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HERANA MULTIFATORIAL OU COMPLEXAS

Conceito: Para a maioria dos casos os distrbios so caracterizados pela atuao de diferentes genes e pela interferncia de fatores ambientais. A esses distrbios cuja herana multifatorial d-se o nome de distrbios comuns ou complexos. As doenas de herana multifatorial so aquelas condicionadas pelo efeito de interaes complexas entre um conjunto de genes e o ambiente. So responsveis por vrios distrbios do desenvolvimento que resultam em mal formaes congnitas e muitos distrbios comuns da vida adulta. Muitos defeitos de nascimento, como a fenda labial e/ou palatina, bem como distrbios da idade adulta, incluindo doenas cardacas e diabetes, doena celaca, distrbios psiquitricos, cncer, hipertenso e obesidade, pertencem a essa categoria. Caractersticas determinadas pelo efeito aditivo de mltiplos genes localizados em loci independentes so ditas polignicas ou quantitativas. O nmero de genes responsvel pelas caractersticas polignicas desconhecido para a maioria delas, mas sabe-se que, quanto maior o nmero de genes envolvidos, maior a variabilidade dos fentipos relacionados a uma caracterstica. J quando fatores ambientais tambm so considerados causa de variao na caracterstica, esta chamada de multifatorial. Neste caso, interaes gnicas mais complexas do que a simples soma de efeitos gnicos tambm podem ocorrer. Em geral tais distrbios podem ser subdivididos em: 1. Apresentam no nascimento ou no incio da infncia; 2. Os que ocorrem mais tarde na vida como o caso do diabetes mellitus.

Neste padro de herana as heranas oligognica e polignica confrontam a herana monognica.

Identificao de um distrbio multifatorial

necessrio a aplicao de trs diferentes estudos sendo eles:

1. Estudos familiares;

2. Estudos de gmeos; 3. Estudos de adoo.

Estudos familiares: consistem na identificao de famlias nas quais uma ou mais pessoas tem um determinado distrbio, para ento estudar a incidncia em outros membros da famlia. O estudo deve ser realizado seguindo trs etapas: Na primeira devero ser identificadas pessoas afetadas, Na etapa seguinte determinar as propores dos parentes afetados, isso obtido fracionando o resultado com base no grau de parentesco com o caso ndice. Isso requer uma informao correta do numero de parentes e se so ou no afetados. Na terceira etapa a incidncia (ou risco de morbidade) determinado para vrios parentes. Isto pode ser citado como porcentagem ou risco relativo em relao ao risco da populao geral.

Estudos de gmeos: Neste caso realizado um estudo da taxa de concordncia em gmeos. Gmeos so concordantes quando ambos so afetados ou no, e so discordantes quando apenas um afetado. Os gmeos monozigticos que correspondem a 1/3 de todos os gmeos so geneticamente idnticos, pois provem de um mesmo zigoto podem ser diferentes caso ocorra uma mutao ps-zigtica ou no disjuno. Os dizigticos, por sua vez, provem de zigotos diferentes compartilhando em mdia 50% dos genes entre si. Pensando nisso fazemos as seguintes inferncias: Se uma condio exclusivamente gentica, as taxas de concordncia geralmente so de 100% em gmeos monozigticos e muito menores em dizigticos. Se uma condio for multifatorial, ser maior a taxa de concordncia em monozigticos, no entanto dificilmente chegar a 100%. Se um distrbio exclusivamente de origem ambiental ento as taxas de concordncia em mono e dizigticos sero praticamente iguais.

Estudos de adoo: o ideal seria estudar gmeos monozigticos separados aps o nascimento, mas isso difcil de se fazer. Portanto, utilizam-se de trs estratgias para realizar estudos: 1) Estudo da incidncia do distrbio em crianas que foram adotadas separadamente de seus genitores biolgicos,

2) Estudo da incidncia do distrbio em genitores biolgicos e outros parentes de crianas adotadas e que desenvolveram a doena, 3) Comparao da incidncia do distrbio em crianas adotadas com genitores biolgicos afetados e genitores adotivos no afetados, com a de crianas adotada que tm genitores biolgicos no afetados e genitores adotivos afetados. Nesta ultima estratgia a maior incidncia em crianas que desenvolvem a doena entre genitores adotivos afetados indica forte influencia do meio.

