Comisia de Medicinã Internã

TRATAMENTUL ANTICOAGULANT ~ N P R A CT I CA ME DI CA L |
Partea I
P ro f . Dr. L e o n i d a G h e ra s i m ( B u c u re [ t i ) , Dr. { e rb a n B \ l \ n e s c u ( B u c u re [ t i ) , D r. A d ri a n a I l i e [ i u ( B u c u re [ t i )

INTRODUCERE
Tratamentul anticoagulant (AC) este unul dintre cele mai comune tratamente din medicinã dupã antibioterapie. El este întrebuinþat pe termen scurt sau lung (chiar nedeterminat) în multiple specialitãþi medicale: cardiologie, medicinã internã, chirurgie cardiovascularã, neurologie, ortopedie, obstetricã-ginecologie, chirurgie generalã etc. Pentru cardiologie tratamentul AC are o mare valoare, atât sub aspect profilactic cât ºi curativ. Prevenirea ºi tratamentul tromboembolismului venos, a obstrucþiei arteriale acute, a infarctului miocardic acut ºi a sindroamelor coronariene acute, fibrilaþia atrialã valvularã ºi non-valvularã, valvulopatiile reumatismale ºi protezele valvulare, cardiomiopatiile dilatative ºi insuficienþa cardiacã congestivã, cardiologia intervenþionalã (PTCA, stent, etc) reprezintã principalele indicaþii ale AC în cardiologie. Interesul pentru tratamentul anticoagulant a crescut în ultimul timp datoritã folosirii din ce în ce mai largi a heparinelor cu masã molecularã micã ºi asocierii cu alte medicamente antitrombotice (trombolitice, antiagregante plachetare). Eficacitatea tratamentului AC este doveditã în practica clinicã ºi a fost demonstratã de multiple studii clinice controlate multicentrice. Majoritatea studiilor au fost publicate în ultimul deceniu ºi ele au adus date de primã importanþã pentru medicina bazatã pe evidenþe. Eficacitatea tratamentului AC este însã strict corelatã cu siguranþa sa ºi cu standardele de control ale unei anticoagulãri optime. Atât pentru heparina nefracþionatã (standard), cât ºi pentru anticoagulantele orale au fost precizate nivelele optime de anticoagulare pentru majoritatea indicaþiilor terapeutice: aPTT între 1,5-2,5 ori valoarea normalã (sau 50-70 sec) pentru heparinoterapie ºi INR 2,0-3,0 pentru anticoagulantele orale. Folosindu-se aceste standarde, riscurile folosirii AC sunt acceptabile cu un raport beneficiu-risc net favorabil beneficiului. Sângerãrile majore ar fi de 1% pe an (la loturile de control 0,9% pe an) ºi hemoragiile cerebrale de 0,3% pe an (la martori 0,1% pe an). 89

Ghidul de tratament AC care va apare în douã pãrþi încearcã sã actualizeze, în primul rând pentru cardiologi, interniºti ºi medicii practicieni, principalele noþiuni legate de medicaþia anticoagulantã actualã ºi indicaþiile sale, precum ºi tehnica de tratament ºi beneficiile care se obþin în diferitele situaþii clinice în care sunt utilizate acestea.

TROMBOGENEZA ªI COMPLICAÞIILE PROCESULUI TROMBOTIC
Procesul trombotic este iniþiat în sistemul cardiovascular oriunde sunt realizate, izolat sau în asociere, condiþiile triadei Virchow: leziunea endotelialã, staza sanguinã ºi hipercoagulabilitatea. Primele douã sunt cele mai frecvent întâlnite în cardiologie, în timp ce ultima depinde mai ales de cauze hematologice. În funcþie de procesul patogenic predominant ºi de condiþiile hemodinamice la locul de generare a trombusului compoziþia acestuia este diferitã. Trombii arteriali se formeazã într-o zonã de leziune endotelialã în condiþii de flux sanguin crescut ºi sunt bogaþi în agregate plachetare legate între ele într-o reþea finã de fibrinã („trombus alb“). Trombii venoºi apar mai ales în condiþii de stazã localã ºi sunt constituiþi din fibrinã care înglobeazã multe hematii ºi foarte puþine trombocite („trombus roºu“). Deseori în practicã, prin combinarea leziunii endoteliale cu staza, se produc trombi micºti fibrino-plachetari. Obstrucþia vascularã determinatã de un trombus ocluziv determinã stazã în axul vascular, ceea ce poate extinde procesul trombotic în amonte ºi în aval. Trombii arteriali se formeazã dupã fisurarea-ulcerarea unei plãci aterosclerotice prin contactul dintre constituenþii subendoteliali trombogeni (ex. colagenul, fibronectina, factorul von Willebrand), trombocite ºi factorii coagulãrii din sânge. Aderarea plachetelor la peretele arterial mediatã de receptori specifici (glicoproteina Ib) duce la eliberarea din granulele acestora a numeroase substanþe vasoconstrictoare, chemotactice, mitogene ºi activatoare a altor trombocite. Plachetele activate contribuie la formarea unui complex protrombinazic care converteºte protrombina în trombinã. Generarea localã a trombinei induce procesul de coagulare. Pe lângã efectul ei principal de conversie a fibrinogenului în fibrinã, trombina este un puternic stimulent al agregãrii plachetare ceea ce întreþine procesul trombotic. În consecinþã, activarea plachetarã urmatã de procesul coagulãrii sunt determinante pentru tromboza arterialã; trombina are un rol central de adevãrat㠄placã turnant㓠în ambele mecanisme. Astfel tratamentul curativ sau profilactic al trombozei arteriale se face cu medicamente antiagregante plachetare ºi anticoagulante. Trombii arteriali pot rãmâne neocluzivi: ei pot fi înglobaþi ulterior în peretele arterial ºi accelereazã progresia plãcii de aterom; unii pot da embolii distale. Trombul generat poate obstrua complet lumenul arterial, dacã obstrucþia arterialã preexistentã este severã, stimulii protrombotici sunt foarte puternici (ex. producere masivã de trombinã) sau fluxul arterial este încetinit. 90

Manifestãrile clinice induse de apariþia trombozei arteriale sunt determinate de ischemia tisularã prin oprirea fluxului sanguin sau embolizare în aval. Trombii venoºi apar în majoritatea cazurilor în sistemul venelor membrelor inferioare ºi se produc prin stazã localã cu activarea procesului de coagulare; trombocitele joacã un rol secundar în acest tip de trombozã. Tratamentul anticoagulant este cel mai util, în timp ce medicamentele antiagregante plachetare sunt puþin eficiente. Tromboza venoasã este adesea asimptomaticã mai ales în sistemul venos profund. Simptomele apar atunci când procesul trombotic determinã inflamaþia peretelui venos, obstrueazã complet fluxul sanguin sau determinã embolii pulmonare. Complicaþiile cele mai redutabile sunt determinate de consecinþele tromboembolismului pulmonar; hipertensiunea venoasã perifericã ºi sindromul posttrombotic pot fi responsabile de suferinþe algice ale membrelor inferioare ºi de impotenþã funcþionalã. Trombii intracardiaci apar numai în condiþii patologice în care leziunile endocardului valvular sau parietal se asociazã cu stazã. Patogenia trombozei intracardiace este dominatã de activarea procesului de coagulare, deºi agregarea plachetarã are rolul ei mai ales în leziunile endocardului valvular. Aceºti trombi apar pe valve patologice native, proteze valvulare sau în zone de lizã a endocardului parietal ventricular (ex. infarctul miocardic acut antero-apical sau unele forme de cardiomiopatii restrictive). Staza determinatã de dilataþia cavitarã atrialã (fibrilaþie atrialã cu sau fãrã valvulopatie mitralã) sau ventricularã (anevrisme postinfarct) este un fenomen contributiv important. Anticoagulantele sunt eficiente pentru tratamentul curativ ºi profilactic al acestui tip de trombozã; existã argumente pentru un beneficiu suplimentar prin adãugarea antiagregantelor plachetare la anticoagulante în cazul protezelor valvulare. Trombii intracavitari sunt în general asimptomatici; ei pot da în mod excepþional manifestãri de obstrucþie a fluxului intracardiac când sunt voluminoºi. Mult mai frecvent apar embolii sistemice cu consecinþe invalidante pe termen lung; cele mai redutabile sunt accidentele vasculare cerebrale embolice. Tromboza microcirculaþiei apare în coagularea intravascularã diseminatã sau în alte suferinþe hematologice grave cu patogenie incomplet cunoscutã (purpura tromboticã trombocitopenicã, sindromul Gasser etc.). Anticoagulantele sunt eficiente pentru tratamentul coagulãrii intravasculare diseminate ºi mult mai puþin eficace în celelalte situaþii. Microtrombozele extinse pot determina manifestãri ischemice. „Corzile“ de fibrinã din circulaþia capilarã pot fragmenta eritrocitele ºi produc anemie microangiopaticã. Consumul de factori ai coagulãrii ºi de trombocite poate duce la apariþia manifestãrilor hemoragice. Pe mãsurã ce trombii se învechesc, ei suferã modificãri structurale progresive. Agregatele plachetare se dizolvã ºi sunt înlocuite treptat de fibrinã. Cheagul bogat în fibrinã poate fi lizat prin enzime proteolitice endogene sau administrate terapeutic. Factori chemotactici variaþi eliberaþi din trombocitele agregate sau fragmente ale factorilor coagulãrii atrag leucocitele la acest nivel. Pãtrunderea fibroblaºtilor proveniþi de la nivelul peretelui vascular în reþeaua de fibrinã duce la organizarea fibroasã a trombilor. 91

Heparina se leagã de un receptor specific al AT III ºi produce o modificare de conformaþie a acestei molecule care creºte eficienþa de formare a complexului antitrombinã . Dupã ce s-a 92 . de mare impact asupra morbiditãþii generale. splanhnice sau la nivelul membrelor. în SUA peste 300. Sediul specific prin care molecula de heparinã se fixeazã de AT III este un pentazaharid.000). Mecanismul de acþiune al heparinei Efectul anticoagulant al heparinei se exercitã prin inhibiþia indirectã a trombinei. a cardiomiopatiei ischemice sau a tulburãrilor de ritm ºi de conducere.000-250. Aterotromboza este mecanismul esenþial pentru o pleiadã de boli acute sau cronice severe frecvent întâlnite. consumul mare de servicii medicale cu cost crescut ºi scoaterea indivizilor din procesul productiv. complicaþia majorã a tromboflebitelor profunde ale membrelor inferioare. Cofactorul seric al heparinei a fost denumit antitrombinã III (AT III) în 1968 de cãtre Abildgaard.000 din decesele anuale din SUA.000 de daltoni (în medie 50 de monozaharide. Mecanismul complet de acþiune al heparinei a fost descris de Rosenberg ºi Lindahl în anii ’70. a infarctului miocardic acut.a. Tromboembolismul pulmonar. este cauza de deces a peste 10% din bolnavii spitalizaþi ºi a 50. ceea ce poate avea importanþã asupra dozei anticoagulante eficace.CONSECINÞELE CLINICE ALE TROMBOGENEZEI Procesele trombotice au consecinþe grave la nivel individual (putând fi responsabile de boli acute severe potenþial letale sau de suferinþe cronice recurente sau invalidante). dar mai ales la nivel social prin incidenþa deosebit de mare. greutate molecularã 15.trombinã de câteva mii de ori. miocardice. iar dupã mai mult de 20 ani s-a demonstrat cã pentru acþiunea ei anticoagulantã este necesar un cofactor plasmatic. Sindroamele de ischemie perifericã acutã ºi cronicã reprezintã o altã faþetã clinicã a aterotrombozei. Se extrage din submucoasa intestinului de porc sau din plãmân bovin. Accidentele vasculare cerebrale trombotice sunt o cauzã majorã de deces sau de sechele motorii tardive cu handicap major. Efectul terapeutic al heparinei a fost descoperit de McLean în 1916. I. Tromboemboliile sistemice cu origine intracardiacã produc sindroame ischemice acute grave cerebrale. Ischemia miocardicã acutã sau cronicã este responsabilã de apariþia anginei pectorale. HEPARINA Heparina nefracþionatã este un glicozaminoglican format dintr-un amestec de polizaharide cu lungime ºi masã molecularã variabile: ea este compusã din 14-100 monozaharide cu masã între 3000 ºi 50. I. Boala tromboembolicã venoasã reprezintã a altã mare categorie de suferinþe cu impact social major.000 de pacienþi sunt spitalizaþi anual din aceastã cauzã. confirmarea efectului anticoagulant al acestuia a fost obþinutã dupã sinteza lui în laborator. a morþii subite cardiace.

Complexul heparinã-AT III poate inactiva ºi alþi factori activaþi ai coagulãrii pe lângã trombinã: Xa. fãrã a necesita neapãrat cuplajul heparinã/AT III. XIa l Activarea cofactorului II al heparinei (AT II) ºi inactivarea trombinei l Creºterea efectului fiziologic al heparinei endogene ºi legarea de endoteliu cu favorizarea efectelor antitrombinice l Blocarea activãrii trombinei de cãtre plasminã Efectele asupra plachetelor l Inhibã agregarea plachetarã indusã de trombinã l Inhibã aderarea trombocitelor în zonele de leziune endotelialã în combinaþie cu prostaciclina l Inhibã factorul von Willebrand 93 . În practicã dupã administrarea unei heparine nefracþionate intravenos numai o treime din molecule se leagã de AT III ºi produc efectul anticoagulant.realizat inactivarea trombinei prin cuplajul cu AT III. Heparina are efect antiplachetar in vitro ºi poate inhiba agregarea trombocitelor. Acþiunile biologice ale heparinei Efectele asupra coagulãrii l Activarea AT III cu inactivarea trombinei ºi a factorilor Xa. Trombina ºi factorul Xa sunt cei mai sensibili la inactivare. raportul între capacitatea de inactivare a trombinei faþã de a factorului Xa de cãtre heparina nefracþionatã este 1/1. Heparinele care au lanþuri polizaharidice mai scurte de 18 unitãþi nu pot lega concomitent AT III ºi trombina. Tabelul I. fie sunt lipsite de efect farmacologic deoarece nu posedã secvenþa pentazaharidicã anticoagulantã. O moleculã de heparinã poate conþine pe lungimea ei mai multe secvenþe pentazaharidice responsabile de efectul anticoagulant ºi poate activa teoretic mai multe molecule de AT III. Heparinele cu lanþuri mai lungi de 24 de monozaharide la concentraþii plasmatice mai mari decât cele folosite curent în practicã au efect anticoagulant mediat ºi de cãtre antitrombina II (cofactorul plasmatic II). Activitatea antiagregantã a heparinei poate contribui la efectele ei hemoragice independent de acþiunea anticoagulantã. IXa. heparina se poate disocia de acest complex ºi este capabilã de a reacþiona cu altã moleculã de AT III liberã din plasmã. Neutralizarea factorului Xa de cãtre heparinã se poate face ºi direct. dar imprevizibilã ºi dependentã de mulþi factori biologici. XIIa. XIa ºi IXa. Acþiunea anticoagulantã a heparinei dupã administrarea intravenoasã este aproape instantanee. creºte permeabilitatea capilarã ºi inhibã proliferarea celulelor musculare netede. Totalitatea efectelor biologice ale heparinei nefracþionate sunt enumerate în tabelul I. XIIa. Restul de douã treimi sunt fie inactivate prin fixare pe diverse substraturi celulare sau prin inhibitori specifici. Heparina se leagã de endoteliu. din acest motiv aceste heparine cu mase moleculare mici nu au efect asupra trombinei ci inactiveazã specific factorul Xa.

