceeai coal iar aprecierea final constat c ea era capabil la toate disciplinele colare n afara cititului, la absolvirea colii. Mama acestor copii a afirmat c ea nsi n-a fost n stare niciodat s nvee a citi dei avea toate oportunitile. Ali cinci copii din aceeai familie erau incapabili s citeasc. Studiile familiale au demonstrat c incapacitatea de a citi se motenete n familie. Fraii i prinii copiilor cu aceast incapacitate au un scor n mod semnificativ mai slab la testele privind cititul fa de fraii i prinii copiilor normali (lotul martor). Investigaiile efectuate pe un mare numr de gemeni au confirmat influena genetic asupra incapacitii de a citi (De Fries i colab.,1987). Din mai mult de 200 perechi de gemeni n care cel puin o pereche de gemeni erau cu aceast incapacitate, concordana pentru gemenii identici a fost de 66% i 40% pentru gemenii fraternali, un rezultat care sugereaz o influen genetic moderat. Datele anelizelor sugereaz de asemenea c heritabilitatea incapacitii de a citi, o concluzie care ar presupune c factorii genetici diferii afecteaz incapacitatea de a citi i capacitatea de a citi. Este n mod general acceptat faptul c, asemenea celor mai complexe tulburri, incapacitatea de a citi este cauzat de gene multiple precum i de multipli factori de mediu. Pe

82 lng aceast tulburare se mai recunosc tulburri n nelegerea matematicii i tulburri de exprimare n scris. 3.2.1.5. Demena Dei mbtrnirea este un proces extrem de variabil, nu mai puin de 15% din persoanele trecute de 80 de ani sufer un grav declin cognitiv cunoscut ca demen. Pn la vrsta de 65 de ani incidena este mai mic de 1%. Printre persoanele n vrst demena determin cele mai multe zile de spitalizare n comparaie cu alte tulburri psihiatrice. Aproximativ jumtate din toate cazurile de demen implic boala Alzheimer (AD). AD are loc extrem de gradat de-a lungul a mai multor ani, debutnd cu pierderea memoriei pentru evenimentele recente care de fapt, afecteaz o mulime de persoane n vrst, dar este mult mai grav la indivizii cu AD. Iritabilitatea i dificultatea de a se concentra sunt de asemenea observate destul de frecvent. Memoria n mod gradat se deterioreaz cuprinznd comportri simple cum ar fi uitarea stingerii focului la aragaz sau robinetul de la ap. Posibil ca dup 3 ani, uneori dup 15 ani, indivizii cu AD s ajung intuii la pat. Din punct de vedere biologic, AD implic modificri extensive n celulele nervoase ale creierului, sintetizndu-se plci proteice numite -amiloid ceea ce duce la moartea celulelor nervoase. Recent, prin studii asupra gemenilor cu AD s-au gsit evidene pentru influene genetice cu o concordan de circa 60% pentru gemenii identici i 30% pentru cei fraternali. S-a constatat c o form rar (1/10.000) a bolii Alzheimer apare nainte de 65 de ani i manifest evidene pentru o motenire autozomal dominant. Cea mai mare parte a acestor cazuri de declanare timpurie se datoreaz unei gene de pe cromozomul 14. n anul 1995, gena ofensatoare (presenilin-1) a fost identificat (Sherrington i colab.,1995), cu toate c nc nu se cunoate felul n care gena cauzeaz declanarea timpurie a AD. O gen similar (presenilin-2) de pe cromozomul 1 este de asemenea responsabil pentru anumite cazuri i poate fi asociat cu declanarea timpurie, sunt linkate la cromozomul 21. Marea majoritate a cazurilor Alzheimer au loc dup vrsta de 65 ani, n mod specific la persoanele septuagenare i octogenare. O realizare major spre nelegerea declanrii tardive a bolii Alzheimer, este descoperirea unei puternice asociaii alelice cu o gen (apolipoproteina E) de pe cromozomul 19. Aceast gen are trei alele (n mod confuz numite alelele 2, 3 i 4). Frecvena alelei 4 este de circa 40% la indivizii cu boala Alzheimer i 15% n eantioanele de control. Aceste rezultate sugereaz c circa de ase ori crete riscul pentru declanarea trzie a AD pentru indivizii care au una sau dou din aceste alele.

83 Din cauz c apolipoproteina E este cunoscut pentru rolul ei n transportul lipidelor n ntreg organismul, asocierea ei cu atacul tradiv al AD a creat la nceput o nedumerire. Fiecare din cele trei polimorfisme se afl n exoni i produc n proteina sintetizat o modificare structural ce atrage dup sine substituia unui singur aminoacid. Alte roluri ale genei au devenit cunoscute, cum ar fi creterea productivitii proteinei ca urmare a unor vtmri ale sistemului nervos, aa cum se ntmpl n traumele craniale i cel mai important, rolul ei n formarea plcii. S-a propus o ipotez pentru explicarea efectelor acestor alele la formarea n celulele nervoase a plcilor caracteristice bolii Alzheimer. Plcile sunt formate dintr-un fragment de protein numit -amiloid. Cnd se formeaz -amiloidul, ntr-un fel sau altul, distrug celulele nervoase. Tipul de apolipoprotein E codificat de alela 4 se leag mai repede cu -amiloidul, ducnd la formarea depozitelor amiloide, care n schimb, determin formarea plcilor i apoi, eventual la moartea celulelor nervoase. Alela 2 poate bloca asamblarea -amiloidul. Alela 3 a apolipoproteinei E pare c previne formarea reelelor neurofibrilare, benzi dense de fibre anormale ce apar n citoplasma unor celule nervoase. 3.2.2. Anomaliile cromozomiale i comportamentul uman n puine cazuri o anormalitate cauzat genetic poate fi observat n mod direct. Una din aceste stri o reprezint anomaliile legate de cromozomii autozomi i cei de sex care, ne dau posibilitatea de a vedea genotipul, respectiv cariotipul aberant din care se exprim direct fenotipul. n ciuda faptului c aproximativ 40 de ani au trecut de cnd tehnologia citogenetic a fcut posibil observarea cromozomilor la microscop, doar n ultimele dou decade apar informaii considerabile asupra acestui subiect. n 1956 Tjio i Levan au demonstrat pentru prima oar c numrul diploid al cromozomilor umani este de 46 i nu 48 cum s-a crezut pn atunci. Tehnica de bandare a cromozomilor a permis o identificare mult mai precis a structurii i morfologiei cromozomilor deschiznd calea identificrii anomaliilor numerice i structurale ce stau la baza tulburrilor, fizice i mentale. Aa cum s-a menionat anterior, aberaiile cromozomilor umani sunt destul de frecvente. n jumtate din produsul de concepie uman sunt implicate astfel de anomalii i cea mai mare parte a acestora sunt eliminate prin avort spontan nainte de sptmna a 28 de gestaie. Unul din 200 fetui cu anomalii cromozomice supravieuiesc pn la natere, alii mor curnd dup natere. De exemplu, doar 10% dintre copiii cu trisomia 18 (frecvena 1:5.000 de nateri) triesc mai mult de un an; cei cu trisomia 13 (1:6.000 nateri) mor ntr-o proporie de 50% n

84 prima lun dup natere, alii supravieuiesc dup natere dar cu consecinele unui comportament deviant i malformaii fizice. Anomaliile cromozomice sunt modificri ale structurii sau numrului cromozomilor. Ele sunt anomalii cantitative ale materialului genetic. 3.2.2.1. Anomalii structural-cromozomale n urma aciunii unor ageni mutageni n timpul vieii intrauterine, pot s apar diferite restructurri ale cromozomilor cum ar fi: deleia sau monosomia parial (pierderea unui segment cromozomal intercalar sau terminal), duplicaii, inversii, translocaii, cromozomi inelari, i pot interesa autozomii sau gonozomii. Aceste modificri ale formei (morfologiei) cromozomilor sunt nsoite de modificarea cantitii () de material genetic sau de o modificare a ordinei genelor. Sindromul Cri du chat (5p-) Sindromul a fost descris de Lejeune n 1963. Purttorii acestei deleii pariale a braului scurt al cromozomului 5 (lipsete 15 pn la 80% din braul scurt p) scot un ipt neobinuit, un plnset monoton cu o octav mai nalt dect cel normal n primele dou luni de via, care seamn cu miorlitul motneilor, de unde i numele sugestiv al sindromului. Tulburarea este destul de rar, aproximativ 1/10.000. Printre nou nscui predomin fetele. Raportul sex este de 0,5, probabil este vorba de eliminarea preferenial a bieilor. Dup doi ani ns, raportul dintre sexe se egalizeaz datorit mortalitii ridicate a fetelor. Pn acum nu s-a descoperit nici un factor favorizant care determin accidentul cromozomial, se pare totui c n majoritatea cazurilor este o mutaie de novo. Sindromul este nsoit de malformaii multiple: microencefalia este deseori simptomul major pentru care se cere investigaia citogenetic, hipotonie constant, hipertelorism (ochii sunt larg separai). Datorit hipotoniei, copilul seamn cu o ppu de crp i nu zmbete. napoierea mental este profund, mai accentuat dect n sindromul Down. Cei mai muli bolnavi au un coeficient de inteligen sub 20, rareori peste 50. Aa se explic de ce bolnavii sunt incapabili s comunice. napoierea mental este consecina unor anomalii variate ale creierului. Unii bolnavi au hidrocefalie, alii atrofie cortical; lobii frontali sunt foarte mici. Copiii afectai sunt hipotonici. Mai trziu hipotonia dispare, la fel i iptul caracteristic dup vrsta de 3 ani dar vocea rmne ascuit, unele din anomalii se atenueaz. Media de via este necunoscut. Ceva mai puin de 10% mor timpuriu, din cauza, n special, a malformaiilor cardiace. Sperana de via este ns destul de mare. S-au raportat civa aduli cu acest sindrom, unul dintre ei avnd 55 de ani.

