Pendahuluan

Definisi Tuberkulosis Tuberkulosis atau TB (singkatan yang sekarang ditinggalkan adalah TBC) adalah suatu penyakit yang disebabkan oleh infeksi kompleks Mycobacterium tuberculosis. Penyakit ini adalah salah satu penyakit tertua yang diketahui menyerang manusia. Penyakit ini biasanya menyerang paru-paru (disebut sebagai TB Paru), walaupun pada sepertiga kasus, organ-organ lain ikut terlibat. Jika diterapi dengan benar tuberkulosis yang disebabkan oleh kompleks Mycobacterium tuberculosis, yang peka terhadap obat, praktis dapat disembuhkan. Tanpa terapi tuberkulosa akan mengakibatkan kematian dalam lima tahun pertama pada lebih dari setengah kasus. (P P!, "##$) Epidemiologi Tuberkulosis %alaupun pengobatan TB yang efektif sudah tersedia tapi sampai saat ini TB masih men&adi problem kesehatan dunia yang utama. Pada tahun '((" %)* telah men+anangkan tuber+ulosis sebagai Global Emergency. ,aporan %)* tahun "##- menyatakan bahwa terdapat .,. &uta kasus baru tuber+ulosis pada tahun "##" dan /,( &uta adalah kasus BT0 positif. 1epertiga penduduk dunia telah terinfeksi kuman tuber+ulosis dan menurut regional %)* &umlah terbesar kasus TB ter&adi di 0sia Tenggara yaitu //2 dari seluruh kasus TB di dunia. !ndonesia berada dalam peringkat ketiga terburuk setelah China dan !ndia di dunia untuk &umlah penderita TB. 1etiap tahun mun+ul 3## ribu kasus baru dan lebih dari '-# ribu lainnya meninggal. Perkiraan ke&adian BT0 sputum positif di !ndonesia adalah "$$.### tahun '((.. Berdasarkan sur4ey kesehatan rumah tangga '(.3 dan sur4ey kesehatan nasional "##', TB menempati rangking nomer / sebagai penyebab kematian tertinggi di !ndonesia. Pre4alensi nasional terakhir TB paru diperkirakan #,"-2. (0min dan 0sril, "##$) Etiologi Tuberkulosis Penyebab penyakit ini adalah bakteri kompleks 5y+oba+teria termasuk dalam famili 5y+oba+teria+eae Mycobacterium dan termasuk tuberculosis. dalam ordo

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 1

Page

0+tinomy+etales. kompleks Mycobacterium tuberculosis meliputi M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti, dan M. canettii. ari beberapa kompleks tersebut, M. tuberculosis merupakan &enis yang terpenting dan paling sering di&umpai. (5ans&oer, "##') M.tuberculosis berbentuk batang, berukuran pan&ang 36 dan lebar /6, tidak membentuk spora, dan termasuk bakteri aerob. 5y+oba+teria dapat diberi pewarnaan seperti bakteri lainnya, misalnya dengan Pewarnaan 7ram. 8amun, sekali my+oba+teria diberi warna oleh pewarnaan gram, maka warna tersebut tidak dapat dihilangkan dengan asam. *leh karena itu, maka my+oba+teria disebut sebagai Basil Tahan 0sam atau BT0. Beberapa mikroorganisme lain yang &uga memiliki sifat tahan asam, yaitu spesies Nocardia, Rhodococcus, Legionella micdadei, dan proto9oa Isospora dan Cryptosporidium. Pada dinding sel my+oba+teria, lemak berhubungan dengan arabinogalaktan dan peptidoglikan di bawahnya. 1truktur ini menurunkan permeabilitas dinding sel, sehingga mengurangi efekti4itas dari antibiotik. ,ipoarabinomannan, suatu molekul lain dalam dinding sel my+oba+teria, berperan dalam interaksi antara inang dan patogen, men&adikan M. tuberculosis dapat bertahan hidup di dalam makrofaga. (P P!, "##$) Patogenesis Tuberkulosis TB paru terdiri dari primer dan post primer, TB paru primer adalah infeksi yang menyerang pada orang yang belum mempunyai kekebalan spesifik, sehingga tubuh melawan dengan +ara tidak spesifik. Pada fase ini kuman merangsang tubuh membentuk sensitized cell yang khas sehingga u&i PP !urified !rotein "erivative# akan positif. i paru terdapat fokus primer dan pembesaran kelen&ar getah bening hilus atau regional yang disebut komplek primer. Pada infeksi primer ini biasanya masih sulit ditemukan kuman dalam dahak. (1ilbernagl dan ,ang, "##:) ;uman tuber+ulosis yang masuk melalui saluran nafas akan bersarang di &aringan paru sehinggaakan terbentuk suatu sarang pneumoni, yang disebut sarang primer atau afek primer. 1arang primer ini mungkin timbul di bagian mana sa&a dalam paru, berbeda dengan sarang reakti4asi. ari sarang primer akan kelihatan peradangan saluran getah bening menu&u hilus (limfangitis lokal). Peradangan tersebut diikuti oleh pembearan kelen&ar getah bening

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 2

Page

(limfadenitis regional). 0fek primer bersama-sama dengan limfangitis regional akan mengalami salah satu nasib berikut< '. 1embuh dengan tidak meniggalkan +a+at sama sekali (resuscitation ad integrum) ". 1embuh dengan meninggalkan sedikit bekas (antara lain sarang 7ohn, garis fibroti+, sarang perkapuran di hilus) /. 5enyebar dengan +ara< a. Perkontinuatum, menyebar ke sekitarnya. 1alah satu +ontohnya adalah epituberklosis. b. Penyebaran se+ara bronkogen, baik di paru bersangkutan maupun ke paru sebelahnya atau tertelan +. Penyebaran se+ara hematogen dan limfogen. Penyebaran ini berkaitan dengan daya tahan tubuh, &umlah dan 4irulensi kuman. 1arang yang ditimbulkan dapat sembuh se+ara spontan, akan tetapi bila tidak terdapat imuniti yang adekuat, penyebaran ini akan menimbulkan keadaan +ukup gawat seperti tuber+ulosis milier, meningitis TB, dll. (P P!, "##$) TB paru post primer adalah TB paru yang menyerang orang yang telah mendapatkan infeksi primer dan dalam tubuh orang tersebut sudah ada reaksi hipersensitif yang khas. !nfeksi ini berasal dari reinfeksi dari luar atau reakti4asi dari infeksi se-belumnya. Proses awal berupa satu atau lebih pnemonia lobuler yang disebut fokus dari 0ssman. =okus ini dapat sembuh sendiri atau men&adi progresif (meluas), melunak, penge&uan, timbul ka4itas yang menahun dan mengadakan penyebaran ke beberapa tempat. ( epkes, "##3) 7e&ala penting TB paru post primer adalah < ') Batuk lebih dari - minggu, ge&ala ini paling dini dan paling sering di&umpai, biasanya ringan dan makin lama makin berat. ") Batuk darah atau ber+ak sa&a. /) 8yeri dada yang berkaitan dengan proses pleuritis di apikal. -) 1esak nafas yang berkaitan dengan retraksi, obstruksi, thrombosis, atau rusaknya Parenkim paru yang luas 3) $heezing yang berkaitan dengan penyempitan lumen endo-bronkhial. $) 7e&ala umum yang tidak khas yaitu lemah badan, demam, anoreksia, berat badan turun

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 3

Page

Klasifikasi Tuberkulosis Tuberkulosis paru adalah tuberkulosis yang menyerang &aringan paru, tidak termasuk pleura. '. Berdasar hasil pemeriksaan dahak (BT0) TB paru dibagi atas< a. Tuberkulosis paru BT0 (>) adalah< - 1ekurang-kurangnya " dari / spesimen dahak menun&ukkan hasil BT0 positif - )asil pemeriksaan satu spesimen dahak menun&ukkan BT0 positif dan kelainan radiologik menun&ukkan gambaran tuberkulosis aktif - )asil pemeriksaan satu spesimen dahak menun&ukkan BT0 positif dan biakan positif b. Tuberkulosis paru BT0 (-) - )asil pemeriksaan dahak / kali menun&ukkan BT0 negatif, gambaran klinik dan kelainan radiologik menun&ukkan tuberkulosis aktif - )asil pemeriksaan dahak / kali menun&ukkan BT0 negatif dan biakan M. tuberculosis positif ". Berdasarkan tipe pasien Tipe pasien ditentukan berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya. 0da beberapa tipe pasien yaitu < a. ;asus baru 0dalah pasien yang belum pernah mendapat pengobatan dengan *0T atau sudah pernah menelan *0T kurang dari satu bulan. b. ;asus kambuh (relaps) 0dalah pasien tuberkulosis yang sebelumnya pernah mendapat pengobatan tuberkulosis dan telah dinyatakan sembuh atau pengobatan lengkap, kemudian kembali lagi berobat dengan hasil pemeriksaan dahak BT0 positif atau biakan positif. Bila BT0 negatif atau biakan negatif tetapi gambaran radiologik di+urigai lesi aktif ? perburukan dan terdapat ge&ala klinis maka harus dipikirkan beberapa kemungkinan < - !nfeksi non TB (pneumonia, bronkiektasis dll) alam hal ini berikan dahulu antibiotik selama " minggu, kemudian die4aluasi. - !nfeksi &amur - TB paru kambuh Bila meragukan harap konsul ke ahlinya. +. ;asus defaulted atau drop out 0dalah pasien yang tidak mengambil obat " bulan berturut-turut atau lebih sebelum masa pengobatannya selesai. d. ;asus gagal
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 4 Page