Mod de administrare ºi farmacologie În prezent sunt preferate douã moduri de administrare a heparinei: intravenos continuu ºi injectare subcutanatã la 12 ore. O dozã mai redusã. plachete. etc) ceea ce duce la scãderea biodisponibilitãþii. Pentru obþinerea unui efect anticoagulant rapid este necesarã administrarea unui bolus intravenos. Legarea de endoteliu. la obþinerea unui rãspuns anticoagulant diferit la aceeaºi dozã administratã la pacienþi diferiþi ºi la apariþia fenomenului de rezistenþã.continuare Tabel I Acþiuni asupra endoteliului l Restabilirea electronegativitãþii endoteliului ºi efect protector faþã de factorii lezionali l Eliberarea de factor de relaxare derivat din endoteliu (EDRF) l Stimularea migrãrii endoteliale ºi a angiogenezei l Inhibiþia proliferãrii celulelor musculare netede l Contracararea efectelor factorului de creºtere derivat din plachete (PDGF) Alte acþiuni l Inhibã eliberarea enzimelor lizozomale leucocitare ºi geneza radicalilor liberi l Creºte eficienþa superoxid dismutazei l Previne chemotaxia neutrofilelor l Inhibã aderarea virusurilor la membranele celulare l Previne vasospasmul indus de trombinã l Elibereazã lioproteinlipazã l Inhibã activarea complementului I. Dupã ce pãtrunde în sânge heparina se fixeazã pe proteine plasmatice ºi celule specifice (celule endoteliale. care are efect proteolitic generalizat ºi realizeazã o stare hipocoagulantã persistentã asociatã cu un aPTT prelungit.000 SC x 2/zi) au dus la realizarea unui aPTT în limite terapeutice la numai 37% din cei trataþi cu heparinã SC faþã de 71% din cei care au primit-o IV continuu. indiferent de calea de utilizare ulterioarã. macrofage. Dozele echivalente administrate intravenos continuu sau subcutanat la 12 ore (30. macrofage ºi inactivarea de cãtre factorul plachetar 4 sunt responsabile de reducerea biodisponibilitãþii heparinei. Doza totalã de heparinã administratã subcutan este mai mare decât cea intravenoasã datoritã biodisponibilitãþii reduse la utilizarea subcutanatã (tabelul II). este necesarã dupã tratamentul trombolitic în infarctul miocardic acut mai ales dupã streptokinazã.000 U IV/zi faþã de 15.b. acesta este necesar mai ales pentru calea subcutanatã pentru care debutul acþiunii anticoagulante este întârziat cu 1-2 ore.000 U pe zi. Administrarea intravenoasã intermitentã la 4 sau la 6 ore este consideratã mai puþin eficientã având în vedere acþiunea anticoagulantã brutalã de scurtã duratã (între 30 ºi 90 minute) urmatã de un rebound procoagulant înainte de injectarea dozei urmãtoare. 94 . de 24.

Recurenþa sau extensia tromboflebitei profunde a membrelor. nesaturabil. Limitele terapeutice ale aPTT în tratamentul cu heparinã sunt cuprinse între 1. Timpul de înjumãtãþire creºte de la 30 min pentru un bolus de 25 U/kg la 60 min pentru 100 U/kg sau la 150 min pentru 400 U/kg. necesitând reducerea dozelor în insuficienþa renalã. În consecinþã când se administreazã doze fixe efectul anticoagulant al heparinei este variabil ºi strict individualizat. Existã mari diferenþe individuale atât în concentraþia AT III. fracþionat la 12 ore Heparina este metabolizatã prin douã procese diferite: unul rapid ºi saturabil ºi unul lent cu cineticã de ordinul unu.c. apariþia trombilor intraventriculari în infarctul miocardic acut anterior ºi reocluzia coronarianã dupã trombolizã cu tPA au incidenþã crescutã dacã aPTT nu este în limite terapeutice. la doze terapeutice majoritatea heparinei este metabolizatã prin acest mecanism. care mãsoarã inactivarea terapeuticã a trombinei ºi a factorilor Xa ºi IXa. Modul de administrare ºi dozele de heparinã utilizate în clinicã Administrare intravenoasã continuã l 5000 U bolus IV pentru acþiune anticoagulantã imediatã l între 800 U ºi 1500 U pe orã (doza medie 32. Pentru un aPTT de bazã de 27-35 sec (valoarea medie normalã de 31 sec) se considerã cã tratamentul este eficace dacã aPTT este cuprins 95 .000 U/zi) Administrare subcutanatã pentru anticoagulare completã l 5000 U bolus IV pentru acþiune imediatã l doza medie 35.5 ori faþã de valoarea de referinþã a laboratorului. Eliminarea heparinei prin mecanismul lent se face la nivel renal. deºi intensitatea ºi durata anticoagulãrii cresc prin creºterea dozelor administrate. Numeroase studii au demonstrat cã existã o relaþie strânsã între intensitatea anticoagulãrii exprimatã prin aPTT ºi eficienþa profilacticã sau curativã a tratamentului. cât ºi în cea a proteinelor plasmatice care inactiveazã heparina.Tabelul II. I. Efectul anticoagulant imprevizibil ºi eficienþa dependentã de realizarea unui aPTT în limite terapeutice fac necesarã monitorizarea ºi ajustarea tratamentului cu heparinã. pentru obþinerea aceleiaºi intensitãþi de anticoagulare pot fi necesare doze distincte la pacienþi diferiþi. Monitorizarea tratamentului Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeazã prin determinarea aPTT (timpul de tromboplastinã parþial activatã). Din cauza celor douã mecanisme de eliminare diferite efectul anticoagulant nu este liniar. Mecanismul rapid este dependent de fixarea heparinei pe endoteliu ºi macrofage ºi este ulterior inclusã în celulã ºi depolimerizatã.000 U pe 24 ore) pe seringã automatã sau picurãtor automat l doza dupã tratament trombolitic: 1000 U pe orã (24.5 ºi 2. precum ºi în fixarea ei pe substraturi celulare.000 U pe 24 ore în douã administrãri egale.

100 -. O nomogramã de ajustare a heparinei administratã IV continuu este prezentatã în tabelul III. ceea ce afecteazã acþiunea terapeuticã a unui anumit preparat. Tabelul III.300 dupã 6 h dupã 6 h dimineaþa urmãtoare dimineaþa urmãtoare dupã 6 h dupã 6 h dupã 6 h I. factorul von Willebrand. 96 .2-0. dupã tratament trombolitic.000 U/24 h. Protocol de ajustare a dozelor de heparinã în funcþie de aPTT. Riscul de hemoragii creºte la doze mari de heparinã. aPTT se determinã din nou la intervalele de timp expuse în ultima coloanã (dupã GUSTO III Investigators . a farmacocineticii ºi farmacodinamiei moleculei polizaharidice. vitronectina. pentru a deveni apreciabil peste 90 sec.150 -.000 U/zi).4 U/ml.50 -. l Doza necesarã pentru atingerea efectului anticoagulant este imprevizibilã datoritã fixãrii ei pe receptori diferiþi ºi inactivãrii de cãtre unele proteine plasmatice (factorul plachetar 4. doza de heparinã se ajusteazã dupã protocol. etc).între 50 ºi 70 sec.d. Bolus IV de 5000 U urmat de administrare IV continuã 32. Acesta corespunde unei concentraþii plasmatice a heparinei de 0.1997) APTT (sec) < 40 40-49 50-75 76-85 86-100 101-150 > 150 Repetare Oprirea Schimbarea dozei Repetarea bolus (U) perfuziei (min) perfuzate (U/h) aPTT 3000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 60 60 + 100 + 50 0 -. l Heparina este un inhibitor trombinic indirect ºi necesitã pentru efectul sãu anticoagulant prezenþa AT III. Limitele tratamentului cu heparinã Heparina are multe limite importante legate de eterogenitatea preparatelor comerciale. l Heparina nefracþionatã reprezintã un amestec neomogen de molecule polizaharidice cu lungime ºi greutate molecularã diferitã. lipoproteine. traumatisme sau intervenþii chirurgicale recente ºi defecte preexistente ale hemostazei. Deficitele de AT III ºi fixarea extensivã pe substraturi celulare concomitent cu inactivarea prin proteine plasmatice contribuie la apariþia fenomenului de rezistenþã la heparinã (necesar de mai mult de 2000 U/h sau 50. Primul aPTT se mãsoarã dupã 12 ore de la începutul perfuziei. în legãturã cu proceduri invazive (coronarografie ºi/sau angioplastie). La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creºte. fibronectina.

Trombul deja format acþioneazã ca un rezervor de trombinã ºi promoveazã extinderea trombozei. Creºterea agregãrii plachetare ar putea fi responsabilã de fenomenul de rebound al fenomenelor trombotice la oprirea tratamentului cu heparinã când efectul antitrombinic dispare. care se continuã ulterior între trei ºi ºase luni. eventual suprapusã de la început cu antico97 . I. Heparina este indicatã în prezent pentru tratamentul curativ ºi profilactic al urmãtoarelor afecþiuni: 1. l Deºi inhibã agregarea plachetarã prin inactivarea trombinei. Heparina reduce mortalitatea ºi incidenþa reinfarctãrii fatale în comparaþie cu placebo. a recurenþei trombozelor ºi a complicaþiilor acestora a fost demonstrat în studii mari randomizate comparativ cu placebo în ambele situaþii. aceastã schemã nu este aplicabilã pacienþilor cu tromboflebite profunde severe ilio-femurale sau tromboembolie pulmonarã masivã care necesitã heparinã 10-14 zile. administratã IV are debut de acþiune rapid în câteva minute. Pentru pacienþii cu IMA cu risc înalt de trombozã intracardiacã. 2. heparina ar putea avea ºi efecte proagregante plachetare favorizând sinteza de tromboxan A2 ºi crescând sensibilitatea plachetelor la ADP ºi epinefrinã. În studii recente durata tratamentului cu heparinã a fost redusã la 4-5 zile cu suprapunerea cu anticoagulante orale de la început. tromboembolia pulmonarã. 3. în infarctul miocardic acut netrombolizat fãrã insuficienþã ventricularã stângã se administreazã maximum 48 de ore. l în ambele situaþii clinice tratamentul curativ cu heparinã dureazã maximum 7-10 zile ºi este suprapus cu anticoagulante orale pentru 3-5 zile. O parte din aceste dezavantaje au fost îndepãrtate odatã cu apariþia heparinelor cu masã molecularã micã ºi a antitrombinicelor directe de tipul hirudinei.e. uneori pentru toatã viaþa. Indicaþiile clinice ale tratamentului cu heparinã Heparina nefracþionatã este medicamentul de iniþiere a tratamentului anticoagulant. tromboflebita profundã a membrelor inferioare. l profilaxia tromboflebitei profunde se poate face eficient cu 5000 U de heparinã SC la 8-12 ore.l Heparina nu inactiveazã trombina ºi factorul Xa din interiorul trombului deoarece complexul heparinã/AT III este voluminos ºi nu penetreazã reþeaua de fibrinã. l Indicele terapeutic al heparinei este destul de redus. limita între efectul terapeutic ºi cel hemoragic fiind foarte scãzutã. Existenþa unui factor favorizant necorectabil poate face necesarã administrarea prelungitã. tromboembolism sistemic sau pulmonar. Un alt efect nedorit al heparinei asupra plachetelor este trombocitopenia mediatã imunologic. astfel încât este folositã în primul rând în situaþii de urgenþã. Tratamentul cu heparinã se întinde variabil pe câteva zile ºi poate sã fie urmat sau nu de administrarea de anticoagulante orale pe duratã de timp variabilã sau nedeterminatã. care apare dupã 4-14 zile de la începutul tratamentului. l beneficiul de reducere a mortalitãþii. heparina se administreazã 5-7 zile.

tromboza intracardiacã asociatã sau nu cu fibrilaþie atrialã). heparina administratã maximum 6-8 zile scade semnificativ mortalitatea. Tromboliza ineficientã asociatã cu apariþia insuficienþei cardiace ºi celelalte situaþii expuse la punctul 3 indicã anticoagularea oralã prelungitã. Se administreazã 15. Heparina nu trece bariera placentarã ºi nu are efecte nedorite asupra fãtului. 4. fibrilaþie atrialã. insuficienþã cardiacã congestivã. tromboembolia mezentericã cu risc de hemoragie digestivã. pentru prevenþia reocluziei coronariene precoce dupã tratament trombolitic. care au risc de transformare hemoragicã (cel puþin 7-10 zile). I. fãrã a fi necesarã administrarea dupã intervenþie. Ea se foloseºte obligator ca anticoagulant în primele trei luni de sarcinã ºi în luna a noua înaintea naºterii la gravidele cu proteze valvulare mecanice sau flebite profunde. Reacþiile hemoragice depind de doza de heparinã administratã ºi nivelul aPTT. 6. necesarul de anticoagulare în timpul sarcinii. Admi98 . Heparinele cu masã molecularã micã administrate SC reprezintã o alternativã la heparina nefracþionatã.000 U SC x 2/zi cu menþinerea aPTT la valori de 1. infarctarea ºi ischemia recurentã comparativ cu aspirina administratã izolat. Grupele de pacienþi cu IMA ºi indicaþie de anticoagulare prelungitã sunt: IM-Q cu localizare anterioarã. Riscul hemoragic creºte marcat la un aPTT peste 90 sec ºi este paralel cu dozele de heparinã administrate.000 U) per procedurã. 5.f. medicaþia concomitentã ºi patologia asociatã. istoric de embolism sistemic sau pulmonar. 7. stenoza aorticã. disfuncþie VS severã. 3. Cumarinicele se pot eventual introduce din luna a patra pânã în luna a opta. Se administreazã 1000 U pe orã maximum 48 de ore. mai ales dupã activator tisular de plasminogen. dar cu preþ de cost mai ridicat. Administrarea prelungitã peste o lunã poate induce osteoporozã (care este foarte frecventã dupã 5 luni de utilizare).000 U (repetat pânã la doza totalã de 20. Actualmente se considerã suficientã administrarea de heparinã bolus 10.5-2 ori normalul (45-60 sec). Reacþiile adverse Cea mai frecventã reacþie adversã este hemoragia.agulante orale. 9. dupã angioplastia coronarianã cu sau fãrã implantare de stent. care se continuã apoi pânã la 3 luni. dovada ecocardiograficã a trombozei murale sau expansiunea precoce cu anevrism ventricular acut. Heparina nu este indicatã sau nu existã dovezi suficiente despre beneficiul terapeutic în raport cu riscurile hemoragice în urmãtoarele situaþii clinice: 1. calea de administrare. accidentele embolice sistemice din endocardita bacterianã subacutã. angina pectoralã instabilã. accidente cardioembolice cu sursã intracardiacã doveditã ecocardiografic (stenoza mitralã. accidentele vasculare cerebrale ischemice mari. 8. 2. sindromul de ischemie perifericã acutã fãrã indicaþie operatorie imediatã (obstrucþii distale pe vase mici).

