Eduardo informa

• No podemos recuperar la clase del 24 de marzo, el viernes 17 de abril. • Los siguientes alumnos pueden pasar a donar 50 ml de sangre como voluntariamente se ofrecieron en el departamento el jueves de 9:15 a 9:30: - Luis Eduardo Guerra
– Naim Chourieteh Ranedo

– Raul Escribano Avila
– José Ramón Arevalo Serrano – José María Hernandez Sabariego – Graziella Alvarez Ruiz

APOPTOSIS

Apoptosis
Mientras los filósofos buscan el significado de la vida, los biólogos están más interesados en el significado de la muerte Valerie Fadok
Apoptosis
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Apoptosis fisiológica Defecto Exceso Autoinmunidad Cáncer SIDA Alzheimer .

Apoptosis y patología • Defecto de apoptosis – Neoplasia • linfomas • B-CLL • Exceso de apoptosis – Infección por HIV – Daños por respuesta inmune • Hepatitis virales • Diabetes mellitus tipo 2 – Enfermedad autoinmunne • LES • AR – E. hematológica • Anemia aplásica. – Infección citoprotectora y desarrollo de tumores • EBV – Inmunodeficiencia • hipergammaglobulinemia M – síndromes neurodegenerativos • Alzheimer • Parkinson . • Síndrome mielodisplásicos.

La maquinaria de la muerte celular en humanos 3.4. Sustratos de caspasas 3. Misceláneas .1.4. Apoptosis y filogenia 3.2. Vía intrínseca o mitocondrial 4. Enfermedades autoinmunes 4.4. Fisiopatología de la apoptosis 4. Vías de inducción de apoptosis 3. Inhibidores de caspasas 3.2.1.1.2.3. Cáncer 4.4. Vía extrínseca o de los receptores de muerte 3. Caspasas 3.3. Fases y características de la apoptosis ÍNDICE 2. Infección por HIV 4.1.

1) FASES Y CARACTERÍSTICAS DE LA APOPTOSIS .

Fases de la apoptosis
2. Ejecución 3. Fagocitosis

1. Decisión
Activación de receptores Desequilibrio entre factores inductores e inhibidores Temprana: Activación de proteasas y endonucleasas Intermedia: Fragmentación DNA Detección de fosfatidil Tardía: serina (PS) Emisión de cuerpos apoptóticos

4. Degradación y presentación antígenos

Evita liberación de componentes intracelulares inflamación TGF b

APOPTOSIS vs. NECROSIS
-La apoptosis es un modo de muerte celular
activo y fisiológico en el que la célula ejecuta

el programa de su propia muerte.

- La necrosis es una muerte accidental debida
a un estrés: choque térmico, hipotónico, pH...

Diferencias entre apoptosis y necrosis.

Apoptosis

Necrosis (Oncosis)

Mecanismo

Programada genéticamente Disminuye Se mantiene

Accidental. aumenta Se rompe

Tamaño celular
Membrana. Orgánulos.

Se preservan
Temprana
fragmentos oligonucleosomales

Se desintegran
tardía
fragmentos grandes

Fragmentación del DNA

Fragmentación celular

En cuerpos apoptóticos rodeados por membrana Son reconocidos y fagocitados

Los contenidos de los orgánulos . se liberan Inducen inflamación local.

Restos celulares

CARACTERÍSTICAS DE LA APOPTOSIS .

Consecuencias de la apoptosis La célula se fragmenta en cuerpos apoptóticos con PS en la cara exterior de su membrana Las células fagocíticas: • Reconocen PS y fagocitan los cuerpos apoptóticos • Al fagocitarlos producen mediadores antiinflamatorios .

Permite muerte celular sin inflamación 3.Consecuencias de la apoptosis 1. La apoptosis permite la muerte celular sin provocar daño a las células adyacentes . Se impide la liberación de los contenidos celulares al espacio extracelular 2.

2) APOPTOSIS Y FILOGENIA .

Vertebrados . Apoptosis y filogenia 2.3.2. Caenorhabditis elegans 2.2.1. Drosophila melanogaster 2.

3) MAQUINARIA DE LA MUERTE CELULAR EN HUMANOS .