- 0dalah pasien BT0 positif yang masih tetap positif atau kembali men&adi positif pada akhir bulan ke-3 (satu bulan sebelum akhir pengobatan) - 0dalah pasien dengan hasil BT0 negatif gambaran radiologik positif men&adi BT0 positif pada akhir bulan ke-" pengobatan e. ;asus kronik ? persisten 0dalah pasien dengan hasil pemeriksaan BT0 masih positif setelah selesai pengobatan ulang kategori " dengan pengawasan yang baik. (P P!, "##$) Diagnosa Tuberkulosis @ntuk menegakkan diagnosis TB paru, perlu diketahui tentang < gambaran klinik, pemeriksaan &asmani, gambatan foto toraks, pemeriksaan basil tahan asam, pemeriksaan u&i tuberkulin dan pemeriksaan laboratorium penun&ang. 7ambaran klinik 7ambaran klinik TB paru dapat dibagi atas < ge&ala sistemik (umum) dan ge&ala respiratorik (paru). ') 7e&ala sistemik (umum), berupa < a# "emam 1alah satu keluhan pertama penderita TB paru adalah demam seperti ge&ala influen9a. Biasanya demam dirasakan pada malam hari disertai dengan keringat malam, kadang-kadang suhu badan dapat men+apai -#A -'A C. 1erangan seperti influen9a ini bersifat hilang timbul, dimana ada masa pulih diikuti dengan se rangan berikutnya setelah / bulan, $ bulan, ( bulan (dikatakan sebagai multiplikasi / bulan). Basmin mengatakannya sebagai serangan influen9a yang melompat-lompat dengan masa tidak sakit semakin pendek dan masa serangan semakin pan&ang. b) Ge%ala yang tida& spesifi& TB paru adalah peradangan yang bersifat kronik, dapat ditemukan rasa tidak enak badan (malaise), nafsu makan berkurang yang menyebabkan penurunan berat badan, sakit kepala dan badan pegal-pegal. Pada wanita kadang-kadang dapat di&umpai gangguan siklus haid. ") 7e&ala respiratorik (paru) a# 'atu&
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 5 Page

Pada awal tel&adinya penyakit, kuman akan berkembang biak di &aringan paruC batuk baru akan ter&adi bila bronkus telah terlibat. Batuk merupakan akibat dari terangsangnya bronkus, bersifat iritatif. ;emudian akibat ter&adinya peradangan, batuk berubah men&adi produktif karena diperlukan untuk membuang produk-produk ekskresi dari peradangan. 1putum dapat bersifat mukoid atau purulen. b#'atu& darah Ter&adi akibat pe+ahnya pembuluh darahC berat atau ringannya batuk darah tergantung dari besarnya pembuluh darah yang pe+ah. 7e&ala batuk darah ini tidak selalu ter&adi pada setiap TB paru, kadang-kadang merupakan suatu tanda perluasan proses TB paru. Batuk darah tidak selalu ada sangkut pautnya dengan terdapatnya ka4itas pada paru. c#(esa& napas 1esak napas akan ter&adi akibat luasnya kerusakan &aringan paru, didapatkan pada penyakit paru yang sudah lan&ut. 1edangkan pada penyakit yang baru tidak akan di&umpai ge&ala ini. d#Nyeri dada Biasanya ter&adi bila sistem saraf terkena, dapat bersifat lokal atau pleuritik. Pemeriksaan &asmani 1e+ara umum pemeriksaan &asmani paru menggambarkan keadaan struktural &aringan paru, pemeriksaan ini tidak memberikan keterangan apa penyebab penyakit paru tersebut. 8amun demikian mungkin ada beberapa hal yang dapat dipakai sebagai pegangan pada TB paru yaitu lokasi dan kelainan struktural yang ter&adi. Pada penyakit yang lan&ut mungkin dapat di&umpai berbagai kombinasi kelainan seperti konsolidasi, fibrosis, kolaps atau efusi. 7ambaran foto toraks Pemeriksaan foto toraks standar untuk menilai kelainan pada paru ialah foto toraks P0 dan lateral, sedangkan foto top lordotik, oblik, tomogram dan floroskopi diker&akan atas indikasi. Crofton mengemukakan beberapa karakteristik radiologik pada TB paru < Bayangan lesi terutama pada lapangan atas paru Bayangan berawan atau berber+ak Terdapat ka4itas tunggal atau banyak
Page

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 6

Terdapat kalsifikasi ,esi bilateral terutama bila terdapt pada lapangan alas paru Bayangan abnormal menetap pada foto toraks ulang setelah beberapa minggu. ,etak lesi pada orang dewasa biasanya pada segmen apikal dan posterior lobus atas,

segmen posterior lobus bawah, meskipun dapat &uga mengenai semua segmen. 7ambaran radiologik TB paru tidak memperlihatkan hanya satu bentuk sarang sa&a, akan tetapi dapat terlihat berbagai bentuk sarang se+ara bersamaan sekaligus yang merupakan bentuk khas TB paru. 0dapun bentuk sarang yang di&umpai pada kelainan radiologik adalah < sarang dini?sarang minimal, ka4itas non sklerotik, ka4itas sklerotik, keadaan penyebaran penyakit yang sudah lan&ut. ;elainan radiologik foto toraks hendaklah dinilai se+ara teliti, karena TB paru dapat memberikan semua bentuk abnormal pada pemeriksaan radiologik dan dikenal dengan istilah Dgreat imitatorD. (P P!, "##$) Pemeriksaan basil tahan asam Penemuan basil tahan asam (BT0) dalam sputum, mempunyai arti yang sangat penting dalam menegakkan diagnosis TB paru, namun kadang-kadang tidak mudah untuk menemukan BT0 tersebut. BT0 barn dapat ditemukan dalam sputum, bila bronkus sudah terlibat, sehingga sekret yang dikeluarkan melalui bronkus akan mengandung BT0Pemeriksaan mikroskopik langsung dengan BT0 (--), bukan berarti tidak ditemukan Mycobacterium tuberculosis sebagai penyebab, dalam hal penting sekali peranan hasil biakan kuman. =aktor-faktor yang dapat menyebabkan basil bakteriologik negatip adalah < belum terlibatnya bronkus dalam proses penyakit, terutama pada awal sakit, terlalu sedikitnya kuman di dalam sputum akibat dari +ara pengambilan bahan yang tidak adekuat, +ara pemeriksaan bahan yang tidak adekuat, pengaruh pengobatan dengan *0T, terutama rifampisin. Bila diagnosis TB paru semata-mata berdasarkan pada ditemukannya BT0 dalam sputum, maka sangat banyak TB paru yang terlewat tanpa pengobatan. 1edangkan &ustru pada TB paru yang baru dengan sputum BT0 (--) dan belum menular pada orang lain, paling mudah diobati dan disembuhkan sempurna. (P P!, "##$)

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 7

Page

Pemeriksaan u&i tuberkulin Pemeriksaan u&i tuberkulin merupakan prosedur diagnostik paling penting pada TB paru anak, kadang-kadang merupakan satu-satunya bukti adanya infeksi Mycobacterium tuberculosis. 1edangkan pada orang dewasa, terutama di daerah dengan pre4alensi TB paru masih tinggi seperti !ndonesia sensiti4itasnya rendah. )al ini sesuai dengan penelitian )andoko dkk terhadap penderita TB paru dewasa yang menyimpulkan bahwa reaksi u&i tuberkulin tidak mempunyai arti diagnostik, hanya sebagai alat bantu diagnostik sa&a, sehingga u&i tuberkulin ini &arang dipakai untuk diagnosis ke+uali pada keadaan tertentu, di mana sukar untuk menegakkan diagnosis. (P P!, "##$) Pemeriksaan laboratorium penun&ang Pemeriksaan laboratorium rutin yang dapat menun&ang untuk mendiagnosis TB paru dan kadang-kadang &uga dapat untuk mengikuti per&alanan penyakit yaitu < - la&u endap darah (,E ) - &umlah leukosit - hitung &enis leukosit. alam keadaan aktif?eksaserbasi, leukosit agak meninggi dengan geseran ke kiri dan limfosit di bawah nilai normal, la&u endap darah meningkat. akan menurun kembali. (P P!, "##$) Pengobatan Tuberkulosis Pengobatan tuber+ulosis terbagi men&adi " fase yaitu, fase intensif ("-/ bulan) dan fase lan&utan --: bulan. Paduan obat yang digunakan terdiri dari paduan obat utama dan tambahan. *bat 0nti Tuberkulosis *bat yang dipakai <
1. Jenis obat utama (lini ') yang digunakan< -

alam keadaan regresi?menyembuh,

leukosit kembali normal dengan limfosit nilainya lebih tinggi dari nilai normal, la&u endap darah

