You are on page 1of 8

Interaksi Obat-Reseptor

Apakah reseptor itu? Secara tradisional dimodelkan sebagai Kunci dan Anak Kunci
Kunci Permukaan Reseptor Anak Kunci Obat atau Ligand

Interaksi Obat-Reseptor
Reseptor cairan, permukaan atau kantong yg fleksibel
Struktur 3-D nya dapat berubah setelah berikatan dgn ligan Sebagian besar reseptor merupakan tempat ikatan ligan alami Bagian kecil atau permukaan suatu makromolekul
Meliputi : Enzim, komponene membran sel, protein intrasel atau asam nukleat, antibodi, DNA, RNA

Drug

Receptor

Ikatan Ligan Reseptor perubahan struktur Diikuti perubahan fungsi

Interaksi Obat-Reseptor
Reseptor : molekul bisa larut
Dapat disolasi dan dimurnikan bila overexpressed Gen dimasukkan dalam mikroorganisme
Overproduksi protein Molekul reseptor terikat membran jauh lebih sulit dipisahkan

Kromatografi Afinitas

Overexpression dapat menghasilkan sejumlah besar kopi reseptor Membran kemudian dipotong2 kecil (mis. Ultrasonication) Kromatografi afinitas
Ligan diikatkan secara kovalen pada suatu fase padat (Agarose) Fragmen membran dengan reseptor terikat pada fase padat Cuci, cuci, cuci Reseptor dilepaskan dari fase padat dengan ligan alami

Konformasi Reseptor

Interaksi Obat-Reseptor
Obat dapat terikat secara reversibel & ireversibel pada reseptor: 1. Irreversible : terikat secara kovalen dgn sisi aktif reseptor
Penghambatan irreversible langsung pada sisi aktif Senyaw Anticancer seperti senyawa pengalkilasi Inhibitor enzimseperti MAOI (monoamine oksidase inhibitor) tranylcyproamine Senyawa antibacterial seperti inhibitor beta-lactamase

Augmentin component - Potassium Clavulanate

OH O
Beta-lactamase OH O N

H
CO2-K+

H+

Biasa disebut: suicide substrates

Interaksi Obat-Reseptor
2. Kompleks Reversible obat-reseptor Paling diinginkan Obat dapat diekskresi
Membutuhkan interaksi obat-receptor yang cenderung lemah Jika ada bersama-sama membentuk interaksi yang stabil
Ikatan hidrogen : 1 - 7 kkal---protein dan DNA Ikatan Ionik: 5 - 10 kkal Ikatan Ion-dipol: hingga 7 kkal Ikatan Dipole-dipole : 1 - 7 kkal Van der walls: 0.5 - 1 kkal Ikatan hidrofobik:1 kkal

Interaksi Obat-Reseptor
Agonis atau stimulan
Menimbulkan respon yang diinginkan Mempunyai aktivitas Intrinsik

Antagonis
Menurunkan / mencegah respon

Jika suatu molekul punya masing-masing interaksi di atas, maka total energi : 9.5 - 33 kkal Ikatan kovalen berkisar 40-140 kkal

Respon : merupakan fungsi jumlah reseptor yang diduduki.

Interaksi Obat-Reseptor
Kurva Dosis respon Menyatakan afinitas dan konsentrasi efektif suatu seri analog obat

Teori Obat-Reseptor
Occupancy Theory
Obat dan reseptor berinteraksi satu sama lain Kompleks efek Perubahan konformasi

Struktur obat

mempengaruhi afinitas

Teori Obat-Reseptor

Teori Laju
Aktivitas agonis atau stimulan lebih sebanding dengan laju terbentuknya kompleks obat-receptor dari pada jumlah reseptor yang diduduki Aktivitas agonis merupakan hasil serangkaian asosiasi dan disosiasi obat dan reseptor Sebuah antagonis mempunyai laju asosiasi tinggi tapi laju disosiasi rendah

Teori Lain
1.

Induced-fit Theory

Teori kesesuaian terimbas (Induced-fit) interaksi enzim-substrat


Substrat atau obat berikatan pada reseptor menginduksi perubahan konformasi tiga dimensi dalam makromolekul, memposisikan gugus katalitik dalam posisi yang tepat untuk menghasilkan perubahan kimiawi atau mempengaruhi membran (mis. Pembukaan kanal kalsium)

2.

Teori perturbasi makromolekuler


Molekul kecil berikatan pada makromolekul dan menghasilkan :
1. 2. 3.

Perturbasi konformasi spesifik (Agonist) Perturbasi konformasi non-spesifik (Antagonis) Campuran dalam kesetimbangan antara perubahan spesifik dan non-spesifik (agonis partial atau bersifat antagonistik)

Kenyataanya yang terjadi adalah gabungan dari semua teori di atas

Agonisme
Potensi Relatif
Afinitas Relatif Efikasi Intrinsik

Antagonisme

Efikasi Relatif
Tidak memproduksi respon maksimal di jaringan

Antagonism cont

Drug-Receptor Interactions
Faktor apa yang mempengaruhi pengikatan? Structure Molekuler
Isomerisme Gugus Fungsi Rigiditas

Jarak ikatan peptida = 3.61 angstrom


Obat : Jaran antara gugus fungsi umumnya kelipatan 3.61 Angstrom Perubahan konformasi dalam molekul obat dapat terjadi untuk mengoptimalkan jarak ini

Sifat Stereokimia Obat


1.

Sifat Stereokimia Obat


1.

Isomerisme
A. Isomers Cis and trans dalam ikatan rangkap
Berbeda sifat fisika dan kimianya distribusi dalam sistem biologi berbeda

Isomerisme lanjutan
B.

Isomer konformasi sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara 2 atom
Contoh :

OH HO OH

CH3 H3C CH3 H3C

CH3

HO trans-diethylstibesterol Estrogenic activity cis-diethylstibesterol Only 7% activity of the trans isomer


H

H3C H

Sifat Stereokimia Obat


1.
B.

Sifat Stereokimia Obat


1.

Isomerisme lanjutan
Isomer konformasi sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara 2 atom
Ingat bahwa ini merupakan proses EQUILIBRUM

Isomerisme lanjutan
B.

Isomer konformasi sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara 2 atom Proses EQUILIBRUM menghasilkan FLEKSIBILITAS KONFORMASI FLEKSIBILITAS dapat menyebabkan berbagai model aksi pada reseptor yang berbeda. Contoh : Acetylcholine dapat bekerja pada reseptor muskarinik dan nikotinik Hal ini sering menyebabkan terjadinya EFEK SAMPING karena aktivitas pada tempat kerja yang tidak diinginkan

H3C H H H H CH3 CH3 H H CH3


Anti Lowest energy highest population

H3C H H H H3C H H CH3 HC H 3


eclipsed highest energy lowest population >>>1 in 1000

H3C H CH3 H H H H3C CH3 HH


eclipsed highest energy lowest population 1 in 1000

CH3 H3C H H H H
gauche medium energy 1 of 4 population

H H

H H

CH3 H H H H H
gauche medium energy 1 of 4 population

CH3 H

Intramolecular hydrogen bonding, dipole-dipole interactions and electrostatic forces in molecules can alter this distribution

Sifat Stereokimia Obat


2.

Sifat Stereokimia Obat


2.

Isomerisme Optik
A.

B.

Enantiomers bayangan cermin


All physical properties are identical with the only difference is the direction each rotates plane polarized light

Isomerisme Optik Diastereomers - 2 atau lebih pusat kiral 2n = jumlah diastereomer (n = pusat kiral) Contoh : Efedrin dan Pseudoefedrin

CH3 H NHCH3 OH H HO

CH3 NHCH3 H
MP = 118-120 1 gram/200 mL

O H HO NH2
L-serine

O H OH HO NH2
D-serine

OH
MP = 37-39 1 gram/20 mL

[]D20 = +14.7 (c=10, 1 N HCl) []D20 = -14.7 (c=10, 1 N HCl)


Hanya isomer L yang digunakan dalam sintesis protein Use:

Ephedrine (Erythro)
Hipotensi

Pseudoephedrine (Threo)
Dekongestan

Sifat Stereokimia Obat


Sebagian besar merupakan diastereomer Stereoisomer memberikan berbagai respon berbeda:
Variabiltas Receptor
campuran bermacam pengikatan

Isosterisme dalam pengembangan obat


Apakah isosteris itu Merupakan komponen struktural atau gugus fungsi dari suatu molekul, dimana karakter sterik, elektronik dan solubilitasnya bersifat interchangeable (dapat dipertukarkan) Isosteris sterik alisiklik yang paling sering dieksploitasi:
Univalent atoms and groups
CH3 NH2 OH F Cl CH3 H CH3

Sistem carrier transpor aktif


Molekul kiral, asimetrik, seperti protein, lipid & karbohidrat Pengikatan & transport lebih preferensial pada salah sau diastereomer

Cl

SH

Br

Perbedaan solubilitas dalam lemak & air distribution Enzim metabolik adalah asimetrik

perbedaan

Bivalent atoms and groups


CH2 N H CO2CH2R CO2R O CONHR COSR S

Trivalent atoms and groups


CH N

Satu diastereomer lebih preferensial dimetabolisme Penting bila metabolit merupakan senyawa aktif

Ekskresi
Satu diastereomer lebih prefrens diekskresi drpd yg lain

Isosterisme dalam pengembangan obat


Isosteris sterik siklis yang paling sering dieksploitasi:
N
Benzene Pyridine

Molecular modeling
Awalnya - Ball and Stick Komputer merevolusi perkembangan obat
Mekanika kuantum (tidak banyak digunakan) dan mekanika molekular Energi konformasi minimum Ikatan hidrogen, ikatan ionik, ikatan hidrofobik akan mempengaruhi pengikatan reseptor
Konformasi dengan energi terendah tidak selalu yang paling aktif

S
Thiophene

O
Furan

N H
Pyrrole

S
Cyclopentane Tetrahydrothiophene

O
Tetrahydrofuran

N H
Pyrrolidine

Actual example: H N O O H N O S Cl OH H N O O H N O

Faktor Solvasi biasanya diabaikan

H2N

Kristalografi sinar-X
Apakah kristal match dengan konformasi receptor?
Cl OH

H2N

Cefaclor - Ceclor

Loracarbef - Lorabid

Konformasi X-ray dapat ditentukan dengan NMR high-resolution

Molecular modeling
Berfungsi dengan baik dalam molekul rigid (steroids) Molekul yang sangat fleksible bermasalah Three-Dimensional Databases
Brookhaven Protein Database (1000s of proteins) Other data bases - NIH

Contoh
HIV-protease dan obat yang digunakan untuk terapi and AIDS
Invarase - Saquinovir Crixivan - Indinavir Norvir - Ritonavir

Angiotensin-converting enzyme Monoamine oxidase

You might also like