2.1. Caspasas 3.1. Vía intrínseca .3.4. Maquinaria de la muerte celular en humanos 3. Inhibidores de caspasas 3. Sustratos de caspasas 3.4. Vías de inducción de apoptosis 3.3. Vía extrínseca 3.4.2.

CASPASAS .1.3.

Son cistein proteasas específicas de aspartato (caspase) .CASPASAS . Prodominio terminal 2.Se expresan como proenzimas (zimógenos) . C-terminal que es la subunidad pequeña (p10) Asp Asp Prodominio terminal Subunidad larga (p20) Subunidad pequeña (p10) .Presentan 3 dominios: 1. Subunidad larga (p20) que contiene el centro activo 3.

ACTIVACIÓN DE CASPASAS Asp Asp Caspasa iniciadora Caspasa activa .

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE CASPASAS 1. Activación por otra caspasa 2. Activación inducida por proximidad 3. Asociación con una subunidad reguladora .

.Caspasas –3. ACTIVACIÓN POR OTRAS CASPASAS .Amplificación e integración de señales .1.Activación de una caspasa por otra previamente activada: cascada de caspasas . -6.Caspasas con prodominio corto: Caspasas efectoras . -7.

1. ACTIVACIÓN POR OTRAS CASPASAS .

Caspasa -8. ACTIVACIÓN INDUCIDA POR PROXIMIDAD . .Activación de una caspasa por proximidad: Trimerización de receptores que reclutan caspasas y se procesan mutuamente. .2.Implicada en vía extrínseca (CD95).Caspasas con prodominio largo: Caspasas iniciadoras. . .

2. ACTIVACIÓN INDUCIDA POR PROXIMIDAD .

.Implicada en vía intrínseca o mitocondrial. .No se activa por proteolisis sino por cambio conformacional.Caspasas con prodominio largo: Caspasas iniciadoras.Caspasa -9.3. . ASOCIACIÓN CON UNA SUBUNIDAD REGULADORA .Activación de una caspasa a través de un cofactor. . . Cofactor: Apaf-1. Citocromo c.

3. ASOCIACIÓN CON UNA SUBUNIDAD REGULADORA Apoptosoma .

3. SUSTRATOS DE CASPASAS .2.

- Estas 3 caspasas ejecutoras causan el fenotipo apoptótico: 1) Fragmentación de DNA 2) Alteraciones de la membrana plasmática 3) Translocación PS .SUSTRATOS DE CASPASAS La caspasa-3 es la última responsable de los efectos apoptóticos junto con las caspasas -6 y –7.

iCAD CAD Caspasa-3 .1) FRAGMENTACIÓN DEL DNA La caspasa-3 actúa sobre el complejo DNasa activado por caspasa (CAD) y sobre su inhibidor. iCAD.

3.3. INHIBIDORES DE CASPASAS .

INHIBIDORES DE CASPASAS Proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP). - Se identificaron en baculovirus. Hay al menos 8 en mamíferos: X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) c-IAP1 c-IAP2 IAP neuronal Survivina .Livina (livin) . .BRUCE - Todos inhiben caspasa –3 y –7 activa y procaspasa-9.

2. 3. Dominio repetido IAP de baculovirus (BIR) por el q el IAP se une e inhibe a las caspasas.INHIBIDORES DE CASPASAS Frenan la apoptosis por inhibición. Entre 1-4 dominios BIR. Dominio RING q actúa como una ligasa de ubiquitina: degradación del IAP y de cualquier caspasa unida a él. c-IAP1 y c-IAP2 . unión y degradación: 1. Dominio CARD: regulación directa o indirecta del procesamiento de las caspasas.

INHIBIDORES DE CASPASAS RING BIR3 BIR2 BIR1 XIAP CARD RING BIR3 BIR2 BIR1 c-IAP1 c-IAP2 .

el viernes 17 de abril.Eduardo informa • No podemos recuperar la clase del 24 de marzo. • Los siguientes alumnos pueden pasar a donar 50 ml de sangre como voluntariamente se ofrecieron en el departamento el jueves de 9:15 a 9:30: .Luis Eduardo Guerra – Naim Chourieteh Ranedo – Raul Escribano Avila – José Ramón Arevalo Serrano – José María Hernandez Sabariego – Graziella Alvarez Ruiz .