!8) Bifampi+in
Page

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 8

Pira9inamid 1treptomisin Etambutol ;anamisin 0mikasin ;uinolon *bat lain masih dalam penelitian yaitu makrolid dan amoksilin dan asam kla4ulanat Beberapa obat berikut ini belum tersedia di !ndonesia antara lain< ;apreomisin, 1ikloserin, P01, prothioamide) eri4at !8) dan Bifampisin, Thioamides (ethioamide dan

2. Jenis obat tambahan lainnya (lini ") -

;emasan
-

*bat Tunggal, disa&ikan se+ara terpisah, yakni !8), Bifampisin, Pira9inamid dan Etambutol *bat ;ombinasi dosis tetap (=iFed ose Combination-= C). ;ombinasi dosis tetap

ini terdiri dari / atau - obat dalam satu tablet. osis *bat *bat osis osis yang ian&urkan osis 5aF $## /## '### G-# /## '3# :3# :3# 1esuai BB -#-$# -3# /## '### '### :3# H$# $## -3# '3## '3## '### osis (mg) ? Berat Badan (kg) (mg?kgBB?hari) (mg?kgBB?hari) )arian !ntermitten B .-'" '# '# ) --$ 3 '# I "#-/# "3 /3 E '3-"# '3 /# 1 '3-'. '3 '3 )abel *. "osis +bat )uber&ulosis !!"I, -../#

Pengembangan pengobatan TB paru yang efektif merupakan hal yang paling penting untuk menyembuhkan pasien dan menghindari 5 B TB (5ultidrug resistan+e tuber+ulosis). Pengembangan strategi *T1 untuk mengontrol epidemi+ TB merupakan priority utam %)*. isease (!@0,T ) dan %)* menyarankan !nternational @nion 0gainst Tuber+ulosis and ,ung primer pada tahun '((..

untuk menggantikan paduan obat tunggal dengan kombinasi dosis tetap dalam pengobatan TB osis obat tuber+ulosis kombinasi dosis tetap berdasarkan %)*. ;euntungan kombinasi dosis tetap antara lain<
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 9 Page

1. Penatalaksanaan sederhana dengan kesalahan pembuatan resep minimal 2. Peningkatan kepatuhan dan penerimaan pasien dengan penurunan kesalahan pengobatan

yang tidak disenga&a

3. Peningkatan kepatuhan tenaga kesehatan terhadap penatalaksanaan yang benar dan

standar
4. Perbaikan mana&emen obat karena &enis obat lebih sedikit 5. 5enurunkan risiko penyalahgunaan obat tunggal dan 5 B akibat penurunan

penggunaan monoterapi Penetuan dosis terapi kombinasi dosis tetap - obat berdasarkan rentang dosis yang telah ditentukan oleh %)* merupakan dosis yang efektif atau masih termasuk dalam batas dosis terapi dan non toksik. (P P!, "##$) Paduan *bat 0nti Tuberkulosis Pengobatan tuber+ulosis dibagi men&adi<
1. TB Paru (kasus baru), BT0 positif atau pada foto thoraks lesi luas. Paduan obat yang

dian&urkan < "B)IE?-B) atau "B)IE?$)E atau "B)IE?-B/)/ Paduan ini dian&urkan untuk<
a. TB Paru BT0 (>), kasus baru b. TB Paru BT0 (-), dengan gambaran radiologi lesi luas 2. TB Paru (kasus baru), BT0 negati4e, pada foto thoraks lesi minimal. Paduan obat yang

dian&urkan< "B)IE?-B) atau $B)E atau "B)IE?-B/)/

3. TB Paru kasus kambuh

1ebelum ada hasil u&i resistensi dapat diberikan "B)IE1?'B)IE. =ase lan&utan dengan hasil u&i resistensi. Bila tidak terdapat hasil u&i resistensi dapat diberikan obat B)E selama 3 bulan
4. TB Paru kasus gagal pengobatan

1ebelum ada hasil u&i resistensi seharusnya diberikan obat lini " (+ontoh paduan< /-$ bulan ;anamisin, *floksasin, Etionamid, 1ikloserin dilan&utkan '3-'. bulan *floksasin, Etionamid, 1ikloserin). alam keadaan tidak memungkinkan pada fase awal dapat diberikan "B)IE1?'B)IE. =ase lan&utan sesuai dengan hasil u&i resistensi dapat
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 1 Page

diberikan obat B)E selama 3 bulan. mendapatkan hasil yang optimal.

5. TB Paru kasus putus obat

apat pula dipertimbangkan tindakan bedah untuk

Pasien TB Paru kasus lalai berobat, akan dimulai pengobatan kembali sesuai dengan +riteria sebagai berikut<
a. Berobat H - bulan -

BT0 saat ini negati4e ;linis dan radilogi tidak aktif atau ada perbaikan maka pengobatan *0T dihentikan. Bila gambaran radiologi aktif, lakukan analisis lebih lan&ut untuk memastikan diagnosis TB denganmempertimbangkan &uga kemungkinan penyakit paru lain. Bila terbukti TB maka pengobatan dimulai dari awal dengan paduan obat yang lebih kuat dan &angka waktu pengobatan yang lebih lama.

BT0 saat ini positif Pengobatan dimulai dari awal dengan paduan obat yang lebih kaut dan &angka waktu pengobatan yang lama.

b. Berobat G - bulan -

Bila BT0 positif, pengobatan dimulai dari awal dengan paduan obat yang lebih kaut dan &angka waktu pengobatan yang lebih lama. Bila TB negati4e, gambaran foto toraks positif TB aktif pengobatan diteruskan. Pengobatan TB paru kasus kronik, &ika belum ada hasil u&i resistensi, berikan B)IE1. Jika telah ada hasil u&i resistensi, sesuaikan dengan hasil u&i resistensi (minmal terdapat - ma+am *0T yang massif sensiti4e) ditambah dengan obat lini " seperti kuinolon, betalaktam, makrolid, dll. Pengobatan minimal '. bulan. Jika tidak mampu dapat diberikan !8) seumur hidup. Pertimbangkan pembedahan untuk meningkatkan kemungkinan penyembuhan. ;asus TB kronik perlu diru&uk ke dokter spesialis paru. (P P!, "##$)

6. TB Paru kasus kronik -

Efek Samping Obat 1ebagian besar pasien TB dapat menyelesaikan pengobatan tanpa efek samping. 8amun sebagian ke+il dapat mengalami efek samping. *leh karena itu pemantauan kemungkinan
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 11 Page

ter&adinya efek samping sangat penting dilakukan selama pengobatan. Efek samping yang ter&adi dapat ringan atau berat, bila efek samping ringan dan dapat diatasi simptomatis maka pengobatan *0T dapat dilan&utkan.
1. !sonia9id

Efek samping ringan dapat berupa tanda-tanda kera+unan pada syaraf tepi, kesemutan, rasa terbakar di kaki dan nyeri otot. Efek ini dapat dikurangi dengan pemberian piridoksin dengan dosis '## mg?hari atau dengan 4itamin B kompleks. Pada keadaan tersebut pengobatan dapat diteruskan. ;elainan lain ialah menyerupai defisiensi piridoksin (syndrome pellagra). Efek samping berat dapat berupa hepatitis imbas obat yang ter&adi pada kurang lebih #,32 pasien. Bila ter&adi hepatitis imbas obat atau ikterik, hentkan *0T dan pengobatan sesuai dengan pedoman TB pada keadaan khusus.
2. Bifampisin

Efek samping ringan yang dapat ter&adi dan hanya memerlukan pengobatan simptomatis ialah<
-

1indrom =lu berupa demam, menggigil dan nyeri tulang 1indrom dispepsi, berupa sakit perut, mual, anoreFia, muntah-muntah kadang diare. 7atal-gatal dan kemerahan )epatitis imbas obat atau ikterik, bila ter&adi hal tersebut, *0T harus distop dulu dan penatalaksanaan sesuai pedoman TB pada keadaan khusus. Purpura, anemia hemolitik yang akut, syok dan gagal gin&al. Bila salah satu dari ge&ala ini ter&adi, Bifampisin harus segera dihentikan dan &angan diberikan lagi walaupun ge&alanya telah menghilang.

Efek samping yang berat namun &arang ter&adi<

-

1indrom respirasi yang ditandai dengan sesak nafas.

