ENERO 2012

SEBBM DIVULGACIN LA CIENCIA AL ALCANCE DE LA MANO

Modificaciones postraduccionales de protenas: mecanismos clave en el control de su actividad
M Dolores Prez-Sala Gozalo Centro de Investigaciones Biolgicas (CIB), CSIC. Biografa
M Dolores Prez-Sala Gozalo se licenci en Medicina y Ciruga en la Universidad de Extremadura y posteriormente realiz la Tesis Doctoral en el Centro de Investigaciones Biolgicas (CIB) del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas. Obtuvo el doctorado por la Universidad Complutense de Madrid en 1987. A continuacin realiz una estancia postdoctoral en Harvard Medical School, Boston, USA, donde desarroll su trabajo sobre la modificacin postraduccional de protenas por isoprenilacin y metilacin y el diseo y aplicaciones de inhibidores de estos procesos. A su regreso a Espaa continu investigando en esta lnea en el contexto de la fisiopatologa cardiovascular y la inflamacin. Actualmente M Dolores Prez-Sala es investigadora cientfica en el CIB y el trabajo de su grupo se centra en el estudio de la modificacin de protenas en el contexto de procesos inflamatorios y oncognicos, y en su posible modulacin con fines teraputicos.
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Resumen Las protenas son las efectoras de muchas funciones celulares. Las modificaciones postraduccionales de las protenas inducen una gran variedad de cambios estructurales y funcionales y constituyen un mecanismo esencial de regulacin de su actividad biolgica. El conocimiento de estas modificaciones es clave para comprender la biologa celular, el mecanismo de accin de muchos frmacos y para disear nuevas estrategias teraputicas. Summary Proteins are mechanical effectors of cellular functions. Their posttranslational modification achieves the generation of a plethora of structurally and functionally different species that play varied roles in cellular physiology and pathophysiology. Knowledge of protein posttranslational modification is essential for the understanding of cell biology, the mechanisms of drug action and the design of novel therapeutic strategies. Las protenas son estructuras formadas por cadenas de aminocidos, ordenados en una secuencia precisa, que adoptan una conformacin tridimensional determinada pero flexible. Las protenas pueden compararse con dispositivos mecnicos que pueden ejecutar diversas funciones, desde proporcionar a la clula su soporte estructural en el caso de las protenas del citoesqueleto, a

favorecer reacciones qumicas en el caso de las enzimas, controlar el trfico intracelular y el flujo de sustancias entre la clula y el exterior o regular la expresin de los genes. Los genes que integran el genoma humano codifican un amplio nmero de protenas diferentes que puede aproximarse a las cien mil. Sin embargo, las protenas pueden sufrir numerosas modificaciones qumicas en su estructura que tienen importantes efectos moduladores y pueden conllevar el encendido o apagado de su funcin biolgica, alterar su localizacin celular, su capacidad para interaccionar con otras protenas o determinar que la protena debe ser degradada. Estas modificaciones que ocurren en las protenas una vez sintetizadas se denominan modificaciones postraduccionales y pueden tener lugar mediante mecanismos enzimticos o no enzimticos. La naturaleza de estas modificaciones puede ser muy variada. Las protenas pueden sufrir oxidaciones, glicosilaciones o unin de azcares, acetilaciones, roturas de su cadena o protelisis, unin de molculas lipdicas, fosforilaciones, unin covalente de otras protenas pequeas como la ubiquitina, etc. Si tenemos en cuenta estas transformaciones, la variedad de estructuras y funciones de las protenas aumenta hasta dar lugar a ms de un milln de especies diferentes que pueden desempear distintas funciones en las clulas. Los procesos fisiopatolgicos proporcionan diversos ejemplos de

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cmo la modificacin postraduccional de protenas puede contribuir a la regulacin de las respuestas celulares. Durante los procesos inflamatorios, que en definitiva son respuestas de defensa del organismo ante agresiones, un complicado conjunto de modificaciones contribuye a favorecer la inflamacin en los primeros momentos, en los que es necesario responder a un dao tisular o eliminar agentes patgenos. Sin embargo, en fases ms avanzadas se producen molculas que se unen a ciertas protenas y alteran su funcin para conseguir que la inflamacin se atene y, finalmente, se resuelva. En concreto, durante esta fase de resolucin se producen determinadas modificaciones no enzimticas que inactivan factores de transcripcin proinflamatorios y al mismo tiempo activan protenas citoprotectoras (1). El estudio de estas modificaciones de protenas implicadas en los mecanismos de defensa de la propia clula puede desvelar estrategias que podemos tratar de imitar mediante abordajes farmacolgicos para conseguir efectos teraputicos. La fosforilacin de protenas mediada por protena quinasas es una modificacin postraduccional con gran importancia reguladora. Es responsable, en muchos casos, de la activacin de protenas en cascada, lo que conlleva la amplificacin de la seal y su transmisin entre compartimentos distantes de la clula. Muchas de los estmulos que modulan el crecimiento o la muerte celular lo hacen a travs de la regulacin de la fosforilacin de protenas. El conocimiento detallado de algunos de estos mecanismos ha llevado al diseo de compuestos que, como en el caso de diversos inhibidores de protena quinasas, se emplean para bloquear la proliferacin de las clulas en terapia antitumoral o se encuentran en fase experimental con este fin. Entre las modificaciones lipdicas de protenas se encuentra la conocida como isoprenilacin, que por lo general facilita la asociacin de las protenas con las membranas celulares y favorece que ejerzan su funcin en compartimentos celulares especficos (2). Esta localizacin y compartimentacin es importante ya que alteraciones en el proceso normal de isoprenilacin de algunas protenas pueden conducir a graves enfermedades (3). Por otra parte, se ha desvelado que el mecanismo de accin de algunos frmacos implica la interferencia con algunas modificaciones postraduccionales. Quiz uno de los ejemplos mejor conocidos sea el de las estatinas, que se emplean para reducir los niveles de colesterol, pero que tambin inhiben la isoprenilacin de protenas, lo cual conlleva efectos beneficiosos sobre la funcin cardiovascular (4). En otros casos, la modificacin de protenas juega un papel clave en los mecanismos de determinadas reacciones adversas a frmacos. En concreto, ciertos frmacos o los productos de su metabolismo, son especies reactivas capaces de unirse covalentemente a diversas protenas y alterar su funcin, produciendo toxicidad celular. Desde el punto de vista experimental, los avances tcnicos en protemica y espectrometra de masas hacen posible una caracterizacin cada vez ms detallada del complejo panorama de las modificaciones postraduccionales de protenas y de sus alteraciones en procesos patolgicos (5). Por ello, es previsible que en los prximos aos se produzcan importantes avances en el conocimiento de estos sofisticados mecanismos mediante los cuales las clulas controlan el funcionamiento de la maquinaria proteica. Estos avances sern fundamentales para poder disear nuevos abordajes teraputicos que persigan modular las modificaciones postraduccionales y con ello la funcin de protenas importantes en los procesos fisiopatolgicos.

Modificacin postraduccional y localizacin intracelular de protenas. La localizacin de ciertas protenas (verde) en la membrana de vesculas intracelulares (teidas en rojo) depende de sus modificaciones postraduccionales, en este caso isoprenilacin. Imagen modificada de (2).

Referencias 1. Dez-Dacal B, Prez-Sala D. Antiinflammatory prostanoids: Focus on the interactions between electrophile signalling and resolution of inflammation. The Scientific World Journal, 2010; 10: 655-75. 2. Prez-Sala D, Boya P, Ramos I, Herrera M, Stamatakis K. The Cterminal sequence of RhoB directs protein degradation through an endo-lysosomal pathway. PLoS ONE, 2009; 4(12): e8117. 3. Prez-Sala D. Protein isoprenylation in biology and disease: General overview and perspectives from studies with genetically engineered animals. Front Biosci, 2007; 12: 4456-72. 4. Rikitake Y,Liao JK. Rho GTPases, statins, and nitric oxide. Circ Res, 2005; 97: 1232-5. 5. Walther TC,Mann M. Mass spectrometry-based proteomics in cell biology. J Cell Biol, 2010; 190: 491-500.

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