85 Sindromul Wolf-Hirschhorn (4p-) n 1964, U. Wolf n Freiburg i K.Hirschhorn n New-York n mod independent au descris simptomele clinice a deleiei pariale a braului scurt al cromozomului 4 (4p -). Deleia apare de novo n 90% din cazuri; 10% sunt cauzate de translocaii. Peste 80% din deleii sunt de origine patern. Materialul cromozomial implicat n deleie are o lungime de minimum 800 Kb. Tabloul clinic este caracteristic: retardare mental (C.I. <20), dismorfism cranio-facial, hipospadias, trunchi lung, membre subiri, malformaii cardiace (50% din cazuri), renale, ale sistemului nervos. Incidena este de 1/50.000. Prin tehnici de bandare prometafizic s-a demonstrat c unele sindroame sunt datorate unor deleii submicroscopice, numite microdeleii. Microdeleiile pot implica pierderea ctorva gene situate n loci adiaceni, rezultnd sindroame ale genelor contigue sau de microdeleie cum ar fi: Sindromul Angelman i Prader-Willi sunt afeciuni clinice diferite caracterizate prin disfuncii ale dezvoltrii i un comportament neobinuit. Aceste sindroame sunt cauzate de pierderea funciei a dou regiuni situate strns legate n partea proximal a braului lung al cromozomului 15q11-13. Aceste dou tulburri se disting prin pierderea funciei alelei fie de la tat, fie de la mam, fapt datorat ntipririi genomice. Cromozomii omologi, materni i paterni pot funciona diferit, adic genele coninute au expresivitate diferit n funcie de originea parental. Efectul printelui de origine se numete ntiprire (amprent) genomic. Mecanismul exprimrii diferite a genelor materne i paterne se presupune c este determinat de metilarea (-CH3) diferit a acestora. Procesul are loc n stadiile timpurii ale dezvoltrii embrionare i are rol n reglarea la nivel transcripional a activitii genelor. ntr-un numr considerabil de boli, exprimarea fenotipului morbid este dependent de motenirea genei mutante de la mam sau de la tat. n cazul sindromului Angelman (frecvena este de 1/25.000 nateri) din partea proximal a braului lung al cromozomului 15 (15q11-13) este motenit de la mam. Bolnavii cu acest sindrom prezint retardare mental cu o dezvoltare slab a vorbirii, convulsii, slab coordonare motorie (ataxie), hipopigmentaie. Au o dispoziie prietenoas, rd fr vreun motiv aparent, sunt veseli, hiperactivi. n cazul sindromului Prader-Willi (frecvena este de 1/15.000), deleia 15q11-13 este de origine patern. Aceast boal se caracterizeaz prin: hipotonie neonatal, dezvoltare ntrziat, hiperfagie/obezitate, talie mic, mini i picioare mici, hipogonadism, cu retardare mental n diferite grade, dificulti multiple la nvare cu un C.I. sub normal, de asemenea prezint accese de irascibilitate (furie). Majoritatea bolnavilor (aproximativ 70% prezint o deleie ce afecteaz 4-5.000 Kb ADN; la acest nivel a fost identificat o gen cu lungimea de 1000-15000 Kb ADN.

86 Exist i cazuri fr deleie. Acestea sunt datorate disomiei uniparetale (conin doi cromozomi de acelai tip motenii de la un singur printe). Disomia patern pentru cromozomul 15 determin sindrom Angelman (aproximativ 2% din cazuri), iar cea matern sindrom Prader-Willi (30% din cazuri). Aberaia cromozomal n ambele sindroame apare, n mare majoritate a cazurilor, de novo; riscul frailor probADNului este mai puin de 1% de a face boala. Sindromul Williams are o inciden de aproximativ 1 la 25.000 de nateri. Este implicat o mic deleie a cromozomului 7 (7q11-23), cea mai mare parte a cazurilor apar spontan. Acest sindrom atrage dup sine tulburri ale esutului conjuctiv care duce la ntrzierea creterii i la multiple probleme medicale. Retardarea mental este obinuit iar cea mai mare parte a indivizilor afectai au dificulti la nvtur ce necesit o colarizare special. Ca aduli, cea mai mare parte sunt incapabili de a duce o via independent. Aceast tulburare prezint un interes special pentru psihologi pentru c abilitatea limbajului expresiv a fost raportat ca fiind superior altor deprinderi cognitive. Cu noile tehnici dezvoltate recent pentru identificarea microdeleiilor la nivel cromozomial s-a constatat c anumite cazuri de retardare mental sunt determinate de lacune interstiiale. 3.2.2.2. Anomalii numeric cromozomale 3.2.2.2.1. Sindroame cauzate de aneuploidii autozomale. Aneuploidiile (genotip anormal n care numrul cromozomilor poate fi: 2n+1, 2n-1, 2n+2, 2n+3, etc.) autozomale umane au o simptomatologie similar caracterizat prin retardare mental, malformaii congenitale multiple, trsturi dimorfice i retardare n cretere. Trisomia 21 sau Sindromul Down [47,xx(xy)21+] are o inciden de 1 la 600 pn la 1 la 700 de nou-nscui, fiind cea mai frecvent i mai important cauz a retardrii mentale, ceea ce explic procentul de aproximativ 10% a indivizilor Down instituionalizai. Riscul naterii unui copil cu sindromul Down crete exponenial cu vrsta mamei (tabelul 3.1.). Sindromul a fost descris pentru prima dat ca o entitate bine definit dintr-o grup de deficiene mentale de ctre Langdon Down n 1866, care l-a denumit idioenie mongoloid pentru a descrie asemnarea superficial existent la aceti copii i indivizii populaiilor asiatice. Termenul este eronat deoarece toi copii afectai de acest sindrom, inclusiv cei din populaiile asiatice, prezint aceleai aspecte fenotipice. Tabelul 3.1.

87 Incidena sindromului Down n funcie de vrsta mamei Vrsta mamei la naterea copilului 20 25 30 35 36 38 39 40 42 44 45 Incidena sindromului Down 1/1500 1/1350 1/900 1/400 1/300 1/200 1/150 1/100 1/65 1/40 1/30

Se generalizeaz n prezent denumirea de sindrom Down sau trisomia 21. n anul 1959, Lejeune a descoperit originea sindromului ca datorndu-se prezenei unui cromozom suplimentar 21, liber sau translocat pe cromozomul D sau G (fig. 3.10.). Citogenetic, sindromul Down este cauzat din 95% din cazuri de prezena unui
Mama din nondisjuncia cromozomial Tatl cromozom 21 suplimentar, care provine n meioza 1 matern.

Translocaia determin 3% din cazuri, iar 2% sunt mozaicuri (46/47).

Translocaia 21-14

normal

Translocaia 21/14 este motenit, de regul de la mam. Acestea au un caracter

x 21 i un cromozom 14 i numai 10% preferenial deoarece 90% dintre ele implic un cromozom

un cromozom 21 i un cromozom cu translocaia 21/14 au n mod obinuit un 14 15. Indivizii 21 printe cu aceeai condiie. Aa cum rezult din figura 3.10., translocaia de la mam este balansat n sensul c are o cantitate de material cromozomial normal i n consecin ea apare fenotipic normal. Cu toate acestea, gameii produi de printele matern sunt att balansai ct i cu translocaii nebalansate dar i normali.
Ovule: 4 tipuri spermatozoid

14

21

Copiii: 4 varieti

Normal Proporia teoretic Proporia observat 1/4 3/7

Monosomie 21 1/4 0

Trisomie 21 1/4 1/7

Translocaie Robertsonian 1/4 3/7

88

Fig. 3.10. Translocaia 21-14 n cazul sindromului Down (dup J.Frzal,1993). Tulburri psihomotorii napoierea mental este constant i profund. C.I. variaz de la individ la individ, media se situeaz n jurul valorii de 55, scade paralel cu vrsta. n perioada adolescenei deprinderea limbajului este n general la nivelul unui copil de trei ani. Majoritatea indivizilor cu sindromul Down care ajung la vrsta de 45 de ani sufer de un declin cognitiv al demenei, fapt care a constituit iniial un punct de reper pentru a sugera c o gen asociat cu demena ar putea fi pe cromozomul 21. La natere, copilul este apatic. Mai trziu devine afectuos i temtor. Dup o perioad de instabilitate, ntre 6 i 8 ani, comportamentul se modific, copilul devine ncpnat i uneori agresiv. Vorbitul rmne ntotdeauna rudimentar, iar scrisul imposibil sau extrem de dificil. Memoria este ns bun. Hipotonia este una dintre caracteristicile sindromului. Copilul va fi un dependent social, dar n condiii bune va fi capabil s fac munci simple, bazate ntr-o larg msur pe reflexe.

89 Media de via este mic: 16 ani; 30% dintre ei mor n primele luni, 53% la sfritul primului an i restul dup 10 ani. Sperana de via crete pn la 22 ani pentru copiii care au ajuns la vrsta de 1 an i pn la 26 ani pentru cei care au supravieuit pn la 9 ani. Creterea este lent. Hipotrofia staturo-ponderal ntredeschis. Profilaxia, n condiiile actuale este o problem de maxim actualitate i presupune adoptarea unor msuri care s reduc frecvena cazurilor sporadice i familiale. Aceasta nseamn n primul rnd educaie genetic a mamelor care trebuie s tie c riscul de a avea un copil cu trisomie 21 crete paralel cu vrsta. Dac riscul este neglijabil pentru mamele tinere sau relativ tinere, devine aproape inacceptabil pentru mamele trecute de 40 de ani. 3.2.2.2.2. Sindroame cauzate de aneuploidii heterozomale Privii din punct devedere strict funcional, cei 2 cromozomi de sex uman, X i Y, sunt total diferii. n timp ce Y s-a specializat ca un cromozom masculinizat i a pierdut aproape toate genele somatice, X pstreaz, alturi de genele sexualizante, numeroase gene nesexualizante. Sub raport filogenetic putem spune c evoluia cromozomului Y s-a terminat. Istoria cromozomului X este nc mult mai complicat. Iniial, ca i cromozomul Y, era un autozom, care a nceput s se specializeze n cursul evoluiei. Odat cu apariia mamiferelor placentare, evoluia lui s-a oprit sau, n orice caz, nu a mai suferit modificri importante. Dup prerea lui Ohno (1976), aceast ngheare a fost impus de dou evenimente evolutive, acumularea de gene feminizante de-a lungul ntregului cromozom i apariia mecanismului de compensare a dozei (cromatina sexual). Supoziia este consolidat de o serie de argumente: - la marea majoritate a mamiferelor placentare, cromozomul X are dimensiuni similare i conine 5% din totalitatea materialului genetic al unui set haploid. - pe cromozomul X al unor specii de mamifere foarte deprtate filogenetic se gsesc gene care intervin n aceleai procese metabolice. Astfel, hemofilia A i B, ambele condiionate de gene legate de X, sunt comune omului i cinelui, iar hemofilia A apare i la cal. O tulburare ereditar grav, displazia anhidrotic ectodermal, este ntlnit la om i la bovine, iar deficiena G6PD la om, cal, mgar, oarece, cangur. Se pare c cromozomul X a rmas nemodificat de aproximativ 100 de milioane de ani. Cromozomul X intervine n procesul de cretere i dezvoltare. Femeile cu un singur X au nlimea mic i numeroase malformaii somatice. Cromozomul X intervine i n evoluia este important. n timp, unele semne clinice se atenuiaz; hiperextensibilitatea articulaiilor, hipotonia muscular, o parte dintre bolnavi nu mai in gura