Bifampisin dapat menyebabkan warna merah pada air seni, keringat, air mata dan air liur. %arna merah tersebut ter&adi karena proses metabolism obat dan tidak berbahaya. )al ini harus diberitahukan kepada pasien agar mereka mengerti dan tidak perlu khawatir.
3. Pira9inamid

Efek samping utama adalah hepatitis imbas obat (penatalaksanaan sesuai pedoman TB pada keadaan khusus). 8yeri sendi &uga dapat ter&adi (beri aspirin) dan kadang-kadang dapat menyebabkan arthritis gout. )al ini kemingkinan disebabkan berkurangnya
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 12 Page

ekskresi dan penimbunan asam urat. ;adang-kadang ter&adi reaksi demam, mual, kemerahan dan reaksi kulit yang lain.
4. Etambutol

Etambutol dapat menyebabkan gangguan penglihatan berupa berkurangnya keta&aman, buta warna untuk warna merah dan hi&au. 5eskipun demikian kera+unan okuler tersebut tergantung dengan dosis yang diapakai, &arang sekali ter&adi pada dosis '3-"3 mg?kgBB?hari atau /# mg?kgBB yang diberikan / kali seminggu. 7angguan penglihatan akan kembali normal dalam beberapa minggu setelah obat dihentikan. 1ebaiknya etambutol tidak diberikan pada anak karena risiko kerusakan okuler untuk dideteksi.
5. 1treptomisin.

Efek samping utama adalah kelainan syaraf J!!! (8er4us Jestibulo+o+hlearis) yang berkaitan dengan keseimbangan dan pendengaran. Bisiko efek samping tersebut akan meningkat seiring dengan peningkatan dosis yang digunakan dan umur pasien. Bisiko tersebut akan meningkat pada pasien dengan gangguan fungsi ekskresi gin&al. 7e&ala efek samping yang terlihat adalah telinga berdenging (tinnitus), pusing dan kehilangan keseimbangan. ;eadaan ini dapat dipulihkan bila obat segera dihentikan atau dosisnya dikurangi #,"3 gram. Jika pengobatan diteruskan makan kerusakan alat keseimbangan makin parah dan menetap. Beaksi hipersensiti4itas kadang ter&adi berupa demam yang timbul tiba-tiba disertai sakit kepala, muntah dan eritema pada kulit. Efek samping sementara dan ringan (&arang ter&adi) seperti kesemutan sekitar mulut dan telinga yang mendenging dapat ter&adi segera setalah suntikan. Bila reaksi ini mengganggu maka dosis dapat dikurangi #,"3 gram. 1treptomisisn dapat menembus sawar plasenta sehingga tidak boleh diberikan pada perempuan hamil sebab dapat merusak saraf pendengaran &anin. (P P!, "##$) Pengobatan Tuberkulosis pada Keadaan Khusus 7e&ala TBC adalah dimulai dengan batuk-batuk ringan, tetapi lama-lama tambah hebat hingga keluar darah sedikit-sedikit. 7e&ala-ge&ala lainnya adalah< penderita tampak pu+at, badan lemah semakin kurus, suhu badan naik dan kalau malam hari mengeluarkan keringat. ;adangkadang ada &uga yang suaranya sampai habis.
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 13 Page

5en&aga kesehatan dengan sebaik-baiknya sebagai daya pertahanan alam. 5en&uhi sumber penularan. 1elain itu bagi yang biasa ke dokter, dapat &uga minta penyuntikan 4aksin BC7. 1eorang ibu yang menderita TBC paru-paru, sebaiknya tidak menyusui anaknya selama belum sembuh. 1eseorang yang menderita penyakit tertentu, di samping TB, memerlukan pengobatan yang berhati-hati sehingga tidak ter&adi kesalahan pemberian obat.

a. Kehamilan Pada prinsipnya pengobatan Tuberkolosis (TB) pada kehamilan tidak berbeda dengan pengobatan TB pada umumnya. 5enurut %)*, hampir semua *bat 0nti Tuberkolosis (*0T) aman untuk kehamilan, ke+uali streptomisin. 1treptomisin tidak dapat dipakai pada kehamilan karena bersifat permanent ototoFi+ dan dapat menembus barier pla+enta. ;eadaan ini dapat mengakibatkan ter&adinya gangguan pendengaran dan keseimbangan yang menetap pada bayi yang akan dilahirkan. Perlu di&elaskan kepada ibu hamil bahwa keberhasilan pengobatannya sangat penting artinya supaya proses kelahiran dapat ber&alan lan+ar dan bayi yang akan dilahirkan terhindar dari kemungkinan tertular TB.

b. Ibu menyusui dan bayinya Pada prinsipnya pengobatan TB pada ibu menyusui tidak berbeda dengan pengobatan pada umumnya. 1emua &enis *0T aman untuk ibu menyusui. 1eorang ibu menyusui yang menderita TB harus mendapat paduan *0T se+ara adekuat. Pemberian *0T yang tepat merupakan +ara terbaik untuk men+egah penularan kuman TB kepada bayinya. !bu dan bayi tidak perlu dipisahkan dan bayi tersebut dapat terus disusui. Pengobatan pen+egahan dengan !8) diberikan kepada bayi tersebut sesuai dengan berat badannya.

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 14

Page

c. Penderita TB pengguna kontrasepsi Bifampisin berinteraksi dengan kontrasepsi hormonal (pil ;B, suntikan ;B, susuk ;B), sehingga dapat menurunkan efektifitas kontrasepsi tersebut. 1eorang penderita TB sebaiknya mengggunakan kontrasepsi non-hormonal, atau kontrasepsi yang mengandung estrogen dosis tinggi (3# m+g).

d. Penderita TB dengan infeksi

I!"#IDS

Tatalaksana pengobatan TB pada penderita dengan infeksi )!J?0! 1 adalah sama seperti penderita TB lainnya. *bat TB pada penderita )!J?0! 1 sama efektifnya dengan penderita TB yang tidak disertai )!J?0! 1. Prinsip pengobatan penderita TB-)!J adalah dengan mendahulukan pengobatan TB. Pengobatan 0BJ(antiretro4iral) dimulai berdasarkan stadium klinis )!J sesuai dengan standar %)*. Penggunaan suntikan 1treptomisin harus memperhatikan Prinsip-prinsip @ni4ersal Pre+aution (;ewaspadaan ;eamanan @ni4ersal) Pengobatan penderita TB-)!J sebaiknya diberikan se+ara terintegrasi dalam satu @P; untuk men&aga kepatuhan pengobatan se+ara teratur.

e. Penderita TB dengan hepatitis akut Pemberian *0T pada penderita TB dengan hepatitis akut dan atau klinis ikterik, ditunda sampai hepatitis akutnya mengalami penyembuhan. Pada keadaan dimana pengobatan Tb sangat diperlukan dapat diberikan streptomisin (1) dan Etambutol (E) maksimal / bulan sampai hepatitisnya menyembuh dan dilan&utkan dengan Bifampisin (B) dan !soniasid ()) selama $ bulan. f. Penderita TB dengan kelainan hati kronik Bila ada ke+urigaan gangguan faal hati, dian&urkan pemeriksaan faal hati sebelum pengobatan Tb. ;alau 17*T dan 17PT meningkat lebih dari / kali *0T tidak diberikan dan
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 15 Page

bila telah dalam pengobatan, harus dihentikan. ;alau peningkatannya kurang dari / kali, pengobatan dapat dilaksanakan atau diteruskan dengan pengawasan ketat. Penderita dengan kelainan hati, Pirasinamid (I) tidak boleh digunakan. Paduan *0T yang dapat dian&urkan adalah "B)E1?$B) atau ")E1?'#)E.

g. Penderita TB dengan gagal gin$al !soniasid ()), Bifampisin (B) dan Pirasinamid (I) dapat di ekskresi melalui empedu dan dapat di+erna men&adi senyawa-senyawa yang tidak toksik. *0T &enis ini dapat diberikan dengan dosis standar pada penderita-penderita dengan gangguan gin&al. 1treptomisin dan Etambutol diekskresi melalui gin&al, oleh karena itu hindari penggunaannya pada penderita dengan gangguan gin&al. 0pabila fasilitas pemantauan faal gin&al tersedia, Etambutol dan 1treptomisin tetap dapat diberikan dengan dosis yang sesuai faal gin&al. Paduan *0T yang paling aman untuk penderita dengan gagal gin&al adalah ")BI?-)B. h. Penderita TB dengan Diabetes %elitus iabetes harus dikontrol. Penggunaan Bifampisin dapat mengurangi efektifitas obat oral anti diabetes (sulfonil urea) sehingga dosis obat anti diabetes perlu ditingkatkan. !nsulin dapat digunakan untuk mengontrol gula darah, setelah selesai pengobatan TB, dilan&utkan dengan anti diabetes oral. Pada penderita tersebut. i. Penderita TB yang perlu mendapat tambahan kortikosteroid ;ortikosteroid hanya digunakan pada keadaan khusus yang membahayakan &iwa penderita seperti<

iabetes 5ellitus sering ter&adi komplikasi retinopathy diabetika,

oleh karena itu hati-hati dengan pemberian etambutol, karena dapat memperberat kelainan

5eningitis TB TB milier dengan atau tanpa meningitis

Page

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 16

TB dengan Pleuritis eksudati4a TB dengan Perikarditis konstrikti4a.