numai 25-50% din moleculele unui preparat de HMMM conþin lanþuri polizaharidice mai lungi de 18 unitãþi. care conþin secvenþa pentazaharidicã responsabilã de activarea AT III.nistrarea intravenoasã intermitentã a fost asociatã într-o meta-analizã cu o incidenþã a sângerãrii de 14.3% într-o altã meta-analizã. alopecia ºi hipoaldosteronismul. respectiv 4. Scurtarea lanþului heparinei nefracþionate ºi omogenizarea molecularã în comparaþie cu heparina nefracþionatã modificã biodisponibilitatea. osteoporoza. Sulfatul de protaminã este antidotul specific pentru neutralizarea heparinei nefracþionate în condiþiile hemoragiilor severe când este necesarã inactivarea rapidã a anticoagulãrii. Sunt îndepãrtate astfel o parte din dezavantajele ºi limitele heparinei nefracþionate.4%. Jumãtate din cazurile cu trombocitopenie indusã imunologic prezintã paradoxal fenomene trombotice mai ales venoase. Incidenþa comparatã a hemoragiilor dupã tratament IV continuu faþã de cel SC la doze echivalente pentru a atinge limitele terapeutice apreciate prin aPTT a fost de 4. Oprirea tratamentului cu heparinã este suficientã în marea majoritate a cazurilor datoritã timpului de înjumãtãþire scurt al medicamentului. procentul variind în funcþie de procedeul de obþinere. creºterea limitatã ºi pasagerã a enzimelor hepatice.a. abuzul cronic de alcool ºi bolile consumptive severe sunt factori de risc pentru hemoragiile sub tratament heparinic. 99 . Alte reacþii adverse mai rare sunt necroza cutanatã. Insuficienþa renalã. care conþin mai puþin de 18 unitãþi polizaharidice inhibã numai factorul Xa. Mecanism de acþiune Heparinele cu masã molecularã micã (HMMM) reprezintã un grup eterogen de anticoagulante având în medie o treime din masa molecularã a heparinei nefracþionate (între 4000 ºi 5000 de daltoni cu extreme între 1000 ºi 10000). proprietãþile farmacocinetice ºi efectul anticoagulant al acestei clase terapeutice. Numãrul de trombocite se normalizeazã dupã 4 zile de la încetarea tratamentului.8% pentru calea IV continuã. Complexele imune IgG-heparinã se fixeazã pe membrana trombocitelor favorizând liza lor în sistemul fagocitelor mononucleare. potenþial severe. Preparatele din plãmân de vitã ar avea mai frecvent acest efect secundar (15% faþã de 6% dupã heparina de origine porcinã). 50-70% din moleculele HMMM. Ea este mediatã prin IgG care pot apare între 4 ºi 14 zile de la începutul tratamentului. Tratamentul trombolitic precedent ºi asocierea cu aspirinã cresc de asemenea incidenþa hemoragiilor sub heparinã. Ele se obþin prin depolimerizarea enzimaticã sau biochimicã a heparinei nefracþionate rezultând lanþuri de sub 18 monozaharide. IgG specifice pot persista între 2 ºi 4 luni. Apariþia acestui efect advers impune oprirea imediatã a administrãrii. O altã reacþie adversã potenþial severã este trombocitopenia. Rezultã astfel cã numai aceste molecule inhibã atât trombina cât ºi factorul Xa. reacþiile de hipersensibilizare. II. HEPARINELE CU MASÃ MOLECULARÃ MICÃ II.2% faþã de numai 6.

Din acest motiv monitorizarea tratamentului cu HMMM prin intermediul aPTT nu este utilã. Astfel clearance-ul HMMM este constant ºi independent de dozã. II. ele nu modificã sau alungesc nesemnificativ aPTT.b. macrofage ºi pe endoteliu ceea ce contribuie la creºterea timpului de înjumãtãþire (2-4 ore dupã administrare IV ºi 4-6 ore dupã administrare SC faþã de 30-150 minute pentru heparina nefracþionatã) ºi la predictibilitatea relaþiei dozã-rãspuns. HMMM inactiveazã ºi factorul Xa din complexul protrombinazic aflat pe membrana plachetarã care este inaccesibil heparinei nefracþionate. Farmacocineticã ºi proprietãþi terapeutice Modificarea structurii moleculare a HMMM faþã de heparina nefracþionatã duce la creºterea biodisponibilitãþii acestora ºi la un efect anticoagulant mult mai constant ºi previzibil. spre deosebire de pacienþii trataþi cu heparinã nefracþionatã. HMMM inactiveazã predominant factorul Xa deoarece lanþul polizaharidic este prea scurt pentru a inactiva ºi trombina. HMMM se fixeazã mult mai puþin pe proteinele plasmatice. HMMM se eliminã exclusiv pe cale renalã. HMMM au acest raport cuprins între 2/1 ºi 4/1 în funcþie de preparatul comercial. Astfel în comparaþie cu heparina nefracþionatã care are un raport de inactivare factor Xa/trombinã de 1/1. cresc nesemnificativ permeabilitatea vascularã ºi au efect minim asupra funcþiei plachetare. Avantajele HMMM faþã de heparina nefracþionatã l Efect anticoagulant predictibil proporþional cu doza (prin legare redusã de proteine plasmatice. endoteliu ºi FP 4) l Biodisponibilitate bunã (>90%) l Timp de înjumãtãþire lung ºi constant (3-4 ore. lipsindu-le calea rapidã de inactivare a heparinei nefracþionate deoarece nu se fixeazã pe endoteliu ºi macrofage. care are efect echivalent asupra trombinei ºi a factorului Xa. Dezavantajele heparinei nefracþionate pe care HMMM nu le-au putut elimina sunt legate în principal de dependenþa de AT III pentru exercitarea efectului terapeutic ºi imposibilitatea inactivãrii trombinei din interiorul cheagului de fibrinã. Avantajele HMMM în comparaþie cu heparina nefracþionatã sunt enunþate în tabelul IV. HMMM nu sunt inactivate de factorul plachetar 4. Tabelul IV. Ele fixeazã în proporþie mult mai redusã factorul von Willebrand ºi produc reacþii adverse hemoragice mai rar decât heparina nefracþionatã la efect anticoagulant asemãnãtor. clearance renal) l Nu necesitã supravegherea tratamentului prin aPTT l Trombocitopenia mai rarã. 100 . un test de coagulare care depinde în particular de trombinã. nu cresc permeabilitatea vascularã l Reacþii adverse hemoragice mai rare Datoritã predilecþiei HMMM pentru inactivarea factorului Xa. care trebuie redusã la pacienþii cu insuficienþã renalã. Spre deosebire de heparinã.HMMM acþioneazã în acelaºi mod ca heparina nefracþionatã ºi activeazã AT III fixându-se pe aceasta prin intermediul secvenþei pentazaharidice specifice.

8 IV:3.9 Activitate anti Activitate anti Anti Xa/ BiodispoXa (U/mg) IIa (U/mg) anti IIa nibilitate 120 160 90-110 60 60 20-40 2 2.2-3.6 SC:3.8 88-97% 87% 91% Enoxaparina 4500 (Clexane. tratamentele în sindroamele coronariene acute ºi în cardiologia intervenþionalã) sunt mai mari. se administreazã odatã pe zi ºi variazã în raport cu gradul riscului (chirurgia generalã. Tabelul V.3-3. în tratamentul IMA trombolizat ºi în cardiologia intervenþionalã. chirurgia ortopedicã.c. fãrã monitorizare de laborator. în stroke-ul ischemic.5 SC:2. Studiile extensive de pânã în prezent duc la concluzia cã HMMM 101 .3 SC:2.9 98% 90% 84 Dozele de HMMM folosite în clinicã sunt astfel diferite pentru tratamentul preventiv sau curativ.8 IV:2. Pentru tratamentul preventiv (al TVP).).9 IV:2. Dozele utile pot fi diferite pentru fiecare preparat în parte ºi pentru fiecare indicaþie terapeuticã. în schimb dozele pentru tratamentul curativ (tratamentul TVP. (3000-8000) Lovenox) Nadroparina 4300 (Fraxiparin) (2000-8000) Reviparina (Clivarine) Tinzaparina (Innohep) 3900 (3500-4500) 4500 (3400-5600) 95-130 120 90 35 30 45 3. Activitatea HMMM se exprimã mai frecvent în unitãþi internaþionale antifactor Xa.În prezent sunt diponibile multiple preparate de HMMM cu proprietãþi farmacologice speciale ºi cu structurã biochimicã diferitã (Tabelul V).8 SC:2. au condus la indicaþii clinice din ce în ce mai extinse.6 3. deoarece vizeazã un efect anticoagulant. Studii mari randomizate au arãtat cã HMMM sunt medicamente sigure ºi eficace pentru profilaxia primarã a trombozelor venoase profunde (TVP) ºi pentru tratamentul trombo-embolismului venos (boala tromboembolicã venoasã) ºi al sindroamelor coronariene acute (angina instabilã ºi infarctul nonQ). reacþiile adverse .6-5.5-3. dozele sunt mai mici.1 SC:3. Principalelele HMMM utilizate în practicã Preparat Ardeparina (Normiflo) Dalteparina (Fragmin) Masa molecularã 6000 (2000-15000) 6000 (3000-9000) T1/2 (ore) IV:3. preparatele comerciale sunt dozate în miligrame sau în echivalentul în unitãþi internaþionale antifactor Xa. Indicaþiile clinice Avantajele HMMM privind predictibilitatea rãspunsului anticoagulant.5 1. Alte studii în desfãºurare tind sã recomande HMMM în profilaxia secundarã a TVP.7 3.3 IV:2. administrarea SC o datã sau de douã ori pe zi.9 SC:4.mici.3 IV:1.în special cele hemoragice . boli medicale etc. II.

Dozele de HMMM folosite în clinicã Preparatul Dalteparina Enoxaparina Nadroparina Prevenþia TVP 2500-5000 U (o datã pe zi) 2000-4000 U (o datã pe zi) 3000 U (o datã pe zi) Tratament TVP 100 U/kg x 2 ori/zi 100 U/kg x 2 ori/zi 90 U/kg x 2 ori/zi Tratamentul sindroamelor coronariene acute 100 U/kg x 2 ori/zi 100 U/kg x 2 ori/zi * * nu existã un studiu clinic controlat. Astfel. dalteparinã ºi tinzaparinã. Într-un studiu recent (1999) nadroparina în dozã de 85 UI anti-Xa/kgc SC o datã pe zi s-a dovedit eficace ºi sigurã cu efecte moderat superioare acenocumarolului în profilaxia secundarã a trombozelor venoase. De asemenea HMMM au fost semnificativ mai eficace în prevenþia TVP decât alte forme de profilaxie în chirurgia ortopedicã. în prezent prevenþia primarã a TVP la pacienþi chirurgicali. au redus mortalitatea cardiovascularã (în comparaþie cu placebo) ºi au fost cu aproximativ 30% mai eficace decât heparina nefracþionatã administratã SC 5000 U x 2-3 ori pe zi în prevenirea TVP. 2) Tratamentul TVP. Experienþa cea mai mare este cu enoxaparinã. heparinã 5000 U SC x 2-3 ori pe zi. HMMM au redus incidenþa complicaþiilor trombotice cu aproximativ 70% fãrã creºterea riscului de sângerare. realizând o reducere a riscului relativ pentru aceasta de 60-90%.sunt cel puþin la fel de sigure ºi eficace ca heparina nefracþionatã. fãrã diferenþe în incidenþa reacþiilor adverse hemoragice. Tabelul V bis. nadroparinã. HMMM administrate SC o datã sau de douã ori pe zi au fost comparate cu heparina nefracþionatã administratã în per102 . fãrã a fi necesarã monitorizarea prin aPTT. ca de ex. HMMM au fost foarte eficace la pacienþii cu stroke ºi la alte grupe de pacienþi medicali cu risc înalt de TVP. anticoagulante orale. dextrani. 1) Prevenþia primarã a trombozei venoase. cu avantajul administrãrii subcutane. Existã pânã în prezent o experienþã foarte mare în folosirea HMMM pentru tratamentul TVP. pânã în prezent. ortopedici ºi medicali cu risc înalt sau mediu se face aproape exclusiv cu HMMM. privind eficienþa nadroparinei în sindroamele coronariene acute. La pacienþii din chirurgia ortopedicã (a articulaþiei coxofemurale ºi a genunchiului) care au risc înalt de tromboze venoase. Cercetãrile efectuate cu diverse tipuri de HMMM au comparat eficienþa acestora faþã de heparina nefracþionatã. La pacienþii din chirurgia generalã HMMM administrate o datã pe zi SC. anticoagulantele orale sau alte modalitãþi de tratament farmacologic în prevenþia primarã.

