J Bras Patol Med Lab • v. 43 • n. 6 • p.

413-423 • dezembro 2007

artigo de revisão review paper

Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importância hospitalar
Staphylococcus aureus: visiting a strain of clinical importance

Primeira submissão em 20/03/07 Última submissão em 04/12/07 Aceito para publicação em 05/12/07 Publicado em 20/12/07

André Luis dos Santos1, Dilvani Oliveira Santos2, Cícero Carlos de Freitas2, Bruno Leal Alves Ferreira3, Ilídio F. Afonso4, Carlos Rangel Rodrigues4, Helena C. Castro2

unitermos
Staphylococcus aureus Resistência microbiana MRSA VISA heteroVISA VRSA

resumo
O Staphylococcus aureus é uma bactéria do grupo dos cocos gram-positivos que faz parte da microbiota humana, mas que pode provocar doenças que vão desde uma infecção simples, como espinhas e furúnculos, até as mais graves, como pneumonia, meningite, endocardite, síndrome do choque tóxico e septicemia, entre outras. Essa bactéria foi uma das primeiras a serem controladas com a descoberta dos antibióticos, mas, devido a sua enorme capacidade de adaptação e resistência, tornou-se uma das espécies de maior importância no quadro das infecções hospitalares e comunitárias. Neste artigo faremos uma revisão sobre esse agente infeccioso e as bases dos mecanismos das patologias por ele provocadas, de forma a ressaltar a necessidade de mantê-lo como alvo para o desenho de novos antibióticos.

abstract
Staphylococcus aureus is a bacterium from Gram-positive coccus group, which is part of the human microbiota. It may cause diseases that may vary from simple infections (i.e., pimples and furuncles) to severe infections, such as pneumonia, meningitis, endocarditis, toxic shock syndrome and septicemia, among others. This bacterium was one of the first bacteria affected by antibacterial agents, however, its ability of adaptation and resistance turns it into an important hospital and communitarian pathogenic species of great concern. In this article we will discuss some important points related to the S. aureus and the pathologies related to it to reinforce it as a target for the design of new antibiotics.

key words
S. aureus Microbial resistance MRSA VISA heteroVISA VRSA

Introdução
O Staphylococcus aureus é uma bactéria esférica, do grupo dos cocos gram-positivos, freqüentemente encontrada na pele e nas fossas nasais de pessoas saudáveis. Entretanto pode provocar doenças, que vão

desde uma simples infecção (espinhas, furúnculos e celulites) até infecções graves (pneumonia, meningite, endocardite, síndrome do choque tóxico, septicemia e outras). A implantação da antimicrobianoterapia, no início da década de 1930, com o emprego da sulfanilamida (descoberta por Gerard Domagk em 1932),

1. Programa de Pós-graduação em Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense (UFF). 2. Departamento de Biologia Celular e Molecular do Laboratório de Antibióticos, Bioquímica e Modelagem Molecular (LABioMol); IB/CEG/UFF. 3. Programa de Pós-graduação em Patologia da Faculdade de Medicina da UFF. 4. Laboratório de Modelagem Molecular e QSAR (ModMolQSAR); Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