O Modelo do Limiar

Vrias doenas no seguem uma distribuio em forma de sino. Em vez disso, parecem estar presentes ou ausentes nas pessoas. Ainda assim, no seguem os padres esperados nas doenas monognicas. Uma explicao muito usada de que h na populao uma distribuio de suscetibilidade subjacente para estas doenas. Pessoas que esto na extremidade mais baixa da distribuio tm pouca probabilidade de desenvolver a doena em questo, pois tm poucos alelos ou fatores ambientais que causariam a doena. Pessoas mais prximas da extremidade mais alta da distribuio tm mais genes causadores da doena e fatores ambientais, com mais propenso a desenvolver a doena. Para as doenas multifatoriais presentes ou ausentes, acredita-se que um limiar de suscetibilidade tenha sido ultrapassado antes que a doena fosse expressa. Abaixo do limiar, a pessoa parece normal; acima dele, a pessoa afetada pela doena. Uma doena considerada correspondente a este modelo de limiar a estenose hipertrfica do piloro. H uma diferena de prevalncia entre os sexos feminino e masculino, sendo muito mais comum em meninos. Acredita-se que esta diferena na prevalncia reflita dois limiares na distribuio de suscetibilidade, um menor nos homens e um mais alto nas mulheres. Um limiar masculino mais baixo significa que menos fatores causadores da doena so necessrios para sua incidncia em meninos. Outros exemplos so malformaes congnitas isoladas (no sindrmicas), como fenda lbio-palatina, algumas cardiopatias e p torto, entre outras. 1) Curva normal / modelo de limiar: [pic]

2) Relao entre limiares feminino e masculino para uma caracterstica: [pic]

Riscos de Recorrncia e Padres de Transmisso

Em contraste com as doenas monognicas, nas quais 25 a 50% dos parentes em primeiro grau de uma gerao afetada apresentam risco de ter a doena, as doenas de herana complexa afetam de 5 a 10% dos parentes em primeiro grau. Alm disso, para a maioria das doenas multifatoriais, o risco de recorrncia emprico, ou seja, baseado na observao direta dos dados obtidos atravs do estudo de famlias, sendo especfico para uma determinada populao. Porm, existem algumas caractersticas comuns em relao ao risco de recorrncia, entre elas: O risco de recorrncia maior se h mais de um membro da famlia afetado. Se a expresso da doena no probando mais grave, o risco de recorrncia maior. O risco de recorrncia maior se o probando do sexo menos comumente afetado. O risco de recorrncia para a doena diminui em geral rapidamente nos parentes mais distantes entre si. Se a prevalncia de uma doena na populao f, o risco para a prole e irmos do probando aproximadamente f. A consanginidade aumenta muito discretamente o risco para uma prole afetada.

Malformaes Congnitas

A maioria das malformaes congnitas isoladas tem etiologia multifatorial. Em geral, os riscos de recorrncia em irmos para a maioria destes distrbios variam de 1 a 5%. Seguem alguns casos:

Defeitos cardacos congnitos: Um defeito cardaco congnito um defeito na estrutura do corao e grandes vasos de um recm-nascido. A maior parte dos defeitos cardacos ou obstruem o fluxo sanguneo no corao ou vasos sanguneos perto dele, ou faz com que o sangue flua em em padro anormal, embora outros defeitos afetando o ritmo cardaco tambm possam ocorrer. Os defeitos cardacos esto entre os defeitos de nascimento mais comuns, e so uma das principais causas de morte relacionadas defeitos no nascimento.

Defeito do fechamento do tubo neural:

Os defeitos do fechamento do tubo neural (DFTN) so malformaes congnitas freqentes que ocorrem devido a uma falha no fechamento adequado do tubo neural embrionrio, durante a quarta semana de embriognese. Apresentam um espectro clnico varivel, sendo os mais comuns a anencefalia e a espinha bfida.

Estenose pilrica: a forma mais comum e se manifesta semanas aps o nascimento. Crianas do sexo masculino so mais afetadas que as do sexo feminino, numa taxa de 4:1. H uma predisposio gentica para a doena. uma condio que causa vmito grave nas primeiras semanas ou meses de vida. Ocorre um estreitamento (estenose) da abertura do estmago para o intestino (piloro), devido ao aumento (hipertrofia) do piloro. A causa ainda desconhecida. O diagnstico feito atravs do exame fsico e exames de imagem (ultra-som e radiografia de abdmen).

Fenda labial/palatina: As fissuras labiopalatinas so malformaes congnitas identificadas pela presena de fenda na regio ssea ou mucosa da abbada palatina, podendo ser completas e totais. Por isso, o primeiro desafio que as crianas tm ao nascer com uma malformao congnita de fissura labiopalatina de sofrer interferncias em seu dia-a-dia, o maior a dificuldade para alimentar-se, podendo ocasionar desnutrio, anemia, pneumonia aspirativa e infeces de repetio. Com o propsito de melhorar e fazer com que a criana tenha uma vida normal, o tratamento tem como aspectos propiciar nutrio, estimulao neurossensorial e harmonia com a famlia, por meio de assistncia e orientao aos pais.

Fenda palatina isolada; Hidrocefalia; P torto.

Distrbios Multifatoriais na Populao Adulta

At recentemente, sabamos muito pouco sobre genes especficos responsveis por doenas adultas comuns, mas com tcnicas analticas e laboratoriais, esta situao est mudando. Seguem algumas das doenas mais comuns: Alcoolismo: As causas do alcoolismo so multifatoriais, ou seja, vrios fatores combinados podem determinar a doena: predisposio gentica, caractersticas da personalidade: ansiedade, angstia, medo, fragilidade, etc; hbitos familiares, cultura da sociedade, rituais e costumes da comunidade, oferta da droga, informao, propaganda e outras diversas influncias. Cerca de 30% das pessoas fazem uso de bebidas alcolicas de modo exagerado, abusivo, que gera muitos problemas para si e para outras pessoas, podendo levar dependncia. Antigamente muitas pessoas morriam, mas, atualmente, se a pessoa for levada a um hospital ao apresentar os primeiros sintomas, ela ser medicada e no correr grande risco de morte, principalmente no caso de lcool. Os principais sintomas so: nervosismo ou irritao, insnia, sudorese (aumento da transpirao), diminuio do apetite, tremores, e, em casos mais graves, febre, convulses e alucinaes. Os estudos de gmeos e de adoo j mencionados so convincentes, e bem possvel que futuros estudos possam revelar genes que de fato influenciam a suscetibilidade a esta importante doena. Deve ser destacado que nos referimos a genes que podem aumentar a suscetibilidade de uma pessoa ao alcoolismo. Esta obviamente uma doena que requer um componente ambiental, independente da constituio gentica da doena.

Cncer:

O cncer no uma doena nica, um conjunto formado por mais de 100 doenas que tm em comum o crescimento desordenado de clulas que invadem tecidos e rgos, podendo espalhar-se por outras regies do corpo. Esse crescimento desordenado de clulas pode ser causado por fatores externos, que podem ser qumicos (como a fumaa de cigarro), fsicos (luz do sol) ou biolgicos (vrus); ou por fatores internos, que podem ser hormonais, imunolgicos ou mutaes herdadas. Nem todas as causas so facilmente evitveis. Porm, grande parte, especialmente as que correspondem ao estilo de vida, sim. So raros os casos de cnceres que se devem exclusivamente a fatores hereditrios, familiares e tnicos, apesar de o fator gentico exercer um importante papel na oncognese. Um exemplo so os indivduos portadores de retinoblastoma que, em 10% dos casos, apresentam histria familiar deste tumor.

No entanto, est bem estabelecido que vrios tipos de cncer principais (ex.,mama, clon, prstata e ovrio) se agrupam fortemente entre as famlias. Isto decorrente tanto a genes quanto a fatores ambientais compartilhados. Ainda que inmeros genes de cncer tenham sido isolados, os fatores ambientais tambm representam um papel importante na causa do cncer atravs da induo demutaes somticas.