Existã astfel tendinþa înlocuirii heparinei nefracþionate pentru majoritatea indicaþiilor cu HMMM. Trei studii mari randomizate comparând HMMM cu heparina nefracþionatã au fost raportate ºi rezultatele lor sunt concludente: FRISC ºi FRIC cu dalteparinã ºi ESSENCE cu enoxaparinã. au fost mai eficace ºi mai sigure ca heparina nefracþionatã. 4) HMMM se întrebuinþeazã cu rezultate încurajatoare. Dezavantajul principal al HMMM este costul de 10-20 ori mai mare decât al heparinei nefracþionate. mai ales dupã comunicarea rezultatelor studiilor controlate. Cele patru preparate evaluate. în stroke-ul ischemic acut (cu nadroparinã). Tratamentul cu anticoagulante orale se începe din ziua întâi sau a doua ºi se suprapune cu heparina minimum 3 zile pânã se realizeazã un INR de 2. Reacþiile adverse ale HMMM sunt relativ limitate. fãrã monitorizarea riguroasã a nivelului anticoagulãrii prin aPTT ºi cu un risc hemoragic mai redus. Acest dezavantaj este contrabalansat de câteva avantaje: tratamentul TVP se poate face ºi în ambulator. Incidenþa sângerãrilor masive nu a fost diferitã.0-3. anterior menþionate. În general tehnica tratamentului TVP cu HMMM presupune începerea tratamentului cu administrare SC de 2 ori pe zi (în general doze ajustate în raport cu greutatea) pentru cel puþin 5 zile. dupã PTCA cu sau fãrã stent (studiile ERA. Utilizarea dozelor mari de HMMM în unele studii clinice a arãtat aceeaºi incidenþã a hemoragiilor dupã ambele tipuri de heparine. EMPAR. Rezultatele favorabile obþinute în studiile clinice controlate cu dalteparinã ºi enoxaparinã au impus cel puþin aceste douã HMMM ca alternativã superioarã heparinei nefracþionate în tratamentul sindroamelor coronariene acute. 1995) rezultatele s-au dovedit net superioare HMMM: incidenþa recurenþei TVP a fost de 7% la pacienþii randomizaþi a primi heparinã ºi de 2. incidenþa sângerãrilor majore a fost de 3.2% pentru heparinã versus 0. fãrã a exista însã mai multe studii controlate concludente.fuzie IV cu monitorizarea aPTT.0. Explicaþia constã în faptul cã protamina sulfat în concentraþie echimolecularã 103 . 3) Combinaþia heparinã nefracþionatã ºi aspirinã reprezintã tratamentul antitrombotic în prezent acceptat pentru sindroamele coronariene acute (angina instabilã ºi infarctul non-Q). prelungit cu anticoagulante orale pentru minim 3 luni. Un avantaj suplimentar al HMMM în TVP îl poate constitui faptul cã tratamentul poate fi aplicat la domiciliu.7% pentru cei cu HMMM. Protamina sulfat este mai puþin eficientã pentru anularea efectului anticoagulant al HMMM decât în cazul heparinei nefracþionate. evitându-se internarea în spital ºi costurile legate de aceasta. Studiul TIMI 11B testeazã pentru o duratã mai lungã tratamentul cu enoxaparinã versus heparinã nefracþionatã. Incidenþa hemoragiilor este mai micã la HMMM faþã de heparina nefracþionatã datoritã efectului antiplachetar minim ºi absenþei creºterii permeabilitãþii vasculare. ENTICE cu enoxaparinã ºi REDUCE cu reviparinã) ºi dupã trombolizã în IMA (studiul BIOMACS II). infarctului miocardic ºi anginei recurente la 14 ºi 30 zile pentru pacienþii trataþi cu HMMM. Astfel într-o metaanalizã concludentã (Lensing et al. În studiul cel mai mare (ESSENCE) incluzând 3171 pacienþi s-a gãsit o reducere semnificativã a mortalitãþii.9% pentru HMMM (scãderea riscului cu 48%).

IX ºi X). Într-o reacþie urmãtoare epoxidul vitaminei K este retransformat în vitaminã K sub acþiunea unei epoxid reductaze care este disponibilã pentru un nou ciclu metabolic. VII. Proprietãþile lor farmacologice sunt asemãnãtoare. X ºi de blocare a ciclului metabolic al vitaminei K. Ele pot fi folosite ca înlocuitor al heparinei în cazurile cu osteoporozã fãrã agravarea leziunilor osoase. se pot administra pe termen lung pe cale oralã ºi au cost redus. Trombocitopenia imunã. Creºterea temporarã a enzimelor hepatice a fost întâlnitã ºi în cazul HMMM. Mecanismul de acþiune AO împiedicã sinteza hepaticã a patru dintre factorii coagulãrii care fac parte din complexul protrombinic (factorii II. Vitamina K provenitã din alimente este redusã prin dehidrogenare în vitamina K – hidroquinonã. ANTICOAGULANTELE ORALE Anticoagulantele orale (AO) sau antivitaminele K sunt derivaþi cumarinici sau indandionici. În Statele Unite ºi Europa Vesticã se foloseºte mai ales warfarina (4 hidroxi-cumarina) în timp ce în România se utilizeazã aproape exclusiv acenocumarolul. VII. reacþie adversã importantã la heparina nefracþionatã. Administrate la gravide HMMM nu traverseazã placenta ºi au astfel acelaºi profil de siguranþã ca ºi heparina nefracþionatã. ei fiind primii care scad dupã tratament cu antivitamine K. complicaþie frecventã a heparinei nefracþionate administrate mai mult de o lunã. 104 . Antivitaminele K blocheazã pe de o parte gama-carboxilarea factorilor din complexul protrombinic ºi pe de altã parte inhibã epoxid reductaza. IX ºi X ºi a proteinelor C ºi S.neutralizeazã activitatea anti factor IIa. IX. este mai rarã dupã HMMM. III. Din acest motiv în primele 24-48 de ore de la începutul AO pot apare reacþii paradoxale de agravare a fenomenelor trombotice sau tromboze în capilarele ºi venulele cutanate ºi subcutanate. Osteoporoza. Dupã ce ºi-a îndeplinit rolul fiziologic hidroquinona vitaminei K se transformã în vitaminã K – epoxid sub acþiunea unei epoxidaze. dar inactiveazã numai parþial activitatea anti factor Xa a HMMM. Ele produc semnificativ mai puþine reacþii adverse sistemice nonhemoragice faþã de heparinã. localizate mai ales la nivelul membrelor inferioare. Cei mai scurþi timpi de înjumãtãþire îi au factorul VII ºi proteina C cu acþiune de anticoagulant fiziologic. nu apare dupã HMMM. dar ºi a unor anticoagulanþi endogeni care depind de vitamina K pentru a deveni activi (proteina C ºi proteina S). VII. III. Aceasta favorizeazã gama-carboxilarea hepaticã a acidului glutamic situat la extremitatea amino-terminalã a factorilor II.a. Aceastã reacþie se poate evita prin asocierea suficient de îndelungatã (3-5 zile) a heparinei cu AO înainte de întreruperea heparinoterapiei. La începutul tratamentului concentraþia plasmaticã a factorilor hemostatici dependenþi de vitamina K scade în funcþie de timpul de înjumãtãþire al fiecãruia. Cele douã acþiuni au efect sinergic de reducere directã a sintezei factorilor II. dar dozele administrate sunt diferite. manifestate prin necroze ischemice extinse.

III. deºi pot exista variaþii individuale ale dozelor de întreþinere pentru obþinerea aceluiaºi efect terapeutic. rifampicina ºi carbamazepina cresc metabolizarea AO prin inducþia microzomalã a unor enzime responsabile de clearance-ul medicamentelor. Utilizarea pe scarã largã a aspirinei care are efect antiplachetar prelungit ºi acþiune iritantã asupra mucoasei gastroduodenale poate produce hemoragii digestive superioare severe. Barbituricele. metronidazolul. Unele medicamente. dozele mici de aspirinã (100 mg/zi) pot fi administrate în asociere cu AO dacã efectul anticoagulant se monitorizeazã atent. 105 . cum este colestiramina. eritromicina. sulfinpirazona ºi disulfiramul. penicilina la doze mari sau moxolactamul au efecte antiagregante plachetare ºi favorizeazã sângerarea sub AO. Se fixeazã pe proteinele plasmatice în proporþie mare ºi se acumuleazã rapid în hepatocit. Datoritã rãspunsului individual la tratament administrarea trebuie monitorizatã strict. Medicamentele care inhibã efectul anticoagulant la AO. antiagregantele plachetare sau heparina). Sulfamidele ºi antibioticele cu spectru larg potenþeazã efectul AO la pacienþii cu diete sãrace în vitaminã K prin creºterea deficitului acestei vitamine. steroizii anabolizanþi ºi heparina au acest efect prin mecanisme incomplet cunoscute. Alte medicamente cresc efectul anticoagulant al AO fãrã a le influenþa concentraþia plasmaticã: cefalosporinele de generaþia II ºi III. a clearance-ului medicamentului. fibraþii hipocolesterolemianþi. împiedicã absorbþia AO ºi le scad concentraþia plasmaticã în acest mod.b. interferarea cu fixarea pe proteinele plasmatice sau inhibarea sinergicã a factorilor coagulãrii sintetizaþi hepatic. Influenþa altor medicamente asupra anticoagulantelor orale Medicamentele care cresc efectul anticoagulant al AO prin inhibarea metabolizãrii acestora sunt fenilbutazona. trimetoprim-sulfametoxazolul. Reacþiile adverse de tip hemoragic se pot întâlni în cazul asocierii cu alte medicamente care influenþeazã hemostaza (ex. Timpul de înjumãtãþire este de 36-48 ore. omeprazolul. vârful concentraþiei plasmatice se atinge dupã 90 min de la administrarea oralã. Sângerãrile severe apar mai ales dupã doze de aspirinã mai mari de 1 g/zi asociate cu AO pe termen lung. Unele medicamente influenþeazã alte aspecte ale hemostazei în sens prohemoragic: aspirina ºi celelalte antiinflamatorii nesteroidiene. Alte medicamente de tipul nafcilinei sau sucralfatului inhibã AO prin mecanisme necunoscute. Modificarea efectului terapeutic al AO se poate face prin mecanisme multiple: alterarea absorbþiei intestinale. cimetidina. Proprietãþi farmacocinetice ºi farmacodinamie Debutul ºi durata de acþiune a AO sunt bine determinate. Absorbþia intestinalã este rapidã. un efect asemãnãtor îl poate avea consumul cronic de alcool în absenþa insuficienþei hepatocitare. Medicamentele care potenþeazã efectul AO fãrã a interfera cu acþiunea anticoagulantã a acestora.III.c. amiodarona.

influenþei potenþiale asupra coagulãrii a altor factori asociaþi ºi a riscului hemoragic apreciabil când anticoagularea depãºeºte limitele terapeutice. etc) Factori care interferã cu efectele AO Împiedicã acþiunea AO: aportul alimentar de legume verzi bogate în vitamina K Potenþeazã efectul AO: aportul alimentar redus de vitamina K. beta-lactaminele (moxalactam. tamoxifen. Pacienþii cu insuficienþã hepaticã asociatã cu o sintezã redusã a factorilor coagulãrii sunt deosebit de sensibili la doze mici de AO. ticlopidina. III. cimetidinã. stãri hipercatabolice (febra. Tabelul VI. sucralfat Medicamente care cresc efectul AO Inhibarea metabolizãrii AO: fenilbutazona. fluconazol. rifampicinã. amiodaronã Creºterea efectului anticoagulant fãrã afectarea concentraþiei plasmatice: cefalosporine de generaþia II ºi III. piroxicam. ketoconazol. carbenicilina.Aportul alimentar excesiv de vitaminã K la pacienþii care consumã vegetale verzi poate reduce eficienþa AO. steroizii anabolizanþi. heparinã Mecanism neelucidat: eritromicina. propafenona.d. Stãri patologice variate cresc activitatea AO. Deficitele nutriþionale severe la pacienþi trataþi cu antibiotice cu spectru larg pot duce la creºterea eficienþei tratamentului cu AO prin lipsa vitaminei K. clofibrat. Medicamentele care influenþeazã efectul anticoagulantelor orale Medicamente care inhibã efectul AO Împiedicarea absorbþiei intestinale: colestiramina Creºterea metabolizãrii AO: barbiturice. disulfiram. sulfinpirazona. insuficienþa hepaticã. etilism cronic fãrã insuficienþã hepaticã Mecanism necunoscut: nafcilina. fenitoina. Interacþiunile medicamentoase ale AO sunt enumerate în tabelul VI. chinidina. Monitorizarea tratamentului cu AO Monitorizarea frecventã a tratamentului cu AO este obligatorie datoritã necesarului individual de medicament pentru obþinerea efectului terapeutic. isoniazida. 106 . reducerea absorbþiei intestinale (sdr. testosteronul. hipertiroidia). vitamina E Medicamente care potenþeazã AO prin efecte antiplachetare Aspirina ºi celelalte antiinflamatoare nesteroidiene. de malabsorbþie). carbamazepinã. Stãrile hipercatabolice induse de reacþiile febrile severe sau de hipertiroidie cresc efectul AO prin creºterea catabolismului factorilor coagulãrii. biseptol. Introducerea oricãrui medicament nou la pacienþii care iau AO trebuie fãcut cu prudenþã ºi cu monitorizarea frecventã a timpului de protrombinã pentru ajustarea dozelor de anticoagulant ºi evitarea accidentelor hemoragice. metronidazol.

Reactivitatea tromboplastinelor utilizate în practicã variazã marcat în funcþie de þesutul de origine ºi de metoda de preparare.0-1. cu un ISI scãzut (1. În perioada de încãrcare cu AO. Constanta utilizatã se numeºte International Sensitivity Index (ISI) ºi apreciazã sensibilitatea unei tromboplastine particulare. mai ales în cazul pacienþilor care iau doze mici de AO. În funcþie de doza administratã iniþial timpul necesar pentru instalarea acþiunii anticoagulante variazã între 2 ºi 7 zile. iar INR-ul va fi mai apropiat ca valoare de indicele de protrombinã. 107 . Toþi marii producãtorii de teste pentru TP furnizeazã utilizatorilor valoarea constantei ISI pentru ca aceºtia sã poatã da rezultatele TP sub forma INR.Cea mai larg utilizatã metodã pentru monitorizarea tratamentului cu AO este timpul de protrombinã (TP sau timpul Quick). De aici a apãrut necesitatea standardizãrii TP în funcþie de tromboplastina utilizatã. iar coagularea intrinsecã nu este încã influenþatã. Constanta ISI pentru tromboplastina din creier de iepure este cuprinsã între 2. Pentru determinarea INR se determinã TP al pacientului ºi al unui ser martor utilizând aceeaºi tromboplastinã. înainte de a lãsa pacientul numai pe AO. Frecvenþa determinãrilor trebuie crescutã de câte ori se introduc medicamente noi care ar putea influenþa eficienþa anticoagulãrii. TP determinã activitatea a trei dintrei cei patru factori ai complexului protrombinic (factorii II. La începutul tratamentului cu AO prelungirea TP se datoreºte scãderii concentraþiei factorului VII care are timpul de înjumãtãþire cel mai scurt (5 ore).6. INR-ul poate fi definit ca indicele de protrombinã obþinut cu tromboplastina standard utilizatã de OMS ºi care are o constantã ISI de 1. care nu este dependent de activarea prin intermediul vitaminei K. VII ºi X). Dupã calcularea indicelui de protrombinã obþinut prin raportarea TP al pacientului la cel al serului martor se face o corecþie cu o constantã specificã tromboplastinei utilizate ºi care este unicã pentru un anume producãtor. În aceastã perioadã concentraþia celorlalþi factori ai complexului protrombinic este normalã.2). TP sau INR trebuie mãsurate zilnic timp de o sãptãmânã. Din acest motiv heparina trebuie continuatã cel puþin 24-48 ore dupã atingerea TP terapeutic. Pentru determinarea acestuia se adaugã plasmei pacientului recoltatã pe citrat un extract tisular (tromboplastinã) ºi calciu ºi se mãsoarã timpul scurs pânã la formarea cheagului de fibrinã. În practicã este cel mai bine sã se foloseascã tromboplastine sensibile.0 ºi 2. Din acest motiv determinarea TP cu douã tromboplastine cu sensibilitate diferitã poate da rezultate diferite. cu cât aceastã constantã este mai scãzutã cu atât tromboplastina este mai sensibilã.0. Sistemul utilizat în prezent a fost introdus de OMS în 1982 ºi a fost denumit International Normalized Ratio (INR). dupã atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se mãsoarã de trei ori pe sãptãmânã în primele 2 sãptãmâni iar ulterior se poate reduce la o determinare pe lunã. TP este sensibil ºi la concentraþia factorului V.