90 psihic, excesul de cromozomi X, ca i excesul de cromozomi Y la brbai favoriznd apariia tulburrilor psihice. Cromozomul Y este unul dintre cei mai mici cromozomi umani. El a suferit, n cursul evoluiei mamiferelor o progresiv inactivare funcional prin hetrocromatinizare, rmnnd active doar braele scurte, adpostind genele active ce intervin n masculinizarea embrionului determinat primar, XY. Aceste gene sunt n primul rnd genele ce controleaz sinteza antigenului H-Y (antigenul de histocompatibilitate Y). Orice embrion cu un singur cromozom Y se va diferenia n sens masculin, indiferent de numrul cromozomilor X. Este posibil ca pe cromozomul Y s se mai afle i alte gene, e drept foarte puina, cum ar fi probabil gene care determin nlimea, maturaia scheletului, dezvoltarea dinilor i numrul de creste digitale, caractere care sunt condiionate poligenic. Genele masculinizante sunt gene structurale care controleaz direct embriogeneza, n absena lor, progonada difereniindu-se pasiv n ovar. Genele sexualizante mascline i femenine sunt situate pe cromozomul X, pe cromozomul Y aflndu-se doar genele reglatoare. Acestea din urm inactiveaz genele structurale femenine i derepreseaz genele masculinizante. Dac cromozomul Y lipsete, genele feminizante intr spontan n aciune. Indiferent cum, cromozomul Y pare s influeneze nlimea, dezvoltarea psihic i numrul de creste digitale. Relaia dintre nlime i Y a fost documentat de studiile fcute printre brbaii YY. Aceste studii au artat c nlimea medie a brbailor cu un Y suplimentar este de 180 cm, semnificativ mai mare dect a populaiei creia i aparin i dect a tailor i frailor lor. Se pare c nlimea ar fi controlat de mai multe gene, cu efecte cumulative, situate, este o simpl ipotez, pe braele scurte (situaie similar cu cromozomul X). Cromozomul Y n concluzie, asigur dezvoltarea normal a capacitilor psihice i integrarea social armonioas (vezi sindromul Y) i ar diminua numrul de creste digitale. n diferenierea sexelor la specia uman se disting mai multe etape: cromozomal (n momentul fecundaiei, dat de unirea pe baz de hazard a ovulului cu spermatozoidul X sau cu spermatozoidul Y, ansa fiind de 50%, astfel c n mod teoretic raportul dintre sexe la om este de 1:1), gonadal (diferenierea sexului gonadal este dependent de prezena antigenului H-Y determinat de o gen de pe cromozomul Y pentru sexul mascul i absena acestuia de pe sexul femel), genital ( diferenierea cilor genitale mascule, respectiv femele), social (copilul la natere este declarat biat sau fat), comportamental (copilul accept rolul de biat sau de fat i se comport ca atare).

91 n condiii normale, exist armonie ntre sexul cromozomal, gonadal, sexual (genital), social i comportamental. Orice discordan ntre un element i restul complexului de determinani constituie o anomalie (vezi anomaliile heterozomilor i intersexualitatea). Sindromul Klinefelter (XXY) n 1942, Klinefelter i colaboratorii au descris un sindrom caracterizat prin azoospermie, ginecomastie, atrofie testicular, leidigism A, la pubertate. Bradbary i colaboratorii (1956) au demonstrat c brbaii cu acest sindrom sunt cromatin-pozitivi. Trei ani mai trziu, Jacobs i Strong descopereau c purttorii tulburrii au un cromozom X suplimentar (47, XXY). Foarte curnd s-au descoperit alte variante citogenetice (XXY, XXXY, XXXXY, XXYY, XXXYY, fie mozaicuri:XX/XX, XY/XXY, XY/XYY, XXY/XYY, etc.). Frecvena sindromului n populaia general este de aproximativ 2/1000 nou nscui biei. Ei reprezint aproape 1% dintre cei instituionalizai pentru retard mental, epilepsie sau boli mentale. n serii de psihopai-schizofrenici, maniaco-depresivi, perveri sexuali, 0,60% erau cromatin-pozitivi. Dac se studiaz incidena n funcie de diagnostic atunci se observ c cele mai mari valori sunt ntlnite n psihozele endogene, alcoolism i tulburri de caracter. Factorii care favorizeaz non-disjuncia poate s aib loc fie n ovogenez, i n acest caz intervine vrsta mamei, fie n spermatogenez. S-a remarcat c aproape 20% dintre femeile care au nscut copii cu sindrom Klinefelter aveau peste 40 de ani, riscul crete paralel cu vrsta. Este firesc astfel ca cei mai muli dintre copiii cromatin-pozitivi s fie printre ultimii nscui sau chiar ultimii. Clinic, sindromul Klinefelter se manifest printr-o serie de tulburri interesnd n principal: morfotipul, dezvoltarea sexual, dezvoltarea psihic. a. Aspectul morfologic Trsturile generale i evocatoare pentru acest sindrom sunt: - aspect longilin, gracil i efilat, realizat prin talie de cele mai multe ori nalt, umeri i torace ngust, musculatur slab dezvoltat. - disproporie ntre trunchi i membre, datorit dezvoltrii preponderente a membrelor. - disproporie ntre umeri i bazin, predominnd dezvoltarea bazinului. Aceste trsturi generale, identificabile de timpuriu, chiar i n copilrie, se accentueaz la pubertate i se perfecioneaz la adult. Apariia lor precoce evoc determinismul lor genetic. Greutatea bolnavilor este rar n armonie cu talia. La bolnavii tineri exist deficit ponderal global. Cu ct se avanseaz n vrst, paniculul adipos se dezvolt i uneori raportul dintre greutate i talie se schimb n favoarea greutii.

92 Topografia paniculului adipos este caracteristic gonoid, predominnd n jumtatea inferioar a corpului dar i pe regiunea mamar, unde adesea se formeaz adevrate adipomastii. b. Dezvoltarea sexual Sfera sexualizrii este constant i profund afectat. Sindromul, n mod obinuit nu este depistat pn la pubertate, cnd anumite efecte pot fi ireversibile. Cea mai mare parte a problemelor sunt cauzate de nivelul sczut al hormonului masculin, testosteronul, esenial pentru dezvoltarea normal la pubertate. Astfel, este necesar identificarea timpurie a subiecilor pentru terapie hormonal care poate mbuntii starea bolnavilor, totui sterilitatea persist. Tulburri ale sexualizrii corporale Pilozitatea sexual masculin este puternic deficitar. Pilozitatea pubian este de obicei rar i inserat orizontal, pilozitatea facial, absent n unele cazuri, este rar, parial dezvoltat, debil i crete greu n altele. Pilozitatea presternal este complet absent. Vocea rmne nemodificat, pstrnd caracterul infantil sau bitonal caracteristic puberului. Ginecomastia, atunci cnd exist, constituie una dintre particularitile sindromului: apare la pubertate dar i la adult sau chiar la subiecii n vrst naintat. Dinamica sexual este puternic afectat n majoritate cazurilor. Sunt interesante toate componentele ei care sufer grave afectri. Pacientul manifest fie indiferen, fie confabuleaz afirmnd c are un comportament sexual normal. Exist ns i cazuri rare n care comportamentul sexual este cvasinormal. Tulburri psihocomportamentale n sindromul Klinefelter sunt afectate toate componentele activitii nervoase superioare. Gradul de afectare variaz de la caz la caz. - oligofrenia este manifestarea cea mai frecvent (aproximativ 25% au un deficit psihic). Gradul debilitii mentale este ns extrem de variabil, ocupnd toate treptele intermediare ntre inteligena uor deficitar, chiar normal, i idioie (n special la indivizii cu formula XXXXY care prezint o retardare sever i deformaii sexuale). Ateia, att cea voluntar ct i cea spontan este redus prin dezinteres, abulie i hipotonie afectiv. Afectivitatea este sczut, superficial i colorat cu o labilitate emotiv neadecvat circumstanelor. Activitatea este redus, obosete uor fizic i intelectual. Comportamental, klinefelterienii sunt lenei, impulsivi, indoleni, infantili, asociabili, confabulani sau mitomani. Bender i colab. (1987) au demonstrat c bieii cu un cromozom X suplimentar au o dificultate de baz n folosirea limbajului n gndire dect n nelegerea limbajului perse. Caracteristic, ei au gsit apariia acestor stri n decodarea a ceea ce aud, stocarea acestor

93 informaii n memorie i apoi regsirea cuvintelor potrivite pentru exprimarea unei idei. Mai mult dect att, aceti cercettori au gsit o inciden relativ mare a dislexiei printre bieii cu cromozomi X excedentari, asociat cu o marcat deteriorare a memoriei auditive de scurt durat i n paralel o vitez sczut a procesrii lingvistice. Disfuncia neuromotoare este redus n ceea ce privete integrarea senzitivo-motorie, prezentnd reflexe primitive i tulburri n deprinderile motorii fine i grosiere. Delincvena Observaii sporadice, dar mai ales cercetri sistematice au artat c frecvena brbailor cromatin-pozitiv este semnificativ mai mare (1-4%) n serii constituite din delincveni napoiai mental dect n populaia general. Casey (1966) a gsit 21 de bolnavi cu sindrom Klinefelter printre 942 (2,2%) de napoiai mental cu comportament antisocial. Se presupune c factorii socio-economici defavorabili au o participare deosebit. Indivizii normali, chiar n condiii de mediu nefavorabile, reacioneaz normal. Brbaii cu sindrom Klinefelter au ns frecvent un uor deficit mental i leziuni cerebrale, ceea ce favorizeaz apariia unui comportament antisocial. Sindromul Turner (X0) Femeile cu cariotipul 45X n mod specific sunt mai stigmatizate fizic i cu mai multe probleme medicale dect celelalte tipuri cu aberaii gonozomale. Incidena sindromului Turner este de aproximativ 1/2500 nateri i n mod frecvent se gsesc n avorturile spontane (995 a fetuilor X0). Este cel mai binecunoscut sindrom, distingndu-se printr-un complex malformativ caracteristic. Pe primul plan st hipotrofia staturo-ponderal (nlimea: 128-157 cm) i sterilitate. Prezint malformaii cefalice att de evidente i de caracteristice nct diagnosticul poate fi pus fr nici un fel de dificulti. Gtul scurt i palmat (expresie de sfinx) rezultat al malformaiilor vertebrelor cervicale. Inseria cefalic a prului are forma unui trident inversat. Faa are aspect btrnicios, cu asimetrie facial i mandibula constant hipoplazic; se adaug numeroase anomalii dentare printre care dinii supranumerari. Exist variate malformaii ale regiunii oculare: ptoz, strabism, paralizii oculare, sclere albastre. Caracterele sexuale secundare sunt deficitare: snii sunt abseni (hipoplazie mamar) iar pilozitatea pubian este deficitar. Cu toate c C.I. verbal este aproape normal, performana C.I. este mai joas, aproximativ 90 dup perioada adolescenei. Prezint disfuncii n percepia formelor spaiale, n memorie vizual, sensul direciei ct i probleme legate de scris i desenat. Psihic sunt imaturi, au o personalitate infantil pasiv, nu dezvolt dect excepional tulburri psihice importante. Sindromul triplo-X