No caso do cncer de mama, por exemplo, os mais importantes so o BRCA1 e o BRCA 2, dois genes envolvidos no reparo de DNA. O cncer de clon familiar pode ser o resultado de mutaes no gene supressor de tumor APC ou em um dos seis genes de reparo de erro do pareamento do DNA. Estudos indicam que vrias regies cromossmicas podem conter genes de susceptibilidade ao cncer de prstata.

Qualquer um de ns pode vir a desenvolver um cncer em algum momento da vida. Porm, h algumas pessoas com maior predisposio ao cncer. E a incidncia de cncer aumenta a medida que a pessoa envelhece. Tem, portanto, uma ntima relao com a idade, devido ao acmulo de mutaes. O cncer a terceira causa de morte no Brasil. Est atrs apenas das doenas cardiovasculares, como infarto e acidente vascular cerebral, e das causas externas, como morte por violncia, acidentes de trnsito, suicdios, etc.

Diabetes:

A Diabetes Mellitus uma doena do metabolismo da glicose causada pela falta ou m absoro de insulina, hormnio produzido pelo pncreas e cuja funo quebrar as molculas de glicose para transform-las em energia a fim de que seja aproveitada por todas as clulas.

A ausncia total ou parcial desse hormnio interfere no s na queima do acar como na sua transformao em outras substncias (protenas, msculos egordura). Na verdade, no se trata de uma doena nica, mas de um conjunto de doenas com uma caracterstica em comum: aumento da concentrao de glicose no sangue. Pessoas com nveis altos ou mal controlados de glicose no sangue podem apresentar vrios sintomas, tais como: muita sede, vontade de urinar diversas vezes, perda de peso (mesmo sentindo mais fome e comendo mais do que o habitual), fome exagerada, viso embaada, infeces repetidas na pele ou mucosas, machucados que demoram a cicatrizar, fadiga (cansao inexplicvel), dores nas pernas por causada m circulao.

Manter uma vida saudvel, com alimentao balanceada e prtica regular de exerccios fsicos ajuda a prevenir e a tratar a diabetes. Em alguns casos, o tratamento se d atravs da aplicao de insulina.

Como no caso das demais doenas multifatoriais, a etiologia da diabetes melito complexa e no totalmente compreendida. H trs tipos principais de diabetes: tipo 1 (anteriormente denominada diabetes melito insulina-dependente ou IDDM), tipo 2 (anteriormente denominada diabetes melito no-insulina-dependente,ou NIDDM) e a diabetes do juvenil. De acordo com Jorde (2004) a diabetes tipo 1 se manifesta geralmente antes dos 40 anos de idade e tem como caracterstica a infiltrao de clulas T no pncreas e a destruio de clulas produtoras de insulina. Pacientes com diabetes do tipo 1 precisam receber insulina exgena para sobrevier. Alm disso, auto-anticorpos so formados contra as clulas pancreticas. Estes achados, em conjunto com a associao entre a diabetes do tipo 1 e a presena de vrios alelos de antgenos leucocitrios humanos (HLA) de classe II, indicam que esta uma doena auto-imune. A associao de alelos HLA de classe II especficos com a diabetes do tipo 1 foi estudada e estima-se que o sistema HLA responda por cerca de 40% do agrupamento familiar da diabetes do tipo 1. Aproximadamente 95% dos caucasianos com diabetes do tipo 1 possuem alelos HLA DR3 e/ou DR4, enquanto apenas 50% da populao caucasiana geral possui qualquer um destes alelos. O gene da insulina, que est localizado no brao curto do cromossomo 11 outro candidato lgico para a suscetibilidade diabetes do tipo 1. A diabetes do tipo 2 responde por mais de 90% dos casos de diabetes, afeta 10% a 20% da populao adulta de vrios pases desenvolvidos e aparece geralmenteem pessoas com mais de 40 anos. Os pacientes costumam ser obesos, produzem insulina, mas no conseguem utiliz-la. Os riscos empricos de recorrncia paraparentes de primeiro grau de pacientes com diabetes do tipo 2 so maiores que para pacientes com o tipo 1, geralmente variando de 10% a 15%. Extensivas anlises de ligao identificaram genes que podem contribuir para a susceptibilidade diabetesdo tipo 2, e neste caso a contribuio gentica para o aparecimento da doena maior. A diabetes juvenil responde por 1% a 5% de todos os casos de diabetes, ocorre geralmente antes dos 25 anos de idade e no est associada obesidade. Diferentemente das diabetes tipo 1 e tipo 2, este tipo de diabetes segue um modelo de herana autossmica dominante e pode ser causada por mutaes em qualquer um de seis genes especficos.

