Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 

Juan Francisco Merino Torres  Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario La Fe. Valencia

Índice 
1. El impacto de la diabetes mellitus tipo 2  2. El papel de la resistencia insulínica  3. El papel de la célula beta  4. Nuevos sistemas implicados: incretinas   5. Las compañías 

Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 
Juan Francisco Merino Torres 

 

1. El impacto de la diabetes mellitus tipo 2 
Diapositiva 1.1 – Diabetes mellitus 

• Caracterizada por hiperglucemia crónica.   • Asociada a complicaciones microvasculares,  macrovasculares y neuropáticas.  • Generalmente originada en la combinación de  resistencia insulínica y disfunción beta. 
Stumvoll M et al. Lancet. 2005;365:1333‐46 

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica con múltiples factores etiológicos que se caracteriza por la hiperglucemia crónica con alteración en el metabolismo hidrocarbonado, lipídico y proteico. Generalmente es consecuencia de alteraciones en la sensibilidad y en la secreción de insulina. La resistencia insulínica aumenta la necesidad de secreción de insulina por parte de la célula beta y favorece la disfunción beta progresiva y la progresión de la enfermedad. A lo largo de su evolución, la diabetes mellitus afecta a la globalidad de órganos y tejidos originando complicaciones microvasculares (nefropatía, retinopatía, neuropatía) y macrovasculares. El diagnóstico de la diabetes por lo general es tardío. Generalmente se realiza a partir de los 40 años. No obstante, la enfermedad es cada vez más prevalente en la edad infanto-juvenil. Por otra parte, no es excepcional el diagnóstico a partir de las complicaciones crónicas asociadas. De hecho, más del 50% de individuos presentan complicaciones en el momento del diagnóstico. La diabetes tipo 2 va a menudo asociada, aunque no siempre, a la obesidad, que en sí misma puede causar resistencia a la insulina y generar hiperglucemia. No obstante, también se encuentra un componente hereditario, aunque los principales genes de susceptibilidad aún no han sido identificados. Entre los factores relacionados con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 cabe destacar: – – – – – – Obesidad, dieta y falta de actividad física. Edad avanzada. Resistencia a la insulina. Antecedentes familiares de diabetes. Desarrollo intrauterino por debajo del nivel óptimo. Origen étnico.

Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 
Juan Francisco Merino Torres 

 

 Diabetes Care 2003. Blackwell Sciences. 1):S78–S79. 1997.    Kannel WB.  Ceguera. et al.   Insuficiencia renal. Am Heart J 1990. Diabetes Care 2003.  Enfermedad macrovascular. 13:1–11. Diabetes Res 1990.    The Hypertension in Diabetes Study Group.2 – Complicaciones de la diabetes  • Cada año se producen en el mundo 4 millones de  muertes atribuibles a la diabetes.26:S99–S102.org/content/diabetes‐mortality.   4 3 Molitch ME. et al.   8 7 Mayfield JA.Diapositiva 1.    King’s Fund. 120:672–676.3 – La diabetes tipo 2 se asocia a complicaciones graves  1 UK Prospective Diabetes Study Group. 26 (Suppl. Cardiovascular disease in diabetes mellitus.diabetesatlas. In Textbook of Diabetes 2nd Edition.   2 Fong DS.  Diapositiva 1. et al. 11:309–317. Ultimo acceso realizado 26 Nov 2010. J Hypertens 1993. 26 (Suppl.  • Las complicaciones macrovasculares son la principal  causa de muerte en la población diabética. 1996.  • La diabetes se asocia con complicaciones como:                   Neuropatía diabética.  Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    3  . 1):S94–S98. London: British Diabetic Association. Diabetes Care 2003.  5 6 Gray RP & Yudkin JS. et al.  www.

 et al. se estima que el gasto para tratar y  prevenir la diabetes en EE. 2000.  • En 2010. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    4  .Diapositiva 1.      Pérdida de productividad derivada de  malestar y muerte prematura.diabetesatlas.org/content/economic‐impacts‐diabetes   En definitiva.  • Los costes económicos derivan fundamentalmente  de:      Costes de asistencia médica.321:405‐12    Diapositiva 1. BMJ.4 – Asociación entra la hiperglucemia y complicaciones de la diabetes  Stratton I.UU sea de 198 billones  de dólares y en global 376 billones.5 – Costes globales de la diabetes  • Los mayores incrementos en los costes económicos  y sociales de la diabetes se deben a las  complicaciones crónicas.   www. la alta prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 y las complicaciones crónicas que se derivan de ella suponen un coste relevante para cualquier sistema de salud.

