P. 1
nec n probiotik

nec n probiotik

5.0

|Views: 1,908|Likes:
Published by dr allan

More info:

Published by: dr allan on Jun 26, 2009
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

01/05/2013

pdf

text

original

BAB I PENDAHULUAN

1. Latar Belakang Necrotizing enterocolitis (NEC) adalah masalah di seluruh dunia pada bayi dengan berat lahir sangat rendah (VLBW), dengan insidensi sekitar 6 % pada bayi dengan berat lahir kurang dari 1500 gram dan telah meningkat pada akhir-akhir ini, biasanya NEC akan diikuti oleh suatu tingkat kematian atau ketidak-normalan beruntun yang sangat signifikan. Kondisi ini jarang terjadi pada bayi yang belum pernah mendapat makanan enteral dan terutama terjadi pada bayi preterm, khususnya bayi yang sangat imatur dengan berat lahir sangat rendah. Etiologi dari NEC tetapi tidak diketahui secara pasti, tetapi mungkin melibatkan berbagai factor, termasuk cedera iskemik pada usus. Faktor resiko penyebab terjadinya NEC adalah; kelahiran premature, pemberian makanan enteral dini, perlukaan mukosa usus, dan adanya bakteri pada usus.1 Probiotik adalah bakteri hidup yang diberikan sebagai suplemen makanan yang mempunyai pengaruh menguntungkan pada kesehatan baik pada manusia dan binatang, dengan memperbaiki keseimbangan mikroflora intestinal.2 2. Tujuan Penulisan
a. Untuk mengetahui dan memahami tentang definisi, etiologi, pathogenesis, gambaran

klinis, pencegahan, dan penatalaksanaan dari Necrotizing enterocolitis (NEC).
b. Untuk mengetahui peran probiotik dalam mencegah keparahan dari Necrotizing

enterocolitis (NEC).

BAB II
1

TINJAUAN PUSTAKA

A. Necrotizing enterocolitis (NEC) Definisi Enterokolitis nekrotikan (NEC) adalah penyakit gastrointestinal yang didapat dan paling sering pada bayi baru lahir1, atau suatu peradangan pada usus yang sebagian besar akibat prematuritas dan berat bayi lahir yang sangat rendah.3 Etiologi Pada bayi-bayi yang terpenting adalah tingkat kedewasaan bayi tersebut, diukur berdasarkan umur kehamilan atau berdasarkan berat badan saat lahir. Dan berhubungan dengan makanan yang masuk. Sepertinya makanan adalah satu-satunya faktor resiko yang dapat dimodifikasi, peningkatan makanan dan isi dari makanan tersebut telah dipelajari dengan sangat intensif sebagai sebuah penanganan yang sangat potensial untuk mencegah perkembangan dari NEC.3 Masa atau umur kehamilan, rendahnya bobot badan bayi saat lahir, dan hubungannya dengan makanan yang diberikan pada bayi sepertinya menunjukkan kesulitan perkembangan dari usus dan menurunkan kapasitas pada proses yang baik pada pengenalan akan mikroorganisme dalam lumen usus. Keduanya mempengaruhi bayi premature pada kolonisasi bakteri yang tidak normal, pengembangan kekebalan tubuh yang buruk.3

Patofisiologi Komponen dari Pertahanan Usus
2

Sistem gastrointestinal yang telah berkembang secara penuh memiliki pertahanan lokal dan sel-sel Antigen yang berfungsi dan berinteraksi bersama-sama untuk melindungi usus dari kolonialisasi dan translokasi dari bakteri patogen dan juga antigen. Pertahanan lokal tersebut adalah asam lambung dan enzim pencernaan untuk menghancurkan patogen dan juga ntigen yang berhubungan, pembuatan lendir yang menghalangi Microbial, Peristalisis untuk mencegah penghambatan bakteri dan secara cepat membunuh Antigen, dan Polymeric Secretory IgA untuk mengikat interaksi Antigen dengan sel-sel Intestinal Ephithelial serta untuk menurunkan penetrasi Antigen. Sebagai tambahan, pertahanan usus dibantu oleh interaksi Antigen yang memodulasi fungsi kekebalan lokal dan sistemis serta response Inflammatory. Antigen yang terdapat pada lumen usus akan terinternalisasi oleh Intestinal Enterocytes, baik oleh Pinocytosis, Transepithelial yang terangkut oleh Antigen pada Membran/Microfold-Epithelia Cells (sel-sel M) dan sel-sel Dendritic (DC), atau oleh Endocytosis.3 Peranan Organisme Commensal dalam Memodulasi Kekebalan Usus Meskipun usus bekerja secara aktif untuk melindungi dirinya sendiri dari organisme patogen berdasarkan mekanisme di atas, pembentukan dari sebuah flora usus yang stabil dan bermacam-macam dengan organisme komensal adalah sangat penting bagi regulasi awal dari pertahanan kekebalan gastrointestinal dan modulasi dari inflamasi usus. Microbal-Ephithelial antara kolonialisme bakteri dan Intestinal Epithelium membuat regulasi yang baik untuk kekebalan Intestinal dan reaksi Inflammatory. Tanpa adanya interaksi ini, sistem kekebalan seseorang tidak akan berfungsi dengan baik. Beberapa fungsi-fungsi kunci dari interaksi yang sehat antara seseorang dengan Microbial adalah termasuk diataranya menjaga kesatuan penghalang Mucosal, mengatur
3

kolonialisasi bakteri yang baik, mengaktivasi pertahanan kekebalan Intestinal, dan memodulasi Intestinal Inflammation. Organisme komensal atau probiotic mampu meningkatkan dan menjaga kesatuan dari penghalang Mucosal dengan cara menurunkan kemampuan Mucosal agar dapat atau mampu ditembus, menurunkan produksi Mucus, memperkuat Intestinal Tight Junction, dan menghambat pemindahan bakteri. Saat telah terkolonisasi, organisme probiotik akan terus meningkatkan sebuah keuntungan hubungan manusia dengan Microbial dengan cara menurunkan kemampuan bakteri patogen untuk melekat pada mukosa usus. Hal ini diselesaikan dengan memproduksi zatzat racun yang melawan bakteri Aerobic, dan menurunkan Intraluminal pH. Probiotik menambah Intestinal bawaan dan sistem kekebalan yang telah tersistem dengan cara meningkatkan produksi Mucosal IgA dan asam Fatty dan juga dengan cara meningkatkan Leukocyte Phagocytosis dari darah. Terakhir, Intestinal Inflammatory termodulasi dengan organisme Commensal dan Probiotic dengan cara meningkatkan produksi Cytokine yang mana sel-sel T dan Macrophages meningkatkan Th1 Cytokines, meningkatkan Antiinflammatory Cytokines dan dengan cara menurunkan produksi dari