Obesidade:

Denomina-se obesidade uma enfermidade caracterizada pelo acmulo excessivo de gordura corporal, associada a problemas de sade, ou seja, que traz prejuzos sade do indivduo. Nossa cultura, altamente consumista, tem por hbito a ingesto excessiva de alimentos suprfluos, como balas, bolachas, salgadinhos, etc. Inclusive no relacionamento social, agraciamos nossas visitas, amigos, clientes ou grupos culturais com jantares, lanches, cafezinho, bolo, etc. Tudo isso, associado a maior comodidade de hoje em dia, favorece o surgimento da obesidade. A obesidade considerada hoje uma doena, tipo crnica, que provoca ou acelera o desenvolvimento de muitas doenas e que causa a morte precoce. So tambm sintomas comuns aos obesos o cansao, a sudorese excessiva, principalmente em ps, mos e axilas, as dores nas pernas e colunas.

O excesso de peso tem ntima relao, por exemplo, com a mortalidade por causas cardiovasculares. Normalmente a obesidade predispe hipertenso arterial, ao aumento dos nveis de triglicrides e colesterol, bem como diminuio do colesterol benigno (HDLcolesterol).

Atualmente, possivelmente pela supervalorizao cultural da esttica e conseqente rejeio social sofrida pelo obeso, com freqncia essas pessoas entram em estado de depresso emocional.

Uma dieta saudvel deve ser sempre incentivada j na infncia, evitando-se que crianas apresentem peso acima do normal. No paciente que apresentava obesidade e obteve sucesso na perda de peso, o tratamento de manuteno deve incluir a permanncia da atividade fsica e de uma alimentao saudvel a longo prazo. Esses aspectos somente sero alcanados se estiverem acompanhados de uma mudana geral no estilo de vida do paciente.

Existe grande correlao entre a obesidade nos pais e nos filhos, principalmente, porque pais e filhos, em geral, compartilham o mesmo tipo de alimentao e hbitos de exerccios semelhantes. No entanto, existe uma boa evidncia de componentes genticos. Pesquisas recentes com camundongos mostraram que vrios genes so de alguma maneira responsveis pela obesidade humana. Entre esses genes esto os que codificam a leptina e seu receptor. O hormnio leptina secretado por adipcitose se liga a receptores no hipotlamo, onde est o centro de controle de apetite do corpo. As pesquisas demonstraram que estoques elevados de gordura levam a nveis elevados de leptina, que produz saciedade e perda de apetite. Nveis baixos de leptina levam a aumento de apetite. A clonagem de homlogos humanos do gene da leptina e de seu receptor levou a previses otimistas de que a leptina poderia ser a causa para a perda de peso em humanos. A identificao deste e de outros genes humanos est ajudando na melhor compreenso do controle natural do peso em humanos e pode, eventualmente, levar a tratamentos mais eficientes em alguns casos de obesidade (Jorde, 2004).

4) Diabetes

A Diabetes Mellitus uma doena do metabolismo da glicose causada pelafalta ou m absoro de insulina, hormnio produzido pelo pncreas e cuja funo quebrar as molculas de glicose para transform-las em energia a fim de que sejaaproveitada por todas as clulas.