5) are aceeaºi eficienþã terapeuticã având avantajul de reducere a reacþiilor hemoragice. Heparina se întrerupe când INR este în limite terapeutice douã zile consecutive. fibrilaþia atrialã cronicã stabilã. În condiþii de urgenþã tratamentul anticoagulant se începe cu heparinã ºi se administreazã concomitent acenocumarol la o dozã de încãrcare timp de 2-3 zile.0 se obþine acelaºi beneficiu de profilaxie a recurenþei tromboflebitei (circa 2%) faþã de un INR între 2.5 ºi 4. dublã faþã de cea de întreþinere (4-6 mg acenocumarol/zi) urmatã de tratament de întreþinere cu 2 mg/zi. Indicaþiile clinice ale tratamentului cu AO Eficienþa profilacticã ºi curativã a AO pentru tratamentul bolilor cu potenþial tromboembolic a fost demonstratã în numeroase studii.2% faþã de 22. Tratamentul poate fi început direct cu doza de întreþinere în cazurile în care obþinerea anticoagulãrii nu este urgentã (ex.0-4. Perioada de latenþã anticoagulantã este dependentã de doza administratã ºi dureazã între 2 ºi 7 zile. 108 . l administrarea concomitentã a medicamentelor care interacþioneazã cu AO.f. Acestea au arãtat cã în majoritatea situaþiilor clinice anticoagularea la un nivel mai redus decât cel utilizat iniþial (INR între 2. l variaþiile aportului alimentar de vitaminã K în cazul dietelor bogate în legume verzi. profilaxia trombozei venoase profunde). Consideraþii terapeutice III.0 ºi 3. Se administreazã acenocumarol între 2 ºi 4 mg/zi între 3 ºi 6 luni cu menþinerea INR între 2. În condiþiile existenþei unor factori de risc necorectabili tratamentul AO se continuã pe timp nedefinit.4%).0 ºi 3. S-a demonstrat în studii randomizate cã la un INR cuprins între 2. Heparina creºte ea însãºi INR. În primele zile de tratament existã riscul apariþiei fenomenelor trombotice deoarece odatã cu scãderea factorului VII scade ºi proteina C care are rol anticoagulant fiziologic. Efectul dupã administrarea zilnicã a 2 mg acenocumarol este complet dupã 5-7 zile. l lipsa complianþei pacientului la administrarea medicamentelor. Factorii care influenþeazã negativ în practicã menþinerea unei anticoagulãri constante ºi eficace sunt urmãtorii: l raportarea simplã a TP ºi a indicelui de protrombinã fãrã utilizarea INR (fãrã a þine seama de sensibilitatea tromboplastinei utilizate). l monitorizarea inadecvatã a INR (la intervale de timp prea mari sau neurmatã de adaptarea dozei). III.Cu toate cã absorbþia intestinalã este rapidã apariþia efectului anticoagulant este întârziatã în raport cu scãderea factorilor complexului protrombinic.5 (risc hemoragic 4. astfel încât oprirea ei poate duce la scãderea uºoarã a acestuia fãrã modificarea dozei de AO. tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a membrelor ºi a tromboemboliei pulmonare.0 dupã asociere iniþialã cu heparinã timp de 3-4 zile.0 faþã de 3. Indicaþiile clinice ale tratamentului cu AO sunt în prezent urmãtoarele: 1.e.0 ºi 3.

ei au însã ºi riscul hemoragic cel mai mare.5 ºi 3. Rolul AO în profilaxia pe termen lung a evenimentelor ischemice recurente ºi a reinfarctãrii este neclar. etc) trebuie sã primeascã acenocumarol cu menþinerea INR între 2. la aceºtia tratamentul cu AO se începe la 1-2 sãptãmâni dupã accident. Cei cu FA cu risc embolic înalt. profilaxia accidentelor tromboembolice în valvulopatiile reumatismale mitrale.0 ºi 3.5) asociatã cu dozã micã de aspirinã (100 mg/zi). profilaxia primarã ºi secundarã a tromboemboliilor cu origine atrialã în fibrilaþia atrialã cronicã. deºi existã studii care au demonstrat cã ele ar reduce mortalitatea ºi reinfarctarea nefatalã cu 20%. Protezele mecanice noi complicate cu embolii sistemice necesitã acelaºi regim de anticoagulare ca protezele mecanice vechi.5 ºi 3. iar INR trebuie menþinut între 2. (antecedente embolice sistemice. AO se utilizeazã în IMA (dupã tratament asociat cu heparinã) cu trei indicaþii distincte: împiedicarea extensiei trombozei coronariene.0 ºi 4.0 la pacienþii în ritm sinusal. La aceºti pacienþi AO este indicatã cu menþinerea INR între 2. Protezele mecanice noi (cu dublu disc tip St Jude Medical) necesitã anticoagulare cu un INR între 2. dintre acestea cel mai mare risc tromboembolic îl au protezele implantate în poziþie mitralã. Riscul embolic cel mai mare îl au protezele mecanice. Pacienþii sub 60 ani cu fibrilaþie atrialã izolatã (fãrã cauzã) au risc embolic redus (1% pe an) ºi se trateazã numai cu aspirinã. În cazul bioprotezelor anticoagularea nu este necesarã decât primele trei luni de la operaþie cu menþinerea INR între 2. a dilataþiei atriale sau a antecedentelor embolice sistemice. Bolnavii cu fibrilaþie atrialã ºi un accident embolic cerebral au risc mare (10% pe an) pentru un nou eveniment embolic. hipertensiunea arterialã. Apariþia sau persistenþa postoperatorie a fibrilaþiei atriale.0. Riscul embolic în ritm sinusal este redus.0 ºi 3. dar inferioarã acenocumarolului. stenoza mitralã.0 ºi 3. diabet zaharat. tromboza atrialã sau apariþia unui accident embolic la pacienþii cu bioproteze impun anticoagularea permanentã. Riscul de accident ischemic cerebral este de 2-6% în IMA anterioare. prevenþia formãrii trombilor intracardiaci ºi a emboliilor sistemice în infarctele anterioare ºi profilaxia tromboflebitei profunde la pacienþii imobilizaþi.0. Valvulopatiile reumatismale aortice au risc embolic mic ºi nu se trateazã cu anticoagulante. 109 .2.0. 3. indiferent de vârstã. Aceºtia au indicaþie de anticoagulare pe termen lung (sau nelimitat) care sã realizeze un INR cuprins între 2-3.0 ºi 3.5) sau anticoagulare uzualã (INR 2. Protezele mecanice vechi implantate înainte de 1980 au riscul trombotic cel mai mare ºi necesitã anticoagulare mai intensã (INR între 3. Pacienþii care au contraindicaþii pentru AO vor fi trataþi cu aspirinã care este eficientã pentru profilaxia emboliilor sistemice.5 fãrã asociere cu antiagregante palchetare. Cea mai „emboligen㓠valvulopatie este stenoza mitralã. Administrarea AO se face infarctele anterioare întinse (cu zone akinetice sau hipokinetice) timp de trei luni postinfarct (INR între 2. 4. profilaxia ºi tratamentul complicaþiilor tromboembolice în infarctul miocardic acut.0). 5. Pacienþii cu cel mai mare risc de embolie cerebralã sunt cei cu FA care au peste 75 ani.5-3. El creºte în prezenþa fibrilaþiei atriale. profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace ºi a emboliilor sistemice.

Riscul hemoragic sub AO este cuprins între 1 ºi 6% pe an.0-3.5-1 mg) mai ales dacã se doreºte reluarea tratamentului cu AO în viitorul imediat. AO se administreazã pentru acelaºi INR de 2. Hemoragiile care se produc la INR în limite terapeutice (< 3. profilaxia secundarã a emboliilor paradoxale la pacienþii cu persistenþã de foramen ovale sau defect septal atrial. Necroza cutanatã este cea mai importantã reacþie adversã non hemoragicã.0 ºi 3. Injectarea a peste 5 mg de vitaminã K determinã rezistenþã la AO pentru circa o sãptãmânã dupã administrare ºi face dificilã reluarea anticoagulãrii. ele se pot repeta ºi se asociazã cu plasmã proaspãtã.0-4. AO sunt înlocuite astãzi pentru aceastã indicaþie de heparinele cu masã molecularã micã sau de heparina nefracþionatã. cu menþinerea INR între 2.5. Dacã sângerarea este severã poate fi necesarã administrarea oralã sau subcutanatã a vitaminei K ºi administrare de plasmã proaspãtã sau concentratã. 8.0.anevrism).0. Dozele de vitaminã K necesare pentru reducerea moderatã a INR sunt mici (0. tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive.0-3. foarte lent. antecedente de tromboflebitã profundã). Supravieþuirea este amelioratã independent de efectul vasodilatator al prostaciclinei asupra arteriolelor pulmonare. au antecedente hemoragice (ex.0) au în general o cauzã evidenþiabilã clinic. Administrarea intravenoasã a vitaminei K se face numai în cazul sângerãrilor masive. INR scade rapid în 24-48 ore în funcþie de valoarea iniþialã ºi cantitatea ultimei doze de AO. în lipsa indicaþiei sau a posibilitãþii de închidere chirurgicalã. Reacþii adverse Hemoragiile sunt complicaþiile cele mai frecvente ale tratamentului cu AO. În cazul apariþiei reacþiilor adverse hemoragice prima mãsurã este oprirea tratamentului. profilaxia primarã a tromboflebitei profunde a membrelor.g. Sângerãrile sunt frecvente la cei care folosesc asociat aspirina. Ea poate apare între ziua a treia ºi a opta de la începutul tratamentului ºi se 110 . AO scad mortalitatea la aceºti pacienþi. au peste 65 ani. aceastã metodã de tratament profilactic este rezervatã pacienþilor cu risc trombotic înalt (ex. la aceste valori beneficiul terapeutic se menþine cu scãderea marcatã a reacþiilor adverse hemoragice în comparaþie cu regimul terapeutic cu INR 3. Dozele mari de vitaminã K (5-10 mg) sunt necesare în hemoragiile severe. AO se pot utiliza cu aceastã indicaþie dupã operaþii ortopedice pe ºold sau alte intervenþii chirurgicale majore. 9. Tratamentul se poate începe din prima zi postoperator. au disfuncþii hepatice sau renale sau au anemie de cauzã obscurã în momentul începerii tratamentului.0. profilaxia primarã ºi secundarã a emboliilor sistemice în cardiomiopatia dilatativã ºi în infarctul miocardic sechelar (+/. 7. hemoragie digestivã ulceroasã). În majoritatea situaþiilor clinice în care AO sunt indicate intensitatea anticoagulãrii optime este la un INR de 2.5% pe an.6. datoritã riscului de anafilaxie. Staza intracavitarã în ventriculul stâng dilatat ºi hipokinetic sau în punga anevrismalã postinfarct se asociazã cu trombozã ºi un risc embolic de 3. Datoritã riscului hemoragic al AO. III.

Se poate încerca înlocuirea AO cu heparinã SC sau administrarea concomitentã a heparinei ºi a AO în doze mici timp de 10–14 zile. HTA. 10-20% din cazurile de FA nu au o etiologie precizatã ºi evolueazã pe un cord cu funcþie ventricularã normalã clinic ºi ecografic: aceasta este definitã ca FA izolatã („lone“) sau primarã.4% ºi este dependentã în principal de vârstã ºi de prezenþa unei boli cardiace. FA recurentã.datoreºte trombozei extensive a venulelor ºi capilarelor subcutanate. TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN FIBRILAÞIA ATRIALà Fibrilaþia atrialã (FA) este cea mai frecventã aritmie dupã extrasistolia ventricularã. fatigabilitate. Prezenþa FA poate determina tulburãri funcþionale (palpitaþii. dar cele mai comune sunt valvulopatiile (în special mitrale). Tratamentul necrozei cutanate este dificil la pacienþii care au indicaþii ferme de anticoagulare. În studiul Framingham dupã o urmãrire de 38 ani. O datã cu scãderea numãrului de valvulopatii reumatismale proporþia de FA valvularã (în special cea din leziunile mitrale) a scãzut semnificativ ºi pe primul plan de interes a trecut FA non-valvularã. urmatã de creºterea lentã progresivã a AO. calcificãri ale epifizelor osoase . Tratamentul cu heparinã poate fi însã rãspunzãtor de apariþia unei reacþii asemãnãtoare printr-un mecanism diferit (creºterea agregãrii plachetare). Majoritatea pacienþilor cu FA primarã au vârsta sub 65 ani ºi aritmia este bine toleratã sub aspect funcþional ºi hemodinamic. Mai importantã este diviziunea în FA valvularã ºi non-valvularã. Fenomenul este limitat la tegumentul ºi þesutul celular subcutanat al membrelor inferioare. cardiopatia ischemicã (infarctul miocardic acut sau sechelar). Pacienþii care dezvoltã aceastã reacþie adversã pot avea deficite congenitale de anticoagulanþi fiziologici de tipul proteinei C sau S. complicaþii embolice sistemice ºi creºterea mortalitãþii (aproape dublã faþã de cea a per111 . tulburãri hemodinamice. IV. dar creºte la 3. Dacã anticoagularea este necesarã în timpul sarcinii heparina trebuie folositã în primul trimestru. AO se pot introduce din luna a patra pânã în luna a opta cu reluarea heparinoterapiei în luna a noua. Efectele teratogene. uneori dureri precordiale).1% din femei au dezvoltat FA. înaintea naºterii. Existã o perioadã deosebit de vulnerabilã la administrarea AO în sãptãmânile 7-12 ale gestaþiei. Prevalenþa sa în populaþia generalã este de cel puþin 0. atrofie opticã. FA cronicã (permanentã). anomalii digitale.5%.5% din bãrbaþi ºi 17.3-3.8% între 60 ºi 69 ani ºi la aproximativ 10% peste 75 ani. Administrarea AO în primele trei luni de sarcinã determinã la 20-25% dintre feþi malformaþii congenitale complexe cunoscute sub numele de „sindromul embriopatiei warfarinice“ (anomalii faciale.„osteodistrofia punctata“ ºi retard psihomotor). cardiomiopatiile ºi insuficienþa cardiacã. Între 50 ºi 59 ani prevalenþa este de 0. FA este o aritmie heterogenã ºi problemele legate de ea sunt dependente de tipul ei: FA acutã (paroxisticã). 21. Bolile cardiace care se asociazã cu FA sunt numeroase.