 2002.Diapositiva 1.45:S5‐ S12.6 – Costes de la diabetes en la UE  (CODE ‐2): las complicaciones suponen el mayor coste sanitario  Jönsson B.  Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    5  . Diabetologia.

 NEJM 1988: 318: 1231‐1239.2. El papel de la resistencia insulínica  Diapositiva 1.7 – Diabetes mellitus  Bioquímica: libro de texto con aplicaciones clínicas.8 – Secreción de insulina en personas no diabéticas  Gráfico elaborado por el autor basado en : Polonsky y cols.com/books?id=p3DCb9lTLx8C&pg=PA266&lpg=PA266&dq="bioquimica+de+la+proinsulina"&sourc e=bl&ots=YZ2JURMdSO&sig=AswJ4Rsfl4rKpTi9JwG8du2ieW4&hl=en&ei=H7o2Tc6DLoSYhQe9ppyiAw&sa=X&oi=book_re sult&ct=result&resnum=2&ved=0CBsQ6AEwAQ#v=onepage&q&f=false  Diapositiva 1. Thomas M Devlin ‐  http://books.  Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    6  .google.

edu. que inhibe la producción hepática de glucosa (basal). de manera más o menos continua durante los periodos interprandiales (durante el ayuno.9 – Metabolización de la glucosa  http://www. Para ello se necesitan insulinas que imiten los «picos» y otras que imiten la secreción basal. En individuos sanos. Con cada una de las comidas tienden a elevarse los niveles de azúcar circulante.biologia.ar/metabolismo/rinde. Para que todo el proceso tenga lugar son necesarias la acción de la insulina. Esto es necesario en los pacientes diabéticos de tipo 1. Nuestro objetivo será reproducir lo más fielmente posible este perfil de secreción en los enfermos con diabetes.htm. donde tiene lugar el ciclo de Krebs. que introduce la glucosa en la célula. una única dosis de insulina basal puede ser suficiente para el adecuado control glucémico. y la integridad de la mitocondria. Diapositiva 1. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    7  . puede verse la forma en que se produce la secreción de insulina en condiciones normales. lo que origina un «pico de secreción» que se interrumpe en el momento en que cesa la absorción de los alimentos. la noche…). Con frecuencia.   Ultimo acceso a la web el 4 de marzo 2. pero no siempre en los de tipo 2. el páncreas secreta la cantidad mayor de insulina con las comidas (bolus or prandial) y una pequeña cantidad. Fuera del periodo posprandial se mantiene una secreción basal. un clásico de la diabetología.011  La metabolización de la glucosa es fundamental para la obtención de energía por parte de la célula (ATP).En este gráfico.

 2004. cuadrados grises (n = 483). Diabetologia. tolerancia alterada a la glucosa.47:770‐781. La muestra utilizada para generar la cifra incluyó: tolerancia normal a la glucosa.  En este estudio se pone de manifiesto cómo el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 precisa de la resistencia a la insulina y del déficit en la secreción de esta.Diapositiva 1. los pacientes con diabetes tipo 2 mostraron un fallo progresivo de las células beta dentro del contexto de los cambios en la sensibilidad a la insulina. La función de las células beta y la sensibilidad a la insulina se calcularon mediante pruebas de tolerancia oral a la glucosa. Los resultados demostraron cómo los pacientes progresan hacia la tolerancia alterada a la glucosa cuando pierden la capacidad de liberar cantidades compensatorias de insulina en respuesta a una menor sensibilidad (la curva se aplana). Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    8  . rombos negros (n = 65). Además.10 – Correlación entre la función de la célula β y la sensibilidad a la  insulina   Stumvoll M. diabetes tipo 2. círculos blancos (n = 71).

relacionado con el desarrollo de obesidad. de una manera más esquemática. la elevación de la glucemia.   Son varios los factores que contribuyen al desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2.365:1333‐46. Lancet. La siguiente figura muestra. lo que causa hiperglucemia crónica. los mismos datos. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    9  . 2005. Especialmente relevante es el estilo de vida (sedentarismo. dieta hipercalórica rica en grasas.Diapositiva 1. el aumento de su producción a nivel hepático y. finalmente. La disfunción de la célula beta se caracteriza por una disminución en la capacidad de secreción de insulina como respuesta al aumento de la glucemia. La resistencia insulínica tisular condiciona la dificultad de la insulina para unirse a su receptor de superficie celular y desarrollar las acciones que regulan el transporte de glucosa a nivel intracelular. fundamentalmente. La consecuencia inmediata es la reducción en la captación de glucosa en el músculo y el tejido graso.). Todos ellos favorecen el desarrollo de resistencia insulínica y disfunción de la célula beta. Se trata. de factores genéticos y ambientales. etc.11 – Resistencia a la insulina  y disfunción de la célula β  Adaptado de Stumvoll M et al.

13 – Consecuencias de la resistencia a la insulina  Adaptado de Stumvoll M et al. Lancet.   Las consecuencias de la resistencia a la insulina a nivel tisular incluyen: – – Disminución en la captación de glucosa en los tejidos periféricos.Diapositiva 1.   Diapositiva 1. 2005. Lancet. Aumento en la producción hepática de glucosa por parte del hígado.365:1333‐46. fundamentalmente tejido graso y músculo.12 – Resistencia a la insulina y disfunción de la célula β   Adaptado de Stumvoll M et al.365:1333‐46. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    10  . 2005.

la insulina no puede prevenir la producción de glucosa hepática. oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo y el tejido graso. una disminución en la captación.Todo ello condiciona la hiperglucemia. Se produce. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    11  . Tras una comida. así.

Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    12  .14 – Resistencia Disfunción de la célula β  Adaptado de Stumvoll M et al.3. la hipersecreción de insulina para compensar la resistencia a la insulina también contribuirá a la disfunción de la célula beta. Lancet. el aumento de ácidos grasos libres tiene un efecto tóxico sobre la célula beta o lipotoxicidad (capacidad de los ácidos grasos libres para estimular la muerte de la célula beta). Por otra parte. 2005. tanto la glucosa como los ácidos grasos libres estimulan la secreción de insulina. La hiperglucemia crónica puede afectar negativamente a la célula beta.365:1333‐46. Es lo que se conoce como glucotoxicidad (capacidad de la glucosa para estimular la muerte de la célula beta). De manera similar. El papel de la célula beta  Diapositiva 1.   Desde el punto de vista fisiológico.

por un lado. Diabetologia 2008.51:703‐13   En el paciente obeso no diabético se ponen en marcha mecanismos para compensar la resistencia a la insulina. en los casos de diabetes tipo 2 se observó un descenso no solo en los individuos obesos sino también en los delgados. en los seres humanos la masa celular beta se incrementa en la obesidad. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    13  . que producen un aumento en el número de estas.52:102‐110  Meier JJ. la hipertrofia y la hiperplasia (neogénesis y replicación). expresada como volumen beta) en los casos de obesidad (IMC > 27 kg/m2). la apoptosis y la necrosis. que provocan la pérdida progresiva de células beta. en consecuencia. En resumen. Es también relevante el hecho de que en los casos de obesidad con intolerancia hidrocarbonada se observe una menor masa beta con respecto a aquellos de peso similar con tolerancia normal a la glucosa. pero en los individuos que desarrollan diabetes tipo 2 los mecanismos citados no son suficientes y. En el equilibrio de la masa celular beta participan. si bien hay que destacar que los mecanismos de neogénesis están aparentemente conservados. la masa celular beta disminuye. La figura muestra un estudio clásico de Butler et al en el que se analizó el tejido pancreático de 124 autopsias. se observó un aumento de masa celular beta (en la gráfica. Por el contrario. Así.Diapositiva 1. y por otro. Diabetes Care 2003.15 – Masa celular beta. Otros estudios ponen de manifiesto el incremento de la apoptosis celular beta en la diabetes tipo 2. obesidad y diabetes tipo 2  Butler AE at al.