1elama fase akut prednison diberikan dengan dosis /#--# mg per hari, kemudian diturunkan se+ara bertahap. ,ama pemberian disesuaikan dengan &enis penyakit dan kema&uan pengobatan. (%)*, "##/)

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 17

Page

epatotoksisitas Imbas Obat

%etabolisme Obat )ati memetabolisme hampir setiap obat atau ra+un yang masuk ke dalam tubuh. 1ebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga mampu menembus membran sel intestinal. ;emudian obat di ubah men&adi hidrofilik melalui proses biokimiawi dalam hepatosit, sehingga lebih larut air dan diekskresi dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepati+ ini melibatkan &alur oksidatif terutama melalui system en9im sitokrom P--3#. 5etabolisme obat ter&adi dalam " fase. Pada fase pertama, ter&adi reaksi oksidasi atau hidroksilasi. 1emua obat tidak mungkin men&alani langkah ini, dan beberapa dapat langsung men&alani fase kedua. (5ehta, 8ilesh, "#'#) 1itokrom P--3# mengkatalisis reaksi pada fase pertama (terletak dalam retikulum endoplasma halus hati). 1ebagian besar produk bersifat sementara dan sangat reaktif. Beaksi ini dapat mengakibatkan pembentukan metabolit yang &auh lebih bera+un daripada substrat induk dan dapat mengakibatkan luka pada hati. 1ebagai +ontoh, metabolit a+etaminophen, 8-asetil-pben9oKuinon-imina (80PL!), bersifat toksik apalagi &ika dikonsumsi dengan dosis tinggi. 80PL! bertanggung &awab atas luka pada hati dalam kasus kera+unan. (5ehta, 8ilesh, "#'#) 1etidaknya 3# en9im telah diidentifikasi, dan berdasarkan struktur, mereka dikategorikan ke dalam '# kelompok, dengan kelompok ', ", dan / men&adi yang paling penting dalam metabolisme obat. 1itokrom P--3# dapat memetabolisme banyak obat. *bat dapat mengalami biotransformasi kompetitif dan menghambat satu sama lain, sehingga ter&adi interaksi obat. Beberapa obat dapat menginduksi dan menghambat 1itokrom P--3# en9im. =ase kedua dapat ter&adi baik di dalam ataupun di luar hati. Ter&adi reaksi kon&ugasi dengan bagian (yaitu, asetat, asam amino, sulfat, glutathione, asam glukuronat) sehingga akan meningkatkan kelarutan obat. 1elan&utnya, obat dengan berat molekul tinggi akan dikeluarkan dalam empedu, sementara gin&al mengeluarkan obat dengan molekul yang lebih ke+il. *bat yang menginduksi dan menghambat sitokrom P--3# en9im adalah sebagai berikut<

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 18

Page

!ndu+ers
o o o o o o o o o o

Phenobarbital Phenytoin Carbama9epine Primidone Ethanol 7lu+o+orti+oids Bifampin 7riseoful4in Luinine *mepra9ole - !ndu+es P--3# '0"

!nhibitors
o o o o o o

0miodarone Cimetidine Erythromy+in 7rape fruit !sonia9id ;eto+ona9ole (5ehta, 8ilesh, "#'#)

1ebagian besar obat memasuki saluran +erna, dan hati sebagai organ diantara permukaan absorptif dari saluran +erna dan organ target obat dimana hati berperan penting dalam metabolisme obat. 1ehingga hati rawan mengalami +edera akibat bahan kimia terapeutik. )epatotoksisitas imbas obat merupakan komplikasi potensial yang hampir selalu ada pada setiap
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 19 Page

obat. %alaupun ke&adian &e&as hati &arang ter&adi, tapi efek yang ditimbulkan bisa fatal. Beaksi tersebut sebagian besar idiosinkratik pada dosis terapeutik yang dian&urkan, dari ' tiap '### pasien sampai ' tiap '##.### pasien dengan pola yang konsisten untuk setiap obat dan untuk setiap golongan obat. 1ebagian lagi tergantung dosis obat. )epatoksisitas imbas obat merupakan alasan paling sering penarikan obat dari pasaran di 0merika 1erikat dan di dalamnya termasuk lebih dari 3# persen kasus gagal hati akut. (Bayupurnama, Putut, "##$) %ekanisme epatotoksisitas

5ekanisme &e&as hati imbas obat yang mempengaruhi protein-protein transport pada membran kanalikuli dapat ter&adi melalui mekanisme apoptosis hepatosit imbas empedu. Ter&adi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang meghasilkan translokasi fassitoplasmik ke membrane plasma, dimana reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memi+u kematian sel melalui apoptosis. i samping itu banyak reaksi hepatoseluler melibatkan system sitokrom P--3# yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energy tinggi yang dapat membuat ikatan ko4alen obat dengan en9im, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tak punya peran. ;ompleks obat-en9im ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam 4esikel-4esikel untuk berperan sebagai imunogenimunogen sasaran serangan sitolitim ke sel T, merangsang respon imun multifaset yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan bebagai sitokin. *bat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan en9im-en9im rantai respirasi. 5etabolitmetabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu. Cedera pada hepatosit dapat ter&adi akibat toksisitas langsung, ter&adi melalui kon4ersi Fenobiotik men&adi toksin aktif oleh hati, atau ditimbulkan oleh mekanisme imunologik (biasanya oleh obat atau metabolitnya berlaku sebagai hapten untuk mengubah protein sel men&adi immunogen). (Bayupurnama, Putut, "##$) Beaksi obat diklasifikasikan sebagai reaksi yang dapat diduga (intrinsi+) dan yang tidak dapat diduga (idiosinkratik). Beaksi !ntrinsik ter&adi pada semua orang yang mengalami akumulasi obat pada &umlah tertentu. Beaksi idiosinkratik tergantung pada idiosinkrasi pe&amu (terutama pasien yang menghasilkan respon imun terhadap antigen, dan ke+epatan pe&amu memetabolisme penyebab). (Bayupurnama, Putut, "##$)
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 2 Page

Implikasi Klinis 7ambaran klinis hepatoksisitas imbas obat sulit dibedakan se+ara klinis dengan penyakit hepatitis atau kolesatsis dengan etiologi lain. Biwayat pemakaian obat-obat atau substansisubstansi hepatotoksiklain harus dapat diungkap. (Bayupurnama, Putut, "##$) Cedera hati mungkin timbul atau memerlukan waktu beberapa minggu dan bulan, dan dapat berupa nekrosis hepatosit, kolestasis, disfungsi hati. 7ambaran klinis pada hepatitis kronis akibat 4irus atau autoimun, tidak dapat dibedakan dengan hepatitis kronis akibat obat, baik se+ara klinis maupun histologist, sehingga pemeriksaan serologis 4irus sering dipakai untuk mengetahui perbedaannya. (Bayupurnama, Putut, "##$) Beberapa International Consensus Criteria, maka diagnosis hepatotoksisitas imbas obat berdasarkan <M '. %aktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi nyata adalah sugestif (3-(# hari dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dari 3 hari atau lebih dari (# hari se&ak mulai minum obat dan tidak lebih dari '3 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari /# hari dari penghentian obat dan tidak lebih dari '3 hari dari penghentian obat. ". Per&alanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan en9im hati paling tidak 3#2 dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam . hari) atau sugestif (pemurunan konsentrasi en9im hati paling tidak 3#2 dalam /# hari untuk reaksi hepatoseluler dan '.# hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat. /. 0lternatif sebab lain dari reaksi telah diekslusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biopsy hati pada tiap kasus -. i&umpai respon positif pada pemeriksaan ulang dengan obat yang sama paling tidak kenaikan dua kali lipat en9im hati

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 21

Page

ikatakan reaksi drug related &ika semua tiga kriteria pertama terpenuhi atau &ika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respon positif pada pemaparan ulang obat. (5ehta, 8ilesh, "#'#) 5engidentifikasikan reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit, tetapi kemungkinan seke+il apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan disfungsi hati. Biwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternati4e lainnya. *bat harus selalu men&adi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati dan?atau histologi. ;eterlambatan penghentian obat yang men&adi penyebab berhubungan dengan risiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum minum obat, men&adi sakit selama minum obat tersebut dan membaik se+ara nyata setelah penghentian obat merupakan hal essensial dalam diagnosis hepatotoksisitas imbas obat. (5ehta, 8ilesh, "#'#) 0witan umumnya +epat, ge&alanya dapat berupa malaise, ikterus, gagal hati akut terutama &ika masih meminum obat setelah awitan hepatotoksisitas. 0pabila &e&as hepatosist lebih dominan maka konsentrasi aminotransferas dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan kenaikan alkali fosfatase dan bilirubin menon&ol pada kolestasi. 5ayoritas reaksi obat idiosinkratik melibatkan kerusakan hepatosit seluruh lobul hepati+ dengan dera&at nekrosis dan apoptosis ber4ariasi. Pada kasus ini ge&ala hepatitis biasanya mun+ul dalam beberapa hari atau minggu se&ak minum obat dan mungkin terus berkembang bahkan sesudah obat penyebab dihentikan pemakaiannya. (5ehta, 8ilesh, "#'#) Beberapa obat menun&ukkan reaksi alergi yang menon&ol, seperti fenitoin yang berhubungan dengan demam, limfadenopati, rash, dan &e&as hepatosit yang berat. Pemenuhan reaksi imunoalergik umumnya lambat sehingga diduga allergen tetap bertahan di hepatosit selama berminggu-minggu bahkan berbulan-bulan. *4erdosis asetaminofen (lebih dari - gram per "- &am) merupakan +ontoh hepatoksisitas obat yang tergantung dosis (dose dependent) yang dengan +epat menyebabkan &e&as hepatosit terutama area sentrilobular. ;onsentrasi aminotransferase biaanya sangat tinggi, melebihi /3## !@?,. (5ehta, 8ilesh, "#'#) &aktor 'isiko Kelainan apatoseluler Imbas Obat
Page

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 22

'. 'as< Beberapa obat tampaknya memiliki toksisitas yang berbeda berdasarkan ras?suku bangsa. 5isalnya, orang kulit hitam dan )ispanik mungkin lebih rentan terhadap isonia9id (!8)). Tingkat metabolisme berada di bawah kendali sitokrom P--3# dan dapat ber4ariasi antar indi4idu. ". (mur) Terlepas dari paparan disenga&a, reaksi obat pada hati &arang ter&adi pada anak-anak. *rang tua mempunyai risiko lebih tinggi +edera hati karena +learan+e menurun, adanya interaksi antar obat, berkurangnya aliran darah ke hati, dan menurunnya 4olume hati. 1elain itu, pola makan yang buruk, infeksi, dan rawat inap yang sering men&adi salah satu alasan penting ter&adinya hepatotoksisitas imbas obat. /. Seks < 5eskipun alasan tidak diketahui, reaksi obat hati lebih sering ter&adi pada wanita. *. Konsumsi alkohol< orang yang sering mengkonsumsi alkohol rentan terhadap kera+unan obat karena alkohol menyebabkan +edera pada hati yang mengubah metabolisme obat. 0lkohol menyebabkan deplesi penyimpanan glutation (hepatoprotektif) yang membuat orang lebih rentan terhadap toksisitas obat. 3. Penyakit hati< 1e+ara umum, pasien dengan penyakit hati kronis mengalami peningkatan risiko +edera hati. 5eskipun total sitokrom P--3# berkurang, beberapa orang mungkin akan terpengaruh lebih dari yang lain. 5odifikasi dosis pada orang dengan penyakit hati harus didasarkan pada pengetahuan en9im spesifik yang terlibat dalam metabolisme. Pasien dengan infeksi )!J yang koinfeksi dengan 4irus hepatitis B atau C akan meningkatkan risiko untuk efek hepatotoksik apabila diobati dengan terapi antiretro4iral. emikian pula, pasien dengan sirosis beresiko mengalami peningkatan dekompensasi dengan obat bera+un. +. &aktor genetik< 1ebuah gen yang unik pada pengkodean P--3# protein. Perbedaan genetik di P--3# en9im dapat menyebabkan reaksi yang abnormal terhadap obat. "ebriso0uine adalah obat antiaritmiayang mengalami metabolisme yang tidak baik karena ekspresi abnormal P--3#-!!- $. )al ini dapat diidentifikasi dengan amplifikasi polymerase chain reaction gen mutan. )al ini

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 23

Page

mengakibatkan kemungkinan deteksi masa depan orang-orang yang dapat memiliki reaksi abnormal terhadap suatu obat. ,. Komorbiditas lain< penderita 0! 1, orang-orang yang kekurangan gi9i, dan orang-orang yang berpuasa mungkin rentan terhadap reaksi obat karena penyimpanan glutation rendah. -. &ormulasi obat< obat long1acting dapat menyebabkan +edera lebih pendek dibandingkan obat short1acting .. &aktor ost dapat meningkatkan kerentanan terhadap obat dan kemungkinan mendorong

ter&adinya penyakit hati, yakni< o %anita - )alotan, nitrofurantoin, sulinda+ o Pria - 0sam 0moksisilin-kla4ulanat (0ugmentin) o @sia ewasa- 0setaminofen, halotan, !8), asam amoksisilin-kla4ulanat o @sia 5uda - 1alisilat, asam 4alproik o Puasa atau malnutrisi - 0setaminofen o !ndeks massa tubuh Besar ? obesitas - )alotan o iabetes mellitus - 5ethotreFate, nia+in o 7agal gin&al - Tetra+y+line, allopurinol o 0! 1 - apson, trimetoprim-sulfametoksa9ol o )epatitis C - !buprofen, ritona4ir, flutamide o Penyakit )ati sebelumnya - 8iasin, tetrasiklin, methotreFate (5ehta, 8ilesh, "#'#)

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 24

Page

epatotoksisitas Imbas Obat #nti Tuberkulosis /O#T0

Penyebab Tuberkulosis (TB) diketahui lebih dari satu abad dan selama hampir 3# tahun sudah ditemukan berbagai ma+am obat yang efektif untuk mengatasinya. 8amun, masalah TB dunia sekarang lebih besar dari sebelumnya. Penyebab pasti ini tidak diketahui. )al ini diperkirakan karena hubungan antara TB dengan infeksi )!J serta ter&adinya 5ultiple Besistant Tuberkulosis (TB-5 B). 1etiap tahun diperkirakan ada satu kasus baru dan dua &uta kematian ter&adi akibat TB di dunia. (0min dan 0sril, "##$) 1elain itu, efek samping dan toksisitas obat &uga memiliki sebuah an+aman baik untuk dokter dan pasien dalam melan&utkan terapi. i antara berbagai efek yang disebabkan oleh obat TB, kerusakan hati yang paling banyak. ;erusakan hati disebabkan oleh sebagian besar obat lini pertama dan hal ini tidak hanya men&adi sebuah tantangan serius dalam menghadapi pengobatan dan perawatan TB tetapi &uga menimbulkam kesulitan dalam memulai pengobatan. Begimen pengobatan untuk TB 8asional yang direkomendasikan yakni !sonia9id (!8)), Bifampisin (B), Etambutol (E), pira9inamid (P) dan 1treptomisin (1). (;ishore, dkk, "#'#) Bifampisin (B), !sonia9id ()), Pira9inamid (I) dan etambutol (E)? streptomisin (1) (/ obat pertama bersifat hepatotoksik). =a+tor risiko hepatotoksisitas< =aktor ;linis (usia lan&ut, pasien wanita, status nutrisi buruk, al+ohol, punya penyakit dasar hati, karier )BJ, pre4alensi
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 25 Page

rug &uta

tinggi di negara berkembang, hipoalbumin, TBC lan&ut, pemakaian obat tidak sesuai aturan dan status asetilatornya) dan =aktor 7enetik. Bisiko hepatotoksisitas pasien TBC dengan )CJ atau )!J yang memakai *0T adalah --3 F lipat. Telah dibuktikan se+ara meyakinkan adanya keterkaitan antara ),0- B" dengan tuber+ulosis pada berbagai populasi dan keterkaitan 4ariasi gen 8B05P! dengan kerentanan terhadap tuber+ulosis. (;ishore, dkk, "#'#) %anifestasi Klinis epatotoksisitas Imbas O#T

Presentasi klinis hepatitis akibat *bat 0nti Tuberkulosis (*0T) terkait mirip dengan hepatitis 4irus akut. *0T bisa menyebabkan hepatotoksisitas dengan tingkat ge&ala yang ber4ariasi dari asimtomatik hingga simptomatik seperti mual, muntah, anoreksia, &aundi+e, dll. En9im hati transaminase mengalami kenaikan seperti pada kegagalan hati akut. (;ishore, dkk, "#'#). Jika dalam pasien tuber+ulosis yang sedang dalam pengobatan *0T dan memberikan ge&ala hepatitis akut seperti di bawah ini, maka hal ini dapat di&adikan a+uan diagnose hepatotoksisitas imbas *0T telah ter&adi. !ndi4idu yang di&angkiti akan mengalami sakit seperti kuning, keletihan, demam, hilang selera makan, muntah-muntah, s+lera ikterik, %aundice, pusing dan ken+ing yang berwarna hitam pekat Efek epatotoksik O#T isfungsi hati dapat didefinisikan sebagai peningkatan en9im hati alanine transaminase (0,T) hingga ',3 kali di atas batas atas normal atau paling tidak terdapat peningkatan dua kali dalam empat minggu pengobatan tuber+ulosis. ;enaikan progresif 0,T dan kadar bilirubin &auh lebih berbahaya. Beberapa penulis menyarankan menghentikan obat-obatan hepatotoksik &ika tingkat 0,T meningkat tiga kali atau lebih dibandingkan dengan normal, sementara yang lain merekomendasikan lima kali. "rug1Induced 2epatitis dapat diklasifikasikan berdasarkan potensi masing-masing *0T yang menyebabkan hepatotoksisitas. (;ishore, dkk, "#'#) Isoniazid IN2#

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 26

Page

1ekitar '#-"#2 dari pasien selama --$ bulan pertama terapi memiliki disfungsi hati ringan yang ditun&ukkan oleh peningkatan ringan dan sementara serum 01T, 0,T dan konsentrasi bilirubin. Beberapa pasien, kerusakan hati yang ter&adi dapat men&adi progresif dan menyebabkan hepatitis fatal. 0setil hidra9in, suatu metabolit dari !8) bertanggung &awab atas kerusakan hati. !8) harus dihentikan apabila 01T meningkat men&adi lebih dari 3 kali nilai normal. 1ebuah penelitian prospektif kohort, sebanyak ''.'-' pasien yang menerima terapi pen+egahan !8) dilaporkan memiliki tingkat ter&angkit hepatitis lebih rendah. 1ebanyak '' dari mereka (#,'#2 dari mereka yang memulai, dan #,'32 dari mereka yang menyelesaikan terapi) ter&angkit hepatitis. ilaporkan &uga dari bulan Januari '((' sampai 5ei '((/, oleh Pusat Transplantasi )ati di 8ew Nork dan Pennsyl4ania bahwa terkait hubungan antara pasien hepatitis dengan terapi !8). Terdapat . pasien yang sedang men&alankan monoterapi !8) dg dosis biasa /## mg per hari (untuk men+egah TB) ter&angkit hepatitis. )epatotoksisitas &arang ter&adi pada anak-anak yang menerima !8). alam '# tahun analisis retrospektif, ke&adian hepatotoksisitas pada 3$- anak yang menerima !8) ('# miligram per kilogram per hari (mg ? kg ? hari) dan dosis maksimum /## mg ? hari) untuk profilaksis pada pengobatan TB adalah #,'.2 . 8amun demikian, ke&adian hepatotoksisitas pada anak-anak yang menerima !8) dan rifampisin untuk TB adalah /,/2 di lain 1tudi retrospektif ('- dari -/# anak-anak). (;ishore, dkk, "#'#) Rifampisin Bifampi+in dapat mengakibatkan kelainan pada fungsi hati yang umum pada tahap awal terapi. Bhakan dalam beberapa kasus dapat menyebabkan hepatotoksisitas berat, lebih lagi pada mereka dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, sehingga memaksa dokter untuk mengubah pengobatan dan memilih obat yang aman untuk hati. Bifampi+in menyebabkan peningkatan transient dalam en9im hati biasanya dalam . minggu pertama terapi pada '#- '32 pasien, dengan kurang dari '2 dari pasien menun&ukkan rifampisin terbuka-indu+ed hepatotoksisitas. 1ebanyak '$ pada 3##.### pasien yang menerima rifampisin dilaporkan meninggal berkaitan dengan hepatotoksisitas Bifampi+in. !nsiden hepatotoksisitas yang lebih tinggi dilaporkan ter&adi pada pasien yang menerima rifampisin dengan anti TB lain terutama Pira9inamid, dan diperkirakan sebanyak kurang dari -2. ata ini telah merekomendasikan bahwa re&imen ini tidak dian&urkan untuk pengobatan laten tuber+ulosis. (;ishore, dkk, "#'#)
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 27 Page

!irazinamid Efek samping yang paling utama dari obat ini adalah hepatotoksisitas. )epatotoksisitas dapat ter&adi sesuai dosis terkait dan dapat ter&adi setiap saat selama terapi. i Centre "isease Control (C C) 3pdate, -. kasus hepatotoksisitas yang dilaporkan pada pengobatan TB dengan re&imen " bulan Pira9inamid dan Bifampisin antara *ktober "### dan Juni "##/. /: pasien pulih dan '' meninggal karena gagal hati. terapi. (;ishore, dkk, "#'#) Etambutol 0da sedikit laporan hepatotoksisitas dengan Etambutol dalam pengobatan TB. Tes fungsi hati yang abnormal telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan etambutol yang dikombinasi dengan *0T lainnya yang menyebabkan hepatotoksisitas. (;ishore, dkk, "#'#) (treptomisin Tidak ada ke&adian hepatotoksisitas yangdilaporkan. (;ishore, dkk, "#'#) Penatalaksanaan Tuberkulosis pada epatotoksisitas Imbas Obat ari -. kasus yang dilaporkan, // ($(2) ter&adi pada kedua bulan

)epatitis imbas obat adalah kelainan fungsi hati akibat penggunaan obat-obat hepatotoksik (drug indu+ed hepatitis). Penatalaksanaan<
-

Bila ;linis (>) (!kterik, ge&ala mual, muntah), maka *0T distop Bila ge&ala (>) dan 17*T, 17PT H / kali, maka *0T distop Bila ge&ala klinis (-), laboratorium terdapat kelainan (BilirubinH"), maka *0T distop 17*T dan 17PT H3 kali nilai normal, maka *0T distop 17*T dan 17PTH / kali, maka teruskan pengobatan dengan pengawasan 1top *0T yang bersifat hepatotoksik (B)I) 1etelah itu monitor klinis dan laboratorium, bila klini dan laboratorium kembali normal (bilirubin, 17*T dan 17PT), maka tambahkkan !sonia9id ()) desensitisasi

Paduan obat yang dian&urkan

-

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 28

Page

sampai dengan dosis penuh /## mg. selama itu perhatikan klinis dan periksa laboratorium saat !sonia9id dosis penuh. Bila klinis dan laboratorium kembali normal, tambahkan Bifampi+in, desensitisasi sampai dengan dosis penuh (sesuai berat badan). 1ehingga paduan obat men&adi B)E1.
-

Pira9inamid tidak boleh diberikan lagi (P P!, "##$)

Pada pasien tuber+ulosis dengan hepatitis C atau )!J mempunyai risiko hepatotksisitas terhadap obat aniti tuber+ulosis lima kali lipat. 1ementara pasien dengan karier )Bs0g positif dan )Be0g negati4e yang inaktif dapat diberikan obat standard &angka pendek, yakni !sonia9id, Bifampisin, Etambutol, dan?atau Pira9inamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. 1ekitar '#2 pasien tuber+ulosis yang mendapatkan !sonia9id mengalami kenaikan konsentrasi aminotransferase serum dalam minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya menun&ukkan respon adaptif terhadap metabolit toksik obat. !sonia9id dilan&utkan atau tidak tetap akan ter&adi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas normal dalam beberapa minggu. )anya sekitar '2 yang berkembang men&adi seperti hepatitis 4iral, 3#2 kasus ter&adi pada " bulan pertama dan sisanya baru mun+ul beberapa bulan kemudian. (Oial, Nin Nin, dkk, "#'#). 'ekomendasi %engelola O#T Pengelolaan *0T perlu diperhatikan agar ke&adian hepatitis imbas obat dapat diminimalisir sehingga pengobatan TB dapat ber&alan efektif. Bekomendasi 8asional untuk mengelola hepatotoksisitas imbas *0T antara lain< P Jika pasien tediagnosis hepatitis imbas obat *0T, maka pemberian *0T tersebut harus dihentikan P Tunggu sampai %aundice hilang atau sembuh terlebih dahulu P Jika %aundice mun+ul lagi, dan pasien belum menyelesaikan tahap intensif, berikan dua bulan 1treptomisin, !8) dan Etambutol diikuti oleh '# bulan !8) dan Etambutol. P Jika pasien telah menyelesaikan tahap intensif, berikan !8) dan Etambutol sampai . bulan pengobatan untuk 1hort Course ;emoterapi (1CC) atau '" bulan untuk re&imen standar. (;ishore, dkk, "#'#)
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 29 Page

Bekomendasi 'ritish )horacic (ociety (BT1) untuk restart terapi pada pasien hepatotoksisitas P !8) harus diberikan dengan dosis awal 3# mg ? hari, dinakikkan perlahan sampai /## mg ? hari setelah "-/ hari. Jika tidak ter&adi reaksi, lan&utkan. P 1etelah "-/ hari tanpa reaksi terhadap !8), tambahkan Bifampisin dengan dosis :3 mg ? hari lalu naikkan men&adi /## mg setelah "-/ hari, dan kemudian -3# mg (G3# kg) atau $## mg (H 3# kg) yang sesuai untuk berat badan pasien. Jika tidak ada reaksi yang ter&adi, lan&utkan. P 0khirnya, pira9inamid dapat ditambahkan pada dosis "3# mg ? hari, meningkat men&adi ',# g setelah "-/ hari dan kemudian ke ',3 g (G3# kg) atau " g (H 3# kg). (;ishore, dkk, "#'#) Strategi (ntuk %eminimalisir Ter$adinya epatotoksisitas O#T pengobatan TB dan sebaiknya

Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai

dipantau setiap " minggu selama awal dua bulan pada kelompok berisiko seperti pasien dengan gangguan hati yang sudah ada, alkoholik, yang lansia dan kurang gi9i. )al ini tidak hanya men&adi tanggung &awab para profesional kesehatan akan tetapi pendidikan kesehatan ini harus dibebankan kepada semua pasien yang men&alani pengobatan TB se+ara rin+i tidak hanya mengenai kepatuhan dan manfaat dari *0T tetapi &uga efek samping. Para pasien harus waspada dan melaporkan segera &ika ter&adi ge&ala yang mengarah pada hepatitis seperti hilangnya nafsu makan, mual, muntah, %aundice, yang ter&adi selama pengobatan. 1elan&utmya, kondisi klinis pasien harus dinilai tidak hanya dalam hal pengendalian penyakit tetapi &uga dalam ge&ala dan tanda-tanda hepatitis pada mereka ikuti. *0T harus dihentikan segera &ika ada ke+urigaan klinis reaksi hepatitis. ,alu tes fungsi hati harus diperiksa seperti 0,T, 01T dan kadar bilirubin. (;ishore, dkk, "#'#) Kriteria yang Dapat Digunakan (ntuk %enentukan Perkembangan Imbas O#T '.Periksa kimia normal hati sebelum memulai re&imen obat *0T epatotoksisitas

". Tidak ada penggunaan alkohol atau penyalahgunaan obat sebelum memulai pemberian *0T /. Pasien harus menerima !8), Bifampi+in atau Pira9inamid dengan dosis standar, sendiri atau
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 3 Page

dalam kombinasi untuk minimal sebelum pengembangan kimia hati yang abnormal. -. 1aat menerima pengobatan *0T, harus ada peningkatan 0,T dan ? atau untuk 01TH '"# !@ ? , (normal G-# !@ ? ,) dan kadar bilirubin total. ',3 mg ? dl (normal, ',3 mg ? dl). 3. Tidak ada penyebab &elas lainnya untuk peningkatan +hemistries hati. $. Penghapusan obat mengakibatkan normalisasi atau setidaknya peningkatan 3#2 dari kimia hati yang abnormal. (Jaime, @ngo, dkk, "#'#) ($i Test O#T Penyebab epatotoksisitas

5asalah terbesar dengan pengobatan TB adalah drug1induced hepatitis, yang memiliki tingkat kematian sekitar 32. Tiga obat-obatan dapat menyebabkan hepatitis< Pira9inamid, !8) dan Bifampi+in (dalam urutan penurunan frekuensi). )al ini tidak mungkin untuk membedakan antara tiga penyebab murni berdasarkan yanda-tanda dan ge&ala. Tes fungsi hati harus diperiksa pada awal pengobatan, tetapi, &ika normal, tidak perlu diperiksa lagi, pasien hanya perlu memperingatkan ge&ala hepatitis. alam hal ini, tes hanya perlu dilakukan dua minggu setelah memulai pengobatan dan kemudian setiap dua bulan selan&utnya, ke+uali ada masalah yang terdeteksi. Peningkatan kadar bilirubin dapat ter&adi akibat pemakaian Bifampi+in (blok ekskresi bilirubin) dan namun biasanya kembali normal setalah '# hari (peningkatan en9im hati untuk mengimbangi produksi). Peningkatan pada transaminase hati (0,T dan 01T) yang utama di tiga minggu pertama pengobatan. Jika pasien asimtomatik dan ele4asi tidak berlebihan maka tidak ada tindakan yang perlu diambil. Beberapa ahli menganggap pengobatan harus dihentikan &ika penyakit kuning men&adi bukti klinis.

Jika hepatitis klinis signifikan ter&adi saat pengobatan TB, maka semua obat harus dihentikan sampai kadar transaminase kembali normal. Jika pengobatan TB tidak dapat dihentikan, maka dapat diberikan 1treptomy+in dan Etambuto sampai kadar transaminase kembali normal (kedua obat tidak berhubungan dengan hepatitis).

*bat harus kembali diperkenalkan se+ara indi4idual. !ni tidak dapat dilakukan dalam suasana rawat &alan, dan harus dilakukan di bawah pengawasan ketat. 1eorang perawat harus
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 31 Page

hadir untuk mengambil nadi pasien dan tekanan darah pada '3 inter4al menit selama minimal empat &am setelah tiap dosis u&i diberikan (masalah yang paling akan ter&adi dalam waktu enam &am pemberian dosis u&i, (&ika mereka akan ter&adi). Pasien dapat men&adi sangat tiba-tiba sakit dan akses ke fasilitas perawatan intensif harus tersedia *bat-obatan yang harus diberikan dalam urutan ini.<

Q )ari '< !8) pada ' ? / atau ' ? - dosis Q )ari "< !8) pada ' ? " dosis Q )ari /< !8) dengan dosis penuh Q )ari -< B5P pada ' ? / atau ' ? - dosis Q )ari 3< B5P &am ' ? " dosis Q )ari $< B5P pada dosis penuh Q )ari :< E5B pada ' ? / atau ' ? - dosis Q )ari .< E5B pada ' ? " dosis Q )ari (< E5B pada dosis penuh

Tidak lebih dari satu tes dosis per hari harus diberikan, dan semua obat lain harus dihentikan sementara dosis u&i yang sedang dilakukan. 5aka pada hari -, misalnya, pasien hanya menerima B5P dan tidak ada obat lain yang diberikan. Jika pasien melengkapi sembilan hari dosis tes, maka wa&ar untuk menganggap bahwa PI0 telah menyebabkan hepatitis dan tidak ada dosis u&i PI0 perlu dilakukan. 0lasan untuk menggunakan perintah untuk pengu&ian obat-obatan adalah karena kedua obat yang paling penting untuk mengobati TB !8) dan B5P, &adi ini adalah diu&i pertama< PI0 adalah obat yang paling mungkin menyebabkan hepatitis dan &uga merupakan obat yang bisa paling mudah dihilangkan . E5B berguna ketika pola kepekaan organisme TB tidak diketahui dan dapat dihilangkan &ika organisme diketahui sensitif terhadap !8). Be&imen masing-masing menghilangkan obat standar ter+antum di bawah ini. @rutan di mana obat yang diu&i dapat ber4ariasi menurut pertimbangan sebagai berikut< '. *bat yang paling bermanfaat (!8) dan B5P) harus diu&i dahulu, karena tidak adanya obatReferat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 32 Page

obatan dari re&imen pengobatan sangat merusak keman&urannya ". *bat yang paling mungkin menyebabkan reaksi harus diu&i sebagai paling akhir (dan mungkin tidak perlu diu&i sama sekali). (%ikipedia, "##.)

Daftar Pustaka
1! 0min, Iulkifli dan 0sril Bahar. Pengobatan Tuberkulosis 5utakhir. Buku 0&ar !lmu

Penyakit alam @ni4ersitas !ndonesia Jilid !!. Balai Penerbit =;-@!. Jakarta. "##$.
2! Bayupurnama, Putut. )epatotoksisitas !mbas *bat. 0&ar !lmu Penyakit

alam

@ni4ersitas !ndonesia Jilid !. Balai Penerbit =;-@!. Jakarta. "##$. /) 0ditama, Noga dkk. Pedoman iagnosis dan Penatalaksanaan Tuberkulosis di !ndonesia.

!ndah *ffset Citra 7rafika. Jakarta. "##$

4! Pedoman 8asional Penanggulangan Tuberkulosis Edisi (. Jakarta.

epartemen

;esehatan Bepublik !ndonesia. "##3

5! 1ilbernagl, 1tefan dan =lorian ,ang. Teks dan 0tlas Berwarna Patofisiologi. Jakarta.

E7C. "##: $) 5ans&oer, 0rief dkk. ;apita 1elekta ;edokteran =akultas ;edokteran @ni4ersitas !ndonesia. Jakarta. 5edia 0es+ulapius =;@!. "##'
Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 33 Page

:) ;ishore PJ, Palaian 1, Paudel B, 5ishra P, Prabhu 5, 1hankar PB. "rug Induced 2epatitis 4ith 5nti1tubercular Chemotherapy6 Challenges and "ifficulties in )reatment . ;athmandu @ni4ersity 5edi+al Journal ("##:), Jol. 3, 8o. ", !ssue '., "3$-"$# .) Oial, Nin Nin dkk. 5dverse Reactions in China National )uberculosis !revention and Control (cheme (tudy 5"5C(#. B5C Publi+ )ealth "#'#, '#<"$: () Jaime, @ngo dkk. 5ntituberculosis "rug7induced 2epatoto8icity )he Role of 2epatitis C 9irus and the 2uman Immunodeficiency 9irus . The @ni4ersity of 5iami 1+hool of 5edi+ine, i4ision of Pulmonary iseases and Criti+al Care 5edi+ine '#) 5ehta, 8ilesh 5 dkk. "rug1Induced 2epatoto8icity. epartment of 7astroenterology and )epatology. "#'# '') %orld )ealth *rgani9ation. )reatment of )uberculosis6 Guidelines for National !rogram . "##/ '") www.wikipedia.org

Referat: Diagnostik dan Penatalaksaan Tuberkulosis Drug Induced Hepatitis 34

Page