3.4) VÍAS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS .

1.2.3.4. Vía intrínseca o vía de la mitocondria . Vía extrínseca o vía de los receptores de muerte 3.4) VÍAS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS Existen dos vías de inducción de apoptosis: 3.4.

4. TRAIL.. Tb DR3.3. TNFR2. . VÍA EXTRÍNSECA . deathinduced signalling domain) . . Receptores de la familia de TNFR: CD95.Requiere trimerización para la transducción de la señal. TNFR1.A través de receptores superficiales: receptores de muerte.1..Al receptor activado se le asocia un complejo de proteínas: dominio de señalización inductor de muerte (DISC.

El adaptador FADD se une a través de su dominio de muerte (DD) al dominio de muerte del receptor activado 2.DISC 1. FLICE-inhibitory protein). . FADD contiene un dominio efector de muerte (DED) que por homología atrae procaspasa-8 o FLICE que se activa. Inhibición debida a proteínas con dos dominios DED: proteína inhibidora de FLICE (FLIP. 3.

CD95L CD95 DD DISC Procaspasa-8 DED FADD c-FLIP Caspasa-8 Bid Caspasa-3 .

3.4.1. VÍA EXTRÍNSECA
FasL Fas
MORT/FAAD caspasa 8
caspasa-7 Bid caspasa-3 Vía mitocondrial

caspasa-6 Deshidratación citoplásmica
Externalización Formación Fragmentación Hidrólisis Fragmentación de cuerpos de PS DNA nuclear apoptóticos de NuMA Condensación Cambios apoptóticos Cambios apoptóticos cromatina

extranucleares

nucleares

3.4.2. VÍA INTRÍNSECA
- La regulación de la apoptosis en esta vía es debida a la familia de Bcl-2. - Bcl-2 fue descubierto como un proto-oncogén en el linfoma folicular de células B y es homólogo a ced-9. - Existen 19 miembros que se dividen en tres grupos.

- Cada miembro posee al menos uno de los cuatro motivos conservados denominados dominios de homología con Bcl-2 (BH): BH1-BH4.

FAMILIA DE Bcl-2
1. Grupo I: - Actividad anti-apoptótica - Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w... - 4 motivos BH: BH1-BH4 - Cola hidrofóbica en el C-terminal 2. Grupo II: - Actividad pro-apoptótica - Bax, Bak, Bok... - Carecen de BH4 3. Grupo III: - Actividad pro-apoptótica - Bid, Bik, Bad, Bim... - Sólo poseen el dominio BH3 - Pueden o no tener región transmembrana

CONTROL DE LA APOPTOSIS POR LA FAMILIA DE Bcl-2 . .Los miembros de la familia de Bcl-2 intentan bloquear el siguiente movimiento de otro.Se forman heterodímeros de miembros pro y anti-apoptóticos neutralizándose Gradiente pro-apoptóticos Gradiente Anti-apoptóticos .Algunos homodimerizan .

Smac/DIABLO (second mitochondria-derived activator of caspases/direct IAP-binding protein with low pI): es una proteína que inhibe IAPs secuestrándolas.MITOCONDRIA: CENTRO DE LA MUERTE CELULAR La mitocondria no es sólo la central productora de energía de la célula. . también es un arsenal pues secuestra un potente combinado de proteínas pro-apoptóticas: 1. Citocromo c: Componente junto con Apaf-1 y caspasa 9del apoptosoma 2.

Daño genotóxico Bcl-2 Apaf-1 p53 Bax citocromo c Procaspasa-9 Procaspasa-3 Smac/DIABLO IAPs caspasa-3 Apoptosoma .

INTEGRACIÓN DE LAS DOS VÍAS .

Enfermedades autoinmunes 4.FISIOPATOLOGÍA DE LA APOPTOSIS 1. Misceláneas . Infección por HIV 3. Cáncer 2.

APOPTOSIS Y CÁNCER • Alteraciones en sólo tres genes claves en la regulación de la proliferación celular. .1. con lo que el tumor es capaz de adaptarse a las agresiones del sistema inmune y fármacos antitumorales. la resistencia a la apoptosis (el primero) y la inmortalización celular (reparación de los telómeros) pueden convertir una célula normal en una célula tumoral • Clonalidad del tumor? • La inestabilidad genética de las células tumorales permite la evolución intratumoral  el tumor está formado por una mezcla de células genéticamente heterogéneaspermite que algunas células del tumor sobrevivan a las presiones evolutivas de su entorno.