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Em placas de ágar sangue. aureus tem ganhado esta “batalha”. 43 • n. ou na cultura em caldo. Desses sítios anatômicos. 33). Assim. aureus. em cadeias curtas. apresentam-se arredondadas. no final daquela década surgiram as primeiras cepas de S. estejam comprometidas por trauma ou cirurgia. aureus resistentes àquele quimioterápico. a. o S aureus pode se alojar no tecido e provocar uma lesão local(31. pelo cirurgião escocês Alexandre Ogston e atualmente é um dos microorganismos mais comuns nas infecções piogênicas em todo o mundo. alcançar outras regiões da pele e das mucosas. 43). enfocando principalmente aspectos estruturais e morfológicos. 40). com aproximadamente 0. esse gênero faz parte da microbiota da pele humana normal e de outros sítios anatômicos. podendo permanecer viável por longos períodos em partículas de poeira. aureus também traz riscos para pacientes que fazem diálise. Esse microorganismo pode ser encontrado no ambiente de circulação do ser humano. O Staphylococcus foi descrito pela primeira vez em 1880. é o S. 8. Infecções da pele e tecidos moles são comuns. l. As cepas de S.5% de NaCl. Atualmente. além de estar presente em diversas partes do corpo. O S. à temperatura ótima de 37oC. ou seja. ou mesmo um profissional de saúde. O S. As infecções cutâneas incluem foliculite simples e impetigo. imóveis. tanto em pacientes da comunidade quanto em hospitalizados Identificação e caracterização Os Staphylococcus são cocos Gram e catalase-positivos. em que a pigmentação aumenta com o tempo de incubação prolongado. 40). não-esporulados e geralmente não-encapsulados.5 µm de diâmetro. 11). aureus é o ágar manitol-sal. Essa colonização assintomática tem grande importância clínica. que está freqüentemente relacionado com diversas infecções em seres humanos(9. Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importância hospitalar • J Bras Patol Med Lab • v. Outro meio importante para a identificação do S. A coloração dessas colônias varia desde o acinzentado até o amarelo-ouro. visto que essa bactéria é significativamente capaz de resistir à dessecação e ao frio. Nesta revisão abordaremos os conceitos sobre o S. com as narinas colonizadas. produzindo ácido lático. que vão desde isolados. Micrococcus e Stomatococcus. De acordo com alguns estudos. Em hospitais. o hospedeiro assintomático pode ser um paciente. sendo o próprio homem seu principal reservatório. 414 . o carreamento nasal também contribui para a transmissão da bactéria por disseminação aérea(8. o gênero Staphylococcus possui 33 espécies. ou agrupados irregularmente (com aspecto semelhante a um cacho de uvas). aureus crescem em meios comuns. principalmente em ambiente nosocomial. Geralmente. assim como furúnculos e carbúnculos. o indivíduo contamina as próprias mãos e passa a ser veículo de transferência da bactéria no mecanismo de infecções por contato. Caso as barreiras naturais.Santos. cuja prevalência é de cerca de 40% na população adulta. No entanto. Desde então. posto que novas cepas resistentes têm surgido a cada novo antibiótico introduzido no tratamento das patologias a ele atribuídas. garganta. após 18-24 horas de incubação. 413-423 • dezembro 2007 aparentemente ditava o fim das doenças infecciosas. A espécie de maior interesse médico. que estimula a produção de coagulase. 18). As colônias formadas em placa. um halo de hemólise desenvolve-se em torno das colônias formadas (Figura 1)(9. o S. as narinas possuem o maior índice de colonização. visto que pode causar diversos processos infecciosos. podendo ser ainda maior dentro de hospitais(7. a partir desses sítios. pele e mucosas. 18. com o objetivo de aumentar a compreensão sobre essa bactéria e as patologias por ela provocadas. como fossas nasais. 8. caldo ou ágar simples. características bioquímicas e tratamento atual. uma vez que o S.. seletivo para essa espécie. juntamente como os gêneros Planococcus.5 a 1. como febre(6. aos pares. intestinos e pele. Essa espécie se desenvolve também na presença de 7. é rotina o isolamento de pacientes colonizados. et al. principalmente em hospitais. que ocorre em três planos perpendiculares (Figura 1)(9. que variam desde infecções cutâneas crônicas (relativamente benignas) até infecções sistêmicas (potencialmente fatais). Fontes de infecção A distribuição de S. pH = 7. isto é. 11). diabéticos e HIV-positivos. enzima que caracteriza a espécie(9. principalmente em berçários e unidades de terapia intensiva (UTIs). A colonização nasal pelo S. um visitante. não chegando a ser formada nos casos de crescimento em condições anaeróbicas. 18. queimados. aureus. 18). aureus consegue fermentar o manitol. 6 • p. sendo que 17 delas podem ser isoladas de amostras biológicas humanas. em pus de abscessos cirúrgicos. aureus encontrado nas fossas nasais ou na pele de neonatos. O gênero Staphylococcus pertence à família Micrococcae. aureus é muito ampla. lisas e brilhantes (Figura 1). uma vez que. crianças e adultos pode. aureus é desprovida de sintomas. que afetam o tecido subcutâneo e produzem efeitos sistêmicos. o individuo não desenvolve infecção. 11. devido à sua divisão celular. Essa bactéria pode apresentar-se em diversas formas.

incluindo o S. 413-423 • dezembro 2007 Figura 1 – Características do S.Santos. E: antibiograma de uma cepa MRSA. Em indivíduos saudáveis. sendo o S. l. (Figura 1). et al. C: S. a. Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importância hospitalar • J Bras Patol Med Lab • v. Essas infecções podem atingir desde regiões superficiais até os tecidos mais profundos. A: colônias crescidas em meio de àgar-sangue. 6 • p. Infecções em usuários de drogas intravenosas também têm sido associadas ao S. o que não ocorre no disco de oxacilina. F: manifestações cutâneas da síndrome da pele escaldada (esquerda) e impetigo (direita) VRSA: Staphylococcus aureus resistente à vancomicina. MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina. B: visão macroscópica de colônias de VRSA. As toxinas estafilocócicas são responsáveis pela necrose epidérmica tóxica (síndrome 415 .. aureus(31). caracterizando a resistência a este antibiótico. aureus corado pelo método de Gram. a pele normal é colonizada por aproximadamente oito a 10 espécies de Staphylococcus. aureus. D: colônias de VRSA em microscopia eletrônica (direita). aureus o agente mais comum. aureus. notar o halo de inibição em torno do disco de vancomicina. 43 • n.

recebem diferentes designações. aureus é freqüentemente isolado de feridas cirúrgicas infectadas. 6 • p. aureus podem ser decorrentes da invasão direta dos tecidos. em particular em pele. principalmente se a microbiota abrigar cepas resistentes à meticilina. a. a proteína A. a toxina da síndrome do choque tóxico (TSST). Algumas cepas de S. por vezes. como endocardites. que funcionam como locais protegidos contra a ação de antibióticos e do sistema imunológico do hospedeiro(13). colágeno. romper as barreiras do epitélio. A pneumonia nosocomial produzida por S. 413-423 • dezembro 2007 da pele escaldada) e pela síndrome do choque tóxico. sico (bichodo-pé). fígado. Esses fatores de virulência podem ser classificados. Por ser um dos componentes normais da microbiota da pele. cirurgia. e está associada à pneumonia viral como fator predisponente. G-J. aureus é a segunda maior causa de meningites associadas a derivações ventriculoperitoneais. aureus é a bactéria mais comum também em infecções ósseas. a análise do mecanismo de invasão do S. 34). K. A broncopneumonia estafilocócica é observada usualmente em idosos. na captação de nutrientes e na sua evasão da resposta imunológica do hospedeiro. rins e cérebro. A bacteremia pode causar infecções em sítios anatômicos distantes. de acordo com a localização e outras características. como a produção de moléculas de fibrinogênio. pacientes que fazem uso de cateteres endovenosos podem ser infectados pelo S. tumores malignos e hidrocefalia. aureus por meio de sua invasão a partir do local de inserção do cateter. colágeno ou da enzima coagulase. podendo levar a quadros graves de bacteremia. A bactéria é capaz de migrar pelo cateter até chegar à circulação sangüínea. sendo um dos muitos agentes responsáveis por peritonite em pacientes submetidos à diálise peritoneal contínua(8. aureus resistente à meticilina)(16). em seguida. às vezes metabolicamente inativas. aureus pode causar outras infecções mesmo durante um processo infeccioso ou não(1. Classicamente. 3. exclusivamente. A capacidade de colonização e a patogenicidade do S. et al. não são encontradas em todas as cepas desse Gram-positivo. aureus com infecções ósseas está no fato de essa bactéria ser capaz de expressar numerosas proteínas de superfície. L. denominadas adesinas. comprometendo estruturas de ligações intercelulares. lipases e polissacarídeos capsulares. aureus podem sobreviver intracelularmente em osteoblastos. O S. basicamente. furúnculos localizados na região cervical posterior. o S. nas três seguintes categorias: a) fatores relacionados com a aderência às células do hospedeiro ou à matriz extracelular. hidradenite (inflamação das glândulas sudoríparas). aureus são. essa bactéria adere à pele ou à mucosa para. denominadas MRSA (S. ser devidas às toxinas que ele produz(1. e c) fatores relacionados com a invasão na célula do hospedeiro e a penetração nos tecidos 416 . O S. 15). aureus utiliza diversas estratégias para permitir a sua sobrevivência e proliferação no organismo hospedeiro. de bacteremia primária ou. antraz. surgindo. como cateteres endovenosos e próteses. que pode incluir intervenções cirúrgicas e longos períodos de antibioticoterapia. laminina. 11) . A meningite estafilocócica se manifesta também em pacientes com alteração do sistema nervoso central (SNC). entretanto. A relação do S. b) fatores relacionados com a evasão da defesa do hospedeiro. O S. fibronectina. 3 . osteomielites. e impetigo(1. aureus revela que. M.. pulmões. e as doenças malignas subjacentes são reconhecidas como fatores de risco para o desenvolvimento de uma bacteremia por S. O e P). aureus(7. Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importância hospitalar • J Bras Patol Med Lab • v. traumatismos. 8. aureus pode formar biofilmes na superfície de materiais estranhos ao organismo. 3.Santos. 43 • n. carbúnculo. Essas infecções podem se localizar em um ou em múltiplos sítios. o S. aureus ocorre em casos de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). uma conseqüência de seus fatores de virulência. como desmossomos e junções de aderência(17). como diversas enterotoxinas estafilocócicas (SEs A-E. 23). os quais têm papel relevante na adesão celular. a neutralização da fagocitose e a inibição das respostas imunes humoral e celular. Além disso. intubação e aspiração. Mecanismos de patogenicidade As doenças provocadas pelo S. hordéolo (terçol). que permitem a adesão aos componentes da matriz óssea (fibronectina). 11. Além das piogênicas. 20). o S. tornandose tolerantes à ação dos antibióticos. l. Essas estratégias estão relacionadas com a opsonização do complemento. 11. e. Esses diferentes mecanismos e patologias fazem com que o S. portanto. Após a invasão do epitélio. no primeiro momento. tecidos subcutâneos. Essas infecções se caracterizam pela dificuldade de tratamento. aureus possua várias características que. pioartrites e formação de abscessos metastáticos. à medida que nele são identificadas novas e diferentes propriedades patogênicas(9. 34). entre outros.34). artrites sépticas e infecções de próteses ósseas. como foliculite (infecção do folículo piloso). Os Staphylococcus também são capazes de produzir infecções alimentares devido à produção de exotoxinas durante o crescimento em alimentos contaminados(8. que podem representar focos para desenvolvimento de infecções sistêmicas.

capaz de ativar a via alternativa do complemento e estimular a produção de citosinas Glicanopeptídio Polímero de polissacarídeo que atua como agente quimiotático para leucócitos polimorfonucleares e induz a produção de IL-1. IgG: imunoglobulina G. que podem causar as síndromes do choque tóxico e da pele escaldada (ou doença de Ritter). na estrutura de sua parede celular.: penicilinas e cefalosporinas) pela abertura do anel betalactâmico (exs. aureus que participam dos mecanismos de patogenicidade e de resistência a esse patógeno Classe Função Enzima Inativa os antibióticos betalactâmicos (exs. aureus podem induzir uma resposta imune. proteases e esterases(3. quimiotáticos. aureus que contribuem para a indução da resposta imunolóTabela 1 gica no hospedeiro Constituinte Definição e funções Ácido tecóico Polissacarídeo espécie-específico constituído de fosfato de ribitol e N-acetilglucosamina. lipases. a proteína A. Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importância hospitalar • J Bras Patol Med Lab • v. 28. mas também à produção de moléculas com grande poder patogênico. promovendo a aderência da bactéria a essas células IL-1: interleucina 1. independentemente da presença do íon Ca+2 e dos fatores V. aureus também produz DNAses. bem como outras moléculas importantes.. Constituintes da parede celular do S. β. et al. 43 • n. além da presença de cápsula e de adesinas (Tabela 1)(20. contribuindo para a geração de efeitos anticomplementares. as quais podem induzir uma resposta imunológica no hospedeiro. que incluem enzimas e toxinas (Tabela 2). aureus contém ainda. O S. a TSST-1 e a toxina esfoliativa estafilocócica. 417 . Tabela 2 Nome Betalactamases Coagulase Enzimas e toxinas produzidas pelo S. protegendo a bactéria da fagocitose mediada pelo complemento (C3b) por parte dos neutrófilos polimorfonucleares. além da leucocidina de Panton-Valentine (PVL). diferenciada para cada hospedeiro. respectivamente. As betalactamases. γ e δ – hemolisinas (Tabelas 1 e 2)(43). 413-423 • dezembro 2007 ou adesão de superfícies de cateteres e próteses. que está associada a infecções severas de pele. aumentando a virulência e a capacidade de invasão dos tecidos e da corrente sangüínea. a título de exemplo. 34). a.Santos. que revestem a bactéria. Os diferentes tipos de toxina produzidos pelo S. tornando-a mais facilmente fagocitada Proteína A Proteína ligada ao peptideoglicano presente em mais de 90% das cepas de S. Entre as toxinas produzidas por esse patógeno destacam-se as seguintes: alfa. 28. Entre essas outras moléculas podemos citar o ácido tecóico. hialuronidases e catalases são algumas das enzimas produzidas para esse fim (Tabela 2). aureus não está restrito apenas à sua facilidade de multiplicação e disseminação nos tecidos. furunculoses e pneumonia necrosante em crianças e jovens previamente saudáveis(17). antifagocitários. o glicanopeptídio. a toxina do choque tóxico e as enterotoxinas (Tabela 2)(3. δ. o S. 6 • p. beta e gama toxinas. VI e VII da coagulação sangüínea. que vai atuar como elo entre as respostas inflamatória e imune. provocando a deposição de fibrina em torno do microorganismo e dificultando a fagocitose celular → Cont. Além dessas enzimas. reações de hipersensibilidade e lesão plaquetária Cápsula Estrutura polissacarídica que envolve a parede celular da maioria das cepas de S. os quais incluem as proteínas (toxinas) α. e ativando o complemento por via alternativa Adesinas Moléculas que fazem parte da estrutura gelatinosa do glicocálix (que envolve a célula bacteriana) e que se ligam aos receptores químicos encontrados na superfície das células epiteliais do hospedeiro. Podemos citar. aureus e que se liga à porção Fc da molécula de IgG. l. que é responsável pelas manifestações clínicas características do processo infeccioso e que determina o grau de severidade dos sintomas sistêmicos. a partir de um foco periférico. 34). a leucocidina. O alto potencial infeccioso do S. 29).: penicilinases e cefalosporinases) Enzima Converte o fibrinogênio em fibrina. e opsoninas. aureus. polissacarídeos e proteínas antigênicas. coagulases. a esfoliatina. em certos pacientes. com liberação de histamina.

l. Em 1960 foi descoberta uma droga do grupo das penicilinas. Logo em seguida à meticilina vieram as cefalosporinas. 413-423 • dezembro 2007 → Hialuronidase Enzima Despolimeriza o ácido hialurônico. quando foi colocado à disposição da medicina graças aos trabalhos de Cormick et al. assim. sendo capaz de lisar hemácias e causar danos às plaquetas em casos de intoxicações graves Betatoxina (beta-hemolisina) Toxina Degrada a esfingomielina.Santos. Antibioticoterapia versus resistência A implantação da antibioticoterapia no início da década de 1930. a antibioticoterapia de combate às estafilococcias por S. Contudo. surgiam as primeiras cepas de S. com o emprego da sulfanilamida (descoberta por Gerard Domagk. a. com muita rapidez. aparentemente ditava o fim das doenças infecciosas. PVL: leucocidina Panton-Valentine. que não era suscetível à ação da betalactamase. C. B. aureus. atuando como detergente e sendo responsável pelos efeitos sobre as membranas de eritrócitos. em oxigênio e água Alfatoxina (alfa-hemolisina) Toxina Pode apresentar quatro conformações diferentes. pois em 1997 Hiramatsu. agindo. aureus passou a desenvolver resistência a esse betalactâmico pela produção da betalactamase (penicilinase). neutrófilos e plaquetas. macrófagos. É capaz. assim. termoestáveis. 24. aureus eram resistentes à penicilina. enquanto em 1959 essa resistência já alcançava a taxa de 80%. Entretanto foi deixada à parte justamente por causa do sucesso da meticilina. capaz de hidrolisar o anel betalactâmico da penicilina. linfócitos. como o Ca+2. D e E) Toxina Toxinas protéicas pirogênicas. devido à alteração do mecanismo de ação do monofosfato de adenosina cíclico (AMP-c). provocando lesões na membrana dos eritrócitos e. tornando-a inativa. 35. denominada meticilina (a primeira penicilina semi-sintética posta em uso clínico). no início da década de 1970. aureus ganhou a “batalha”.. choque e envolvimento de sistemas orgânicos múltiplos. Essa alteração permite a entrada de cátions. aureus resistentes àquele quimioterápico (Figura 2). em 1932). desencadeando uma diarréia aguda Gama-toxina (gama-hemolisina) Toxina Apresenta atividade hemolítica. conduzindo à hemólise Deltatoxina (delta-hemolisina) Toxina Possui propriedades tensoativas. como fator de propagação do microorganismo Catalase Enzima Converte o peróxido de hidrogênio. de inibir a absorção de água pelo íleo. observamos que. sendo estendida tanto à amoxicilina como à ampicilina(14. aureus aos glicopeptídios vancomicina e teicoplanina. da oxacilina e de outras isoxazolilpenicilinas. A vancomicina é eficiente no tratamento das infecções causadas pelas cepas MRSA. no Japão. descreveu uma cepa 418 . cepas de S. limitando. 38). responsáveis pela intoxicação alimentar. já no final daquela década. Essa proteína altera a permeabilidade da membrana e ataca os leucócitos polimorfonucleares e os macrófagos. As cepas MRSA rapidamente se disseminaram em ambientes hospitalares. 43). ainda. o S. aureus resistente à meticilina) (Figura 1). 6 • p. Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importância hospitalar • J Bras Patol Med Lab • v. TSST-1: toxina da síndrome do choque tóxico. 43 • n. Com a entrada da penicilina em uso clínico. que apresentaria uma ação tóxica sobre a bactéria. conseqüentemente. começaram a aparecer. resultando na degranulação celular e induzindo a citólise Esfoliatina Toxina Promove a clivagem do extrato granuloso da epiderme. Novamente. causando síndromes cutâneas severas (síndrome da pele escaldada e impetigo bolhoso) TSST-1 Toxina Provoca febre. incluindo erupção cutânea descamativa Enterotoxinas (A. Porém. Em 1944. A vancomicina é um glicopeptídio conhecido desde 1956. apenas 5% dos S. apesar de apresentar efeitos nefrotóxicos e ototóxicos(25. também resistentes aos demais betalactâmicos (cefalosporinas e outros). cujo mecanismo ainda não foi devidamente estabelecido PVL Toxina Composta por dois componentes protéicos (S e F). ao analisarmos a evolução da resistência do S. que atuam sinergisticamente. aureus com resistência à meticilina identificadas pela sigla MRSA (S. et al. o S. podendo provocar vômitos e diarréias AMPc: monofosfato de adenosina cíclico.

provavelmente em decorrência de seu uso abusivo na antibioticoterapia.. Japão. 42). pelo Professor Keich Hiramatsu. Esses dados. França. aureus com resistência à vancomicina em um hospital de referência do município de Queimados. o qual codifica para modificações no receptor do betalactâmico. Outras cepas resistentes foram relatadas em Japão. II. Outro indicativo foi o aparecimento. como a hiperproducão de betalactamase e MOD-AS. Atualmente. entre tantos outros. da descoberta e/ou síntese de novos antibióticos para o tratamento das cepas de S. nos EUA. no Brasil. o primeiro isolado clínico de cepas VRSA. comum à resistência à oxacilina e à vancomicina. estimulando a produção de uma proteína ligadora de penicilina (PPB2a) com baixa afinidade pelo antibiótico. apontou as primeiras evidências da existência de cinco tipos de cassetes cromossomais estafilocócicos relacionados com a resistência à meticilina (SCCmec I. é a resistência heterogênea (heterorresistência) do S. 19. Um estudo realizado em 1996. sendo transmitida por plasmídeos e transposons(2. A maioria desses isolados parece ter se desenvolvido a partir de infecções por MRSA preexistentes(4. Em 1997 foi descrito. l. aureus resistente à vancomicina [VRSA]). já reconhecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS). um caso de uma cepa MRSA resistente à vancomicina isolada de uma ferida cirúrgica de um garoto de 4 meses(29. et al. ratificam a necessidade urgente. IV e V)(43). aureus a esses antibióticos. 41). Outro fenômeno. pode-se utilizar as caracterizações fenotípica e genotípica para avaliação da disseminação dessas cepas. A resistência do S. O surgimento de cepas de Staphylococcus coagulasenegativa. a. no Rio de Janeiro. mesmo sendo consideradas sensíveis por métodos convencionais de avaliação de sensibilidade. resultando na resistência. aureus aos antibióticos tem sido desenvolvida por mutações em seus genes ou pela aquisição de genes de resistência de outras bactérias da mesma espécie (ou até de outras). Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importância hospitalar • J Bras Patol Med Lab • v. 38). 39. Geralmente. que não podem ser detectadas pelos métodos convencionais(30.Santos. resistentes à vancomicina. de cepas de Enterococcus resistentes à vancomicina (VRE) isoladas de materiais clínicos(24. numa freqüência de 1:106 células. III. Em 2000 foram encontradas. 37). 6 • p. 413-423 • dezembro 2007 SURGIMENTO DO CA-MRSA USO CLINICO DA VANCOMICINA SURGIMENTO DA METICILINA SURGIMENTO DA PENICILINA SURGIMENTO DO MRSA BETA-LACTAMASE SURGIMENTO DO VRSA NOS EUA SURGIMENTO DO VRSA NO BRASIL SURGIMENTO DO VRSA NO JAPÃO 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Figura 2 – Surgimento de alguns antibióticos e cepas resistentes do S. as primeiras cepas de S. com a descrição de apenas cinco clones no mundo. Certas cepas apresentam a CMI baixa para vancomicina (< 4 µg/ml) e meticilina (< 2 µg/ml). utilizando cepas analisadas em diferentes continentes. Reino Unido e Alemanha. 44). A única forma de se detectar uma cepa heteroVISA (Staphylococcus 419 . aureus multirresistentes(24. 43 • n. Existem ainda cepas resistentes resultantes de mecanismos não relacionados ao mecA. Em 2002 foi encontrado. da Universidade de Jutendo. a resistência que ocorre por mutação gera uma alteração no sítio de ação do antibiótico. aureus nos séculos XX e XXI desse Gram-positivo com resistência àquele glicopeptídio (S. 38). foi o primeiro indicativo de que essa bactéria estaria realizando mais um passo na escala da resistência aos antibióticos. Estudos genéticos demonstram que a atual prevalência de MRSA resultou principalmente da disseminação de alguns clones. para a investigação de surtos. A literatura descreve que a resistência à meticilina é determinada por um gene cromossômico (mecA) da bactéria. em hospitais dos EUA. com concentração mínima inibitória (CMI) = 8 µg/ml. Cepas como essas podem conter subpopulações de células que apresentam CMI ≤ 8 µg/ml. 42. enquanto a resistência por aquisição de genes de resistência freqüentemente envolve a inativação ou a destruição da droga.

dando a impressão de contaminação (Figura 1). entre as quais as utilizadas para as cepas resistentes à vancomicina: VISA e VRSA. ciprofloxacina. foi proposto o uso de outras siglas: GISA (Staphylococcus aureus de sensibilidade intermediária aos glicopeptídios) e GRSA (Staphylococcus aureus resistente aos glicopeptídios). Essas variações têm originado uma variedade de siglas. a nova hipótese de que o espessamento da parede celular seria responsável pela resistência à vancomicina. enquanto o HA-MRSA se caracteriza por uma ampla resistência a diversos antibióticos. essa cepa. 30).Santos. 43 • n. 22. então. pois.. 36 . ou seja. II e III são encontrados em cepas HA-MRSA. 30). em um estudo recente. surgiu a S. entretanto. Porém. Desde o aparecimento das cepas MRSA. aureus e Staphylococcus coagulase-negativo com sensibilidade reduzida à vancomicina e a outros glicopeptídios(41). em que são inoculadas diferentes diluições de uma suspensão bacteriana em meio de cultura sólido (adicionado de concentrações crescentes de vancomicina). 41). mostrando-se resistente apenas à oxacilina e a outros betalactâmicos(21. aureus. 24). uma vez que esse fenômeno foi observado em laboratório(41). acredita-se que esteja relacionado com o envolvimento do gene Van. como o próprio nome indica. Outra característica extremamente importante é o perfil de resistência a antibióticos. Embora o mecanismo de resistência do S. em sua maioria associadas a infecções de pele e partes moles. conservando-a para betalactâmicos. aureus à vancomicina: sensível (CMI < 4 µg/ml). Além disso. provavelmente. 21. III. somente encontrada nas comunidades. que. que codificam a leucocidina de Panton-Valentine (PVL). De fato. o aumento do uso da vancomicina provocou uma pressão seletiva. geralmente as cepas de S. não é encontrada em ambiente nosocomial. intermediário (8 ≤ CMI ≤ 16 µg/ml) e resistente (CMI > 32 µg/ml). aureus resistente à vancomicina (VRSA)(10. cirurgia ou cateter. Entre os cinco tipos de SCCmec (I. como clindamicina. aureus contra a vancomicina não esteja bem esclarecido. Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importância hospitalar • J Bras Patol Med Lab • v. uma maior quantidade de moléculas de vancomicina fica retida nas camadas de peptideoglicano. et al. antes NCCLS) e a Sociedade Francesa de Microbiologia (SFM) utilizam as três seguintes classificações para a sensibilidade das cepas de S. aureus associada à comunidade (CA-MRSA). Surgiu. as cepas CA-MRSA mostram uma sensibilidade (entre 85% e 100%) a drogas. Os pacientes acometidos pelo CA-MRSA não foram internados em hospitais no ano anterior à infecção. já existem cepas resistentes a esse glicopeptídio. a. podemos destacar manifestações clínicas. que determina a resistência a essa droga em Enterococcus. nem foram submetidos a procedimen- tos médicos como diálise. nas quais o tipo IV é menor e. pela técnica da PCR. é capaz de transmitir essa resistência. que é uma cepa resistente à associação meticilina/oxacilina. a Sociedade Britânica para a Quimioterapia Antimicrobiana (BSAC) e o Grupo Suíço de Referência para Antibióticos (SRGA) referem-se apenas a duas categorias: sensível (CMI > 4µg/ml) e resistente (CMI > 8 µg/ml). Estudos bioquímicos e de microscopia eletrônica de transmissão da parede celular de uma cepa VRSA sugerem que essa célula produz maiores quantidades de peptideoglicano e de monômeros de mureína (Figura 1). 30). Devido ao fato de as cepas VISA e VRSA geralmente se mostrarem resistentes também à teicoplanina. cujos resultados foram negativos. provavelmente. l. 30). o que levou ao surgimento de S. II. sulfametaxazol/trimetoprim e vancomicina. para o S. além de muitos casos de infecções respiratórias e da corrente sangüínea. Lamentavelmente. 14). que se apresentam com aparência bastante heterogênea. enquanto uma quantidade muito menor do antibiótico chega à membrana citoplasmática. Na literatura encontramos uma variedade de termos usados para descrever a resistência à vancomicina. levando a identificações errôneas de Staphylococcus coagulase-negativa(20. foram pesquisados os genes Van A e Van B. Das principais diferenças entre as cepas CA-MRSA e as associadas ao ambiente hospitalar (HA-MRSA). O perfil de resistência diferenciado entre as cepas HAMRSA e CA-MRSA parece ser explicado pela distribuição e pelo tamanho dos cassetes cromossomiais que contêm o determinante de resistência à meticilina (SCCmec)(21. gentamicina. onde ocorre a síntese do peptideoglicano(9. 413-423 • dezembro 2007 aureus com resistência intermediária à vancomicina) é por meio da análise de suas subpopulações. aureus à vancomicina provoca alterações no aspecto macromorfológico das colônias. Outra característica importante do CA-MRSA é a presença dos genes lukF-PV e lukS-PV. aureus precisam de mais de 4 horas para positivar o teste da coagulase. fatos muito comuns em infecção por MRSA(5. somente os tipos I. Nos últimos anos. O Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI. 6 • p. Várias 420 . IV e V). facilita a perda dos genes de resistência a diversos antibióticos. Nessas circunstâncias. enquanto que os tipos IV e V podem ser observados em cepas CA-MRSA. diferentemente das cepas MRSA (mais conhecidas). A resistência do S. as conhecidas cepas S. sendo considerada um fator de virulência associado a infecções de pele primárias severas e pneumonias necrotizantes(21. a vancomicina tem sido usada como droga de escolha para o tratamento empírico de infecções estafilocócicas. uma toxina capaz de induzir a destruição de leucócitos humanos e causar grande dano tecidual. por meio de plasmídeos.

413-423 • dezembro 2007 cepas GISA foram isoladas a partir de 2000. As estratégias para o controle dessas cepas. e os agentes infecciosos como um todo(4). compete também aos profissionais de saúde instruírem os seus pacientes para que cumpram a posologia dos antibióticos receitados. incorporam as medidas profiláticas convencionais de combate às infecções em geral (lavagem das mãos. 421 . em São Paulo. por outro lado. Assim. 32). É imprescindível também que a saúde pública e a pesquisa científica do país façam investimentos em campanhas e inovações tecnológicas visando à educação da população e à descoberta (ou síntese) de novos e mais eficazes antibióticos e vacinas para combater. Existe. em particular. aureus está diretamente relacionado com os procedimentos empregados na sua antibioticoterapia. denominadas heteroVISA (h-VISA). portanto. Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importância hospitalar • J Bras Patol Med Lab • v. bem como sua interrupção. em 1928) passou a ser usada no tratamento de pacientes infectados pelo S. Por outro lado. inferindo a necessidade de implementação de um programa de vigilância microbiológica ativa(46). felizmente. a diminuição do custo do tratamento e a contenção dessas cepas antes da infecção dos pacientes graves são os principais parâmetros a serem atingidos. da Fundação Carlos Chagas de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) e da Universidade Federal Fluminense (UFF). O desenvolvimento de mecanismos de resistência aos antibióticos demonstrado pelo S. para cepas MRSA encontradas em ambiente hospitalar(21. O combate às infecções provocadas pelas cepas de S. 43 • n. l. mais eficientemente. medidas complementares devem ser assumidas pelas autoridades responsáveis pelo controle da saúde pública. assim. já que a resistência à vancomicina é instável e o microorganismo pode deixar de expressar resistência. Sabendo-se que os índices de cepas MRSA em hospitais brasileiros variam de 40% a 80%. tem sido uma das maiores barreiras à cura das infecções causadas pelo S. a glicilciclina (Tigeciclina®). principalmente os multirresistentes aos antimicrobianos. O combate às cepas de bactérias resistentes aos antibióticos e quimioterápicos é consideravelmente difícil.Santos. et al. como vancomicina e betalactâmicos. o entendimento do funcionamento da patogenicidade desse perigoso agente infeccioso pode orientar os profissionais de clínica na racionalização de sua antibioticoterapia. posto que os testes apresentando CMI elevada para glicopeptídios devem ser confirmados. Hoje. além da associação de vancomicina com um antibiótico betalactâmico antiestafilocócico(38). aureus em 1943. como as estreptograminas (quinupristina/daltopristina). (primeira Agradecimentos Agradecemos o suporte financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). aliando um tratamento criterioso com a orientação no sentido de que os pacientes cumpram a posologia da droga e o tempo do tratamento estabelecido na sua totalidade(4). 30 . esses agentes infecciosos. aureus resistentes aos glicopeptídios teicoplanina e vancomicina tem como alternativas terapêuticas as estreptograminas (quinupristina/dalfopristina). principalmente em UTIs. Outra denominação se refere às cepas que apresentam CMI < 4 µg/ml (sensíveis) e subpopulações com CMI entre 8 e 16 µg/ml. onde diversos fatores de risco podem contribuir para o seu surgimento. penicilina semi-sintética lançada em clínica em 1960). quimioterápicos e vacinas para combater as bactérias multirresistentes. O descaso com a dosagem e com o tempo de duração do tratamento. 6 • p. uso de luvas e manipulação adequada de dejetos e secreções). a. Porém. aureus resistentes (VRSA). Fatores diversos reforçam essa importância. por exemplo. logo esse patógeno exibia resistência àquele betalactâmico nos hospitais do Reino Unido e dos EUA. as oxazolidinonas e as associações de antibióticos. O mesmo ocorreu com a meticilina. como o uso prolongado de vancomicina. podemos encontrar denominações como CA-MRSA para identificar as cepas MRSA de origem comunitária e HA-MRSA. no desenvolvimento de condições sanitárias apropriadas e nos investimentos em pesquisas científicas que visem a descoberta de novos e mais eficientes antibióticos. uma aplicabilidade prática do reconhecimento de cepas resistentes em que a melhoria. as oxazolidinonas. vigilância epidemiológica. a importância de se conhecer uma cepa de valor epidemiológico para o ambiente hospitalar já foi reconhecida. ainda existem alternativas terapêuticas contra as cepas resistentes aos glicopeptídios teicoplanina e vancomicina. contra a qual já existem cepas de S. as chances de seleção de cepas resistentes (e multirresistentes) aos antimicrobianos. com o aparecimento das cepas MRSA e com a vancomicina (conhecida desde 1956). minimizando. isolamento. aureus ou por qualquer outro agente infeccioso. por isso devem-se adotar medidas que levem à redução do risco de desenvolvimento dessas cepas. Considerações finais A penicilina G (descoberta por Alexander Fleming. Paralelamente a isso. como a mortalidade e o custo atribuído à infecção por essas cepas. Além disso.. 45). uso racional dos glicopeptídios e tratamento dos pacientes infectados(10. Existem dificuldades descritas na identificação das cepas GISA.

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