MEKANISME DAN REGULASI APOPTOSIS

Pengertian apoptosis Apoptosis adalah mekanisme kematian sel yang terprogram yang penting dalam berbagai proses biologi. Berbeda dengan nekrosis, yang merupakan bentuk kematian sel sebagai akibat sel yang terluka akut, apoptosis terjadi dalam proses yang diatur sedemikian rupa yang secara umum memberi keuntungan selama siklus kehidupan suatu organisme (Gambar 1). Contohnya adalah pada diferensiasi jari manusia selama perkembangan embrio membutuhkan sel-sel di antara jari-jari untuk apoptosis sehingga jari-jari dapat terpisah.

Gambar 1. Perbedaan apoptosis dan nekrosis Sejak awal tahun 1990, penelitian mengenai apoptosis berkembang dengan pesat. Penelitian mengenai apoptosis dimulai dengan studi pada Caenorhabditis elegans. Cacing dewasa memiliki 1000 sel, di mana selama perkembangannya ada 131 sel yang mati. Ada 2 bentuk mutasi ditemukan yaitu ced 3 dan ced 4. Sekuen ced 3 homolog dengan Interleukin Converting Enzyme (ICE) yang dibutuhkan untuk aktivasi proteolitik dari prekursor interleukin 1, di mana selama aktivasi ada hormon tertentu yang dilepaskan oleh sel imun tertentu yang dapat memacu terjadinya inflamasi. Hal ini menunjukkan bahwa proteolisis dibutuhkan untuk apoptosis.
1 CCRC Farmasi UGM File

adanya enzim PARP-1 memacu terjadinya apoptosis. Kanker. Contohnya pada kerusakan genom dalam inti sel. berkembang menjadi kanker. 2 CCRC Farmasi UGM File . Neuron yang tersisa tidak mempunyai kemampuan untuk meregenerasi sel yang hilang. sel tumor kehilangan kemampuannya untuk melaksanakan apoptosis sehingga proliferasi sel meningkat. Fungsi apoptosis a. Beberapa contoh penyakit yang ditimbulkan karena apoptosis yang tidak sempurna antara lain: a. sel yang rusak dapat terus membelah tanpa batas. atau dari sel yang merupakan bagian sistem imun. aliran darah ke bagian-bagian tertentu dari otak dibatasi sehingga dapat menyebabkan kematian sel saraf melalui peningkatan apoptosis. Neurodegeneration. sebagaimana terlalu sedikit apoptosis juga menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkontrol (kanker). Terlalu banyak apoptosis menyebabkan sel mengalami kekacauan. sehingga dapat mengubah proses kematian sel menjadi nekrosis (kematian sel yang tidak terprogram). c. Jika kemampuan sel untuk ber-apoptosis rusak atau jika inisiasi apotosis dihambat. Keputusan untuk melakukan apoptosis dapat berasal dari sel itu sendiri. dari jaringan di sekitarnya. proses apoptosis yang tidak sempurna dapat menyebabkan timbulnya penyakit yang sangat bervariasi. b.Peranan apoptosis Apoptosis memiliki peranan penting dalam fenomena biologis. Enzim ini memiliki peranan penting dalam menjaga integritas genom. b. d. akibat dari apoptosis prematur yang berlebihan pada neuron di otak. Penyakit autoimun disebabkan karena sel T/B yang autoreaktif terus menerus. seperti pada penyakit Alzheimer dan Parkinson. Respon terhadap stress atau kerusakan DNA Kondisi stress sebagaimana kerusakan DNA sel yang disebabkan senyawa toksik atau pemaparan sinar ultraviolet atau radiasi ionisasi (sinar gamma atau sinar X). Sel yang rusak atau terinfeksi Apoptosis dapat terjadi secara langsung ketika sel yang rusak tidak bisa diperbaiki lagi atau terinfeksi oleh virus. tetapi aktivasinya secara berlebihan dapat menghabiskan ATP. Stroke iskemik. dapat menginduksi sel untuk memulai proses apoptosis.