APOPTOSIS Y CÁNCER • Los tejidos de los mamíferos tienen un interés vital en eliminar células transformadas y disfuncionales  evolución de distintos programas de muerte: apoptosis.1. autofagia y necrosis • La apoptosis el más fisiológico • Su desregulación puede resultar en desarrollo de cáncer y en su progresión .

1. APOPTOSIS Y CÁNCER • En la pasada década se han realizado avances sustanciales en el campo de la terapia basada en la apoptosis • Esta primera generación intentó: – – – – Aproximaciones ineficientes de expresión génica Proteínas recombinantes Péptidos Y fármacos no selectivos • Limitada aplicación clínica: – – – – Inestabilidad inherente Carencia de especificidad Solubilidad limitada Baja permeabilidad celular .

• Compuestos derivados de proteínas han sido sustituidos por pequeñas moléculas orgánicas o sus características peptídicas han sido minorizadas • La terapia antisentido es altamente específica y se están solventando su baja estabilidad. APOPTOSIS Y CÁNCER • Actualmente. su ineficiente transporte celular y sus efectos tóxicosquímica de oligonucleótidos mejorada .1. primera generación de péptidos prototípicos y fármacos antisentido.

IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) 4. TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) 3. Restauración de la función supresora de tumor de p53 . Activación de caspasas específicas del tumor 3. Proteínas de la familia de BCL-2 5.1. CD95-CD95L 2. APOPTOSIS Y CÁNCER Dianas de las terapias 1. FLIP (FLICE-Like Inhibitory Protein) 2. Receptores de muerte 1.

vía) • Los ensayos de Fase II determinan si un cierto tipo de cáncer responde a un nuevo tratamiento (eficacia.• Los ensayos de Fase I determinan la seguridad de un nuevo tratamiento (dosificación.efectos 2º) • Los ensayos de Fase III estudian si un nuevo tratamiento es mejor que el tratamiento estándar o habitual • Los ensayos de Fase IV obtienen más información sobre un nuevo tratamiento cuyo uso ya ha sido aprobado en pacientes Fases de los ensayos clínicos .

• Anticuerpos anti-CD95 inyectados en ratónmuerte rápida del animal debida a toxicidad masiva en el hígado.1. • Similares resultados con CD95L o TNF • No se pueden usar en terapia . CD95-CD95L • La muerte inducida por la señalización a través de los receptores de muerte es rapidísima (en pocas horas) y devastadora.1. Receptores de muerte. 1.

DR) que desencadenan apoptosis. DR4. DcR1. DR5 – Receptores señuelo (decoy receptors. DcR) que inhiben esta vía. TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) • TRIAL se identificó y clonó basándose en su homología con el dominio extracelular del CD95L • Miembro de la superfamilia del TNF.1. Forma homotrímeros que se entrecruzan en la superficie celular • Se une a dos tipos de receptores: – Receptores de muerte (death receptors.2. DcR2 .

estudios preliminares muestran la ausencia de efectos adversos.2. TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) • Mata células tumorales específicamente y deja los tejidos normales aparentemente ilesos.1. Peligroso en pacientes con inflamación hepática pues linfocitos y macrófagos intrahepáticos expresan FasL que sinergiza con en tratamiento con TRIAL y promueve muerte de hepatocitos que expresan CD95letal . Más investigado actualmente • Líneas tumorales de diferentes orígenes mueren rápidamente por apoptosis en respuesta a TRAIL soluble • La combinación de quimioterapia y TRAIL erradica el cáncer de colon en modelos murinos • En primates.

Terapia a través de TRAIL TRAIL soluble Anticuerpos anti-TRAIL-R2 agonistas: TRA-8 Anticuerpos anti-TRAIL-R1 agonistas: Mapatumumab .2.1.

Activación de caspasas específicas del tumor • La activación selectiva de caspasas es la estrategia más lógica para la terapia del cáncer a través de rutas de apoptosis • Es un gran desafío.2. Varias opciones para activar caspasas: – Expresión de genes de proteasas activas o inducibles – Proteínas de fusión caspasa/anticuerpo – Activación farmacológica de caspasas mediante fármacos pequeños permeables a la célula .

hTERT). Activación de caspasas específicas del tumor • hTERT/rev-caspase-6: caspasa-6 (efectora) activa bajo el control del promotor de la telomerasa reversa humana (human telomerase reverse transcriptase.2. Transfección en glioma • Dado que la expresión de la telomerasa se reactiva en lesiones cancerosas y no en tejido no transformadoafecta específicamente a células del tumor Promotor hTERT Caspasa-6 .

• El Anticuerpo se une al dominio extracelular de HER2 y se internaliza por endocitosis. La auto-activación de la caspasa desencadena una muerte por apoptosis rápida. La proteína quimérica en las vesículas internaliza mediante el domino de traslocación de PEA. Activación de caspasas específicas del tumor • Immunocasp-3 y -6: una cadena de anticuerpo anti-HER2. PEA anti-HER2 .2. el dominio de traslocación de la exotoxina-A de Psedomonas (PEA) y una caspasa activa.

3. Se ha evidenciado la existencia de amplificaciones. que indican causalidad en cáncer y enfermedades linfoproliferativas autoinmunes • Gran potencial pues sensibilizan a los tumores al tratamiento convencional • El ejemplo más dramático de sobre-expresión de IAPs es la survivina . mutaciones. delecciones y traslocaciones. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) • Evidencia genética directa.

3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) • Estrategias: – – – – Oligonucleótidos antisentido Péptidos Smac o que le mimeticen Actuar sobre el complejo XIAP y caspasa-3 y -7 Survivina .

han concluido y progresan a fase II . que implican tanto la administración de péptidos antisentido de survivina como CTLs autólogos específicos. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) • Inmunoterapia del cáncer utilizando epítopos tumorales como objetivo (survivina)vacunación • El suero de los pacientes con cáncer presenta anticuerpos y CTLs específicos contra la survivina • Varios ensayos clínicos en fase I.3.

Proteínas de la familia de BCL-2 • La sobre-expresión de los miembros antiapoptóticos de la familia de Bcl-2. así como la radioterapia • Terapias basadas en técnicas antisentido. como la mayoría de tratamientos quimioterapéuticos. gran sinergia con quimioterapia. . Carcinoma de mama.4. confiere resistencia a las terapias del cáncer que dependen de esta vía. administración de péptidos con dominios de homología BH3 o pequeñas moléculas sintéticas que interfieren con la función de Bcl-2 • Oblimersen en fase III: un oligonucleótido antisentido contra Bcl-2 resistente a nucleasas.

Cáncer de cabeza y cuello así como carcinoma de ovario avanzado. Se han diseñado virus que se replican sólo en células sin p53 salvaje. • Administración sistémica se asocia con hepatotoxicidad . Restauración de la función supresora de tumor de p53 • Aproximación mediante terapia génica para restaurar la función de p53 utilizando adenovirus que expresan wtp53. Combinado con quimio y radioterapia en cáncer de células escamosas. • Inyección intratumuralpeligro.5.

Está caracterizada por una pérdida gradual de células T CD4+ y por una deficiencia inmune progresiva • Pérdida de Th: – Generación tímica reducida – Direccionamiento de las células T específicas del virus a tejido linfoide – Proliferación homeostática alterada – Incremento de la muerte celular mediante apoptosis inducida por el HIV . Apoptosis e infección por HIV • HIV infecta células del sistema inmune.2.

2. Apoptosis e infección por HIV • Estrategias del virus para escapar al ataque del sistema inmune: – – – – Apoptosis de células Th Mutaciones rápidas Emisión de antígenos señuelo Disminución de la expresión de moléculas de histocompatibilidad – Uso de correceptores – Destrucción de Th y CTLs .

circundantes) por proteínas del virus pro-apoptóticas liberadas por células infectadas • Muerte de células efectoras específicas del HIV tras su reclutamiento a tejidos linfoides infectados • Expresión alterada de moléculas reguladoras de la apoptosis celular por linfocitos y APCs como consecuencia de la activación inmune mediada por el HIV • Otros mediados por el sistema inmune como muerte de células infectadas por CTLs y ADCC .Destrucción acelerada de células T mediada por HIV • Muerte directa de células infectadas por expresión de genes virales • Muerte de células “bystander” (espectadoras.

se expresa en la membrana plasmática de células infectadas e interacciona con CD4 que puede generar fusión celular. El sincitio resultante subsecuentemente sufre apoptosis .Apoptosis dependiente de sincitios • El complejo glicoprotéico de la envuelta (gp120-gp160) causa apoptosis tanto en células infectadas como en no infectadas • Env.

existen proteínas virales liberadas por células infectadas que afectan a células no infectadas • Vpu y Nef.Apoptosis dependiente de productos del virus • Además de Env. incrementan la susceptibilidad a muerte por CD95 y activa vía intrínseca • Tat. . induce apoptosis disminuyendo Bcl-2 y aumentando caspasa-8.

Evasión de la apoptosis por el virus • Es beneficioso para el virus. al menos hasta niveles altos de progenie viral. • Productos de genes del HIV presentan actividad antiapoptótica: – Nef. gp120 y Vpu contribuyen a la disminución de la expresión de CD4 por células infectadas y así previenen la apoptosis subsecuente mediada por gp120-CD4 – Nef disminuye la expresión de moléculas de clase I y aumenta CD95L en células infectadasprotección frente a NK y CTLs – Vpr inhibe apoptosis incrementando Bcl-2 y disminuyendo Bax – Tat promueve proliferación .

Impacto en la muerte celular de las terapias para la infección por HIV .

• Tolerancia central y periférica .3. Apoptosis y autoinmunidad • Las enfermedades autoinmunes se producen cuando las respuestas inmunes adaptativas (antígeno específicas) se dirigen contra determinados antígenos propios • La generación de células memoria autorreactivas T y B perpetúa el proceso autoinmune.

factores medioambientales adquiridos y eventos estocásticos • Defecto en apoptosis implicado sólo en la etiología . Las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando linfocitos autorreactivos escapan de la tolerancia y son activados.Etiología • Desconocida. • La autoinmunidad resulta de una combinación de factores genéticos.

Tolerancia central BAFF: factor activador de células B .

Tolerancia central .

CD80/CD86 .Tolerancia Periférica • Los mecanismos principales en la tolerancia periférica son: – Anergia – Apoptosis – Supresión por Treg • Fundamental para su regulación coestimulación: CD28. CTLA-4.

Patologías autoinmunes • La autoinmunidad resulta de una combinación de factores genéticos. existen enfermedades denominadas “simples” cuya relación entre la variante genética causal y el estado de la enfermedad es determinista . factores medioambientales adquiridos y eventos estocásticos • Sin embargo.

Mutaciones genéticas simples asociadas con autoinmunidad .

de causa desconocida. autoinmune. Se considera una compleja interacción entre factores genéticos. caracterizada por sinovitis crónica erosiva. pero posteriormente puede involucrar otros órganos y presentar el paciente manifestaciones extra-articulares. que afecta principalmente articulaciones diartrodiales • Etiología desconocida de la AR. • La AR es una de las formas más comunes de artritis inflamatoria.Artritis reumatoide • La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica. . medioambientales e inmunidad. se asocia inicialmente con una característica destrucción de hueso y cartílago.

.Artritis reumatoide • Papel predominante de los linfocitos T en la patología de la AR • Se cree que la patología y etiología de la AR es debida a una presentación anormal de antígenos propios por APCs y activación de células T autorreactivas • La evidencia mas poderosa es la asociación de la enfermedad con ciertas cadenas de HLA-DR que son compartidas por varios alelos de HLA-DR4 y HLADR1.

la artritis se puede transferir por células T CD4+ de animales afectados o puede prevenirse por la depleción de células T específicas de CII • Ratones deficientes en CD28 presentan resistencia a AR inducida por CII. confirmando que la activación de células T es importante en la patogénesis • T CD4+ implicadas en la osteoclastogénesis. como la artritis inducida por colágeno (CII).Artritis reumatoide • En varios modelos experimentales de AR. IL-17RANKL expresado por células T activadas y estroma que induce diferenciación de osteoclastosdestrucción del hueso .

• Linfocitos T activados invaden el cerebro e inducen inflamación local. Reclutamiento de macrófagos.Esclerosis múltiple • Enfermedad desmielinizante del SNC • Respuesta inmune mediata por linfocitos T frente a la proteína básica de mielina. aumento de citoquinas proinflamatorias y activación del complemento .

Alelos de clase II • AICD disregulada conduce a una apoptosis defectuosa de linfocitos T autorreactivos activados. • Incremento de Bcl-2 .Esclerosis múltiple • Th1 implicados en el inicio.

Lupus eritematoso sistémico • Enfermedad autoinmune crónica caracterizada por la producción de autoanticuerpos patogénicos frente a un amplio espectro de antígenos nucleares • Células apoptóticas como fuente de autoantígenos nucleares .

donde se induce la tolerancia • El fallo de la adecuada tolerización de antígenos intracelulares en células apoptóticas puede provocar en individuos susceptibles el desarrollo posterior de una enfermedad autoinmune . IL-10 y provoca una inhibición del aumento del número de moléculas coestimuladoras • La opinión predominante es que las células apoptóticas generadas durante el recambio de los tejidos normales son capturados por las DCs que migran a los ganglios linfáticos locales.Tolerancia inducida por el aclaramiento de células apoptóticas • Estudios recientes han demostrado que las células apoptóticas al ser fagocitadas por macrófagos y DCs inducen la síntesis y secreción de TGFb.

Lupus eritematoso sistémico • Otros estudios en modelos animales indican resistencia a apoptosis de los linfocitos por incremento de Bcl-2 y deficiencia de Bim • También disminución de Fas o mutaciones en FasL • Enfermedad muy complejamúltiples factores .

Trypanosoma cruzi • Protozoo causante de la enfermedad de Chagas en humanos. provoca en ratones infectados una inmunosupresión del compartimento T y una inflamación cardíaca crónica similares a las que sufren los humanos • Los linfocitos del bazo de ratones infectados mueren por apoptosis cuando se activan in vitro. . Esta inducción de apoptosis sólo afecta a los linfocitos CD4+ y no a los linfocitos CD8+ • El parásito. al eliminar a los linfocitos cooperadores interfiere con la respuesta inmune del huésped.

• CTLs secretan citocinas con efectos leucotáxicos que inducen una respuesta inflamatoria mucho más destructiva para el tejido en el que se encuentran las células infectadas. • Inflamación aumenta la expresión de Fas en hepatocitos no infectados convirtiéndolos en dianas para los CTLs. La presencia de antígenos virales en los hepatocitos activa a los linfocitos citotóxicos (CTLs) FasL+. • La activación simultánea de gran número de CTLs que puede desencadenar una reacción inflamatoria fulminante. . que inducen la apoptosis de los hepatocitos de modo selectivo sin dañar a otras células próximas.Apoptosis y hepatitis • La infección por virus C induce expresión de Fas en hepatocitos.

• Esta serpina (proteínas inhibidoras de las serinproteasas) actua como un agente neurotrófico previniendo la apoptosis y la atrofia de las motoneuronas inducida por la axotomía. por tanto. inducir apoptosis en neuronas. . que se acumula progresivamente en placas en los pacientes de enfermedad de Alzheimer. • La proteasa nexina I está disminuida en el hipocampo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.Enfermedades neurodegenerativas Alzehimer • El péptido b-amiloide. puede inhibir la recepción de factores tróficos y.

Estas mutaciones disminuyen la capacidad de las células para detoxificar los radicales libres.Parkinson • La activación de la apoptosis neuronal inducida por dopamina podría jugar un papel importante en la degeneración del locus niger en la enfermedad de Parkinson. . Esclerosis lateral amiotrófica • La presencia de ciertas mutaciones en el gen que codifica la Cobre-Zinc superóxido dismutasa da lugar a una forma hereditaria de esclerosis lateral amiotrofica.

sugiriendo que la muerte celular post-isquémica podría producirse por apoptosis mediada por Fas . • En ratones.Daño tisular secundario a isquemia • La isquemia de las neuronas y miocitos en cultivo in vitro produce la inducción de apoptosis. la isquemia cerebral induce la expresión de Fas.

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