94 Fetele cu cariotipul 47, XXX manifest n general un nivel mai sczut a funciilor cognitive fa de cele cu cariotipul 45X sau cu alte anomalii a cromozomilor de sex, cu toate c sunt cele mai normale din punct de vedere fizic. Sindromul triplo- X se caracterizeaz printr-o gam larg a deteriorrii abilitii verbale, cum ar fi ntrziere n folosirea limbajului, articulaie defectiv i dereglri n receptarea limbajului ct i n exprimarea lui elocvent astfel c, terapia limbajului indispensabil. Remediul educaional este necesar n mod frecvent ntr-o mulime de subiecte pentru c acest sindrom determin o incapacitate global de a nva. Multe din fetele cu acest sindrom au fost descoperite n colile ajuttoare, n institutele speciale pentru handicapai mental sau n clinicile de psihiatrie. S-a raportat o frecven mare a deficitului neuromotor ce include tulburri asociate cu stabilitatea, echilibrul i integrarea senzorial ct i rezultate slabe la testele de ndemnare motorii grosiere dar i la cele fine. S-a mai artat c la fetiele 47, XXX memoria de scurt durat este deficitar. Problemele tind s se multiplice la acest sindrom prin adiionarea de cromozomi X. Dac n tetrazomia X, tulburrile clinice sunt n general reduse, n pentazomia X (XXXXX), tulburrile sunt mai accentuate i mai specifice. n aceste cazuri, rare de astfel, femeile prezint o mulime de anomalii printre care se distinge o napoiere mental profund (C.I. poate ajunge la 25), lipsa sinergismului n micarea ochilor, uter i sni nedezvoltai i o mulime de defecte ale scheletului, n special anomalii ale extremitilor. Incidena femeilor triplo- X este de circa 1/1000 n populaia general. Sindromul YY (supermasculi) 44 + XYY Din 1960 cercettorii au studiat anomaliile cromozomiale de sex n instituii mentale i penale. n acest din urm caz, francezul Daniel Hugon, n 1968, pretinde n faa Curii c el nu poate fi responsabil pentru crima comis ntruct are doi cromozomi Y n loc de unul cum este normal. A fost o aprare neobinuit n faa legii, fiind primul caz de acest fel i s-a bazat pe faptul c indivizii cu cariotipul XYY pot fi determinai biologic spre a comite crim neputndu-i controla comportamentul din cauza genelor aberante. Curtea Francez a gsit o anumit justificare a aprrii lui Hugon, acesta primind o sentin redus. Alte Curi penale au ignorat pledoaria celor cu cariotipul XYY pe bun dreptate pentru c cercetrile ulterioare nu au putut susine c indivizii cu complementul XYY sunt asociai invariabil cu anormaliti comportamentale extreme. Totui studiile longitudinale ale subiecilor cu anomalii gonosomale au pus n eviden deficiene ale dezvoltrii limbajului i a nvrii ct i probleme de coportament, care-l difereniaz de indivizii cu genituri cromozomiale normale. Distribuia C.I. (coeficientul de inteligen) n populaiile cu anomalii cromozomiale de sex a fost cu 14,2

95 puncte inferior fa de grupa de control. Frecvena acestei anomalii este de aproximativ 1/1000 fiind de 4-5 ori mai mare la indivizii din nchisori. Creterea este armonioas, au o musculatur bine dezvoltat, muli aparin tipului atletic, avnd o nlime de peste 1,83 m. S-a remarcat c brbaii YY pot depi cu 10 cm nlimea medie a taliei. Prezint tulburri comportamentale, de la tendina de a-i prsi casa pn la aciuni agresive, care impun o educaie supravegheat. Rezultatele lor colare sunt mediocre. Uneori sunt delicveni, primul delict avnd loc timpuriu, n jurul vrstei de 13 ani. Deseori ei sunt singurii delicveni din familie i provin nu de puine ori din familii desprite. S-a remarcat c infraciunile pe care le comit au o gravitate redus. De cele mai multe ori comit furturi, mai rar sunt acuzai de tentative de incendiu i foarte rar de agresiune, violuri, ameninare cu moartea. Examinarea indivizilor ntemniai sugereaz c 5 din 1000 de pucriai au aceast constituie genetic, astfel c supermasculii par s fie de 5 ori mai frecveni n nchisoare dect n libertate. Cercetarea indivizilor ncarcerai pentru criminalitate a artat c sindromul supermasculi este de 19 ori mai frecvent printre indivizii bolnavi mental sau oameni care comit violene. Recent s-a pus n eviden faptul c indivizii XYY sunt mai puin inteligeni dect populaia normal i c violena asociat cu supermasculii este mai mult rezultatul unei inteligene sczute dect o supraabunden a presupuselor caracteristici masculine. Adulii prezint tulburri de dezvoltare a personalitii: dificulti n stabilirea contactelor cu alii, n special cu femeile, perioade de disforie, nelinite. Deseori au un sentiment de inferioritate i nesiguran care, explic tendina la alcoolism i tentativele de sinucidere. S-a observat insuficiena capacitii lor de concentrare. Brbaii XYY sunt imaturi, impulsivi i uneori agresivi din cauza lipsei mecanismelor de control. Se pare c toi subiecii YY examinai devin ocazional agresivi, cu acuze de furie i se comport impulsiv cnd sunt frustrai (grupul de control tinde s arate o mai mare toleran n aceast privin).

Capitolul 4 PERSONALITATEA I TULBURRILE DE PERSONALITATE

96 Termenul de personalitate se refer la caltile comportamentale stabile ale unui individ ntr-o mare varietate de circumstane. O mare parte a ceea ce este familiar, numit ca personalitate, este rezultatul fie al intelingenei, fie al particularitilor/idiosincrasiilor mentale care, n forma lor extrem, devin boli mentale. Ar fi bine de ntrebat la ce anume se refer psihologii sau psihiatrii cnd vorbesc despre personalitate. Cu siguran, starea emoional general a unei persoane este componenta important a personalitii, dar acest lucru este greu de msurat n mod obiectiv. Starea relaiilor dintre o persoan i ceilali din jurul su este de asemenea important, i din nou greu de cuantificat. Factorii care motiveaz un individ sunt centrali personalitii lor, dar chiar i oamenii cu o mare cunotin de sine pot fi pui n ncurctur de unele aciuni proprii, fiind destul de rare situaiile n care oamenii au o oarecare nelegere a motivelor interioare ce stau la baza aciunilor lor. n mod similar, interese i aptitudini pot defini o persoan, dar att de muli oameni mpart aceleai interese i au aceleai aptitudini c ar fi un mod imprecis de a distinge oamenii ntre ei. n final, atitudinea are un loc central n personalitate, dar atitudinea vine din interior i este foarte emoional neavnd o baz raional puternic. De aceea, oamenii au de multe ori probleme reflectnd sau discutnd despre atitudinea lor. Este vital s spunem c exist o diferen fundamental ntre testele de personalitate i cele de inteligen. Personalitatea este msurat subiectiv, prin raportare asupra sinelui sau evaluare proprie a comportamentului, pe cnd inteligena este msurat n mod obiectiv prin rezolvarea unor teste cu probleme dificile. Dac inteligena ar fi fost msurat n acelai fel ca personalitatea, fiecare ar putea fi pus s-i evalueze vocabularul propriu sau abilitatea matematic, atunci aceste auto-evaluri ar fi presupuse drept obiective i corecte. Dei sun absurd, acest lucru este exact ceea ce cei care dau un test de personalitate sunt pui s fac. 4.1. Ce este personalitatea? Personalitatea este presupus c ar cuprinde cinci determinani cheie, fiecare cuprinznd o scar foarte larg i fiecare putnd s se deosebeasc de ceilali determinani. Un individ i exprim fiecare determinant ntr-o msur mai mare sau mai mic, formnd o personalitate unic din uniti de construcie comune tuturor. Pentru c exist numai cinci asemenea uniti, sistemul presupune c toat lumea poate fi categorisit numai pe baza acestor determinani. S-a ajuns la un consens, ns nici un caz la unanimitate, cum c aceti cinci determinani cuprind esena personalitii. n principiu, fiecare determinant poate varia independent fa de ceilali; ar trebui s fie posibil, de exemplu, s combini un nivel mare de extroversiune cu un nivel mic de agreabilitate n acelai timp la o persoan. ns ar fi mult mai puin posibil ca acest lucru s se ntmple s avem o persoan cu nivel ridicat din amndou

97 (extroversiune i agreabilitate). n practic, determinanii nu pot fi separai. Fiecare determinant, mpreun cu o indicaie a gamei pe care o poate cuprinde, sunt redate mai jos. Se pare c exist i dimensiuni importante ale personalitii care nu sunt introduse adecvat n sistem. De exemplu, dispoziia/starea sufleteasc pot altera personalitatea (aa cum ar tii oricine care a interacionat cu un maniaco-depresiv), ns dispoziia nu este msurat n niciun fel. De asemenea, diferite trsturi pot interaciona ntre ele n moduri subtile; o persoan, n mod normal poate fi oarecum introvertit dar i impulsiv, aa c, ar prea c n unele situaii sociale specifice ea este extrovertit. Impulsivitatea nu trebuie neaprat s fac o persoan mai puin contiincioas sau mai puin responsabil, dar poate interveni s nving o tendin natural de timiditate, cteodat. Nivel ridicat de: sczut de: Extroversiune: (dominant social, auto-implicare, emoionalitate) Sociabil/prietenos, decis, persuasiv, Timid, retras, rezervat, tcut, bucuros s fie n rol de conductor Neuroticism: (anxietate, stabilitate emoional, reactivitate de stres) Instabil emoional, nervos, iritabil, Stabil emoional, revine repede nclinat a se ngrijora Contiinciozitate: (conformitate, credibilitate, autoritate) Organizat, responsabil, practic Impulsiv, indolent, iresponsabil demn de ncredere, bun planificator Agreabilitate: (amabilitate, prietenie, agresivitate) nelegtor, cald, binevoitor, Certre, agresiv, neprietenos, nu profit pe seama altora Sinceritate: (cultur, intelect, imaginaie, sofisticat) Interese largi, ptrunztor, curios, original, Interese nguste, neinteligent, imaginativ, deschis noilor experiene nechibzuit, superficial rece, rzbuntor nedemn de ncredere din experiene suprtoare, nu nclin a se ngrijora nefericit n centrul ateniei Nivel