induksi gen apoptosis yang berhubungan. Secara garis besarnya apoptosis dibagi menjadi 4 tahap. 2. Signal intraseluler misalnya radiasi ionisasi.c. Homeostasis Homeostasis adalah suatu keadaan keseimbangan dalam tubuh organisme yang dibutuhkan organisme hidup untuk menjaga keadaan internalnya dalam batas tertentu. Tahap pelaksanaan apoptosis (degradasi DNA. Mekanisme apoptosis Mekanisme apoptosis sangat kompleks dan rumit. Signal yang menginduksi apoptosis bisa berasal dari ekstraseluler dan intraseluler. Hormon tiroksin menginduksi apoptosis pada ekor tadpole. Misalnya sel splenic limfosit akan mengalami apoptosis saat terpapar radiasi ionisasi. Sel yang berbeda memberikan respon yang berbeda terhadap penginduksi apoptosis. Molecular machine yang dibutuhkan untuk kematian sel dianggap mengalami dormansi dan hanya memerlukan aktivasi yang cepat. 2. kerusakan karena oksidasi radikal bebas. Fagositosis. sel membelah lebih lambat dari sel mati. berubah menjadi famili protein pengeksekusi utama yang dikenal sebagai caspase. Apoptosis juga bisa dipicu oleh kurangnya signal yang dibutuhkan sel untuk bertahan hidup seperti growth factor. sel berhubungan dengan sel yang berdekatan juga bisa memberikan signal untuk apoptosis. 3 CCRC Farmasi UGM File . dll) 3. dan gangguan pada siklus sel. sedangkan sel myocyte tidak mengalami apoptosis untuk pemaparan yang sama. Adanya signal kematian (penginduksi apoptosis). Signal Penginduksi Apoptosis Apoptosis tidak memerlukan suatu proses transkripsi atau translasi. dll) 4. Homeostasis tercapai saat tingkat mitosis (proliferasi) dalam jaringan seimbang dengan kematian sel. Tahap integrasi atau pengaturan (transduksi signal. Jika keseimbangan ini terganggu dapat terjadi : 1. Kedua jalur penginduksi tersebut bertemu di dalam sel. sel membelah lebih cepat dari sel mati. yaitu : 1. Sel lain. Signal ekstraseluler contohnya hormon hormon. pembongkaran sel.

Golongan yang pertama terdiri dari caspase 8. Beberapa anggota famili caspase yang terlibat dalam apoptosis dibedakan menjadi 2 golongan. sebagaimana anggota grup yang ketiga yaitu Bid (a novel BH3 domain-only death agonist) dan Bad (the Bcl-2 associated death molecule). Caspase merupakan endoprotease yang memiliki sisi aktif Cys (C) dan membelah pada terminal C pada residu Asp. Regulator apoptosis yang lain adalah anggota famili Bcl-2.10 yang mengandung prodomain yang panjang pada terminal N. Saat ini telah ditemukan 13 anggota famili caspases pada manusia. merupakan molekul pro-apoptosis (Gambar 2). Anggota grup kedua diwakili oleh Bax dan Bak (Bcl-2 associated killer).Regulator Molekuler dari Apoptosis Signal kematian dihubungkan dengan pelaksanaan apoptosis oleh tahap integrasi atau pengaturan. memacu. oleh karena itu dikenal sebagai Caspases (Cys containing Asp specific protease). Saat ini ada 18 anggota famili Bcl-2 yang telah diidentifikasi. Pada tahap ini terdapat molekul regulator positif atau negatif yang dapat menghambat. dan menstimulasi proses perubahan procaspase 9 menjadi caspase 9. mencegah apoptosis sehingga menentukan apakah sel tetap hidup atau mengalami apoptosis (mati). fungsinya sebagai inisiator dalam proses kematian sel. 7 yang mengandung prodomain yang pendek dan berfungsi sebagai efektor. yang diaktifkan melalui proteolisis dari bentuk prekursor inaktifnya (zymogen). Anggota grup pertama diwakili oleh Bcl-2 dan Bcl-xL yang berfungsi sebagai anti-apoptosis. Golongan yang kedua terdiri dari caspase 3. 6. dan dibagi ke dalam 3 grup berdasarkan strukturnya. 9. membelah berbagai substrat yang mati yang pada akhirnya menyebabkan perubahan morfologi dan biokimia yang tampak pada sel yang mengalami apoptosis. Molekul efektor lain dalam apoptosis adalah Apaf-1 (apoptotic protease activating factor) bersama sitokrom c mengambil procaspase 9 di ATP-dependent manner. 4 CCRC Farmasi UGM File . Apoptosis diperantarai oleh famili protease yang disebut caspase.

rusaknya kromosom ke dalam fragmen yang berisi berbagai nukleosom Target protein pada umumnya harus protein lain.Gambar 2. Masing-masing caspase mempunyai urutan yang sama. Gelsolin yang dibelah 5 CCRC Farmasi UGM File . Perubahan konformasi reseptor dapat mendorong ke arah agregasi dari molekul reseptor permukaan dengan serentak dengan agregasi caspases intraseluler reseptor agregasi. dirancang untuk membelah. memadatkan dan membagi-bagi sitoplasma ke dalam selaput ikat badan apoptotis 3. sampai peneliti menemukan bahwa caspase dapat diaktifkan jika mereka mengumpul pada konsentrasi kritik. Pertanyaannya siapa yang mengaktifkan caspase yang pertama? Tampak meragukan. dapat mendorong ke arah tersebut. Target Caspase Apoptosis melibatkan: 1. memadatkan inti sel 2. Dua rangkaian caspase saling melibatkan. suatu DNA endonuklease. Ini bisa terjadi oleh ikatan molekul signal bunuh diri di permukaan sel. suatu protein dilibatkan dalam pemeliharaan morfologi sel. maka menjadi jelas caspase membelah satu sama lain dalam suatu jalur mekanisme pengaktifan. DNase bebas untuk berpindah tempat ke inti dan mulai pelaksanaan. Anggota famili bcl-2 ICE (Interleukin Converting Enzim) secara normal tidak terlibat dalam apoptosis. tetapi aktivasi tiruannya dalam sel mamalia. Yang satunya menginisiasi proses aktivasi caspase lainnya. Ketika protein target pecah. Perubahan dalam apoptosis terjadi ketika caspase 3 membelah gelsolin.

sehingga menyebabkan gangguan pada mitokondria dan terjadi pelepasan sitokrom c dari intermembran mitokondria. CD 95 (Fas). dan TNF-Related Apoptosis Inducing Ligan (TRAIL)-R1 dan R2. Ligan tersebut berikatan dengan death receptor yang terletak pada transmembran sel target yang menginduksi apoptosis. Protein caspase 3 yang aktif memecah berbagai macam substrat. yang meliputi TNF-R1. TRAIL-R1 dan R2 terikat dengan FADD. Jalur ekstrinsik (ekstraseluler) diinisiasi melalui stimulasi dari reseptor kematian (death receptor) sedangkan jalur intrinsik diinisiasi melalui pelepasan faktor signal dari mitokondria dalam sel. Tahap Pelaksanaan Apoptosis Sinyal apoptosis bisa terjadi secara intraseluler dan ekstraseluler. caspase 6 CCRC Farmasi UGM File . Selanjutnya. capcase 9 akan mengaktifkan downstream procaspase-3. Apoptosis Inducing Factor (AIF). yaitu : TNF-Reseptor Associeted Death Domain protein (TRADD). Kemudian Bid yang terpotong pada bagian ujungnya akan menginduksi insersi Bax dalam membran mitokondria dan melepaskan molekul proapoptotik seperti sitokrom c. diantaranya enzim DNA repair seperti poly-ADP Ribose Polymerase (PARP) dan DNA protein kinase yaitu protein struktural seluler dan nukleus. seperti Caspase-Aktivated Deoxyribonuklease Inhibitor (ICAD) dan konstituen seluler lainnya.membelah actin filamen di dalam sel. dan aktin serta endonuklease. Kinase ini diaktifkan oleh caspase-3 dengan proteolisis terbatas. APAF1 dan caspase 9 yang disebut apoptosom. lamina nukleus. Death receptor yang terletak di permukaan sel adalah famili reseptor TNF (Tumor Necrosis Factor). Selain itu. sedangkan TNF-R1 terikat secara tidak langsung melalui molekul adaptor lain. dan omi/Htr2. Samc/Diablo. Ligan yang berikatan dengan reseptor tersebut akan mengakibatkan caspase inisiator 8 setelah membentuk trimer dengan adaptor FADD (Fas Associeted Death Domain). Protein yang lain diperlukan untuk membentuk badan apopotic: suatu kinase yang disebut p21-activated kinase 2 (PAK-2). Protein capcase-8 akan memotong anggota famili Bcl-2 yaitu Bid. Peristiwa apoptosis jalur ekstrinsik dimulai dari adanya pelepasan molekul signal yang disebut ligan oleh sel lain tetapi bukan berasal dari sel yang akan mengalami apoptosis. Kompleks yang terbentuk antara ligan-reseptor dan FADD disebut DISC (Death Inducing Signaling Complex). Stress mitokondria yang menginduksi apoptosis jalur intrinsik disebabkan oleh senyawa kimia atau kehilangan faktor pertumbuhan. termasuk aparatus mitotik inti. dengan adanya dATP akan terbentuk kompleks antara sitokrom c. CD 95.