de manera que se mantiene una función celular normal. hay un menor número de células por islote y predominan las placas de amiloide. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    14  . 2005.Diapositiva 1. Las células beta se hacen más grandes para compensar las elevadas demandas metabólicas. el número de islotes disminuye.16 – Morfología del islote pancreático  Rhodes CJ. el páncreas presenta un mayor tamaño a causa del aumento del número y tamaño de las células beta. En la obesidad sin diabetes.307:380–384. Science. En el páncreas de los diabéticos de tipo 2.  En esta diapositiva se ilustran las alteraciones estructurales que sufre el islote pancreático en la diabetes de tipo 2.

Se estima que en el momento del diagnóstico ya hay una pérdida del 50% de la función beta. metformina e insulina).  El análisis de los datos del estudio UKPDS pone de manifiesto que la pérdida de función celular beta se inicia diez-doce años antes del diagnóstico. 40 :S21–S25. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    15  . se observa que este declinar no se previene con ninguno de los tratamientos utilizados (sulfonilureas.Diapositiva 1.17 – La pérdida de la función celular beta ocurre antes del diagnóstico y  es progresiva  Gráfico elaborado por el autor basado en : Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998. Además.

sino que también se suprime la secreción de glucagón. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    16  . en condiciones normales. desempeñan asimismo un papel relevante. 1971. En la presente figura se muestra cómo. Otras hormonas. mantiene la glucemia con oscilaciones posprandiales de unos 20-40 mg/dL. no solo se produce un incremento en la secreción de insulina.18 – La insulina y el glucagón mantienen un control normal de la  glucemia posprandial   Unger RH.  Pero el control glucémico tras el estímulo con glucosa no solo depende de la insulina. como el glucagón. N Eng J Med.Diapositiva 1. en respuesta a la ingesta.285:443‐449. La acción de ambas hormonas tiende a normalizar la glucemia unas dos horas tras la ingesta y.

 28:253‐83. incluso. enlentece la llegada de nutrientes a las zonas de absorción. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    17  . Nuevos sistemas implicados: incretinas  Diapositiva 1. JAMA. de este modo. JE. Además.19 – Las incretinas desempeñan un papel clave en la regulación de la  glucosa en el periodo posprandial  Adaptado de Ludwig DS.  En los últimos años ha surgido un creciente interés por las hormonas incretinas (GLP-1 y GIP) debido.4. fundamentalmente. Aumenta la secreción de insulina por la célula beta. posiblemente. Endo Rev. 287: 2414‐23. Dunning BE. et al. tiene gran interés en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2. a su papel central en el estímulo de la secreción de insulina y en la supresión de la secreción de glucagón en respuesta a la ingesta. 2002. El descenso de glucagón disminuye la producción hepática de glucosa. Disminuye el vaciado gástrico y. a nivel central. estudios experimentales apuntan la posibilidad de que también preserve la masa celular beta e. producido como respuesta a la ingesta en las células L del intestino delgado. como se muestra en la figura: – – – – – – – Adquiere un papel central en el control de la glucemia posprandial tras su secreción en respuesta a la ingesta. favorezca su incremento. con los beneficios que ello conlleva. Disminuye la inapropiadamente elevada secreción de glucagón que se observa en los diabéticos de tipo 2. 2007. La acción del GLP-1. Aumenta la sensación de saciedad a través de una serie de mecanismos que tienen lugar.

    El sistema incretina es fisiológicamente importante en la diabetes tipo 2 – La importancia del sistema incretina se demuestra por los niveles más altos de péptido C tras una sobrecarga de glucosa por vía oral que tras una sobrecarga por vía intravenosa Después de una sobrecarga de glucosa por vía oral. –   Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    18  .20 – El efecto incretina se pone de manifiesto en la diferencia de la  respuesta de las células beta a la glucosa oral a la glucosa intravenosa  Adpatado de Nauck J. Clin Endocrinal Metab. comparados con los niveles observados tras una sobrecarga intravenosa. los niveles de péptido C aumentan de manera significativa.63:492‐8.Diapositiva 1. 1986.