Consecinþele emboliilor sunt de obicei severe. IV.5% pe an. fãrã o diferenþã semnificativã faþã de populaþia de aceeaºi vârstã ºi sex.5%. Incidenþa anualã a AVC asociate cu FA non-valvularã este de 4-5% pe an. Marile ºi numeroasele studii efectuate în FA pentru prevenþia primarã ºi secundarã a complicaþiilor embolice (tabelul VII) au evidenþiat subgrupe de pacienþi cu FA care au un risc înalt („high risk“) ºi risc scãzut („low risk“) pentru AVC. precipitarea instalãrii unei insuficienþe cardiace congestive ºi tahicardiomiopatia.6 ori mai mare decât al pacienþilor cu RS ºi de 17. dar obiectivate prin CT. vârsta pacientului. incidenþa AVC este de 0. tipul cardiopatiei ºi mãrimea AS sunt factorii cel mai frecvent asociaþi procesului trombogen. Pe de altã parte aproape 50% din accidentele vasculare cerebrale (AVC) embolice sunt produse de FA. 112 . Riscul complicaþiilor tromboembolice în FA FA se asociazã cu trombozã în atriul stâng (AS) ºi în urechiuºã ºi cu embolii sistemice. Riscul embolic este extrem de diferit în FA non-valvularã faþã de cea valvularã.6 ori mai mare la cei cu FA valvularã (reumatismalã).a. rata AVC ischemice-embolice în FA non-valvularã depãºeºte 7% pe an.soanelor fãrã FA). cât prin posibilele complicaþii embolice sistemice: aproape 75% din emboliile sistemice manifeste clinic sunt cerebrale. Dacã se iau însã în considerare ºi atacurile ischemice tranzitorii (AIT) ºi AVC clinic oculte. în special cel anticoagulant. atât din punct de vedere al sechelelor nerecuperabile cât ºi al mortalitãþii. sindromul de debit mic. iar în FA primarã la persoane sub 60 ani. În prezenþa unei boli cardiace preexistente sunt mai frecvente edemul pulmonar acut. În studiul Framingham riscul AVC la pacienþii cu FA non-valvularã a fost de 5. în FA. insuficienþa cardiacã acutã. în FA cronicã faþã de FA paroxisticã ºi în FA primarã („lone atrial fibrillation“) faþã de cea care survine pe fondul unei cardiopatii. Tulburãrile hemodinamice sunt relativ uºor de controlat dacã se controleazã frecvenþa ventricularã. dar riscul lor este de 4 ori mai mare decât la persoanele fãrã FA ºi de aceeaºi vârstã. Tromboza atrialã ºi în urechiuºa stângã pot sã se constituie începând dupã câteva zile de la apariþia FA ºi numeroºi factori printre care vechimea aritmiei. Tromboza AS ºi în urechiuºa stângã sunt mai puþin importante prin consecinþele lor hemodinamice. Complicaþiile embolice sunt însã cele mai severe sub aspectul evoluþiei ºi al prognosticului ºi justificã tratamentul antitrombotic. În FA paroxisticã fãrã tratament anticoagulant riscul anual este cuprins între 1% ºi 1. O astfel de clasificare oferã posibilitatea stabilirii unor grupe de pacienþi cu FA la care indicaþia tratamentului antitrombotic (în special anticoagulant) este expresã ºi a unor grupe la care câºtigul terapeutic este mic în raport cu riscul hemoragic al medicaþiei.

Douã studii mari.2 1. pacienþi 1007 1330 420 383 525 1007 1 100 1936 677 916 Urmãrire (ani) 1. Astfel cele douã grupe de pacienþi cu FA ºi valvulopatii reumatismale (în special mitrale) sau proteze valvulare mecanice sunt acceptate de la început ca grupuri cu risc înalt. ASA vs placebo AO vs placebo Idem Idem AO vs placebo. Caracteristicile studiilor majore în FA Studiul AFSAK 1 SPAF 1 BAATAF CAFA SPINAF EAFT SPAF 2 SPAF 3 AFSAK 1 SIFA Nr.2 1. 2) Riscul tromboembolic în FA non-valvularã.3 1. Concluziile acestor studii practic coincid ºi sunt acceptate pentru stratificarea riscului embolic (în special cerebral) ºi pentru oportunitatea tratamentului antitrombotic (tabelul VIII).8 2. În FA non-valvularã riscul embolic global este în medie de 4-5% pe an. impunând obligativitatea tratamentului anticoagulant.7 2. ASA vs placebo AO vs placebo. Riscul cel mai mare se întâlneºte în stenoza mitralã ºi în cazul protezelor valvulare mecanice în poziþie mitralã. dar existã o mare diversitate de risc. Cele douã studii subliniazã cã factorii de risc (FR) pentru embolia cerebralã în FA non-valvularã sunt în primul rând clinici ºi identificarea lor este uºoarã atât pentru medicul de familie cât ºi pentru specialist. AO vs ASA AO vs indobufen 1) Pacienþii cu risc înalt: valvulopatiile (în special mitrale). folosind tehnici de analizã multivariantã ºi un numãr mare de pacienþi. de la mai puþin de 3% la aproape 10% pe an.0 Medicaþie AO vs placebo. ASA vs placebo AO vs ASA AO vs AO doze mici + ASA Idem.3 2. de 17 ori mai mare decât a pacienþilor în ritm sinusal (Framingham Heart Study). Pacienþii cu FA asociatã valvulopatiilor reumatismale sau valvelor protetice mecanice ºi fãrã tratament anticoagulant au un risc foarte mare de embolism sistemic ºi AVC embolic: rata evenimentelor tromboembolice este de cel puþin 8-10% pe an. reflectând diversitatea populaþiei care intrã în grupa acestei aritmii. au stabilit factorii de risc independenþi în FA: AFI (Atrial Fibrillation Investigators) ºi SPAF 3 (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation). 113 .Tabelul VII.0 1.3 2.

Nu este clar dacã prezenþa contrastului spontan izolat din AS 114 . > 1 FR > 75 ani. HTA a fost identificatã în toate studiile ca FR independent. astfel încât numai prezenþa HTA ar fi responsabilã de o ratã de risc intermediarã de 3. Relaþia dintre mãrimea AS ºi riscul de stroke în FA este bine definit în FA valvularã (la mitrali). istoricul de AVC sau AIT plaseazã pacientul cu FA într-un subgrup cu risc înalt pentru alt stroke.0 4. fãrã alþi FR 65-75 ani. Contrastul spontan ecocardiografic identificat prin TEE este o constatare frecventã la explorarea pacienþilor cu embolism cardiogen. Sensibilitatea ºi specificitatea TEE pentru identificarea trombilor ar fi de 93-100%. În prezent se preferã ecocardiografiei transtoracice (TTE) ecocardiografia transesofagianã (TEE) pentru aprecierea mãrimii ºi conþinutului atât al AS cât ºi al urechiuºei stângi. fãrã alþi FR < 65 ani. prezenþa trombuºilor în atriu ºi în urechiuºa stângã.3 5. Diametrul AS la care riscul este semnificativ se situeazã la peste 50 mm.1 Schemã de stratificare a riscului l l l l l l < 65 ani. Disfuncþia ventriculului stâng (clinicã sau ecocardiograficã) plaseazã de asemenea pacientul cu FA la risc înalt de stroke embolic. Recurenþa accidentelor embolice cerebrale în FA fãrã tratament anticoagulant este de minimum 10% pe an ºi poate ajunge la unele subgrupe la 15%. dar grupul pacienþilor hipertensivi este neomogen. disfuncþia ventricularã stângã este cel mai important parametru ecografic corelat cu riscul embolic (prin intermediul stazei în AS).6% anual. dar este mai puþin clarã în FA non-valvularã. Stratificarea riscului pentru pacienþii cu FA non-valvularã AFI (n=1236) Risc embolic înalt l AVC sau AIT în antecedente l Istoric de HTA l Vârsta > 65 ani l Diabet zaharat SPAF 3 (n=1936) l AVC sau AIT în antecedente l TA sist >160 mmHg l Disfuncþia ventriculului stâng l Femei > 75 ani Rata anualã de AVC (%) 1. fãrã alþi FR > 75 ani.Tabelul VIII. ei definind în primul rând riscul embolic.7 3. contrastul spontan ºi disfuncþia ventricularã stângã. Se constatã de asemenea o asociaþie strânsã între prezenþa ºi severitatea contrastului spontan din AS ºi prezenþa trombozei atriale. > 1 FR În afarã de vârsta înaintatã (peste 65 ani sau peste 75 ani).9 4. Deºi predictorii clinici sunt foarte importanþi.5 8. au fost identificaþi câþiva parametri ecografici asociaþi cu riscul tromboembolic în FA: mãrimea AS. În afarã de identificarea stenozei mitrale. > 1 FR 65-75 ani.

Tratamentul antitrombotic în FA Incidenþa ridicatã a emboliilor sitemice ºi în special a AVC embolic în FA a condus la ideea profilaxiei primare ºi secundare a acestora. Intensitatea moderatã a anticoagulãrii (INR între 2. doze mici de AO plus aspirinã versus control. riscul sângerãrilor majore fiind sub 1% pe an. Rezultatele studiilor internaþionale care au inclus aproape 5000 de pacienþi cu FA non reumatismalã sunt concludente ºi sunt folosite în prezent pentru stabilirea pe bazã de evidenþe a conduitei de tratament antitrombotic în FA.constituie un factor de risc independent pentru embolism sistemic (cerebral). în comparaþie cu 4. Riscul hemoragic a fost mai mare la persoanele peste 75 de ani. Unele studii au raportat o mare frecvenþã a stroke-ului ºi a emboliilor sistemice la pacienþii cu FA ºi tireotoxicozã (mai ales dacã se asociau ºi semne de decompensare cardiacã).2% în grupul de control. datele nu au fost însã confirmate ºi la analiza statisticã numai vârsta a constituit un predictor independent de evenimente ischemice.0) a conferit cel mai mare beneficiu. 115 . IV. Pacienþii cu FA intermitentã (recurentã) au risc de stroke relativ mic (1-1.4% ºi a mortalitãþii de 0. În concluzie rolul datelor ecocardiografice pentru definirea riscului embolic în FA ºi a oportunitãþii tratamentului anticoagulant este relativ mai mic decât al parametrilor clinici. Dacã recurenþa acceselor este relativ frecventã.1%.5% pe an). riscul embolic este similar cu cel din FA non-valvularã ºi atitudinea terapeuticã tinde sã fie relativ similarã. AO versus aspirinã. Numeroase studii multicentrice (tabelul VII) controlate au evaluat eficienþa pe termen lung a profilaxiei evenimentelor embolice folosind diverse scheme terapeutice: AO versus control (placebo). iar tratamentul anticoagulant s-a dovedit cel mai eficace la grupul cu FA ºi „risc înalt“ de tromboembolism. Riscul embolic a fost redus astfel cu aproape 70% la pacienþii trataþi cu AO pe termen lung. Deºi datele privind creºterea riscului tromboembolic cerebral la pacienþii cu FA asociatã tireotoxicozei sunt contradictorii. simptome. practic aceeaºi ca la persoanele în ritm sinusal. semne sau elemente ecocardiografice de boalã cardiacã au un risc scãzut de accidente embolice. Pentru grupurile cu AO rata evenimentelor embolice sistemice a fost de 1. Concluziile studiilor pot fi rezumate astfel: 1. 4) Situaþii cu risc emboligen mediu.b. aspirinã versus control. majoritatea autorilor sunt în favoarea unui tratament anticoagulant pânã la restaurarea stãrii de eutiroidie ºi corectarea insuficienþei cardiace. fãrã istoric. 3) Pacienþii cu risc scãzut: FA primarã („lone“). Eficienþa anticoagulãrii orale (în special cu warfarinã) a fost doveditã în 5 studii. datele ecocardiografice trebuie judecate în raport ºi cu prezenþa altor FR clinici în definirea individualã a necesitãþii tratamentului anticoagulant în FA. În astfel de situaþii tratamentul anticoagulant nu se mai practicã ºi raportul beneficiu/risc este defavorabil datoritã riscului hemoragic.4% pe an. Pacienþii sub vârsta de 60 ani cu FA. dacã nu se iau în considerare ºi alþi FR. incidenþa anualã a stroke-ului ar fi de 0.0 ºi 3.

În studiul SPAF (aspirina 325 mg/zi) semnificaþia statisticã pozitivã a aspirinei nu a fost prezentã. Aceste recomandãri se bazeazã pe evidenþe ºi þin seama de doi parametri esenþiali: grupele de vârstã ºi FR pentru tromboembolism (tabelul VIII).3% pe an) ca ºi pentru warfarinã (4. 2. dupã excluderea AVC minore. ca de exemplu „AHA Medical Scientific Statement“ asupra FA (SUA 1968) ºi a V-a Conferinþã de consens asupra terapiei antitrombotice a ACCP (SUA 1998).5. Toþi pacienþii cu FA care au FR pentru stroke trebuie sã primeascã AO. 5. 4. Pentru pacienþii care se gãsesc între risc înalt ºi risc scãzut. Recomandãrile sintetizate în tabelul IX au o largã atestare internaþionalã ºi se pot rezuma astfel: 1. Deºi nu existã studii randomizate asupra tratamentului cu AO în FA valvularã (valvulopatii mitrale reumatismale) sau la pacienþii cu proteze valvulare. Incidenþa anualã a evenimentelor embolice a fost de 15% la aspirinã versus 19% la grupul cu placebo.6-2. Rezultatele grupate au arãtat cã warfarina s-a asociat cu o reducere mai mare a riscului (aproximativ 47%) decât cu aspirina în prevenþia stroke-ului din FA non-valvularã.2. 116 .0-3. Anticoagularea oralã este mai eficace decât aspirina în prevenirea stroke-ului ischemic. 3. Subgrupa de pacienþi sub 60 ani cu FA nu a avut nici un beneficiu prin anticoagulare oralã. Studiile folosind aspirina (3 studii controlate) ca medicaþie antitromboticã (doze între 75 mg ºi 325 mg/zi) au arãtat reducerea riscului embolic cu aproximativ 25% (14 . 3. Excepþie fac pacienþii cu proteze valvulare metalice la care nivelul þintã este de 3. Pentru profilaxia secundarã a AVC în FA (grup de pacienþi care au avut în istoric un AVC presupus embolic) ºi unde recurenþa accidentelor embolice este deosebit de mare (10-15% pe an) studiul EAFT a fost concludent: riscul AVC recurent a fost redus cu warfarinã de la 12% la 4% pe an (o reducere de 66%) în timp ce aspirina a fost ineficace.5 ºi pacienþii peste 75 ani la care recent (Congresul European de Cardiologie 1999) s-a recomandat un INR de 1.44%). Nivelul anticoagulãrii orale trebuie sã fie cu un INR de 2. Riscul de sângerãri majore a fost mic la ambele grupe. riscul de stroke este mediu.0 pentru toþi pacienþii cu FA care sunt la risc înalt pentru stroke. reducerea riscului este de aproximativ 68% la AO versus 21% la aspirinã. Rezultatele studiilor controlate privind tratamentul antitrombotic în FA au condus la recomandãri fãcute de grupe de lucru de specialiºti. Compararea directã a AO cu aspirina s-a fãcut în 3 studii. dar cu un risc al sângerãrii intracraniene mai mare la warfarinã. dar rezultatele sunt contradictorii. În aceastã categorie pot intra pacienþi cu diabet zaharat. La pacienþii sub 65 ani cu FA ºi care nu au boalã cardiovascularã (ºi FR) este indicat tratamentul cu aspirinã (75-325 mg/zi). recomandarea de tratament anticoagulant este expresã.6% pe an). 4. ea se bazeazã pe riscul mare de stroke ºi pe rezultatele studiilor din FA non-valvularã. dar la subgrupa peste 75 ani incidenþa totalã ºi numãrul AVC severe a fost similarã pentru aspirinã (4.