seperti procaspase-6 dan procaspase-7 yang memberikan amplifikasi terhadap kerusakan seluler. TNF adalah molekul penginduksi interseluler yang berupa asam amino-157. dan termasuk famili reseptor TNF. Anggota dari apoptosis Stimulating Protein p53 (ASPP) yaitu ASPP 1 dan ASPP 2 secara spesifik menstimulasi fungsi transsktivasi p53 pada promotor gen proapoptotik seperti Bax dan p53 Inducible Gene 3 (PIG 3). tapi tidak pada promotor gen yang menyebabkan cell cycle arrest. Ada 2 macam reseptor untuk TNF yaitu TNFR-1 dan TNFR-2.3 juga mempunyai kemampuan untuk mengaktifkan caspese lainnya. Tahapan apoptosis jalur ekstrinsik/deatch receptor pathway Jalur ini khas pada sistem imun dan digunakan untuk menghilangkan sel T yang aktif pada akhir dari respon imun. Jalur ini terutama diperantarai oleh perforin / granzyme. Adanya seluler stres meningkatkan ekspresi dari protein p53 yang mengakibatkan terjadinya GI arrest atau apoptosis. TNF yang berikatan dengan TNFR-1 yang dapat menginisiasi jalur aktivasi caspase. Fas (Apo-1 atau CD 95) adalah reseptor untuk signal apoptosis ekstrinsik lain pada membran sel. Ikatan antara FasL. merupakan mediator apoptosis ekstrinsik utama. yaitu p21 dan MDM2. dihasilkan terutama oleh makrofag yang teraktivasi. Tahap-tahap apoptosis dalam death receptor pathway : i. suatu TNF (Tumor Necrosis Factor) dengan reseptornya. 7 CCRC Farmasi UGM File . FasL (Fas ligan) adalah protein yang berikatan dengan Fas untuk mengaktifkan jalur Fas. Fas merupakan protein transmembran yang juga termasuk famili TNF.

Pengikatan FADD (Fas associated death domain protein) pada domain kematian (death domain). Yang kemudian mengaktikan suatu inisiator caspase-9 di sitoplasma. terdiri atas dua protein selaput bagian dalam (adenine nucleotide translocator-ANT) dan suatu protein bagian luar (porin. Caspase 8 termasuk caspase inisiator yang akan mengaktivasi caspase eksekutor terutama melalui pro-caspase 3 Mitocondrial Pathway Riset mengindikasi keterlibatan mitokondria dalam jalur apoptotis. pemberhenti elektron cytochrome C oxidase atau kompleks IV. Protein ini keluar mitokondria setelah perubahan potensiasi eletrokimia di membran. 8 CCRC Farmasi UGM File . DED (death effector domain) dari FADD mengikat pro-caspase 8. Caspase 8 yang teraktivasi (heterotetramer) dilepaskan dari DISC ke sitoplasma. iv. v.ii. Ikatan FasL dengan Fas menginduksi reseptor untuk mengelompok (trimerisasi) Gambar Ikatan FasL dengan Fas menyebabkan trimerisasi reseptor iii. suatu heme protein yang bertindak sebagai suatu pembawa elektron dalam fosforilasi oksidasi mitokondria. Kompleks yang terbentuk disebut DISC (death-inducing signaling complex). Sitokrom c. keluar intermembran dan mengikat protein sitoplasmik yang disebut Apaf-1. kompleks ini mengaktivasi pro-caspase 8. Perubahan potensial menyebabkan terbukanya suatu kanal yang nonspesifik dalam membran yang permeabel.