Este, de asemenea foarte dificil de imaginat cum o problem mental comun cum ar fi a fobie, ar pute fi integrat n acest sistem. Pare plauzibil ca cineva s fie stabil emoional, o

98 trstur care este de obicei asociat cu un nivel sczut de neuroticism, dar n acelai timp s fie claustrofobic; n anumite circumstane greite, aceast persoan pare s fie foarte neurotic. 4.2. Tulburri de personalitate n ce msur este psihopatologia o manifestare extrem ale dimensiunilor normale ale personalitii? Mult timp s-a sugerat c este cazul unor tulburri psihice. Puinele studii genetice care abordeaz acest domeniu indic o suprapunere genetic ntre psihopatologie i personalitate. De exemplu, variaia genetic a anxietii i depresiei se suprapune n mare msur neuroticismului. Dect s cerceteze direct corelaia dintre psihopatologie i personalitate, cele mai multe studii genetice n acest domeniu s-au concentrat asupra tulburrilor de personalitate. Spre deosebire de tulburrile mentale, tulburrile de personalitate reprezint tulburri de caracter care cauzeaz stres sau suprare. Oamenii care au tulburri de personalitate le privesc ca parte integrant din ceea ce sunt ei, din personalitatea lor mai degrab dect ca o boal care poate fi tratat. De aceea ei nu consider c au fost cndva sntoi iar acum sunt bolnavi. Din acest motiv, DSM-IV (Diagnostic ADN Statistical Manual of Mental Disorders) face distincie ntre tulburrile de personalitate i bolile obinuite. Aceast categorie de tulburri (numite Axa II) care include i retardarea mental, se refer la probleme de lung durat care au aprut n copilrie. Dei sigurana, valabilitatea sau utilitatea tulburrilor de personalitate au fost puse de mult n discuie, interesul n genetica tulburrilor de personalitate i legturile lor cu personalitatea normal i psihopatologia abia acum sunt n cretere DSM-IV admite existena a 10 tipuri de tulburri de personalitate, dar numai patru dintre ele au fost obiectul cercetrii genetice: tulburrile schizotipale, obsesiv-compulsive, de grani i antisociale. Cele mai multe studii s-au ndreptat asupra tulburrilor personalitii antisociale datorit relaiei lor cu comportamentul criminal. 4.2.1. Tulburrile de personalitate schizotipal Implic simptome mai puin intense de schizofrenie, i la fel ca i schizofrenia, sunt ereditare. Se caracterizeaz prin: anxietate social, incapacitate de a avea prietenii apropiate, comportament excentric, ciudenii de limbaj (de exemplu un limbaj n termeni vagi i excesiv de abstract), afectivitatea neadecvat, suspiciozitate, idei ciudate (de exemplu, idei despre telepatie i prezicerea viitorului care nu sunt normale pentru cultura respectiv). Rezultatele unui studiu redus, pe gemeni, indic o influen genetic, relevnd o concordan de 33% pentru gemenii identici i 4% pentru gemenii fraternali.

99 Studiul genetic al tulburrilor de personalitate schizotipal se concentreaz pe relaia acestora cu schizofrenia, i a descoperit un exces de tulburri de personalitate schizotipale printre rudele de gradul I ale schizofrenicilor. O sintez a acestor studii a indicat un risc al tulburrilor de personalitate de 11% pentru rudele de gradul I ale schizofrenicilor i de 2% n familiile control sau de referin. Studii asupra adopiei au jucat un rol important n a demonstra c tulburrile depersonalitate schizotipale fac parte din spectrul genetic al schizofreniei. 4.2.2. Tulburri de personalitate obsesiv-compulsive Aceste tulburri par a fi o form mai blnd de anxietate obsesiv-compulsiv (OCD) i studii familiale ofer un oarecare suport empiric pentru aceasta. Totui, criteriul de diagnosticare pentru aceste dou tulburri psihice este diferit. Simptomele pentru OCD constau ntr-o secven de comportamente stranii, pe cnd tulburarea de personalitate are un caracter mai persistent, implicnd o preocupare mai exagerat pentru detalii banale care conduc la dificulti n luarea deciziilor i realizarea obiectivelor. Studii familiale indic faptul c trsturile obsesionale sunt mai comune (aproximativ 15%) la rudele probandului (a celui afectat) cu tulburarea obsesiv-compulsiv dect n lotul de control (5%). Aceste descoperiri indic faptul c tulburrile de personalitate obsesivcompulsive ar putea face parte din spectrul tulburrilor de anxietate obsesiv-compulsive. 4.2.3. Tulburarea personalitii de tip borderline (personalitate de grani) Termenul borderline a fost folosit n psihiatrie cu dou sensuri. Primul descrie simptomele i comportamentele, considerate nrudite genetic cu schizofrenia. Al doilea sens se refer la un tip de tulburri de personalitate: relaii instabile, comportament impulsiv duntor pentru persoan (de exemplu: cheltuieli nesbuite, jocuri de noroc fr msur, necontrolate, hoii), dispoziie fluctuant, mnie fr motiv, ameninri sau tentative de suicid repetate, nesiguran asupra propriei identiti, plictiseal permanent. n concluzie, tulburrile de personalitate schizotipal, obsesiv-compulsiv sau de grani par a fi parial ereditare. Mai mult, tulburrile de personalitate sunt nrudite cu psihopatologia. Fig. 4.1. recapituleaz riscul tulburrilor de personalitate la rudele de gradul I a lotului martor i a probandului (individul handicapat genetic) diagnosticai cu tulburri mentale. Tulburri probandului mentale ale Risc pentru rudele Tulburri personalitate de

probandului

100 Risc pentru familiile de referin

11% - cu schizofrenie 2% -cu dereglri obsesiv15% Obsesiv-compulsiv 5% 14% cu tulburri depresive 5% Fig. 4.1. Tulburrile de personalitate sunt nrudite cu psihopatologia Riscul pentru tulburri de personalitate a crescut pentru rudele de gradul I al probandului diagnosticai pentru schizofrenie, tulburri obsesiv-compulsive i depresie major. 4.2.4. Tulburri de personalitate antisocial i comportament criminal Mult mai multe cercetri genetice s-au concentrat asupra tulburrilor de personalitate antisocial dect asupra altor asemenea tulburri. A mini, a fura, a nela sunt exemple de comportament antisocial. Punctul extrem al acestui comportament este indiferena cronic fa de ceilali sau de violare a drepturilor lor. Aceast lips de sentiment este adesea n izbitor contrast cu un farmec personal care-i perimte legturi superficiale i pasagere. Cstoria este adesea marcat de lipsa de preocupare pentru partener i uneori de violen fizic. Comportamentul impulsiv, cuplat cu absena senstimentului de vinovie sau a remucrii, este adesea asociat cu repetate nclcri ale legii. Astfel de infraciuni ncep n adolescen cu acte delicvente mrunte, minciuni i vandalism; muli dintre ei comit acte de violen sau de nepsare grosolan. Comoportamentul este accentuat sub influena alcoolului sau a drogurilor. Acum un secol, cnd se aprecia c acest comportament provine de la o boal mental, asemenea indivizi au fost numii psihopai. Mai trziu au fost numii sociopai, odat cu afirmarea sociologiei ca tiin i cu prezumia c acest comportament este cauzat de condiiile De grani majore Schizotipal

compulsive a tulburrilor de anxietate

101 sociale. Astzi este recunoscut faptul c unele compotamente antisociale, dei nu toate, sunt datorate unor tulburri psihice care au fost numite tulburri de personalitate antisocial. Criteriul pentru aceste dereglri include o list de activiti ilegale sau antisociale ncepnd de la 15 ani i pn la maturitate, cum ar fi: iresponsabilitate, iritabilitate, agresivitate, nebunie i nepsare pentru adevr. Dei ASP (personalitate antisocial) se manifest nc de la vrste fragede, majoritatea deligvenilor juvenili i a copiilor cu dereglri comportamentale nu prezint ASP. Din acest motiv este necesar s se fac distincia ntre tulburri comportamentale, care se limiteaz la adolescen i comportament antisocial care persist dea lungul vieii. Diagnosticat dup criteriul DSM-IV, ASP afecteaz n jur de 1% dintre femei i 4% dintre brbai, cu vrste ntre 13 i 30 de ani. Studiile familiale arat c ASP se transmite n familie, iar un studiu despre adopie a descoperit c transmiterea este determinat mai degrab de factorii genetici dect de factorii de mediu. Riscul pentru ASP a crescut de 5 ori la brbaii rude de gradul I, indiferent dac au fost crescui mpreun sau au fost adoptai separat. La femeile cu ASP, riscul a crescut de 10 ori, acest rezultat sugernd c pentru a fi afectate de aceast disproporie n comparaie cu brbaii, femeile trebuie s aib influen genetic mai mare. Dei pn n prezent nu este disponibil nici un studiu ASP la gemeni un chestionar de personalitate care apreciaz simptomele comportamentului antisocial a realizat corelaii medii de 50% pentru gemenii identici i 22% pentru cei fraternali, n cadrul a trei studii pe subieci neselecionai. Un mic studiu asupra gemenilor monozigoi crescui departe unul de cellalt a gsit de asemenea dovezi n ceea ce privete influena genetic la sindromul ASP i totodat, la aceeai scal cu un alt studiu despre adopie. Un studiu recent viznd un numr de peste 300 de perechi de brbai gemeni aduli a gsit aceleai simptome pentru ASP ca i un raport retrospectiv din adolescena acestora. Pentru simptomele ASP ale adulilor au fost obinute rezultate similare cu cele obinute de alte studii asemntoare (corelaiile obinute au fost 47% pentru gemenii identici i 27% pentru gemenii fraternali). La studiul din adolescen, rezultatele la ASP au fost similare cu cele care privesc tulburrile comportamentale (39% pentru gemenii identici i 33% pentru cei fraternali), demonstrnd astfel att o influen genetic redus i una substanial a factorilor de mediu comuni. Analizele privind corelaiile dintre vrste diferite ale gemenilor, au indicat faptul c att factorii genetici ct i factorii comuni de mediu au contribuit la realizarea corelaiei de aproximativ 40% ntre simptomul ASP n adolescen i cel la maturitate. Este general acceptat faptul c de la adolescen la maturitate, n cazul simptomelor ASP influena factorilor genetici crete n timp ce cea a factorilor de mediu scade (fig. 4.2.).

102

Ad olescenta 10%

Maturitate factorul g enetic m ed iul com un factori d em ed iu d iferiti

4 0 % 50% 40% 1 0 % 5 0 %

Fig. 4.2. Cauza simptomelor antisociale se modific de la adolescen la maturitate, factorii genetici devenind mai importani (Lyons i colab.,1995).

ASP relev relaii genetice interesante i cu alte tulburri n familiile cu antecedente ASP, brbaii sunt supui unui risc mai mare pentru ASP i abuz de droguri, n timp ce femeile au de cele mai multe ori, tulburri somatice. De un interes particular este relaia dintre ASP i comportamentul criminal. De exemplu, dou studii despre adopie cu prini biologici avnd dosar criminal, relev un grad mai nalt de ASP la copiii lor, sugernd astfel c factorii genetici contribuie la relaia dintre ASP i comportamentul criminal. Cea mai mare parte a cercetrilor genetice efectuate n acest sens s-au concentrat mai mult asupra comportamentului criminal dect asupra ASP, deoarece crima poate fi evaluat obiectiv utiliznd dosarele penale. Cu toate acestea, comportamentul criminal, avnd de altfel propria importan, este asociat doar n parte cu ASP. Aproximativ 40% dintre criminalii brbai i 8% dintre femei pot fi de asemenea diagnosticai i cu ASP. n mod evident, nclcarea legii nu poate fi egalat psihopatologic (Rutter,1996). Cel mai bun studiu de comportament criminal al gemenilor a cuprins brbaii nscui n insulele daneze ntre 1881 i 1910. Dovada influenei factorilor genetici la condamnrile pentru svrirea unor crime a fost descoperit la peste 1000 perechi de gemeni, cu un rezultat general de 51% la gemenii identici i 30% la cei fraternali. n studiile asupra criminalitii a 13 gemeni aduli, cei identici sunt consecvent mai similari dect cei fraternali. Concordana medie la gemenii identici i fraternali este de 52% respectiv 21%. Un studiu recent din S.U.A. privind afirmaiile personale despre arest i comportament criminal, a implicat peste 3000 de perechi de gemeni brbai, din care ambii frai au luptat n rzboiul din Vietnam. Factorii genetici au contribuit la aceste afirmaii personale despre arest i

103 comportament criminal. Cu toate acestea, la vrsta sub 15 ani influena genetic s-a dovedit a fi neglijabil dar nu i mai trziu. Studiile de adopie sunt consistente n ceea ce privete ipoteza unor influene genetice semnificative asupra comportamentului criminal, cu toate c ele subliniaz mai puine influene genetice dect studiile despre gemeni. S-a emis ipoteza c studiile despre gemeni supraestimeaz efectele factorilor genetici, pentru c gemenii identici au anse mai mari s fie parteneri la o crim. Studiile despre adopii include att metode asupra celui adoptat ct i cel asupra familiei acestuia. Unul din cele mai bune studii au fost asupra celui adoptat ncepnd cu peste 14.000 de adopii din Danemarca ntre anii 1924 i 1947. Folosindu-se de condamnrile tribunalului ca i indici ai comportamentului criminal, cercettorii au descoperit dovezi pentru influen genetic i pentru interaciunea genotip-mediu. Dintre cei adoptai au fost expui unui risc mai mare de comportament criminal, cei a cror prini fuseser condamnai pentru crime, ceea ce demonstreaz implicarea factorilor genetici. Spre deosebire de studiul despre gemeni descris anterior, acest studiu a gsit influene genetice pentru crimele care implic proprietatea, dar nu i pentru cele care implic violena. A fost descoperit de asemenea i interaciunea genotip-mediu. Prinii adoptivi cu condamnri pentru crim, nu i-au influenat fii adoptivi dect dac i prinii biologici ai acestora aveau astfel de condamnri. Cu alte cuvinte, cea mai mare rat a comportamentului criminal a fost gsit la copiii adoptai care aveau ambii prini att cei biologici ct i cei adoptivi cu dosare penale. Un studiu despre adopie suedez, viznd familia celui adoptat a gsit dovezi similare n ceea ce privete interaciunea genotip-mediu precum i interaciuni interesante legate de abuzul de alcool, care la rndul su crete probabilitatea crimelor violente. Atunci cnd crimele celor adoptai nu include abuz al consumului de alcool, tatl lor natural se dovedete a fi predispus la un risc crescut pentru crime nonviolente. Din contr, atunci cnd crimele celor adoptai presupuneau i abuz de alcool, tatl lor natural se dovedea a nu fi predispus la crime. Acestea dovedesc c factorii genetici contribuie la comportamentul criminal dar nu la acele crime legate de abuzul de alcool care n general sunt crime mai violente. 4.3. Identificarea genelor Recent a fost raportat o asociere dintre un marker ADN i personalitate, un semn al progreselor ce vor urma. n dou studii separate, un marker ADN pentru gena unui neuroreceptor (receptorul dopaminei D-4, DRD4) s-a relatat ca fiind asociat cu trstur de personalitate, interesul pentru noutate, ntr-un eantion neselectat (Benjamin i colab.,1996;

104 Ebstein i colab.,1995). ADN-ul marker esteconstituit din 7 alele care implic 2, 3, 4, 5, 6, 7 sau 8 repetiii a unei secvene de 48 perechi de baze azotate. n ambele studii, indivizii cu alele DRD4 mai lungi (6-8 repetiii) aveau n mod semnificativ rezultate mai elevate n ceea ce privete cutarea noutilor dect indivizii cu alelele mai scurte (2-5 repetiii).
Genotipul DRD4 40 35 30 25 Subieci (% ) 20 15 10 5 0 36 42 48 54 60 66 72 78 Interesul pentru noutate S L

Fig. 4.3. Alelele mai lungi pentru gena DRD4 sunt asociate cu o cretere a interesului pentru noutate. Alelele scurte s-au notat cu S iar cele lungi cu L. Aceast asociere a fost de asemenea gsit n cadrul familiei, rezultat care indic c asocierea nu se datoreaz diferenelor etnice. Adic, n cadrul aceleai familii indivizii cu alelele DRD4 mai lungi aveau aceast trstur cu un scor semnificativ mai mare dect fraii lor cu alelele D4DR mai scurte. Fig. 4.3. arat distribuia rezultatelor trsturii, interesul pentru noutate, pentru indivizii cu alelele DRD4 scurte. Scorurile care se suprapun arat c efectul este unic, ceea ce explic aproximativ 4% variaia la aceast trstur. Studii ale gemenilor pentru orientarea sexual a relevat o anumit influen genetic. Dou studii de linkaj au raportat o nlnuire ntre markeri de pe cromozomul X i homosexualitate. Relatri timpurii a asociaiei dintre brbaii XYY i violen s-au potolit, dei pare c manifest o cretere n hiperactivitate i probleme de conduit. ntr-un studiu privind patru generaii a unei familii olandeze, o deficien a unei gene de pe cromozomul X ce codific pentru o enzim (monoaminoxidaza A) implicat n descompunerea mai multor neurotransmitori a fost asociat la brbai cu agresiune impulsiv i retardare mental de grani

105 Sunt disponibile metode mult mai eficiente pentru identificarea locilor trsturilor cantitative pentru personalitate la animale (Plomin i Saudino,1994). De exemplu, s-au gsit mai muli loci pentru fric la oareci, evaluat n cmp deschis. 4.4. Originea tulburrilor de personalitate Dezvoltarea modelelor mai noi de motenire efectuate pe calculator a fcut posibil obinerea unei viziuni asupra originii TP (a tulburrilor de personalitate) analiznd date ale gemenilor identici i fraternali neseparai la natere. Chiar dac asemenea gemeni cresc mpreun i ca atare mpart att gene ct i mediul, aceti factori pot fi totui separai matematic. Acest lucru este posibil datorit cunotinelor adunate din studii fcute n trecut pe gemeni care au fost separai fizic la natere. Un studiu recent a msurat similaritile rezultatelor la testele de personalitate a 90 de perechi de gemeni identici i 85 perechi de gemeni fraternali, folosind un test numit Evaluarea Dimensional a Patologiei Personalitii (tabelul 4.1.). Acest test este destul de ncurcat din moment ce cere fiecrui individ s rspund la 290 de ntrebri care, mpreun caracterizeaz 18 tipuri diferite de personalitate patologic; aceste personaliti patologice sunt legate de TP-urile descrise mai sus. Cteva descoperiri interesante au reieit din acest studiu. Pentru prima dat s-a aflat c brbaii aveau nivele consistent mai mari la cteva patologii de personalitate dect femeile (mai ales brbaii aveau scoruri mai mari pentru cruzime, narcisism, probleme comportamentale, pasivitate, cutri de stimuli i autovtmare). n final i probabil cel mai puin surprinztor, gemenii identici aveau tendina s fie mult mai asemntori dect cei fraternali. Acest lucru sugereaz c toate aceste patologii ale personalitii au originea cel puin parial n gene. Potrivit modelului computerizat, genele singure au fost responsabile pentru aproape 44% din toate patologiile personaliii identificate. Dei acest numr are o marj de eroare destul de mare, dat fiind c este estimat folosind un model complex de calculator, este pe aceeai linie cu estimrile anterioare ale impactului genelor asupra personalitii. Tabelul 4.1. Privind similaritile gemenilor n patologia personalitii. Patologia personalitii (cu o scurt descriere) Identici Percepii distorsionate (psihoz de stres) Narcisism (cutare de atenie, nevoie de Fraternali 82% 64% 39% 12% 41% 64% Corelaia gemenilor Heritabilitat ea

106 aprobare) Duritate (lipsa empatiei, sadism) Probleme de identitate (autodispre, pesimism) Cutare de stimuli (necugetat, impulsiv) Pasivitate (lips de organizare) Evitare social (ndemnare/abilitate social slab, timiditate) Emoii restrnse (nesocial/nchis) Respingere (judector rigid, dominator) Suspiciune/bnuitor (nencredere pentru motivele altora) Instabilitate emoional (mnios, 63% 60% 59% 58% 57% 51% 49% 49% 48% 40% 29% 26% 33% 27% 26% 25% 22% 25% 13% 0% 56% 59% 50% 55% 57% 47% 45% 48% 49% 38%

iritabilitate) Probleme intime (inhibat, sexualitate sczut)

Similaritatea dintre gemenii identici i fraternali este prezentat pentru unele elemente ale patologiei personalitii; fiecare trstur din list este mult mai comun la gemenii identici. Similaritatea este identic de valoarea corelaiei gemenilor; 100% corelaie nseamn c gemenii sunt identici pe cnd 0% indic lipsa unei similariti. Dou treimi din cele 18 patologii ale personalitii examinate au avut o ereditate estimat ntre 40% i 60%, date consistente cu estimri ale ereditii trsturilor normale ale personalitii. Acest lucru este interesant pentru c arat c TP sunt doar extreme ale gamei normale de variaie ntr-o trstur de personalitate. Patologia personalitii cel mai mult legat de gene a fost narcisismul, nevoia de adulare constant i aprobare, care de multe ori motiveaz comportamentul cutrii de atenie i o manier grandioas ct i printr-o activitate imaginativ privind succese nelimitate, putere i strlucire intelectual. Ei pretind atenie din partea celorlali, dar acord, n schimb, puin cldur. i exploateaz pe ceilali, cer favoruri pe care ei ns nu le ofer. Cei mai muli din acest tip pot fi clasificai avnd tulburri a personalitii de tip histrionic (isteric) i alii par s se ncadreze n grupul personalitilor antisociale. Formele intermediare sunt inevitabile ntr-o schem de clasificare a personalitii. Poate n mod surprinztor, problemele de identitate care include simminte cronice de nulitate/dertciune, autodispre i pesimism au fost calculate ca fiind 60% ereditare. Tulburarea personalitii de tip evitant (evitare social, personalitate evitant, anxioas), sunt oameni tot timpul anxioi. Ei sunt stnjenii n societate, temndu-se de critici sau dezaprobare. Prezint o fric social sau timiditate, combinat cu o nevoie mic de asociere. Ca

107 rezultat, ei au puini prieteni apropiai i evit obligaiile sociale. Au o fric de suferin interpersonal i des, o ndemnare social defectiv; a fost gsit ca fiind 57% ereditar. Global, mediul a fost responsabil pentru explicarea unei medii de 56% din toate patologiile personalitii la gemenii identici. Mediul a jucat un rol relativ minor n explicarea narcisismului, problemelor de identitate, evitrii sociale, duritii i pasivitii. Rolul sczut al mediului n crearea acestor maladii poate nsemna c ele ar fi greu de tratat doar prin consultaii sau psihanalize. Pe de alt parte, mediul a jucat un rol major n crearea insecuritii, problemelor intime, supunerii, constrngerii i a comportamentului autovtmtor. De fapt, mediul a fost gsit s explice toate problemele de comportament la gemeni, incluznd comportamentul juvenil, antisocial, violena interpersonal, comportamentul vicios i eecul adoptrii normelor sociale. Tocmai de aceea aceste condiii sunt considerate mult mai probabile de succes sub terapie din moment ce genele joac un rol mult mai mic n exprimarea acestor patologii de personalitate. 4.5. Motenirea tulburrilor de a nva Dei, tulburrile de a nva sunt destul de deosebite fa de tulburrile de personalitate, ele vor fi discutate aici pentru c sunt primele ce se manifest ca o tulburare de personalitate ce deranjeaz orele de clas. Cea mai familiar tulburare de nvare este tulburarea deficitului de atenie (ADD) care apare cu sau fr hiperactivitate (ADHD). Copilul cu ADD este nelinitit, neatent, impulsiv i uor de a-l distrage aa c aceast tulburare poate cauza probleme de nvare pentru copil i probleme de disciplin pentru ntreaga clas. Aa cum s-a discutat n capitolul anterior, ADD este legat de maniaco-depresie i este tiut c este puternic familial. Un studiu a gsit c 1/3 din copiii cu ADD aveau i un alt tip de tulburare emoional, cu depresie clinic i depresie maniacal. Acest fapt este o descoperire uimitoare pentru c imaginea clinic curent a ADD-ului nu include simptome ale tulburrilor de dispoziie. Rudele copiilor cu ADD sunt un risc de 5 ori mai mare de a dezvolta maniacodepresie dect cei normali. Acest rezultat sugereaz c poate fi o predispoziie genetic pentru ADD i maniaco-depresie i c ADD ar putea fi o manifestare timpurie a unei tulburri emoionale. 4.6. Genele i personalitatea Dovada cu privire la baza ereditar a personalitii este n acest moment mai slab dect dovada cu privire la o baz ereditar fie pentru inteligen fie pentru boli mentale. Aceasta se datoreaz faptului c att inteligena ct i tulburrile mentale, sunt mai uor de definit, mai

108 uor de msurat n mod obiectiv i de aceea mai uor de studiat dect personalitatea. Se pare c sistemul prezent de defnire a personalitii, pe baza a doar 5 determinani cheie, este prea nefinisat pentru a prinde nuanele personalitii manifestate de mai toi oamenii. Aceasta ar nsemna c inteligena noastr cu privire la personalitate este probabil inadecvat. Oricum acest fapt nu reprezint un argument mpotriva studierii personalitii sau a ncercrii de generalizare din ceea ce tim. Studii asupra gemenilor identici crescui separat ne-au artat c variabilele personaliti sunt aproape pe jumtate ereditare i jumtate mijlocite de mediu. n mod surprinztor, gemenii identici crescui mpreun nu sunt mai similari n personalitate dect gemenii identici crescui separat, fapt care sugereaz clar c genele gsesc o modalitate s se afirme. Cum funcioneaz de fapt genele pentru a modela personalitatea nc nu se cunoate, dar trebuie inut minte c personalitatea nu este mai mare dect suma prilor ei; aa cum nvarea i memoria vor fi n final explicate la un nivel celular sau subcelular, aa va fi i personalitatea neleas ca un rezultat al dialogului dintre celulele nervoase. Din acest punct de vedere reducionist personalitatea este vzut ca un fel de medie de greutate a tuturor interaciunilor posibile dintre celulele nervoase. Unele dintre aceste interaciuni vor fi mai mult probabile pentru o persoan, care ar putea explica predispoziia unuia spre extroversiune sau tendina altuia spre timiditate. Cu alte cuvinte, ceea ce cauzeaz ca o persoan s fie extrovertit dect s fie timid poate fi un fel de subiectivism molecular format n sinapsele dintre anumite celule nervoase. Aceast viziune ne face mult mai uoar imaginea felului n care genele joac un rol n personalitate, din moment ce ele pot aciona prin construirea tendinei moleculare n primul rnd. Toate acestea sunt extrem de speculative, bineneles n mod cert, personalitatea nu se poate nc explica la nivel celular. Dar nu ne putem imagina personalitatea ca ceva inefabil, prea complex, sau prea sacru pentru a nu fi studiat. Cunoscnd rolul genelor n sprinjinul crerii personalitii, este un pas important ctre dobndirea unei nelegeri mai complete a temeliei umanitii.

109

GLOSAR Alele forme alternative a unei gene ntr-un locus pe cromozomii omologi ce controleaz realizarea aceluiai caracter fenotipic (A1 i A2). Alele multiple existena a mai mult de dou alele pentru acelai locus ntr-o populaie. Amniocentez metod prin care n sptmnile 16-17 ale dezvoltrii embrionare se recolteaz lichid amniotic necesar efecturii analizelor citogenetice i biochimice pentru efectuarea diagnosticului prenatal. Amprent genomic manifestare prin care o alel de la un locus dat este exprimat diferit n funcie de sexul printelui care o transmite. Aneuploidie genotip anormal n care numrul cromozomilor nu este egal cu cel din setul diploid, putnd fi: 2n-1, 2n+1, 2n+2, 2n+3, etc. Anomalie congenital caracter anormal, patologic, prezent la natere i care poate avea etiologie genetic, mezologic (teratogen) sau combinat. Anomalii cromozomiale modificri numerice i structurale ale cromozomilor.

110 Autozomi orice cromozom n afara cromozomilor de sex. Omul are 22 perechi de autozomi. Baze azotate componente ale acizilor nucleici: A = adenina, T = timina, U = uracil, G = guanina, C = citozina. Biblioteca genomic colecia de clone moleculare ale ADNc corespunztor fiecrei secvene de ADN genomic. Cstorii asortate cstorie ntre cei ce se aseamn i nu-i fcut la ntmplare. Pot fi negative (contrastelese atrag) dar n mod obinuit sunt pozitive. Cstorie consangvin cstoria a dou persoane care au unul sau mai muli descendeni comuni. Centimorgan (cM) unitate de msur a distanei dintre gene pe un cromozom. Doi loci sunt separai de 1 cM dac exist o ans de 1% recombinare datorat crossing over-ului. La oameni, 1 cM corespunde aproximativ la 1 milion perechi de baze azotate. Clon grup de celule care rezult prin diviziunea unei singure celule i au aceeai constituie genetic. Codon o secven de trei nucleotide (triplet) din ADN sau ARN ce poziioneaz un aminoacid n lanul polipeptidic. Codominan exprimarea fenotipic a ambelor alele n stare heterozigot. Concordan exprimarea unei trsturi la gemenii identici sau fraternali. Dac numai unul dintre gemeni are trstura, se spune c ei sunt discordani. Corelaie un index al cuantificrii gradului de asemnare, care se situeaz ntre valorile 0.0 care indic lipsa similitudinii la 1.0 ce indic o asemnare perfect. Corpuscul Barr (cromatin sexual X) condensarea i inactivarea genetic, n interfaz, a unuia din cei doi cromozomi X ai femeii. Crossing over (recombinare genetic) schimb de material genetic ntre cromozomii omologi n timpul meiozei. Cutia TATA (cutia Hogness) secven de 7 nucleotide din structura promotorului, aflat lao distan de 30 pb n amonte de codonul AUG. Are rol n fixarea ADN-polimerazei II. Deleie mutaie cromozomial structural prin care se pierde un fragment cromozomial format din una sau mai multe gene. Dogma central a geneticii informaia genetic este n mod obinuit transmis de la ADN la ARN i apoi la proteine.

111 Dominant o trstur care-i exprimat n indivizii care sunt heterozigoi pentru o anumit gen. Ecogenetica ramur a geneticii ce studiaz susceptibilitatea genetic la aciunea agenilor fizici, chimici i infecioi din mediu. Echilibrul Hardy-Weinberg meninerea constant a frecvenei alelelor i a genotipurilor generaie dup generaie ntr-o populaie, n absena forelor cum ar fi selecia natural care modific aceste frecvene. Dac cele dou alele ale unui locus sunt n echilibrul Hardy-Weinberg, frecvena genotipurilor este de p2+2pq+q2, unde p i q sunt frecvenele celor dou alele. Epistazie interaciune nonaditiv dintre genele diferiilor loci. Efectul unei gene depinde de o alt gen. n raportul dominan-recesivitate este vorba de o supresie (inhibiie) genic intra-alelic, pe cnd n epistazie este vorba de represie genic inter-alelic sau mai exact intergenic. Eugenia tiin ce promoveaz ameliorarea calitativ a ereditii unor specii sau rase. Exon secven informaional a ADN transcris n ARNm matur i translat n protein. Exonucleaze enzime ce cliveaz catenele de ADN sau ARN la nivelul unor situsuri specifice. Expansiune creterea numrului de repetri a unui codon n diferite boli genetice cum ar fi repetarea codonului CGG n cazul sindromului X-fragil i care crete n numrul de repetri de-a lungul mai multor generaii. Expresivitate variaia expresiei n severitate a unei anumite gene. Un efect genetic singular poate determina manifestri variabile la diferii indivizi. Favism criz hemolitic n deficiena G-6-P-D determinat de consumul de bob (Vicia faba). Fenotip reprezint caracteristicile observable i cuantificabile controlate de o gen i determinat de interaciunea genotip-mediu. Fitness (fitness biologic) numrul de descendeni care ajung la vrsta reproducerii. Fitness-ul reprezint unitatea (ori 100%) dac numrul descendenilor este doi indivizi. Gen fragment din macromolecula de ADN ce ocup un locus specific n cromozom i codific sinteza unei catene polipeptidice. Sunt incluse i secvenele ADN ce regleaz transcripia ct i tipurile de ARN i histone. Genom totalitatea genelor dintr-un set haploid de cromozomi. Genomul uman conine aproximativ 3 miliarde pb ADN. Genotip constituia genetic a unei persoane sau structura genetic a unui locus.

112

Haploid starea n care celula conine un singur set de cromozomi, aa cum este normal s fie n gamei (spermatozoizi, ovule). Hemizigot existena unui singur set de gene X-linkate la sexul masculin. Heritabilitatea proporia diferenelor fenotipice dintre indivizi care pot fi atribuite diferenelor genetice ntr-o anumit populaie. Heritabilitatea n sens larg implic toate sursele aditive i nonaditive a varianei genetice, n timp ce heritabilitatea n sens ngust este limitat la variana genetic aditiv. Heterozigot (purttor) persoan ce posed dou alele diferite pe acelai locus de pe cromozomii omologi. Homozigot genotip ce reunete alele identice ntr-un locus dat de pe ambii cromozomi omologi. Incest cstorie ntre rudele de gradul I (prini-copii, frate-sor). Introni- secvene ADN din gene care sunt transcrise n pre-ARN m dar ndeprtai din ARNmmatur, nainte de procesul de translaie. Kilobaz (Kb) unitate de lungime format din 1000 pb ADN sau ARN.

Ligaz enzim care unete moleculele de ADN. Locus (plural = loci) locul, amplasamentul pe care l ocup o anumit gen pe un cromozom. Lyonizare procesul de inactivare randomizat, n interfaz a unuia din cei doi cromozomi X ai femeii. Malformaie defect structural primar al unui organ sau a unei pri dintr-un organ rezultat al dezvoltrii anormale Markeri ADN un polimorfism al ADN-ului nsi cum ar fi polimorfismul lungimii fragmentelor de restricie (RFLP) i polimorfismul secvenelor simple repetate (SSR) ca de exemplu repetarea secvenei CA de 14 ori, de 15 ori sau de 16 ori existnd astfel 3 alele pentru un anumit SSR. Megabaz unitate de lungime format din 1 milion perechi de baze. Mutaie modificarea ereditar n secvenele de baze ale ADN. Mutaiile gameilor sunt ereditare, cele a celulelor somatice nu sunt ereditare.

113 Mutagen agent ecologic ce determin o cretere semnificativ a ratei mutaiilor. Mutaie punctiform modificarea unei singure perechi de nucleotide din structura unei gene. Panmixie cstorie nedirijat, la ntmplare. Penetraia genei proporia din totalul persoanelor heterozigote pentru o gen dominant care exprim caracterul determinat de aceast gen. Pleiotropie gen care determin efecte fenotipice multiple. Polimorfism un locus cu dou sau mai multe alele. Din latin pentru forme multiple. Proband cazul index de la care ncepe ancheta familial. Promotor secven de ADN ce include: secvena consens (GGGCGGG), cutia TATA i cutia CAT. Este format din 100-300 pb localizate n regiunea 5 n faa secvenelor codificatoare din majoritatea genelor structurale i controleaz expresia genic. QTL (loci ai trsturilor cantitative) gene cu efecte variabile ntr-un sistem de gene multiple care contribuie la variaii cantitative continue n fenotip. Recesiv caracter care se exprim fenotipic numai dac genele ce l controleaz se afl n stare homozigot. Recombinare n timpul diviziunii meiotice, cromozomii omologi schimb segmente cromatidice n procesul numit crossing over. Revers-transcriptaza enzim ce catalizeaz sinteza ADNc de pe matri ARNm. Screening identificarea n populaie a persoanelor cu o anumit maladie genetic sau a vectorilor (purttorilor). Segregare separarea n timpul meiozei a perechilor de cromozomi, n aa fel nct fiecare gamet s conin o singur gen dintr-un cuplu de gene alele. Sindrom un complex de simptome a unei anumite tulburri. Splicing eliminarea intronilor i legarea exonilor din ARNm-precursor i formarea ARNmmatur. Telomer extremitile braului cromozomial. Teratogen un agent ce cauzeaz, n timpul dezvoltrii embrionare i fetale, anomalii congenitale.

114 Terminator secven de nucleotide din ADN ce codific sfritul transcripiei i translaiei ARNm. Vector un plasmid, fag sau cosmid n care este nserat o secven de ADN pentru a fi clonat. BIBLIOGRAFIE SELECTIV Anderson, L.T., Ernst, M. (1994). Self-injury in Lesch-Nyhan disease. Develop.Disord.,24,67-81 Barondes, S. (1992). Molecular and Mental Illness. Sci.Am.Librarz. New-York. Benga, G. (1985). Biologie Celular i Molecular. Ed. Dacia, Cluj-Napoca. Bouchard, T.J. (1996). Genetics and Evolution: Implications for Personality Theories. in: Measurea of the Five Factor Model and Psychological Type. (Newman, J. ed.). Geinesville, Florida. Bouchard, T.J. (1998). Genetic and environmental influences on inteligence and special mental abilities. Hum.Biol.,70,257-279. Brooks, A., Fulker, D.W., Defries, J.C. (1990). Reading performance and general cognitive ability. Pers.Indiv.Differ.,11,141-146. Buss, A.H., In, R. (1984). Temperament: Early Developing Personality Traits. Hilsdale, N-J. Erbaum. New-York. Cardon, L.R., Fulker, D.W. (1993). Genetics of Specific Cognitive Abilities. in: Nature, Nurture and Psychology (Plomin, R.. McClearn, G.E., eds.). Washington, D.C. American Psychological Association. New-York. Cardon, L.R., Smith, S.D., Fulker, D.W., Kimberling, W.J., Pennington, B.F., DeFries, J.C. (1994). Quantitative trait locus for reading disability on Science,266,276-279. Chita, O., Rogos, I. (1998). Ghid de Citogenetic Uman. Ed. Scrisul Romnesc, Craiova. Coprean, D. (1998). Genetic Medical. Ed. Risoprint, Cluj-Napoca. Corder, E.H., Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Shmechel, D.E., Gaskell, P.C., Small, G.W., Roses, A.D., Haines, J.L., Pericak-Vance, M.A. (1993). Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers disease in late onset families. Science,261,921-923. Covic, M. (1981). Biologie i Genetic Medical. Ed.Didactic i Pedagogic, Bucureti. chromosome 6. J.Autism

115 Davies, K.E., Read, A.P. (1990). Molecular Basis of Inherited Disease. IRL Press, Oxford. Dawkins, R. (1995). Un ru pornit din Eden. Codul genetic, computerul i evoluia speciilor. Ed. Humanitas, Bucureti. Dbal, I. (1997). Concepte fundamentale n genetica comportamental. Anal. Univ. D.Cantemir (Trgu-Mure), Sec.Psihol.,1,46-52. Dbal, I. (1998). Influena genetic asupra comportamentului n cazul anomaliilor cromozomilor de sex. Anal.Univ. D.Cantemir (Trgu-Mure). Emery, A.E.H., Mueller, R.F. (1992). Elements of Medical Genetics. Second edit. Churchill Livingstone, Edinburg. Feskens, E.J.M., Havekes, L.M., Kalmijn, S., de Knijff, P., Launer, L.J., Kromhout, D. (1994). Apolipoprotein e4 allele and cognitive decline in elderly men. Brit.Med.J.,309,12021206. Gavril, L., Dbal, I. (1975). Genetica Diviziunii Celulare. Ed. Dacia, Cluj-Napoca. Gavril, L., Dbal, I. (1981). Descifrnd Tainele Ereditii. vol. I i II. Ed. Dacia, ClujNapoca. Gavril, L. (1986). Genetica: Principii de Ereditate. vol. I i II.Univ. Bucureti. Larmat, J. (1977). Genetica Inteligenei. Ed. tiinific i Enciclopedic, Bucureti. Maximilian, C. (1982). Genetica Uman. Ed. tiinific i Enciclopedic, Bucureti. Maximilian, C., Droghia, R., Belengeanu, V. (1994). Diagnosticul Prenatal. Probleme Actuale n Pediatrie. Ed. Inedit, Tulcea. McKusick, V.A. (1994). Mendelian Inheritence in Man. 11-th Edition. John Hopkins Univ. Press, Baltimore. Negre, I. (1980). Psihologie Genetic i Educaie. Ed. tiinific i Enciclopedic, Bucureti. Passarge, E. (1995). Color Atlas of Genetics. Thieme Medical Publishers Inc., New-York. Plomin, R., McClearn, G.E. (1993). Nature, Nurture and Psychology. American Psychological Association, Washington, D.C., Plomin, R., DeFries, J.C., McClearn, G.E. (1980). Behavioral Genetics. A primer. Freeman Comp., New-York. Plomin, R. (1993). Nature and nurture: Perspective and prospective. in: Nature, nurture and psychology (Plomin, R., McClearn, G.E., eds.). Washington, D.C.:American Psychological Association. Pp.459-485. Plomin, R. (1995). Genetics and childrens experiences in the family.J.Child Psychol.Psychiatry.,36,33-68. W.H.

116 Rowe, D.C. (1994). The limits of family influence: Genes, experience and behavior. New-York, Guilford. Rutter, M. (1996). Autism research: Prospects and priorities. J. Autism Develop.Disord.,26,257275. Rutter, M., Giller, H. (1983). Juvenile delinquency: Trends and perspectives. Harmondsworth, U.K.: Penguin. Strickberger, M.W. (1976). Genetics. Second edit. MacMillan Publishing Co., Inc., New-York. Suzuki, D.T., Griffiths, A.F. (1976). An Introduction to Genetic Analysis. W.H. Freeman Comp., San Francisco. Tsuang, M.T., Lyons, M.J., Eisen, S.A., True, W.T., Goldberg, J., Henderson, W. (1992).A twin study of drog exposure and initiation of use. Behav.Genet.,22,756. Vandenberg, S.G. (1972). Assortative mating or who marries whom? Behav.Genet.,2,127-157. Vernon, P.A. (1993).Biological approaches to the study of human inteligence. Norwood, N.J.: Ablex. Wilson, E.O. (1975). Sociobiology: The new synthesis. Cambridge, MA: Belknap Press.