0 . 6.0) warfarinã (INR 2.0 .5%. mãrimea AS ºi prezenþa insuficienþei cardiace. cu sau fãrã FR.8% dacã pacienþii au fost anticoagulaþi. boala cardiacã de bazã.1998) Vârstã < 65 ani 65-75 ani > 75 ani Factori de risc* l l l l l absenþi prezenþi absenþi prezenþi toþi pacienþii Recomandãri l l l l l aspirinã warfarinã (INR 2.3% în absenþa tratamentului anticoagulant ºi de 0. Sumar de recomandãri pentru tratamentul antitrombotic în FA. Pacienþii cu FA ºi cu mai mult de unul dintre aceºti FR urmeazã sã fie trataþi cu AO sau aspirinã în raport cu datele clinice ºi ecocardiografice ºi pe baza judecãþii clinice individuale. Vor fi luaþi în considerare riscul de sângerare (cu AO sau aspirinã). cu sau fãrã conversia la ritm sinusal. tireotoxicoza. Trombuºii atriali odatã formaþi necesitã aproape 2 sãptãmâni pentru a se organiza ºi ataºa de miocardul atrial.c. HTA. Studiile mai vechi au arãtat o incidenþã a evenimentelor embolice (în special cerebrale) dupã cardioversia electricã a FA de 5. (dupã 5th ACCP Consensus Conference .3. Ambele implicã un risc embolic semnificativ imediat dupã conversia la ritm sinusal sau. embolie sistemicã sau stroke. ar fi: vârsta. la 7-14 zile post-conversie. reluarea activitãþii mecanice a AS ºi metodele de detectare a trombilor în AS ºi în urechiuºa stângã. Studiile seriate cu TEE în FA non117 . Emboliile post-conversie sunt rezultatul existenþei unor trombuºi în AS sau urechiuºa stângã ºi a restabilirii funcþiei mecanice a atriului.3. Trombii încep sã se formeze din primele zile ale FA ºi formarea lor se poate prelungi câteva luni. IV. Vechimea FA se coreleazã cu trombogeneza în AS ºi cu riscul de embolizare. Tratamentul anticoagulant pentru cardioversia electricã a FA Cardioversia electricã sau farmacologicã reprezintã una din tacticile terapeutice cel mai larg acceptate în FA. disfuncþie ventricularã stângã. proteze valvulare mecanice.boalã coronarã (fãrã disfuncþie ventricularã). mai rar. Tabelul IX. Trei variabile sunt importante astãzi în problematica tratamentului anticoagulant în cardioversia FA în condiþiile unor indicaþii de restabilire a RS: vechimea FA.0) * Factori de risc: istoric de AIT. Pacienþii cu FA. valvulopatie mitralã reumatismalã. durata FA. Factorii predictori de embolizare. Dupã cardioversia cu chinidinã ºi fãrã tratament anticoagulant incidenþa emboliilor a fost de 1. în afarã de prezenþa trombilor intracardiaci.0 .3.0) aspirinã sau warfarinã warfarinã (INR 2. astfel cã riscul fragmentãrii lor dupã reluarea contracþiilor atriale eficiente devine mai mic dupã aceastã perioadã. posibilitatea monitorizãrii corecte ºi chiar preferinþa pacientului. care au contraindicaþii pentru AO vor fi trataþi cu aspirinã.

întrucât în aceastã perioadã este improbabil sã se constituie trombuºi atriali. Aceeaºi perioadã de disfuncþie mecanicã atrialã are un risc tranzitoriu de dezvoltare de trombuºi atriali. 3. recomandarea curentã este de a nu se folosi anticoagulante pre ºi post conversie. sediul preferenþial de constituire a lor în FA. Pentru FA de duratã necunoscutã sau de lungã duratã se recomandã: l tratament cu AO timp de 3 sãptãmâni înainte de cardioversia electricã (INR între 2. par sã nuanþeze aceastã atitudine. TTE este o metodã imperfectã de a evalua prezenþa trombuºilor atriali ºi în special în urechiuºa stângã. cardioversia trebuie efectuatã dupã trei sãptãmâni de tratament anticoagulant (schema comunã). l continuarea anticoagulãrii pentru 4 sãptãmâni post conversie (timp de restabilire a funcþiei mecanice atriale ºi de eventualã recurenþã a FA). Unele date recente de TEE. Dacã existã însã trombuºi în AS sau în urechiuºa stângã. Administrarea heparinei înaintea conversiei ºi anticoagularea pentru 3-4 sãptãmâni post conversie. 118 .valvularã cu trombuºi atriali. În lumina acestor date existã un consens asupra folosirii tratamentului anticoagulant pentru cardioversia FA la RS.0 sau raportul TP de 1. Activitatea atrialã mecanicã nu devine maximã înainte de 3 sãptãmâni post-conversie ºi în aceastã perioadã de timp dimensiunile atriale continuã sã scadã. dar lipsesc date controlate (studii clinice) în favoarea acestei opþiuni. Pentru FA recentã (între 3 ºi 14 zile) la pacienþii cu risc embolic redus sau mediu. cel puþin pentru FA cu instalare recentã. astfel încât folosirea acestei metode poate schimba tactica tratamentului anticoagulant.0-3. cardiomiopatii sau istoric de embolii sistemice Aceastã tacticã terapeuticã se aplicã de regulã în toate FA cu duratã de peste 48 ore. Pentru FA instalatã sub 48 ore. Pacienþii cu FA fãrã trombi atriali pot fi convertiþi la RS sub heparinã pre-cardioversie (12-24 ore). în special la subgrupa de pacienþi cu risc înalt de embolism. terapia anticoagulantã oralã urmând sã fie continuatã 4 sãptãmâni post cardioversie. Tratamentul anticoagulant prelungit dincolo de aceastã perioadã este indicat numai dacã FA este recurentã sau în prezenþa altor FR pentru cardio-embolism ca valvulopatiile mitrale. În faza post-conversie s-a observat apariþia unei paralizii („stunning“) atriale asociate cu reducerea activitãþii mecanice a atriului ºi urechiuºei stângi. 1. în cazul în care restabilirea ritmului sinusal este consideratã necesarã.8). inclusiv recunoaºterea stunning-ului atrial post conversie. TEE are o sensibilitate ºi o specificitate de detectare a trombilor atriali ºi din urechiuºa stângã de peste 95%. efectuarea TEE poate stabili mãrimea AS ºi mai ales dacã existã trombi sau contrast spontan în AS ºi urechiuºa stângã. 2.4-1. par a fi folositoare. Folosirea intensivã a TEE poate modifica o parte din tactica tratamentului anticoagulant în cardioversia (electricã sau chimicã) a FA. au documentat rezoluþia acestora dupã 4 sãptãmâni de tratament anticoagulant.

insuficienþa aorticã severã a avut o incidenþã a TES de 0. dar heparina urmatã de AO pentru 3-4 sãptãmâni poate fi indicatã la: l pacienþii cu FA de mai multe zile. are o incidenþã de 2-6% în populaþia generalã ºi de peste 17% în populaþia femeilor tinere. 1/3 din accidentele embolice se produc în prima lunã de la debutul FA. riscul TES creºte. diagnosticat prin criterii clinice ºi ecocardiografice. iar restul de 2/3 în primul an. edem pulmonar sau sincopã. Incidenþa emboliilor sistemice este de 2-5% pe an. Deoarece acestea sunt de obicei de mici dimensiuni nu se manifestã clinic ºi se depisteazã la examenul fundului de ochi la nivelul vaselor retiniene. hipotensiune. Incidenþa TES este cu mult mai mare în valvulopatiile reumatismale în raport cu leziunile valvulare de alte etiologii. V. Frecvenþa accidentelor tromboembolice sistemice Stenoza mitralã este valvulopatia cu cel mai mare risc de TES. 119 . cu precãdere la persoanele vârstnice. FA. FA. la pacienþii cu anginã.a. nu este necesarã anticoagularea ºi elementul de primã urgenþã îl constituie restabilirea RS. Indicaþiile de tratament anticoagulant pot fi însã lãrgite în raport cu prezenþa FR pentru tromboembolismul sistemic. Când ischemia cerebralã embolicã se asociazã cu prolaps de valvã mitralã este indicatã excluderea altor cauze de TES înainte de a fi incriminatã valvulopatia. Apariþia FA creºte riscul embolic de 5 pânã la 18 ori ºi situeazã pacienþii într-un grup de risc înalt. endocarditã infecþioasã (EI) sau antecedente embolice. l persoanele care dupã cardioversie au contrast spontan în AS. Rolul tratamentului anticoagulant în aceste circumstanþe rãmâne controversat. În stenoza aorticã majoritatea emboliilor sunt calcare. Bolile valvulare aortice au o incidenþã mai micã a TES faþã de valvulopatiile mitrale. cu o incidenþã de 1-3% pe an. V. TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN VALVULOPATII Tromboembolismul sistemic (TES) reprezintã una din cele mai redutabile complicaþii ale bolilor valvulare.4. disfuncþia ventricularã stângã). Dupã un accident embolic recurenþa TES este mare în afara tratamentului anticoagulant ºi apare la 10-40 pacienþi dintr-o sutã. l pacienþii cu FA recurentã în antecedente sau valvulopatie mitralã.8% pe an. TES reprezintã modalitatea de debut a bolii. Prolapsul de valvã mitralã. Embolismul cerebral din prolapsul de valvã mitralã se manifestã mai ales prin accidente ischemice tranzitorii sau mici accidente vasculare cerebrale. În valvulopatiile aortice care se asociazã cu valvulopatii mitrale. Incidenþa TES creºte pânã la peste 4% pe an în formele severe de boalã sau când se asociazã alþi FR embolic (stenoza mitralã. Astfel într-un studiu cu o urmãrire pe 10 ani. La 10% din pacienþii cu stenozã mitralã. Pentru cardioversia de urgenþã (electricã sau mai rar farmacologicã) efectuatã în cazul FA cu frecvenþã cardiacã rapidã. Insuficienþa mitralã are un risc mai mic de TES decât stenoza mitralã.

Stenoza mitralã În stenoza mitralã ca ºi în alte valvulopatii reumatismale profilaxia TES se face cu anticoagulante orale. Monitorizarea nivelului de anticoagulare se face prin determinarea INR. disfuncþia ventricularã stângã. Unii autori identificã la pacienþii cu stenozã mitralã subgrupe cu risc crescut de TES: stenoza mitralã asociatã cu FA în primul an de tratament ºi stenoza mitralã cu antecedente de TES. Pacient cu stenozã mitralã ºi FA (paroxisticã sau cronicã) I 2. vârsta peste 65 ani ºi mãrimea AS. Restul pacienþilor cu stenozã mitralã III În stenoza mitralã se recomandã un nivel mediu de anticoagulare care corespunde unui INR cuprins între 2. Clasa II: existã opinii divergente în legãturã cu utilitatea sau eficacitatea unui tratament. în special cerebral. dupã cum urmeazã: Clasa I: existã evidenþã sau consens privind utilitatea sau eficacitatea unui tratament. În opinia autorilor. Clasa de indicaþie 1.0) sã se adauge aspirina 80-100 mg/zi. La pacienþii cu stenozã mitralã ºi antecedente de TES se recomandã ca la tratamentul cu anticoagulante cumarinice (cu INR între 2. Pacient cu stenozã mitralã severã ºi AS > 50 sau 55 mm IIb 4.0.5 ºi 3.V. aceºtia sunt aceiaºi ca pentru FA non-valvularã: antecedente de AVC. Factorii de risc ai tromboembolismului sistemic Pacienþii cu valvulopatii au risc crescut de TES în prezenþa FR. În caz de intoleranþã sau contraindicaþii la aspirinã se pot utiliza alte antiagregante plachetare: dipiridamol 400 mg/zi.0-3. anticoagularea ar trebui sã fie mai intensã cu un INR cuprins între 2. AIT sau alte tipuri de TES. Indicaþii de tratament profilactic al TES Indicaþiile de tratament sunt grupate în trei clase. conform ACC/AHA. la pacienþii cu stenozã mitralã ºi FA în primul an de tratament. Clasa III: existã evidenþã sau consens privind ineficienþa unui tratament sau chiar evidenþa efectelor sale nocive. II a – predominã evidenþa sau opinia în favoarea utilitãþii sau eficacitãþii unui tratament. în pofida riscurilor hemoragice. HTA.c. ticlopidinã 500 mg/zi sau clopidogrel.0-3. Adãugarea unui antiagregant plachetar la AO se justificã prin riscul mare de recidivã de TES. 120 . II b – eficacitatea sau utilitatea unui tratament este mai puþin stabilitã de evidenþã/ opinie.5.b. Pacient cu stenozã mitralã ºi antecedente de TES I 3. V.