dan hipoksia. Jalur ini biasa diaktifkan dalam respon stimulus letal yang lain seperti pengrusakan DNA. Karena sisi bagian dalam sangat kusut dan memilki luas permukaan jauh lebih besar dibanding selaput yang luar. Mitokondria mengandung faktor proapoptosis seperti sitokrom c dan AIF (apoptosis inducing factors). akan tetapi tersimpan aman dalam mitokondria. Pelepasannya diatur oleh famili Bcl-2 yang terikat dengan mitokondria. Protein ini bertindak bersama-sama. yaitu Bax dan Bad. bengkak pada matriks mengarah rusaknya sisi luar. 9 CCRC Farmasi UGM File . Bila terjadi kumparan elektron melalui sitokrom c oxidase atau kompleks IV. Beberapa CARD bergabung membentuk kompleks apoptosome kemudian mengikat pro-caspase 9 dan mengaktivasinya menjadi caspase 9 (caspase inisiator). Saluran ini dapat dilewati zat yang memiliki bobot molekular kurang dari 1500. Perubahan gradien proton menyebabkan oksidasi dan foforilasi di mitokondria perubahan kekuatan ion menyebabkan pembekakan matriks. Sitokrom c yang keluar ke sitoplasma kemudian berikatan dengan Apaf-1 membentuk CARD (Caspase Recruitment domain). Sitokrom c dalah protein heme yang berperan sebagai pembawa elektron yang larut dalam air dalam fosforilasi oksidatif mitokondria. stress oksidatif. Caspase 9 ini akan mengaktivasi procaspase-3 menjadi caspase 3 yang merupakan caspase efektor yang melaksanakan apoptosis. adanya perubahan kekuatan ion menyebabkan gelombang matriks. kemungkinan pada sisi luar dan sisi dalam terjadi kontak. Saat membran dalam mitokondria memiliki permukaan yang lebih luas dibanding membran luar maka gelombang matriks menyebabkan nonspecific inner membrane permeability transition pore terbuka sehingga sitokrom c keluar ke sitoplasma.yang voltage-gated-kanal anion VDAC). Saat keduanya dilepaskan ke sitoplasma dapat mengaktifkan jalur aktivasi caspase. Keduanya merupakan substrat yang berbahaya. sehingga sitokrom c dan Apaf-1 keluar masuk sitoplasma.

Perubahan dalam potensial redoks sel dan turunan Reactive Oxygen Species (ROS). b. Kerusakan DNA memacu ekspresi protein yang dikenal sebagai p53. c. protein ini menyebabkan penghambatan pembelahan sel atau apoptosis. Perubahan membran terjadi saat caspase 3 memecah gelsolin. Oleh karena itu gen p53 adalah gen tumor suppressor. suatu protein yang terlibat dalam pemeliharaan morfologi sel. 10 CCRC Farmasi UGM File . Caspase 3 juga mengaktivasi kinase yang disebut p21-activated kinase 2 (PAK 2) melalui proteolisis. Gangguan oksidasi-fosforilasi dan transport elektron karena radiasi dan adanya second messenger tertentu seperti ceramide. dimana keduanya akan mnjaga sel dari menjadi sel tumor. Kerusakan DNA. d. yaitu sebuah DNA endonuklease. e. Gelsolin yang terpecah akan membelah filamen aktin di dalam sel. Selama apoptosis mitokondria mengalami perubahan yang disebabkan oleh : a. PAK2 termasuk protein yang dibutuhkan dalam membentuk apoptotic body. Protein yang merupakan target caspase biasanya terikat dengan protein lain. DNase bebas bermigrasi ke nukleus dan memecahnya. Saat protein pecah.Caspase memecah protein menyebabkan inti sel pecah. Peningkatan ion Ca2+ intraseluler melalui tranduksi signal.