Proinflammatory Cytokines. Eksekusi dari fungsi-fungsi tersebut bersandar pada ditetapkannya suatu kesatuan dari suatu keuntungan Microorganisme dalam Intestinal Microflora.3

Kolonialisasi Bakteri dari Perkembangan Usus

4

Dalam Utero, usus Fetal terus dibasahi dalam cairan Amniotic yang steril yang mana diperkaya dengan nutrisi, hormone, dan faktor-faktor pertumbuhan yang membantu perkembangan dari Intestinal Tract. Saat waktunya melahirkan, bayi akan meninggalkan lingkungan yang steril tersebut dan akan berhubungan dengan lingkungan organisme, beberapa dari mereka akan tinggal dan berkoloni di usus. Kolonialisasi oleh nonpatogen, organisme komensal membuat sebuah flora usus yang stabil yang mana sangat penting bagi perkembangan struktur intestinal dan juga fungsi kontribusi pada keseluruhan dari manusia tersebut. Pada orang dewasa Intestinal Flora akan berkisar antara 10¹³ sampai 10¹4 Microbiota yang mewakili 800 sampai 1000 bakteri dan 2 juta gen. Akan tetapi, beberapa akan timbul pada manusia hanya sebanyak 8 dari 55 divisi Taxonomi dari bakteri yang diwakilkan. Tingkatan kolonialisasi Intestinal tertinggi terdapat pada kolon (109 sampai 10¹²) diikuti oleh Jejunum/Ileum (104 sampai 108), dan perut/Duodenum (10³). Dengan menggunakan metode Bacteriology rutin sebagai tambahan pada Microbial Microarray yang sudah ada dan rengkaian tehnik gen, maka terdapatlah peningkatan pemahaman yang berhubungan dengan pola dan waktu dari kolonialisasi Intestinal dari usus bayi yang baru lahir. Akan tetapi, penelitian dapat bervariasi secara luas antara satu dengan yang lain (yang mana kesemuanya telah mendapat suatu persetujuan umum). Laporan-laporan yang bertentangan pada komposisi Intestinal Flora dapat dijelaskan sebagian dengan cara mengubah teknologi dalam Isolation dan identifikasi dari Fecal Bacteriology, dan juga dengan pengaruh yang kuat dari faktorfaktor lingkungan lokal. Disini, kami menunjukkan tema yang berulang dari kolonialisasi Intestinal dari bayi yang baru lahir dengan sehat.3
5

Kolonialisasi pada Bayi Sehat yang Baru Lahir Waktu pengkolonialisasian dari Intestinal dan pola-pola Microbial yang spesifik bervariasi berdasarkan umur bayi setelah dilahirkan, cara sang bayi dilahirkan, cara diet, lingkungan (termasuk lingkungan dari rumah sakit), dan juga penggunaan antibiotik yang diberikan. Selama 1 minggu pertama, Intestinal Tract dari bayi yang sehat memiliki sebuah kesatuan dari organisme yang tidak stabil dan juga sederhana. Tetapi, dengan segera, hal tersebut diikuti dengan sebuah rata-rata kolonialisasi yang lebih stabil dan bersifat tetap dengan berkisar antara 109 sampai 1010 per gram. Setelah pola-pola Intestinal Flora terbentuk, maka terdapatlah sebuah populasi Microbial yang relative sudah stabil seiring berjalannya waktu. Pergantian yang terjadi dalam populasi Flora sangatlah sedikit, dan, ketika pergantian tersebut sudah dapat diidentifikasi, maka kestabilan akan terbentuk kembali selama suatu periode pendek dari waktu. Sebuah waktu yang umum saat populasi Flora dapat diidentifikasi adalah saat waktu pengenalan pada pemberian makanan padat, meskipun pergantian ini juga dapat terjadi saat pemberian asi pada bayi. Pada orang dewasa, perbedaan pada Phylum terjadi cukup rendah, dan, pada akhir tahun pertama dari kehidupan bayi, pola-pola kolonialisasinya sangat serupa dengan pola-pola yang terjadi pada populasi kolonialisasi orang yang sudah dewasa.3 Pola-pola kolonialisasi awal pada bayi yang dilahirkan lewat vagina sangat serupa dengan Microflora dan juga vaginal dari sang ibu. Akan tetapi, pada bayi yang dilahirkan melalui operasi Cesar akan menunjukkan Microflora yang disediakan atau yang terdapat pada lingkungan dimana sang bayi dilahirkan (biasanya berada pada tingkatan Anaerobes yang rendah), contohnya Bifidobacterium dan Bacteroides, dan tingkatan-tingkatan yang
6

lebih tinggi dari Clostridium Difficile. Sebagai tambahan, Stool dari bayi yang lahir melalui proses operasi Cesar menunjukkan sedikit bakteri pada awal minggu dari kelahiran dengan kolonialisasian yang terlambat dari bermacam-macam Microorganisme yang lebih hebat lagi. Bifidobacterium telah sering disebut sebagai sebuah organisme utama diantara Intestinal Flora yang ada pada bayi-bayi yang diberikan asi dari ibu mereka. organismeorganisme lain mungkin juga terdapat disana, tetapi dengan jumlah yang lebih kecil, organisme tersebut diantaranya adalah; Staphylococci, Streptococci, dan Lactobacilli. Pada bayi-bayi yang diberikan susu formula, terdapat beberapa laporan-laporan yang bertentangan yang berhubungan dengan terdapatnya Bifidobacterium yang utama. Akan tetapi, ilmu pengetahuan yang ada tetap konsisten dengan bukti-bukti yang ada pada bermacam-macam kolonialisasi awal, termasuk diantaranya Enteroccci, Coliforms, dan Clostridia. Perbedaan-perbedaan antara bayi yang diberikan asi dengan bayi yang diberikan susu formula atas hubungannya dengan kolonialisasi Intestinal adalah pada hubungannya pada kontribusi yang unik dari pemberian asi yang termasuk diantaranya adalah terdapatnya Oligossaccharides dan mediator kekebalan Cellular dan Humoral. Meskipun adalah sangat sulit untuk menyamaratakan pola-pola kolonialisasi usus karena bervariasinya antara individu yang satu dengan yang lain, maka pengelompokan baru dapat diidentifikasikan ketika bayi berada pada lingkungan yang sama. Pola-pola Fecal Flora telah ditemukan menjadi serupa diantara saudara-saudara sang bayi dan juga diantara para bayi yang berada di rumah sakit yang sama juga, keduanya menunjukkan sebuah peranan penting dari lingkungan sekitar. Bayi-bayi yang harus dirawat terlebih

7

dahulu di rumah sakit setelah masa melahirkan cenderung memiliki sebuah Coliform, Bacteriodes dan organisme-organisme Clostridium yang utama. Antibiotik dapat memberikian pengaruh yang negatif pada keseimbangan dari Intestinal Flora dengan mengubah kepadatan dan komposisi dari organisme-organisme yang ada. Secara lebih spesifik, pemberian antibiotik telah menunjukkan penurunan jumlah dari Bifidobacterium dan Bacteroides. Setelah penggunaan antibiotik, terjadilah pertumbuhan kembali dari Bifidobacterium yang sangat lambat, sedangkan populasi Bacteroides sepertinya tidak dapat dibentuk kembali seperti tingkatan-tingkatan awalnya.3 Ketidaknormalan Kolonialisasi dari Usus Pada bayi-bayi yang premature menunjukkan pola-pola kolonialisasi yang sangat berbeda dengan bayi-bayi yang lahir sesuai waktunya. Perbedaan-perbedaan tersebut dapat secara jelas dijelaskan dengan perkembangan pendewasaan dari Intestinal Epithelial Glycoconjugate dan lingkungan yang unik yang mana dialami oleh para bayibayi yang dilahirkan secara premature. Pengkolonialisasian bakteri yang menempel pada Ephitelium oleh karena pengikatan penerima-penerima (receptors) Glycoconjugate yang mana terdapat pada permukaan dari sel-sel Epithelial. Glycoconjugate juga dikontrol oleh perkembangan enzim Glucosyltransferase dan juga ketidak dewasaan dari sistem tersebut menghasilkan pola-pola Glycosylation yang berujung pada sebuah pengkolonialisasian yang lebih besar dari bakteri pathogenic. Kecenderungan bayi premature akan pengkolonialisasian Intestinal oleh organisme-organisme pathogen dapat ditingkatkan lebih lanjut oleh penanganan yang dilakukan di Neonatal Intensive Care Unit (NICU). Hampir semua, bayi premature yang
8

memiliki bobot yang rendah harus dimasukkan dalam NICU dan mengalami penundaan pemberian makanan, “diharuskan” untuk menggunakan Antibiotik awal yang berlangsung cukup lama, dan juga diperkenalkan dengan lingkungan Flora yang ada di rumah sakit tersebut. kesemua faktor-faktor tersebut berkontribusi pada keterlambatan kolonialisasi Intestinal oleh bakteri Nonpathogenik Commensal, juga berkontribusi pada kekurangan spesies bakteri, serta pada meningkatnya resiko dari kolonialisasi oleh bakteri Pathogenic. Spesies utama ditemukan di dalam Fecal Flora dari bayi yang lahir premature, termasuk didalamnya Enterococci, Enterobacteriaceae, E. coli, Staphylococci,

Streptococci, Clostridium, dan Bacteroides. Pola ini serupa dengan bayi yang lahir normal dan diberikan susu formula sebagai makanannya, perbedaannya, kolonialisasi awal dari bakteri Pathogenic ini terjadi cukup lama dan pembentukan dari Bifidobacteriumnya adalah sangat lambat. Penggunaan antibiotik dapat menghasilkan penurunan spesies Anaerobic, penundaan kolonialisasi dengan Lactobacillius ssp., meningkatnya spesies Klebsiella, dan kolonialisasi yang cepat dari Staphylococci. Organisme-organisme yang terdiri dari Intestinal Microflora yang terjadi pada awal kehidupan cenderung untuk berlangsung lebih lama di dalam Microbiota dari pada organisme-organisme lain yang terdapat setelah beberapa waktu kemudian. Sebagai tambahan, sangatlah sulit untuk mengubah pola-pola pengkolonialisasian tersebut setelah mereka sudah selesai terbentuk. Hal tersebut menjadi perhatian khusus pada bayi yang lahir premature dimana kebanyakan dari Microbial dan pengkolonialisasian awal dengan spesies Pathgenic dari bakteri, yang mana dapat memberikan resiko pada bayi yang lahir
9

premature tersebut. kolonialisasi Intestinal dengan bakteri Pathogen yang tidak baik diperkirakan memiliki sebuah peranan penting dalam perkembangan Neccrotizing Enterocolitis (NEC).3 Gambaran Klinis Manifestasi NEC berkaitan terutama dengan traktus gastrointestinal dan mencakup hal-hal berikut1 :
a. Distensi abdomen : biasanya merupakan tanda yang menjadi keluhan utama

jika tidak terdapat distensi NEC jarang terjadi, pengukuran lingkar perut harus menjadi rutinitas selama minggu pertama pemberian makan pada bayi kecil preterm. b. Residu gastric menunjukkan intoleransi pemberian makan dan khususnya mengkhawatirkan jika residu gastric tersebut terwarna oleh empedu atau mengalami peningkatan volume secara progresif
c. Darah di dalam feses merupakan hal yang lazim dan mungkin hanya dapat

dideteksi dengan pengujian kimia, pada kasus yang lebih berat dapat sampai terjadi feses berdarah makroskopik d. Eritema dinding abdomen mengindikasikan peritonitis dan dapat ditemukan pada bayi yang pada mulanya tidak tampak sakit berat, khususnya pada bayi yang sangat premature dengan dinding abdomen tipis. e. Letargi dapat menjadi gejala awal
f.

Intoleransi karbohidrat yang dimanifestasikan dengan berkurangnya substansi di dalam feses, meskipun jumlah yang kecil dapat merupakan temuan normal pada bayi yang minum ASI
10

Menurut WHO (2008), tanda-tanda umum pada NEC meliputi4 : a. Distensi perut atau adanya nyeri tekan b. Toleransi minum yang buruk c. Muntah kehijauan atau cairan kehijauan keluar melalui pipa lambung d. Darah pada feses e. Tanda-tanda umum gangguan sistemik : • • • Apneu Terus mengantuk atau tidak sadar Demam atau hipotermia

Gambaran dari radiologi mencakup1 : a. Dilatasi nonspesifik fokal di usus b. Penebalan dinding abdomen karena edema c. Pneumatosis intestinalis (gelembung-gelembung gas kecil di dalam dinding usus), sebagai tanda radiografik utama dari NEC d. Gelungan usus yang terfiksasi dan terdilatasi pada lebih dari saru radiograf mengindikasikan tidak adanya peristaltik dan sangat mengesankan bahwa usus yang terkena sudah mengalami nekrotik e. Gas vena porta terlihat sebagai garis linear dan radiolusen di atas hati dan dapat mengindikasikan adanya usus nekrotik f. Gas bebas di intraperitoneum menindikasikan perforasi usus Gambaran hasil laboratorium mencakup1 :
a. Trombositopenia, dapat mengindikasikan adanya nekrosis usus

11

b. Asidosis metabolik dan bukti adanya koagulopati konsumtif merupakan indikator beratnya penyakit Diagnosis banding Selain NEC diagnosis banding dari bayi yang mengalami pneumatosis intestinalis adalah penyakit Hirschprung dengan enterokolitis, volvulus usus tengah, dan atresia usus.1 Tata laksana Meskipun merupakan penyakit yang secara khas terjadi pada beberapa minggu pertama setelah lahir, NEC dapat terjadi hingga usia 60 hari atau lebih pada bayi dengan berat lahir sangat rendah sehingga seseorang harus waspada ketika mulai dan melanjutkan pemberian makan pada bayi kecil preterm dan harus menghindari berbagai factor yang mungkin berbagai factor yang mungkin dapat turut menyebabkan iskemia usus. Pada seorang bayi memiliki residu makanan atau distensi abdomen atau curiga akan adanya NEC1 :
 Hentikan pemberian makan enteral dan lakukan radiografi abdomen jika

distensi kemudian menghilang dan radiograf normal, pemberian makan dapat dilanjutkan dengan hati-hati  Jika distensi menetap dan terdapat darah dalam feses atau radiograf abnormal, lakukan kultur darah, mulai pengisapan lambung, terapi dengan antibiotic, dan jangan memberi makan hingga paling sedikit 7 hari  Jika terdapat distensi abdomen dengan darah pada feses serta pneumatosis instestinalis atau gambaran radiografi lebih berat, jangan beri makan bayi secara enteral untuk 7-10 hari, mulai isap lambung, lakukan kultur darah,
12

dan mulai terapi antibiotic, sering lakukan pengukuran tekanan darah, pH arteri, dan tekanan gas darah. Untuk memantau terjadinya perforasi usus lakukan pemeriksaan radiografi abdomen setiap 8 hingga 12 jam selama episode akut. Trombositopenia dapat mengindikasikan nekrosis pada usus.  Pertimbangan bedah jika terjadi perforasi pada usus atau terjadi perburukan status klinis meskipun dilakukan penatalaksanaan medis intensif Menurut WHO (2008) penatalaksanaan NEC dapat dilakukan dengan4 :  Hentikan minum enteral  Pasang pipa lambung untuk drainase  Mulailah infuse glukosa atau salin  Antibiotika (ampicilin atau penisilin) dan gentamicin ditambah

metronidazol (jika tersedia) selama 10 hari  Jika bayi apneu, beri oksigen melalui pipa nasal dan jika berlanjut beri aminofilin 10 mg/kgBB secara intravena.  Jika bayi pucat, cek hemoglobin dan beri transfusi jika < 10g/dl
 Lakukan pemeriksaan sinar x abdominal pada posisi supinasi dan lateral

dekubitus, jika terdapa gas dalam rongga perut di luar usus mungkin sudah terjadi perforasi usus  Mulai pemberian ASI melalui pipa lambung jika abdomen lmbut dan tidak nyeri tekan, BAB normal tanpa ada darah dan tidak muntah kehijauan, mulai memberi ASI pelan-pelan dan tingkatkan perlahan-lahan sebanyak 1-2ml/minum setiap hari.
13

B. Probiotik Definisi Probiotik adalah bakteri hidup yang diberikan sebagai suplemen makanan yang mempunyai pengaruh menguntungkan pada kesehatan baik pada manusia dan binatang, dengan memperbaiki keseimbangan mikroflora intestinal.2 Probiotik yang efektif harus memenuhi beberapa kriteria : 1. memberikan efek yang menguntungkan pada host, 2. tidak patogenik dan tidak toksik, 3. mengandung sejumlah besar sel hidup, 4. mampu bertahan dan melakukan kegiatan metabolisme dalam usus, 5. tetap hidup selama dalam penyimpanan dan waktu digunakan, 6. mempunyai sifat sensori yang baik, 7. diisolasi dari host Efek kesehatan yang menguntungkan dari probiotik adalah : 1. memperbaiki keluhan malabsorsi laktosa, 2. meningkatkan ketahanan alami terhadap infeksi di usus, 3. supresi kanker, 4. mengurangi kadar kholesterol darah, 5. memperbaiki pencernaan stimulasi imunitas gastrointestinal Prebiotik adalah nondigestible food ingredient yang mempunyai pengaruh baik terhadap host dengan memicu aktivitas, pertumbuhan yang selektif, atau keduanya terhadap satu jenis atau lebih bakteri penghuni kolon.4,7 Prebiotik pada umumnya adalah

14

karbohidrat yang tidak dicerna dan tidak diserap biasanya dalam bentuk oligosaccharide (oligofructose) dan dietary fiber (inulin).2 Food ingredient yang diklasifikasikan sebagai prebiotik harus:
1. tidak dihidrolisa dan tidak diserap di bagian atas traktus gastrointestinal

sehingga dapat mencapai kolon tanpa mengalami perubahan struktur dan tidak diekskresikan dalam tinja 2. substrat yang selektif untuk satu atau sejumlah mikroflora komensal yang menguntungkan dalam kolon, jadi memicu pertumbuhan bakteria yang aktif melakukan metabolisme,
3. mampu

merubah

mikroflora

kolon

menjadi

komposisi

yang

menguntungkan kesehatan. Supaya lebih efektif kerja prebiotik fermentasi selektif adalah hal yang sangat esensial.2 Bifidobacteria adalah target yang baik untuk prebiotik. Sinbiotik (Eubiotik), kemungkinan yang lain untuk managemen mikroflora adalah menggunakan sinbiotik yaitu kombinasi probiotik dan prebiotik. Penambahan mikroorganisme hidup (probiotik) dan substrat (prebiotik) untuk pertumbuhan bakteri misalnya fructooligosaccharide (FOS) dengan bifidobacterium atau lactitol dengan lactobacillus. Keuntungan dari kombinasi ini adalah meningkatkan daya tahan hidup bakteri probiotik oleh karena substrat yang spesifik telah tersedia untuk fermentasi sehingga tubuh mendapat manfaat yang lebih sempurna dari kombinasi ini.2 Mikrobiota usus Bakteri bakteri nonpatogen (probiotik) yang berdomisili di usus terutama usus besar dan mengadakan kolonisasi yang membentuk mikroekosistem yang bermanfaat
15

untuk kesehatan pejamu dalam aspek ketahanan terhadap infeksi, aspek metabolik, dan aspek imunologis. Mikrobiota yang paling banyak ditemukan adalah :

Lactobacilli : L. acidophylus, L. casei, L. delbruckii subsp. Bulgaricus, L. reuter, L. brevis, L. celobiosus, L. curvatus, L. fermentum, L. plantarum.

Gram-positive cocci : Lactococcus lactis subsp. Cremoris, Streptococcus Salvarius subsp. Thermophylus, Enterococcus faecium, S.diaacetylactis, S. intermedius.

Bifidobacteria : B.bifidum, B. adolescentis, B. animalis, B. infantis, B. longum, B.thermophylum.2

Usus besar manusia mengandung mikrobiota, suatu komponen yang komplek dan mempunyai kegiatan metabolisme yang bermacam-macam. Fungsi utamanya adalah menampung energi dari karbohidrat yang tak tercerna di usus bagian atas, hal ini dapat dimungkinkan oleh karena kemampuan fermentasi dan absorpsi produknya antara lain short chain fatty acid (SCFA), yang mewakili 40-50% energi dari karbohidrat, SCFA, acetat, propionat, butyrat, bahan ini dimetalisir oleh epitel kolon (butyrat), liver (propionat), dan otot (acetat). Mikrobiota juga mempunyai peranan dalm sintesis vitamin B dan vitamin K, dan metabolisme bile acids, sterol dan xenobiotic. Mikrobiota dalam usus sangat responsif terhadap diet karbohitrat yang fermentable, misalnya non starch polysaccharide, resistent starch dan oligosaccharide. Adanya bahan tersebut bakteri akan tumbuh subur dan dapat mensintesis sebanyak 15 gram biomass yang diekskresikan lewat tinja yang mengandung 1 gram bacterial. Komposisi mikrobiota probiotik dalam traktus gastrointestinal dipengaruhi oleh banyak faktor baik ekternal maupun internal. Yang termasuk faktor eksternal adalah
16

jumlah bakteri yang masuk, kebiasaan makan dan minum, komposisi mikrobiota pada ibu, terapi obat-abatan, faktor diet tampaknya mempunyai pengaruh yang kuat, diet yang banyak mengandung oligosaccharide mempengaruhi komposisi spesies dan strain bakteri. Oligosaccharide yang ditambahkan pada formula bayi dapat menurunkan PH usus besar dan dapat meningkatkan populasi bifidobacteria di usus besar sehingga banyak ditemukan di tinja.2 Terapi antibiotika mempengaruhi suksesi mikrobiota melalui beberapa cara, antibiotika mempunyai efek spesifik terhadap individual komponen dari pada supresi secara umum terhadap mikrobiota, profil mikrobiota setelah mendapat terapi antibiotika menetap walaupun terapi telah dihentikan.2 Sumber prebiotik Prebiotik yang didefinisikan sebagai nondigestible dan nonabsorbable

carbohydrat yang mempunyai fungsi regulasi terhadap mikroekosistem mikrobiota probiotik dalam usus sehingga dapat memberikan efek kesehatan pada manusia dan binatang dapat diperoleh dari, 1) asi dalam bentuk human milk oligosaccharide yang hanya <5% dicerna di usus secara alami karbohidrat yang mengandung

fructooligosaccharides terdapat dalam berbagai sayur dan buah misalnya onion, asparagus, chicory (mengandung inulin), pisang, dan artichoke.2

Sintesis prebiotik Untuk memperoleh oligosaccharides yang akan dipakai sebagai bahan prebiotik dapat dilakukan melalui, 1) ekstraksi langsung polysaccharide alami dari tumbuhan, 2) hidrolisis polysaccharides alami, 3) sintesis ensimatik dengan menggunakan hydrolases
17

dan atau glycocyl transferases, kedua ensim tersebut mengkatalisa reaksi transglikosilasi sehingga terjadi oligosaccharides sintetik dari mono dan disaccharides. Saat ini di Eropa, inulin type fructan yang dicirikan mengandung ikatan fructosyl unit pada beta-2,1 sukrosa juga dipakai sebagai bahan prebiotik.2 Jenis prebiotik FOS (Fructooligosaccharides), Inulin, GOS (Galactooligosaccharides), Lactulose, Lactitol.2 Bahan bahan tersebut paling sering dipakai sebagai prebiotik, disamping itu terdapat pula bahan lain yang memenuhi kriteria prebiotik misalnya, xylose, soya, dan mannose.2 Syarat prebiotik Bahan yang dipakai sebagai prebiotik harus memenuhi syarat sebagai berikut : 1. tidak dihidrolisa dan tidak diserap dibagian atas traktus gastrointestinal, 2. substrat yang selektif untuk satu atau sejumlah mikroflora komensal yang menguntungkan dalam kolon, jadi memicu pertumbuhan bakteria yang aktif melakukan metabolisme,
3. mampu merubah mikroflora kolon menjadi komposisi yang menguntungkan

kesehatan.2

Mekanisme kerja prebiotik, interaksi dengan probiotik Mikrobiota pada kolon manusia dapat memberikan manfaat kesehatan pada host atau potensial patogen. Saat ini banyak dilakukan penelitian untuk memanipulasi komposisi mikrobiota kolon dalam upaya memperoleh aspek potensial yang menguntungkan untuk host. Pendekatan melalui prebiotik, suatu komponen yang tidak
18

hidup dari makanan (non-viable food components) yang secara spesifik difermentasi di kolon oleh bakteri probiotik misalnya Lactobacilli, Bifidobakteria. Sebenarnya setiap food ingredient yang masuk kedalam usus besar adalah kandidat prebiotik, namun demikian untuk efektivitas, selektivitas fermentasi adalah sangat esensial. Bahan yang mendapat banyak diperhatikan dan sukses dipakai adalah non digestible oligosaccharide yang termasuk dalam klsifikasi tersebut adalah fructosa, xylosa, soya, galactosa, glukosa, dan mannosa. Oligosakharide yang mengandung fruktosa yang terdapat dalam alam misalnya onion, asparagus pisang, chicori, memenuhi kriteria sebagai prebiotik. Data penelitian menunjukan bahwa fructooligosaccharide (FOS) yang secara spesifik difermentasi oleh bifidobacteria. Mengkomsumsi bahan prebiotik secara signifikan dapat memodulasi komposisi mikrobiota kolon yang menyebabkan bifidobakteria lebih

dominan didalam kolon dan banyak ditemukan didalam tinja. Pemberian FOS sebanyak 4 gram / hari dapat bertindak sebagai prebiotik. Untuk pembenaran konsep tersebut memerlukan penilaian bahwa prebiotik memperbaiki komposisi dan aktivitas mikrobiota usus, dengan metodologi molekuler menilai lebih akurat identitas prebiotik dan mengembangkan bacterial probing strategy, dapat diberikan dalam bentuk bahan asli atau dalam makanan yang telah diproses, memberikan manfaat pada kesehatan.2 Manfaat penggunaan prebiotik Mencermati manfaat penggunaan prebiotik tidak terlepas dari peranan prebiotik untuk meregulasi dan memodulasi mikroekosistem populasi bakteri probiotik. Prebiotik dalam usus terutama usus besar yang difermentasi oleh bakteri probiotik yang menghasilkan short chain fatty acid (SCFA) dalam bentuk acetat, propionat, dan butyrat, dan L-lactate, carbon dioxide, hidrogen. SCFA tersebut oleh tubuh dapat dipakai sebagai
19

sumber energi, efek stimulasi selektif terhadap pertumbuhan bakteri probiotik terutama bifidobacteria dan lactobacillus akan memberikan efek yang menguntungkan terhadap kesehatan antara lain, 1) memperbaiki keluhan malabsorsi laktosa, 2) meningkatkan ketahanan alami terhadap infeksi di usus oleh kuman patogen, Clostridium perfringen, Escherchia coli, Salmonella, Shigella, Listeria, 3) supresi kanker, 4) memperbaiki metabolisme lipid dan mengurangi kadar kholesterol darah, 5) memperbaiki pencernaan, 6) stimulasi imunitas gastrointestinal.2 Pencermatan terhadap penggunaan prebiotik Bayi yang mengkonsumsi asi, dimana asi mengandung pre- dan probiotik sehingga mikroekosistem mikrobiota dalam usus didominasi oleh bakteri probiotik yang dapat tumbuh subur oleh karena adanya growth factor yang terdapat pada asi yaitu prebiotik. Setelah disapih tidak ada lagi masukan asi sehingga per-lahan lahan jumlah bakteri probiotik juga akan menurun sehingga mikroekosistem mikrobiota tidak lagi didominasi oleh bakteri probiotik tetapi oleh bakteri yang lain. Pemberian bahan prebiotik tentunya tidak lagi memberi manfaat seperti yang diharapkan. Bila diharapkan mikroekosistem mikrobiota dalam usus tetap didominasi oleh bakteri probiotik maka perlu dipertimbangkan pemberian formula yang mengandung pro- dan prebiotik kepada bayi yang telah disapih sehingga manfaat pro- dan prebiotik yang menguntungkan kesehatan tetap dapat dipertahankan sampai masa anak anak.2

20

BAB III PEMBAHASAN

NEC merupakan penyakit perut yang cenderung terjadi pada bayi-bayi yang lahir secara premature dengan gejala khas adanya gangguan dari kesatuan mucosa usus yang berujung pada sebuah presentasi klinis akut dari ketidakmampuan mentoleransi makanan, Stools yang berdarah, dan Pneumointestinalis, dan biasanya diikuti oleh sebuah reaksi
21

inflamasi yang tersistem dari Cardiorespiratory dan ketidakstabilan yang parah dari Hemodynamic. Seperti yang telah digambarkan, bayi yang lahir premature biasanya mudah diserang oleh karena perkembangan NEC sebagai sebuah hasil dari kolonialisasi intestinal yang tidak baik dengan bakteri patogen. Dengan penjelasan dari percobaanpercobaan In Vitro dan percobaan klinis pada populasi-populasi lain yang membantu sebuah peranan bagi probiotik dalam menjaga sebuah sistem gastrointestinal yang sehat, maka sangatlah mungkin untuk menjelajahi keuntungan-keuntungan potensial dari tambahan probiotik sebagai pencegahan terhadap NEC. Beberapa dari keuntungankeuntungan dari Probiotik yang sudah dapat diidentifikasi, beberapa adalah menjaga kesatuan penghalang mucosa usus, mengatur kolonialisasi bakteri yang baik, mengaktifkan pertahanan kekebalan Intestinal, dan memodulasi Inflammation Intestinal yang penting untuk menghalangi patogenesis dari NEC. Keuntungan potensial dari probiotik dalam pencegahan NEC dapat dibantu oleh experiment-eksperimen pada hewan yang telah lebih dahulu dilakukan.3 Menggunakan sebuah desain prospective penelitian kelompok dengan

menggunakan kontrol sejarah, Hoyos mempelajari ke-efektifan dari Lactobacillius Acidophilus dan Bifidobacterium Infantis dalam menurunkan NEC. Sejumlah total 1237 bayi yang baru lahir selama 1 tahun periode [rata-rata tengah umur kehamilan (GA) adalah 35 minggu, rata-rata tengah berat badan bayi (BW) 2040 gram] ditangani dengan menggunakan 250 juta CFU harian dari tiap-tiap Probiotik. Hasil-hasil yang didapat dibandingkan dengan 1292 bayi yang ada pada rumah sakit setahun sebelum dilakukannya percobaan ini (rata-rata tengah umur kehamilan (GA) adalah 35 minggu, rata-rata tengah berat badan bayi (BW) 2048 gram). Kasus NEC turun selama tahun
22

penanganan (3.0% melawan 6.6%; P < 0.0002), dan kematian bayi yang berhubungan dengan NEC juga turun (37% melawan 41,2%; P< 0.005). tidak ada efek samping dari penanganan yang terdapat dalam laporan penelitian ini.3 Penelitian dari Hoyos ini berlangsung sejak tahun 1900, sudah terdapat 3 percobaan-percobaan klinis acak pada manusia yang hasilnya berhubungan dengan NEC atau secara spesifik mengarah pada pencegahan NEC. Dani dan kolega-koleganya melakukan sebuah penelitian acak pada 585 bayi premature (< 33 minggu masa kelahiran atau <1500 gram; 295 bayi kelompok penelitian dan 290 bayi kelompok terkontrol) untuk menentukan ke-efektifan dari tambahan LGG dalam menurunkan NEC, Sepsis, dan infeksi traktus urinarius dalam 12 NICUs. Penambahan tersebut dimulai dengan pemberian makanan untuk pertama kali (6 x 109 CFU / hari) dan dilanjutkan sampai selesai. Tidak ada perbedaan yang signifikan terjadi / ditemukan antara kedua kelompok berdasarkan 3 hasil ini: NEC (1.4% melawan 2.8%), Sepsis (4.7% melawan 4.1%), atau UTI (3.4% melawan 5.2%). Akan tetapi, berdasarkan dasar insiden dari NEC pada populasi penelitian ini sepertinya besarnya contoh sample ini masih terlalu kecil untuk dapat mendeteksi perbedaan statistik pada insiden NEC.3 Lin dan kolega-koleganya mempelajari 367 bayi <1500 gram (180 kelompok bayi dan 180 kelompok bayi terkontrol) pada satu NICU. Bayi-bayi tersebut dipelajari apabila mereka berhasil selamat selama 1 minggu pertama dan jika mereka menerima makanan Enteral. Ke semua anak menerima asi atau asi donor dan makanan ditingkatkan setiap protokol penelitian. Kelompok penelitian menerima tambahan Lactobacillus Acidophilus dan Bifidobacterium Infantis. Tidak ada perbedaan yang dapat dilihat dari kedua kelompok ini berhubungan dengan peningkatan makanan. Kejadian NEC pada
23

kelompok terkontrol ternyata lebih tinggi bila dibandingkan kelompok yang lain (1.1% melawan 5.3%; P = 0.04). Sebagai tambahan pada penurunan kasus NEC, terdapat penurunan dari tingkat keparahan NEC yang mana dapat dilihat pada kelompok penelitian dan semua terdapat penurunan pada tingkat kematian yang terjadi yang mana berhubungan dengan NEC pada kelompok ini. Sepsis juga lebih tinggi terdapat pada kelompok terkontrol (12.2% melawan 9.3%; P = 0.03). Tidak ada dari struktur darah yang menghasilkan Lactobacillus atau spesies Bifidobacterium.3 Bin-Nun dan kolega-koleganya mempelajari keuntungan yang terdapat dalam pemberian probiotik dalam menurunkan NEC pada 145 bayi ≤1500 gram (72 kelompok penelitian dan 73 kelompok terkontrol) pada satu NICU. Bayi tersebut diambil dari awal pemberian makanan enternal dan diberi makan asi atau susu formula. Tambahan Probiotik terdiri dari sebuah campuran Bifidobacterium Infantis, Streptococcus Thermophilus dan B. Bifidus dan dilanjutkan sampai 36 minggu. Tidak ada perbedaan yang dapat dilihat dari kedua kelompok ini. NEC terjadi lebih rendah pada kelompok penelitian (4% melawan 16% P = 0.03). Sebagai tambahan pada penurunan kasus NEC, sebuah penurunan tingkat keparahan dari NEC terlihat pada kelompok penelitian. Tidak ada perbedaan yang berarti antara kedua kelompok tersebut dalam hal sepsis atau pada total waktu dari antibiotik. Tidak ada sifat dasar positif dari darah yang menghasilkan organisme yang digunakan untuk tambahan probiotik.3 Survey data dari 3 percobaan-percobaan acak yang terkontrol tersebut pada sebuah Meta-Analysis adalah penuh dengan isu tehnis yang diberikan oleh variasi dari penelitian-penelitian yang mana berhubungan dengan perantara probiotik yang dipilih dan protokol pemberian probiotik yang digunakan. Meskipun demikian dengan adanya
24

keterbatasan tehnis ini, maka sebuah Systematik Review dari ke-3 penelitian acak yang terkontrol ini merupakan sebuah tambahan dari 4 penelitian dimana terdapat data NEC, meskipun bukanlah merupakan hasil yang utama. Dibandingkan dengan kelompok yang terkontrol, bayi yang menerima probiotik memiliki sebuah resiko NEC yang lebih kecil (RR = 0.36; 95% CI 0.2-0.65) dan tingkat kematian (RR = 0.47; 95% CI 0.3-0.73). tidak terdapat perbedaan yang signifikan bagi resiko relative dari Blood Culture-Positive Sepsis. Meskipun penggunaan probiotik sebagai pencegahan dari NEC tampak menjanjikan, banyak dari penelitian ini tidak mencatatkan kesuksesan dari kolonialisasi dari probiotik yang digunakan (apakah kolonialisasi adalah penting untuk mencapai sebuah efek menguntungkan adalah masih belum diketahui), dan masalah efek samping masih belum disorot secara penuh oleh karena keterbatasan untuk dapat mendeteksi infeksi yang serius.3

Keselamatan Probiotik biasanya dianggap aman, dan hanya memiliki sedikit kejadian yang merugikan dari sekian banyak percobaan probiotik pada bayi-bayi yang lahir premature dan juga pada bayi-bayi yang lahir normal. Akan tetapi, pengenalan dari organisme hidup tersebut pada bayi yang lahir premature yang mana sering sakit dan biasanya memiliki kekebalan yang relative lemah haruslah diperhatikan secara serius, apalagi pada beberapa

25

kasus dari Lactobacilli Sepsis pada anak-anak yang memiliki kelemahan pada sistem immunitas mereka.3 Sama pentingnya dengan keamanan jangka pendek dari pemberian probiotik, maka keamanan jangka panjang harus dievaluasi juga. Saat ini, hanya sedikit yang kita ketahui tentang efek jangka panjang dari probiotik dalam perkembangan sistem kekebalan tubuh, fungsi metabolisme, dan Endocrine Axis. Kita mengetahui bahwa organisme probiotik berinteraksi sangat dekat dengan Intestinal Ephitelium untuk memodulasi kekebalan dan Inflammation. Meskipun interaksi dengan organisme Commensal ini biasanya menguntungkan orang yang sudah dewasa, tetapi mekanisme yang sama tidak dapat diterapkan pada Intestinal Ephitelium yang belum dewasa. Penelitian-penelitian mengevaluasi bahwa efek jangka panjang dari memanipulasi Intestinal Flora harus dilakukan pada penelitian-penelitian acak terkontrol yang akan dilakukan yang akan dilakukan pada masa depan.3 Saat ini, tidak ada peraturan pembantu yang dibuat untuk memastikan keselamatan dan kualitas dari persiapan probiotik yang sudah ada saat ini. Idealnya, semua organisme bakteri yang digunakan untuk persiapan probiotik harus dapat dikenali secara jelas dan terdiri dari sebuah profil keselamatan yang jelas dan juga tidak mengandung organisme-organisme lain, juga dalam hal jumlahnya, yang mana dapat merupakan patogen pada bayi-bayi yang lahir premature. Yang tidak kalah pentingnya adalah untuk mengidentifikasi sifat dari media yang digunakan selama proses penghasilan probiotik. Residu protein susu sapi Allergen telah dikenali pada beberapa persiapan dengan sebuah kasus yang dilaporkan sebagai Anaphylaxis parah pada Bayi

26

yang memiliki alergi pada susu sapi selama hitungan menit dari penggunaan sebuah persiapan probiotik.3

BAB IV KESIMPULAN

Perkembangan yang sedang berjalan dari sistem Gastrointestinal berlanjut setelah bayi lahir dan mengandalkan keterbentukan populasi Intestinal Microbial yang stabil dan
27

bermacam-macam. Hubungan simbolis antara organisme-organisme Commensal dan manusia mampu meningkatkan kedewasaan dari pertahanan Intestinal dan memodulasi sistem kekebalan dan Inflammasi Usus. Pengembangan pendewasaan dari usus dan pengenalan pada lingkungan NICU dan dihubungkan dengan penanganan yang meningkatkan kolonialisasi Intestinal yang tidak baik dengan sebuah organisme patogen yang dominan. Ketidakseimbangan antara organisme Commensal dan patogen ini menghasilkan sebuah hubungan Microbialmanusia yang mana menempatkan bayi yang lahir premature pada sebuah resiko dari perkembangan NEC. Probiotik menawarkan sebuah mekanisme yang mana pola ketidak normalan kolonialisasi ini sehingga dapat dimodifikasi saat meningkatkan pertahanan kekebalan Intestinal dari sang bayi yang lahir premature dan juga mengatur Intestinal Inflammation. Jumlah total bukti bagi penambahan Probiotik pada bayi yang lahir premature sebagai pencegahan dari NEC sangatlah menjanjikan, percobaan-percobaan acak dan terkontrol yang besar telah berhasil menunjukkan tingkat ke-efektifan dari penambahan Probiotik dalam menurunkan terjadinya insiden NEC. Sama mencengangkannya, saat terjadi NEC pada kelompok Probiotik, tingkat keparahan dari NEC dan tingkat kematian yang disebabkan oleh NEC menjadi menurun apabila dibandingkan dengan kelompok bayi yang terkontrol. Fakta bahwa NEC tidak dapat diperbaiki secara menyeluruh dengan menggunakan probiotik ternyata sangat konsisten dengan etiology dari NEC. Akan tetapi, penurunan yang signifikan dari jumlah kasus NEC ini juga harus mendapat tambahan yaitu dengan menurunnya tingkat keparahan penyakit dan tingkat kematiannya. Tingkat keparahan dari NEC berhubungan dengan hasil Neurodevelopmental jangka panjang
28

yang buruk, maka daripada itu, modifikasi dari ekspresi dari NEC pada penambahan probiotik juga harus meningkatkan hasil jangka panjang pada pasien-pasien yang selamat dari NEC. Akan tetapi, sebagaimana percobaan tambahan ingin mempelajari peranan probiotik dalam pencegahan dari NEC, evaluasi yang dilakukan baru-baru ini pada keselamatan jangka panjang dan juga keselamatan jangka pendek juga harus diikut sertakan. Isu-isu lain yang ada dan tantangan-tantangan yang harus diselesaikan diantaranya adalah dengan menentukan probiotik yang paling efektif atau kombinasi dari probiotik dan juga dosisnya. Probiotik pembunuh panas, DNA Probiotik, atau protein, atau probiotik yang secara genetis dimodifikasi telah menunjukkan bahwa terdapat keuntungan-keuntungan yang serupa pada sistem kekebalan usus sebagai probiotik hidup. Sebagaimana kita belajar tentang penggunaan probiotik dan juga organismenya, maka arti probiotik dari FAO/WHO juga harus berevolusi. Arti yang diberikan oleh Salminen mungkin cocok : “persiapan sel-sel Microbal atau komponen sel-sel Microbal yang memiliki sebuah efek menguntungkan pada kesehatan manusia”. Persiapan Microbial yang baru ini akan memberikan alternatif pada penanganan organisme hidup pada bayi yang lahir premature dan juga sakit, yang mana mengijinkan penanganan yang lebih baik dan pemberian dosis yang lebih baik juga. DAFTAR PUSTAKA

1. Kitterman, J, 2006 : Enterokolitis Nekrotikan dalam Buku Ajar Pediatri Rudolph, Vol

1, edisi 20, EGC, Jakarta, hal 297-300 2. cit, Subijanto Marto Sudarmo, Reza Gunadi Ranuh, Pitono Soeparto, Like S.Djupri, 2000 : Kontribusi Prebiotik pada formula untuk pemeliharaan ekosistem mikrobiota
29

normal pada usus, Unair

Laboratorium/SMF Ilmu Kesehatan Anak RS.Dr.Soetomo/FK

3. Camilia R. Martin, MD, and W. Allan Walker, MD, 2008 : Probiotics: Role in

Pathophysiology and Prevention in Necrotizing Enterocolitis in Seminars Perinatology, Harvard Medical School, Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Massachusetts General Hospital for Children, page 127-137
4. WHO, 2008 : Enterokolitis Nekrotikan dalam Pelayanan Keseshatan Anak di Rumah

Sakit, DepKes RI, Jakarta, hal 67

30

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->