Pacienþi > 65 ani cu FA ºi cu HTA. . Accident vascular cerebral ºi contraindicaþie la AO aspirinã 160-325 mg/zi IIa 7. Riscul este însã mediu în caz de insuficienþã mitralã micã-moderatã. în ritm sinusal ºi care evolueazã fãrã complicaþii nu se recomandã tratament antitrombotic profilactic.FA. chiar dacã au etiologie reumatismalã.antecedente de TES. cu excepþia urmãtoarelor situaþii clinice: Clasa de indicaþie 1. Accident ischemic tranzitoriu sub tratament cu aspirinã AO (INR 2.valvulopatii mitrale. Prolapsul de valvã mitralã În prolapsul de valvã mitralã (PVM) nu se recomandã profilaxie antitromboticã pe termen lung. dar este înalt în boala mitralã cu FA.0-3.0) I 5. În insuficienþa mitralã de etiologie reumatismalã strategia terapeuticã de profilaxie a complicaþiilor tromboembolice este similarã cu cea din stenoza mitralã. Eficacitatea tratamentului anticoagulant în EI asociatã cu TES este neclarã ºi incertã. PVS asociat cu accident ischemic tranzitoriu – aspirinã 160-325 mg/zi I 2. insuficienþã cardiacã) .0-3.0) IIa 6. indicaþiile de profilaxie ale TES se vor face în funcþie de etiologia valvulopatiei. Tratamentul cu AO este indicat în situaþia în care afectarea valvelor aortice se asociazã cu: . Pacienþi < 65 ani cu FA ºi fãrã FR (HTA.0-3. .0) I 4. În decizia terapeuticã trebuie sã fie luaþi în consideraþie ºi alþi factori 121 .AO (INR 2. chiar dacã predominã insuficienþa mitralã. insuficienþã cardiacã . PVM asociat cu accident vascular cerebral ischemic – AO (INR 2.aspirinã 160-325 mg/zi I 3. Pacienþi în ritm sinusal cu PVM ºi risc înalt de TES (criterii ecocardiografice) – aspirinã 160-325 mg/zi IIb Endocardita infecþioasã pe valve native (EI) În endocardita infecþioasã (EI) pe valve native. Valvulopatiile aortice Tratamentul profilactic pe termen lung cu anticoagulante orale nu este recomandat în valvulopatiile aortice pure.Insuficienþa mitralã reumatismalã Datoritã diversitãþii circumstanþelor clinice care se asociazã cu insuficienþa mitralã.

riscul cel mai mare îl au protezele în poziþie tricuspidã. În cazul purtãtorilor de proteze mecanice tratamentul anticoagulant se face pe termen lung.Tipul de protezã influenþeazã riscul de TES: valvele din generaþia I (valvele cu bilã) au cel mai mare risc în raport cu valvele din generaþia II (valvele monodisc) ºi mai ales faþã de valvele din generaþia a III-a (valvele cu douã hemidiscuri).asociaþi: FA.riscul TES creºte cu cât numãrul protezelor creºte.Valvele mecanice au risc crescut de TES faþã de valvele biologice. Alþi FR sunt dependenþi de caracteristicile valvei artificiale ºi de pacient. PROFILAXIA ANTITROMBOTICÃ ÎN PROTEZELE VALVULARE Purtãtorii de proteze valvulare au un risc crescut de complicaþii tromboembolice. nivelul de anticoagulare în majoritatea studiilor nu a fost exprimat prin INR ºi astfel studiile nu au putut fi comparate. tratamentul anticoagulant este de luat în consideraþie.8 ori mai frecvent faþã de pacienþii trataþi cu AO de tip cumarinic. în cazul unor fenomene ischemice severe. mãrimea vegetaþiilor ºi mai ales eficacitatea tratamentului antibiotic în controlul bolii.protezele în poziþie mitralã au risc crescut de TES faþã de protezele aortice. Factori de risc ai TES Un important factor de risc al TES la protezaþii valvulari îl reprezintã timpul. evidenþierea trombusului în AS.Poziþia ºi numãrul valvelor: . Factori dependenþi de pacient . Protezele biologice necesitã un tratament anticoagulant numai în primele trei luni dupã implantare. Anticoagularea cu AO este eficientã la un INR de 2. deoarece studiile au cuprins un numãr mic de pacienþi. .0.0-3. VI.6 ori mai mare la pacienþii cu proteze mecanice fãrã tratament anticoagulant. care nu este calcar sau în situaþiile în care se asociazã FA.Design-ul ºi materialele care alcãtuiesc proteza. . VI. în sensul unei creºteri cumulative a riscului tromboembolic direct proporþional cu timpul scurs de la operaþie. Factori de risc legaþi de tipul de protezã . 122 . În studii nerandomizate riscul TES este de 5. Tratamentul antibiotic este esenþial pentru reducerea riscului embolic. Calcificarea de inel mitral Tratamentul anticoagulant se recomandã în calcificarea de inel mitral asociat cu TES.a. de excepþie. Nivelul optim de anticoagulare este în parte dificil de apreciat din datele din literaturã. . La pacienþii cu proteze mecanice trataþi numai cu antiagregante plachetare TES este de 4.

de aceea se recomandã o anticoagulare medie cu AO (INR 2. Unii autori recomandã acelaºi nivel al anticoagulãrii (INR 2. .5-3.5-3.Valve cu douã hemidiscuri: INR 2.5-3.5-3. INR 2.FA paroxisticã sau cronicã.5123 .0 8. INR 2. Valve mecanice în poziþie mitralã: AO..5-4. Valve mecanice în poziþie aorticã cu FR: AO. Pacienþi cu proteze mecanice la care se administreazã numai aspirinã Pentru protezele mecanice de tip St-Jude sau Medtronic-Hall în poziþie aorticã ºi în absenþa FR embolici se recomandã un nivel scãzut de anticoagulare. Profilaxia antitromboticã la pacienþii cu proteze mecanice Anticoagularea oralã pentru profilaxia TES este mai intensã la pacienþii purtãtori de proteze mecanice decât la pacienþii cu valvulopatii reumatismale.Momentul intervenþiei chirurgicale. . TES în antecedente. Pacienþi cu proteze mecanice la care nu se administreazã AO 9. Indicaþiile profilaxiei antitrombotice în protezele mecanice Clasa de indicaþie I I I I I IIa IIa IIb III III * FR pentru TES sunt FA.b.0-3.5-3. .0-3. fãrã FR*: AO .0-3. cu un INR cuprins între 2. . tendinþa actualã este ca intervenþia chirurgicalã sã se facã mai precoce în evoluþia bolii. cu un nivel de anticoagulare exprimat prin INR cuprins între 2.0 . În situaþia în care laboratoarele nu pot determina gradul de anticoagulare prin INR se va urmãri timpul Quick (indicat sã fie de 2-2.5 3. Valve mecanice în poziþie aorticã.Alte tipuri de valve (cu monodisc sau bilã): INR 2.5 ori mai mare faþã de valoarea martorului) ºi/sau concentraþia de protrombinã (cuprinsã între 25-30%). Protezele mecanice situate în poziþie mitralã au un risc mai mare de accidente embolice. 1.5 4. INR 3. La pacienþii cu proteze mecanice ºi FR tromboembolici se recomandã asocierea la AO (INR 2. Asocierea aspirinei 80-100 mg/zi 6.5 7. În intoleranþa la aspirinã.5 2.0-3. INR 2.Disfuncþia ventricularã stângã (FE<30%).5 5.5) a aspirinei în doza de 80-100 mg/zi.Dilatarea AS peste 50-55 mm în prezenþa ritmului sinusal. la pacienþi cu risc crescut: AO. Proteze aortice cu bilã în poziþie aorticã în absenþa FR: AO.0. disfuncþia severã a ventriculului stâng (FE<30%) ºi stãrile de hipercoagulabilitate.5-3. VI. INR 2.Antecedentele de TES.0) chiar în tipul de proteze Starr în poziþie aorticã în absenþa FR.5. În primele 3 luni postoperator: AO.

5-3. Indiferent de tipul de protezã implantatã tratamentul antitrombotic poate fi modificat dacã se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant corect condus. VI. Dupã trei luni de la implantarea protezelor biologice tratamentul cu anticoagulante cumarinice este indicat a fi continuat numai la pacienþii cu FR tromboembolici: FA. disfuncþia severã a ventriculului stâng (FE<30%) ºi stãrile de hipercoagulabilitate.5-4. în timp ce efectul antiagregant plachetar este independent de doza ce depãºeºte 80 mg/zi. chiar cu riscul accidentelor hemoragice (mai ales dacã proteza mitralã este cu bilã). Aspirina în asociere cu AO este recomandatã în doze mici. unii autori.5). deoarece riscul tromboembolic este crescut în aceastã perioadã.0.5.5-3. TES în antecedente. 2. anticoagulare oralã iniþial cu INR 2. Dupã trei luni postoperator în prezenþa FR: AO . Profilaxia antitromboticã la pacienþii cu proteze biologice Indicaþiile profilaxiei antitrombotice pentru protezele biologice 1.5-3. deoarece riscul hemoragic este dependent de dozã. Dupã trei luni postoperator în absenþa FR*: aspirinã 80-100 mg/zi 3. III Tratamentul cu anticoagulante cumarinice este indicat doar în primele 3 luni dupã implantarea protezelor biologice. în absenþa FR.5. insuficienþã ventricularã stângã sistolicã (FE<30%) sau stãri de hipercoagulabilitate.0-3.5 → creºterea dozei de AO pentru un INR 3. Unii autori au opinii divergente ºi considerã suficientã o profilaxie antitromboticã numai cu aspirinã chiar în primele trei luni dupã intervenþia chirurgicalã în cazul protezelor biologice situate în poziþie aorticã. Pacienþi cu bioproteze la care nu se administreazã AO sau aspirinã Clasa de indicaþie I I I * FR pentru TES sunt FA. 124 .0-3.3.valvã în poziþie aorticã .INR 2.5-3. când riscul embolic este maxim ºi dacã riscul de sângerare postoperator nu este important. mai ales cei din ºcoala francezã. 4. cu un INR cuprins între 3. .5 2.5-4. recomandã intensificarea tratamentului anticoagulant. de 80-100 mg/zi. Unii autori recomandã tratament cu heparinã în primele zile postoperator. anticoagulare oralã iniþial cu INR 2. dupã cum urmeazã: 1.5. În contraindicaþii sau intoleranþã la aspirinã. iniþial AO fãrã aspirinã → se adaugã aspirinã 80-100 mg/zi la AO cu acelaºi INR ca înainte de TES.0 → creºterea dozei de AO pentru un INR 2.INR 2.valvã în poziþie mitralã . TES în antecedente. 3. La pacienþii cu proteze mecanice mitrale ºi FR prezenþi se recomandã asocierea aspirinei (80-100 mg/zi) pentru profilaxia TES.b. În primele trei luni postoperator: AO – INR 2.5.

W. Hylek E. Ed. et al. 337:447-452. 4. et al. BIBLIOGRAFIE SELECTIVÃ 1. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. 114: (suppl S)579S-589S. anticoagulation and stroke. 1 14:4895-5105. Am. 347:561-8. Apetrei. 25-52. Valvular heart disease and prosthetic heart valves. A comparison of low molecular weight heparin with unfractioned heparin for unstable coronary artery disease. Arch. 6. Topol E J (editor). Ezekowitz M. Hirsh J. 89:1449-1468. et al. 3. Prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Hirsh J. Anticoagulants and their use in acute coronary syndromes. 98:1940-1984. Analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with non-rheumatic atrial fibrillation. Guide to anticoagulant therapy. clinical effectiveness and optimal therapeutical range. 1996. N. In: Textbook of Interventional Cardiology. 5. J Med. Clinics. Med. J Cardiol. FRISC Study Group. E. Chest 1998. Cardiol. Med. Arch. et al. În: Actualitãþi în cardiologie.. Thrombosis in the cardiac chambers: ventricular dysfunction in atrial fibrillation.A. et al (eds). Medicalã Amaltea 1998. 154:1449-1457. L. 10. 77:1145-8. 1996. 77(3):38A-44A.J. Cohen M. Lancet 1996. et al.D. Heparin and low molecular weight heparin: mechanisms of action. Chest 1998. 1996. Circulation 1994. Intern. 1 1. Engl.. Morley J. N.H. 13. 1996. Part 1: Heparin.W. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials.S. Verstraete M. Petersen P.. J Med 1997. 125 .M. 114:4455-4695. et al. 89:1469-1480. Gherasim. Engl. iniþial AO plus aspirinã → se creºte aspirina la 160-325 mg/zi (când creºterea AO nu a avut efect). Hirsh J. Chesebro J. 16..B. (eds) Lippincot-Raven 1998. Atrial Fibrillation Investigators. 15. dosing considerations.. Fuster V. 14:537-542. Lensing A. 155:601-607. Verstraete M. 3rd ed. monitoring. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. 335:540-546. Probleme actuale în tratamentul fibrilaþiei atriale. 1994. Part 2: Oral anticoagulants. J Cardiol. 12. Fragmin during instability in coronary artery disease. 14. et al. Halperin J. Fuster V. 17. Hirsh J. Guide to anticoagulant therapy. et al. pharmacokinetics. 8. 9. Gherasim L. Laupacis A. efficacy and safety. Saunders 1999. Guidelines for the management of patients with valvular heart disease. 2. In: Cardiovascular thrombosis. Chest 1998. Cohen I. Glick A. Circulation 1998. 5. aspirinã 80-100 mg/zi → aspirinã 160-325 mg/zi ºi/sau AO (INR 2-3). Lippincot Raven 1998. Am. 1995. et al. Circulation 1994. 18. Moliterno D. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q wave Coronary Events Study Group. 7.L. Reduction of reinfarction and angina with use of low molecular weight heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Intern. Oral anticoagulants: mechanism of action. Fuster V. In: Cardiovascular Thrombosis. Atrial fibrillation.4.

20.. In: Hurst's: The Heart. Weitz J. Circulation 1996. 1997. Wayne Alexander R. J Med.N.. Mal.C. Engl. McGraw-Hill 1998: 1501-1552. N. 337(10):688-699. et al. 114 (suppl S):590S-601S. J Med. Fuster V. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic valves.D. 126 . Schlant R. New. et al. Management of patients with atrial fibrillation: a statement of health care professionals from the Subcommittee on Electrocardiography and Electrophysiology American Heart Association. 25. 1997.19. 24. Arch. Chest 1998. 22. 90(9):1289-1305.. A Comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. Antithrombotic therapy in valvular heart disease. Coeur. Prystowsky E. Recommendation de la Societé Française de Cardiologie concernant les indications et la surveillance du traitement anticoagulant oral.I. 1997. Fuster V. Sahen D. Drug therapy: low-molecular-weight heparins. Thrombogenesis and antithrombotic therapy.. Verstraete M. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. Stein P. 21. 337:11 18-1123. Chest 1998. (eds). 114 (suppl S):602S-610S. Vaiss. 23. Engl. 93:1262-1277. et al. 9th ed.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful