UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA ASIGNATURA: FARMACOLOGIA MEDICA

GLUCOCORTICOIDES

Octubre, 2012

GLUCOCORTICOIDES
Generalidades

Glándula adrenal Riñón

Médula suprarrenal

Corteza adrenal

Tejido conectivo

Corteza adrenal Médula adrenal

GLUCOCORTICOIDES
Generalidades

CORTEZA SUPRARRENAL

ANDROGENOS

CORTICOSTEROIDES

MINERALOCORTICOIDES
ALDOSTERONA

GLUCOCORTICOIDES CORTISOL

GLUCOCORTICOIDES
Eje hipotálamo - hipófisis – adrenal (HHA)

Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.

PATRON DE SECRECION DE CORTISOL

HORMONAS ESTEROIDEAS
Síntesis

CORTISOL
Estructura química

Esencial para el efecto MC

Esencial para el efecto GC

Potencia óptima de efecto GC

Esencial para el efecto GC y MC

GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de acción
GENOMICOS Activación de genes Anexina.1, receptor β2 adrenérgico, inhibidor del NFkB, IL-1RA, IL-10, etc Represión de genes Directo: CRF, osteoclacina, etc. Indirecto: Citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18, TNFα, GM-CSF; quimiocinas: IL-8, RANTES, MIP-1α; enzimas: NOi sintasa, COXi; receptores: NK-1, NK-2, bradicinina

NO GENOMICOS  Efecto en sistemas de segundos mensajes  Regulación de canales iónicos de membrana  Regulación de la señalización del receptor de la célula T (TCR)  Efecto en la señalización de la proteína G  Estimulación de la liberación de Src cinasa

Grzanka A, Misiołek M, Golusinski W, Jarza J. Molecular mechanisms of glucocorticoids action: implications for treatment of rhinosinusitis and nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol (2011) 268:247–253.

GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de acción Mecanismo genómico

GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de acción Mecanismo genómico y no genómico

Alangari A. Genomic and non-genomic actions of glucocorticoids in asthma. Ann Thorac Med. 2010; 5(3): 133-9.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

GLUCOCORTICOIDES
Efectos METABOLISMO:  CARBOHIDRATOS: Efecto HIPERGLICEMIANTE: ↑síntesis hepática de glucosa y glucógeno (gluconeogénesis y glucogenogénesis), ↓ captación periférica de glucosa por tejidos periféricos (excepto sistema nervioso y miocardio). LÍPIDOS: Inducen lipólisis (acción permisiva sobre las catecolaminas). Inducen redistribución de la grasa corporal.
 

PROTEÍNAS: Induce catabolismo proteico.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos

Balance hidroelectrolítico (efecto mineralocorticoide): Facilitan reabsorción de Na+ y eliminación de K+. Sistema cardiovascular: aumento de la sensibilidad vascular a vasopresores (catecolaminas), disminuye síntesis de vasodilatadores → HTA Metabolismo del Calcio: ↓ absorción intestinal de Ca++ y aumentan su excreción renal.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos Efectos hematológicos: ↑ Hb y Hcto, neutrofilia, linfopenia, eosinopenia y trombocitosis. SNC: Modulan conducta, estado de ánimo, conocimiento, patrones de sueño y recepción de impulsos sensoriales. Sistema endocrino: inhiben liberación de CRH, ACTH, GH, TSH y LH. Pulmones: ↑ secreción de surfactante pulmonar (inductores de maduración pulmonar fetal)

GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
 ↓ Linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos, ↑ neutrófilos.  Inhiben al macrófago: ↓ expresión de CHM II, síntesis de citocinas, producción de PGs, expresión de ONSi.  Inhiben la activación y proliferación de los linfocitos B.  Inhiben activación de los linfocitos T: disminuyen la producción de IL-2 e interfieren con su acción, e inducen su apoptosis (linfopenia).  Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio (redistribución).  Bloquean funciones de los neutrófilos.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
 Inhiben la expresión de genes proinflamatorios que codifican numerosas citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión celular.  Inducen la transcripción de genes antiinflamatorios, que incrementan la síntesis de proteínas antiinflamatorias como IL-10, IL-1RA, etc.  Inducción de la biosíntesis de endocanabinoides, a través de un mecanismo no genómico, los cuales tienen efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y antiinflamatorios.  Inhiben la degranulación del mastocito.  Inhiben la liberación de histamina por los basófilos.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
Mecanismos implicados en la inhibición de la inflamación

Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.

GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relación estructura - actividad
GC (4) MC GC (10) MC (125)

GC (5) MC

GC (25) MC (casi 0)

GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relación estructura - actividad

Menor efecto a nivel del metabolismo de glúcidos, proteínas y calcio (hueso)

GLUCOCORTICOIDES
Propiedades farmacológicas

Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9

GLUCOCORTICOIDES
Farmacocinética
 Administración: oral, IM, IV o tópica.  Vía oral: rápida absorción (en menos de 30 min).

 Vía intravenosa: ésteres hidrosolubles.
 Vía intramuscular: la velocidad de absorción depende de la solubilidad
del compuesto:

 Sales solubles (succinato sódico, fosfato sódico) absorción rápida.  Esteres insolubles (acetatos, acetonitas) absorción retardada,
acción prolongada.

 Otras: vía tópica: piel y mucosas, vía respiratoria, intra-articular, etc

GLUCOCORTICOIDES
Vías de administración

SISTEMICA
Hidrocortisona Betametasona Dexametasona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Deflazacort

TOPICA
Betametasona Clobetasol Fluocortolona Hidrocortisona Mometasona Diflucortolona Fluocinolona Flumetasona

RESPIRATORIA
Beclometasona Budesonide Fluticasona

GLUCOCORTICOIDES TOPICOS (PIEL)
Clasificación
Clase I: MUY POTENTES Clase II: POTENTES

Clase III: POTENCIA MODERADA

Clase IV: BAJA POTENCIA

Serrano P. Corticoides tópicos. Actualización. Med Cutan Iber Lat Am. 2006;34(1):33-38

GLUCOCORTICOIDES
Farmacocinética
 Unión a proteínas variable (CBG, albúmina).  Vida media biológica variable.  Metabolismo hepático: inicialmente oxidación o reducción (compuestos
inactivos), seguido de hidroxilación y, finalmente, conjugación con sulfato o glucurónido (ésteres hidrosolubles).

 Excreción renal; la eliminación biliar y fecal es poco importante. La
excreción urinaria de GC sin metabolizar es mínima.

 Prednisona, metilprednisona y deflazacort son PRODROGAS, deben ser
metabolizadas en hígado para transformarse en sus compuestos activos respectivos (prednisolona, metilprednisolona y desacetildeflazacort).

GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
DESTINO DE LOS GC INHALADOS

Barnes N. 2007. The properties of inhaled glucocorticoids. Primary Care Respiratory Journal;16(3):149-154.

GLUCOCORTICOIDES
Vía de administración - indicación
Oral Terapia de reemplazo, alergia, asma, enfermedades autoinmunes, leucemias, linfomas, distrofia muscular, rechazo de órganos, síndrome nefrótico, etc Asma, EPOC Rinitis alérgica, rinitis vasomotora. Conjuntivitis alérgica, iritis, keratitis, neuritis óptica, lesión corneal, etc Dermatitis alérgica de contacto, atópica, seborreica, eczemas, psoriasis, picaduras de insectos, etc. Lesión espinal aguda, reacciones alérgicas, anemias, sepsis, edema cerebral. Hemorroides, proctitis

Inhalada Nasal Ocular Tópica Parenteral Rectal

GLUCOCORTICOIDES
Usos terapéuticos

Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9

GLUCOCORTICOIDES
Usos terapéuticos

CUADROS INFECCIOSOS ???

Neumonía por P. carinii en pacientes con SIDA PERJUDICIAL
USO DE GC EN CUADROS INFECCIOSOS

Meningitis por H.

influenzae
BENEFICIOSO

Choque séptico ???

GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos

GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos

Reacciones adversas agudas: Son raras. Entre ellas: - Reacciones de hipersensibilidad, - Cuadros psicóticos.
Reacciones adversas crónicas: Frecuentes con el uso prolongado y altas dosis.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crónicos
SÍNDROME DE CUSHING O HIPERCORTISOLISMO IATROGÉNICO.
SUPRESIÓN DEL EJE HHA MAYOR RIESGO DE INFECCIONES (ej: reactivación de TBC). HIPERGLICEMIA E INSULINO-RESISTENCIA (“diabetes de esteroides”). OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS: Inhiben al osteoblasto, ↑ número de osteoclastos, ↓ absorción intestinal de Ca++ y ↑ excreción renal → ↑ PTH → induce resorción ósea. ↓ MASA MUSCULAR, DEBILIDAD Y FATIGA MUSCULAR.

DEFICIENTE CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crónicos
HIPOKALEMIA (efecto mineralocorticoide).
↑ PESO Y REDISTRIBUCIÓN DE LA GRASA CORPORAL (obesidad centrípeta), “cara de luna llena” y “joroba de búfalo”. RETRASO DEL CRECIMIENTO EN NIÑOS. RETENCIÓN DE SODIO Y AGUA (riesgo de HTA y/o IC) TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS. ESTRÍAS ATRÓFICAS EN LA PIEL. ↑ COLESTEROL, ALTERACIÓN DE LÍPIDOS EN SUERO.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crónicos
IRREGULARIDADES MENSTRUALES, INFERTILIDAD.
CATARATAS (más riesgo en niños) y ↑ PRESIÓN INTRAOCULAR. RIESGO DE EVENTOS DIGESTIVOS SERIOS (p.e. úlcera péptica) OSTEONECROSIS (cabeza de fémur, más común)

GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos – administración tópica
• Inhalados:
     Disfonía, Candidiasis orofaringea, Tos Faringitis Broncoconstricción refleja

• Uso Intranasal:  Sequedad
    Irritación Epistaxis Ulceración y perforación del Septum Alteraciones en el olfato.

• En ojos:

 Ulceras corneales,  Disminución de la función visual  Aumento de la presión intraocular

• En piel:

 Atrofia subcutánea  Hipopigmentación local

GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos por órgano y sistema
ORGANO/SISTEMA GLÁNDULA SUPRARRENAL SISTEMA CARDIOVASCULAR S.N.C. TRACTO GI SISTEMA INMUNE PIEL SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO OJOS RIÑÓN SISTEMA REPRODUCTOR EFECTOS ADVERSOS Atrofia adrenal, Sindrome de Cushing Dislipidemia, HTA, trombosis, vasculitis Cambios en el comportamiento, memoria y humor (ej: psicosis inducida por GC), atrofia cerebral Sangrado GI, pancreatitis, úlcera péptica Inmunosupresión extensa, activación de enfermedades infecciosas latentes Atrofia, retardo en la cicatrización de heridas, eritema, hipertricosis, acné, telangiectasias, petequias, otros. Necrosis ósea, atrofia muscular, osteoporosis, retardo en el crecimiento longitudinal del hueso Cataratas, glaucoma Aumento en la retención de sodio y excreción de potasio Retardo de la pubertad, retardo del crecimiento fetal, hipogonadismo.

Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos terapéuticos
Efectos adversos

Hoes J, Jacobs J, Buttgereit F and Bijlsma J. 2010. Current view of glucocorticoid co-therapy with DMARDs in rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology; 6:693-702

GLUCOCORTICOIDES
Precauciones - contraindicaciones
• PRECAUCIONES: durante su uso vigilar niveles de glicemia, glucosuria, aparición de edema, cifras de TA, niveles de K+ sérico, presencia de úlcera péptica, osteoporosis, infecciones, cataratas.
• La dosis debe mantenerse lo mas baja posible (días alternos si es posible) y al retirarse no debe hacerse de forma brusca. • CONTRAINDICACIONES: ulcera péptica, cardiopatía e hipertensión con insuficiencia cardiaca congestiva, infecciones, psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma e infección por herpes simple.

GLUCOCORTICOIDES
Recomendaciones para la suspensión del tratamiento

Suspensión inmediata: PSICOSIS ESTEROIDEA ÚLCERA CORNEAL POR HERPES-VIRUS

Retirada progresiva: prevenir déficit de cortisol por supresión del eje HHA.
1. Tratamiento a días alternos, doblando la dosis habitual el día "sí"; posteriormente, disminuir la dosis paulatinamente a intervalos variables. Este régimen tiene el inconveniente de que pueden reaparecer los síntomas inflamatorios de la enfermedad de base durante los días "no". 2. Tratamiento diario, con disminución progresiva de la dosis diaria.

GLUCOCORTICOIDES
Medidas para prevenir la aparición de efectos adversos
• Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones: • TBC activa o reciente, micosis sistémicas, otras infecciones crónicas • DM, intolerancia a la glucosa • Osteoporosis • Antecedentes de úlcera péptica activa o latente, o gastritis • HTA u otras enfermedades cardiovasculares • Antecedentes de enfermedades psiquiátricas • Controlar las calorías ingeridas

• Restringir la ingesta de sodio
• Administrar suplementos de potasio, si es necesario

GLUCOCORTICOIDES
Medidas para prevenir la aparición de efectos adversos
• Administrar antiácidos, si es necesario
• Prescribir una pauta a días alternos siempre que sea posible. En tratamientos prolongados suspender la terapia tras una reducción progresiva de la dosis • Reducir el riesgo de osteoporosis • Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/día) • Administrar vitamina D si es necesario • Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres posmenopáusicas y hombres con hipogonadismo de ser necesario. • En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos profilácticamente

GLUCOCORTICOIDES
Interacciones
• Fármacos inductores hepáticos como fenobarbital, fenitoína, carbamacepina y/o rifampicina: aumentan el metabolismo de los GC. • AINEs: aumento del riesgo de ulcera péptica y hemorragia digestiva. • Estrógenos: alteran el metabolismo y la unión a proteínas de los GC. • Ciclosporina: Los GCs potencian su toxicidad • Digitálicos: incrementan la posibilidad de arritmias o toxicidad digitálica asociada a hipokalemia. • Diuréticos: Los efectos natriuréticos y diuréticos de estos medicamentos pueden ser disminuidos por las acciones de retención de agua y sodio de los GC, y viceversa. El uso concomitante con diuréticos excretores de potasio puede resultar en hipokalemia severa. • No se recomienda la administración de vacunas de virus vivos atenuados a pacientes que están recibiendo GC.

“Si una persona es perseverante, aunque sea dura de
entendimiento, se hará inteligente; y aunque sea débil se transformará en fuerte”
Leonardo Da Vinci

GRACIAS POR SU ATENCION…