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Gentica humana e doenas genticas_____________________________________________________________________ ________

62A ausncia total ou parcial desse hormnio interfere no s na queima doacar como na sua transformao em outras substncias (protenas, msculos egordura). Na verdade, no se trata de uma doena nica, mas de um conjunto dedoenas com uma caracterstica em comum: aumento da concentrao de glicose nosangue.Pessoas com nveis altos ou mal controlados de glicose no sangue podemapresentar vrios sintomas, tais como: muita sede, vontade de urinar diversas vezes,perda de peso (mesmo sentindo mais fome e comendo mais do que o habitual), fomeexagerada, viso embaada, infeces repetidas na pele ou mucosas, machucadosque demoram a cicatrizar, fadiga (cansao inexplicvel), dores nas pernas por causada m circulao.Manter uma vida saudvel, com alimentao balanceada e prtica regular deexerccios fsicos ajuda a prevenir e a tratar a diabetes. Em alguns casos, otratamento se d atravs da aplicao de insulinaComo no caso das demais doenas multifatoriais, a etiologia da diabetesmelito complexa e no totalmente compreendida. H trs tipos principais dediabetes: tipo 1 (anteriormente denominada diabetes melito insulinadependente ouIDDM), tipo 2 (anteriormente denominada diabetes melito no-insulinadependente,ou NIDDM) e a diabetes do juvenil.De acordo com Jorde (2004) a diabetes tipo 1 se manifesta geralmente antesdos 40 anos de idade e tem como caracterstica a infiltrao de clulas T no pncrease a destruio de clulas produtoras de insulina. Pacientes com diabetes do tipo 1precisam receber insulina exgena para sobrevier. Alm disso, auto-anticorpos soformados contra as clulas pancreticas. Estes achados, em conjunto com aassociao entre a diabetes do tipo 1 e a presena de vrios alelos de antgenosleucocitrios humanos (HLA) de classe II, indicam que esta uma doena auto-imune.A associao de alelos HLA de classe II especficos com a diabetes do tipo 1 foi

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Doena de Alzheimer (AD)

A AD uma doena neurodegenerativa que afeta de 1 a 2% da populao. H perda progressiva crnica de memria e outras funes intelectuais, associada morte dos neurnios e ao desenvolvimento de agregados proticos extracelulares pelo crtex cerebral, chamados de placas amilides. O primeiro fator gentico significativamente associado AD comum de manifestao tardia o locus da apolipoprotena E (APOE), uma das protenas envolvidas no metabolismo dos lipdeos. O gene APOE est no cromossomo 19 e tem trs alelos bem conhecidos: 2, 3, 4. A variante 4 de APOE representa um exemplo importante de um alelo de predisposio: ele aumenta significativamente o risco de desenvolvimento de AD, mudando a idade de incio dos sintomas para uma idade mais precoce. Porm, o alelo no predestina uma pessoa portadora a desenvolver a doena. Assim, a Doena de Alzheimer seguiria o modelo de efeito do limiar, porm com manifestao mais tardia, na idade adulta. A despeito desse risco aumentado, outros fatores genticos e ambientais devem ser importantes.

Doena Arterial Coronariana (DAC) A DAC a maior causa de morbidade e mortalidade nos pases desenvolvidos. Embora existam outras causas monognicas, como a hipercolesterolemia familiar, a maioria dos casos de DAC determinada por herana multifatorial, com fatores de predisposio tanto genticos quanto no-genticos. Os fatores de risco para a DAC incluem vrios outros distrbios multifatoriais com componente gentico, como hipertenso, obesidade e diabetes melito. Porm, hipercolesterolemia familiar, autossmica dominante, uma causa importante de doenas cardacas, contribuindo com aproximadamente 5% dos infartos do miocrdio em pessoas com menos de 60 anos. Uma caracterstica da DAC compatvel com a herana multifatorial o fato de que, embora os homens tenham um risco mais alto de morte por IAM, tanto na populao quanto dentro das famlias afetadas, o risco de recorrncia em parentes um pouco maior quando o probando feminino ou quando jovem, ou ambos. Esse risco aumentado sugere que h uma quantidade maior de alelos que predispem ao IAM na famlia, aumentando, assim, o risco da doena nos parentes do probando.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

JORDE, B. L. et al. Gentica Mdica.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A., 2004.

BORGES-OSRIO, M. R., ROBINSON, W.M. Gentica Humana. 2 ed. So Paulo: Artmed, 2002. 459p.

Site:

Universidade federal de cincias da sade de porto alegre Ufcspa (http://genetica.ufcspa.edu.br). Acesso em: 14 de outubro de 2012.