   Idris I.9:153‐65. La enzima DPP-4.  Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) actúan mediante una prolongación de los efectos del GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y del GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) 1-4 El GLP-1 and GIP se secretan postrandialmente por las células endocrinas del intestino y. estimulan la secreción de insulina de forma dependiente de glucosa. at al. 2010.368:1696‐705.Diapositiva 1. los inhibidores de la DPP-4 prolongan y potencian la actividad del GLP-1 y del GIP sobre las células pancreáticas β y α.60:1454‐70. Lancet 2006. resultando en reducción de la glucemia y en reducción de la fluctuación del nivel de glucosa tras una sobrecarga oral de glucosa o tras una comida . degrada e inactiva el GLP-1 y GIP de forma rápida La actividad de las incretinas está limitada por la enzima DPP-4.  Barnett A.12:1‐11. Diabetes Obes Metab. Diabetes Obes Metab. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    19  . a su vez. at al.2007.  Gallwitz B. bajo condiciones fisiológicas. at al. por la combinación de ambos efectos. que las hidroliza rápidamente para formar otros productos inactivos.21 – Los inhibidores de DPP‐4 potencian la actividad incretina  Drucker DJ. por lo que producen un incremento en la secreción de insulina dependiente de glucosa y una reducción en la secreción de glucagón y. Int J Clin Pract 2006. Mediante la inhibición de la acción de la DPP-4.

  IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome.  OMS 1999.5. Geneva: World Health Organization 1999. en la mayoría de los casos. no se puede cerrar este capítulo sin citar la diabetes mellitus tipo 2 como una entidad asociada. Hoy en día este síndrome es cuestionado por algunas sociedades. Cintura (cm) > 102 ♂  > 88 ♀  130/85 y/o tto. GA: glucosa en ayunas.9 ♂  ICC* > 0.22 – Resistencia a la insulina y disfunción de la célula β     Metabolismo HC  OMS ‐1999** DM‐2/GBA/IHC/GA  < 110 mg/dL con  hiperinsulinemia   IMC > 30 o  ICC* > 0. GBA: glucosa basal. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. a otras entidades. www. se tenga o no en cuenta. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2  Juan Francisco Merino Torres    20  . destacan la importancia de tratar tanto la hiperglucemia como la hipertensión arterial. ≥ 150 mg/dL < 40 mg/dL ♂ < 50 mg/dL ♀  ‐ C.85 ♀  140/90 y/o tto. por citar algunos.idf.109:433‐438. Report of a WHO  consultation.org   Finalmente. ≥ 150 mg/dL  < 35 mg/dL ♂ < 39 mg/dL ♀  30 mg/g cr  ATP‐III‐ 2002 GA ≥ 110 mg/dL IDF‐ 2005**  GA ≥ 100 mg/dL  Obesidad central  C. lo cierto es que difícilmente se puede abordar el tratamiento del paciente diabético si no es con un adecuado control de todas las entidades con las que se asocia. Cintura (cm)  ≥ 94 ♂  ≥ 80 ♀  130/85 y/o tto.  Adult Treatment Panel III. La diapositiva recoge los diversos criterios utilizados para el diagnóstico de este síndrome.  ≥ 150 mg/dL   < 40 mg/dL ♂  < 50 mg/dL ♀  ‐  PA (mmHg)   Triglicéridos  HDL  Albuminuria  Síndrome metabólico: 3 o más presentes * Índice Cintura Cadera. la dislipemia y la obesidad. Hay que destacar que los más recientes se basan en criterios únicamente clínicos.who.IDF 2005.  IMC: índice de masa corporal. Las compañías  Diapositiva 1. Estudios como el UKPDS o el TNT. . Definition. Este hecho dio lugar al concepto de «síndrome metabólico».int. IHC: intolerancia hidrocarbonada. Circulation 2004. aunque.  ** Para estas guías es obligado que se cumplan los criterios resaltados. www. ATP III e IDF 2005   World Health Organization.