7). mentargetkannya untuk eliminasi. Gambar Pertemuan Death ReceptorPathway dan Mitocondrial Pathway Tahap Fagositosis Sel yang terfragmentasi menjadi apoptotic body mengeluarkan signal “eat me” yang dikenali oleh fagosit. Beberapa sel yang stress dapat mengekspresikan Fas dan FasL lalu digunakan untuk bunuh diri. Fagosit semiprofesional. Sel fagosit juga harus dihilangkan setelah aktif bekerja.Death Receptor Pathway dan Mitocondrial Pathway bertemu saat caspase inisiator (caspase 8. 9. yaitu : • • Fagosit professional. Sel imun aktif mulai mengekspresikan Fas beberapa hari setelah aktivasi. 10) menghasilkan aktivasi caspase efektor (caspase 3. sedangkan FasL diekspresikan terutama oleh sel T aktif. contohnya sel makrofag. sel tetangga dari sel yang mengalani apoptosis. Ada 2 macam fagosit. 6. 11 CCRC Farmasi UGM File . Adanya sel-sel fagosit ini dapat menjamin tidak timbulnya respon inflamasi setelah terjadinya apoptosis. Akan tetapi sebagian besar hanya dapat mengekspresikan Fas.

berikatan dengan reseptor Fas. menyebabkan trimerisasi. yaitu faktor kematian. Caspase 3 membelah berbagai protein sel termasuk ICAD sehingga CAD dilepaskan dari ICAD lalu mendegradasi kromosom DNA. factor deprivation. molekul anti-apoptosis. Pro-caspase 8 mengalami autoaktivasi pada DISC menjadi bentuk enzim yang aktif. Transduksi signal apoptosis secara garis besar Penginduksi apoptosis dikategorikan dalam 3 grup. Ada 2 jalur aktivasi caspase 3 melalui caspase 8 : 1) Caspase 8 secara langsung mengubah pro-caspase 3 menjadi caspase 3. obat anti-kanker yang genotoksik. dapat menghambat pelepasan sitokrom c dengan mekanisme yang belum diketahui dengan pasti. dimana caspase 9 kemudian mengaktifkan caspase 3.Gambar 3. Domain kematian yang mengalami trimerisasi dalam sitoplasma mengikat pro-caspase 8 melalui FADD/MORT1 membentuk DISC. salah satu contoh faktor kematian. Bcl-2 atau Bcl-xl. 2) Caspase 8 membelah Bid. 12 CCRC Farmasi UGM File . molekul pro-apoptosis yang termasuk famili Bcl-2. Caspase 3 membelah berbagai protein sel termasuk ICAD sehingga CAD dilepaskan dari ICAD. yang kemudian ditranslokasikan ke mitokondria untuk melepaskan sitokrom c ke sitosol. lalu mendegradasi kromosom DNA. Fas ligan. Sitokrom c bersama Apaf-1 mengaktifkan Caspase 9.

Dua spesies untuk menginhibisi apoptosis adalah protein mitochondrial Bcl-2 dan Bcl-xL. molekul pro-apoptosis famili Bcl-2. Bila IL-3 sudah tidak ada lagi maka Bad yang tak terfosforilasi dilepaskan dari 14-3-3. Protein ini mampu membentuk kanal ion di liposom. Signal tersebut ditransfer ke mitokondria oleh p53 melalui mekanisme yang belum diketahui. Pengendalian Apoptosis Haruslah jelas sel menjaga kontrol caspases. yang dapat menghalangi pelepasan sitokrom c dari mitokondria.Obat anti-kanker yang genotoksik seperti etoposida dan radiasi γ menyebabkan kerusakan kromosom DNA. Dengan keberadaan IL-3. Bad yang terfosforilasi tertangkap oleh adaptor 14-3-3. signal dari reseptor IL-3 menyebabkan fosforilasi Bad. Protein keluarga Bcl mempunyai suatu gugus hidrofob dan terikat di sisi luar permukaan mitokondria dan organel lain seperti inti dan retikulum endoplasma. lalu ditranslokasikan ke mitokondria untuk melepaskan sitokrom c untuk mengaktifkan caspase 9. Apoptosis yang diinduksi oleh factor deprivation dapat dipelajari dengan baik menggunakan IL-3 dependent myeloid cell lines. 13 CCRC Farmasi UGM File . Hal ini dapat menyebabkan pelepasan sitokrom c dari mitokondria dan mengaktifkan caspase 9 seperti dijelaskan di atas.

Anggota lain keluarga. Tabel 1. BAX dan BAD yang mengikat mitokondria dan memfasilitasi apoptosis dengan menstimulasi pelepasan sitokrom C. protein lain yang disebut IAPS (inhibitor of apoptosis) dapat menghalangi caspase atau protein apoptotis lainnya. atau oleh pecahnya caspase. Sebagai tambahan. Kelebihan ekpresi Bcl-2 dapat menyebabkan suatu sel menjadi suatu sel tumor. Beberapa molekul regulator yang berperan dalam apoptosis : worker synonym apoptosis job pro Apaf-1 API3 Bak1 Bax Bcl-2 Bid Bik Casp 2 Casp 3 NBK ICH1 NEDD2 CPP32B Yama CPP32 apopain Casp 4 TX ICH-2 ICE-rel-II Casp 6 Casp 7 MCH2 MCH3 ICE-LAP3 CMH-1 14 CCRC Farmasi UGM File chromosome anti ? + Xq25 6p21 19q13 + 18q21 22q11 ? 7q35 4q33 + CED4 Xiap HILP Bcl-2L7 + + + + + + + + 11q22 + + 4q25 10q25 . dengan post-translational fosforilasi oleh kinase. elegans) telah ditemukan di manusia.Sejauh ini 15 anggota keluarga ini (ced-9 yang dihubungkan dengan C. Bcl-2 diatur oleh perubahan ekspresi gen Bcl-2. Bcl-2 dapat juga mengikat Apaf-1 dan menghalangi pengaktifan inisiasi caspase 9.

Casp 8 MACH MCH5 FLICE + 2q33 Casp 9 APAF3 MCH6 ICE-LAP6 + ? Casp 10 DAP-3 DFFB FADD Fas MCH4 + + + 2q33 1q21 ? 11q13 10q24 MORT-1 APT1 CD95 Apo-1 Fas1 TNFRSF6 + + granzyme B GZMB CTLA1 CSPB CCPB1 CGL-1 CSP-B + 14q11 NOL3 Parp UBL1 PIC1 GMP1 SMT3C SUMO-1 SMT3H3 sentrin + + + ? 1q42 2q32 15 CCRC Farmasi UGM File .

Pada tahap ini. c. Sel tersebut kemudian di’makan’ atau pecah menjadi gelembung-gelembung yang disebut apoptotic bodies dan kemudian di’makan’. Kromatin (DNA dan protein-protein yang terbungkus di dalam inti sel) mulai mengalami degradasi dan kondensasi. b. Ciriciri tersebut antara lain : a. d. c. b. Penandaan inti yang mengalami kondensasi dengan pewarna fluorescence Hoechst atau DAPI. Kromatin mengalami kondensasi lebih lanjut. sehingga dapat ditandai dengan annexin V yang dilabeli fluorescence. Sel yang mengalami apoptosis mengeluarkan PS (Phosphatidil Serin) pada permukaan ekstraselulernya. tetapi diredistribusikan ke permukaan ekstraseluler selama apoptosis oleh protein hipotetik yang dikenal sebagai scramblase. Inti sel pecah melepaskan berbagai bentuk kromatin atau unit nukleosom karena disebabkan degradasi DNA. Ini terjadi karena struktur protein yang menyusun sitoskeleton dicerna oleh enzim peptidase spesifik yang disebut caspaspse yang telah diaktifkan di dalam sel. e. Lingkungan dalam inti sel tampak terputus dan DNA di dalamnya terfragmentasi (proses ini dikenal dengan karyorrhexis). f.Mengenali sel yang apoptosis Sel yang mengalami apoptosis dapat diamati dengan menggunakan mikroskop cahaya maupun mikroskop elektron melalui ciri-ciri morfologis yang ditampakkan. PS secara normal terdapat pada cytosolic surface dari membran plasma (di bagian dalam membran plasma). Sel menjadi bulat (sirkuler). Sel yang mengalami apoptosis juga dapat dikenali dengan : a. Plasma membran mengalami blebbing. menjadi semakin memadat. 16 CCRC Farmasi UGM File . TUNEL juga dapat digunakan untuk mendeteksi enzim yang terlibat dalam pengrusakan inti sel. membran yang mengelilingi inti sel masih tampak utuh. walaupun caspase tertentu telah melakukan degradasi protein pori inti sel dan mulai mendegradasi lamin yang terletak dalam lingkungan inti sel. DNA yang terfagmentasi dapat dideteksi dengan TUNEL (Terminal deoxynuclotidyltransferase-mediated UTP end labelling) atau elektroforesis DNA yang diisolasi dalam gel agarosa.

17 CCRC Farmasi UGM File .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful