Bloqueadores H2 e outros Antiácidos Sistêmicos H2 - receptor antagonists and other systemic antiacids

Alfredo Elias Giglio (1) André Alexandre Osmo (1) Silvia Helena Peternelli Rodrigues (1) Virginia Spinola Quintal (1) Nos últimos 20 anos ocorreram grandes avanços na terapêutica e no diagnóstico da úlcera péptica através da utilização dos endoscopios flexíveis e do desenvolvimento de drogas eficazes tanto para o tratamento inicial como para a fase de manutenção, melhorando o prognóstico desta doença. Estudos mais recentes tem confirmado o antigo conceito de que, na maioria dos casos, a doença péptica é uma patologia crônica recurrente e que a secreção ácida estomacal desempenha um papel essencial na sua patogênese. Portanto, o controle efetivo da acidez gástrica alivia os sintomas, promove a cura e reduz as recurrências alcerosas. Estudos adicionais demonstraram que as prostaglandinas produzidas na mucosa gástrica protegem o estômago das lesões e que agentes que reduzem as prostaglandinas, como os anti-inflamatórios não hormonais, levam a uma maior susceptibilidade da mucosa às ulcerações. Também neste período foram evidenciados outros elementos importantes na patogênese da doença péptica como a bactéria Helicobacter pylori, particularmente em pacientes reconhecidamente não hipersecretores de ácido e que não tenham tomado drogas como aspirina ou anti-inflamatórios não hormonais. Outros estudos sugerem que a erradicação da infecção por esta bactéria altera nitidamente a história natural da doença. Atualmente, doença clinicamente considerada intratável, necessitando de cirurgia, é extremamente rara, a não ser que seja por alguma complicação (hemorragia ou perfuração). Os objetivos terapêuticos na doença péptica são: 1) Aliviar os sintomas A maioria dos pacientes com úlcera duodenal melhoram em uma ou duas semanas de terapia adequada. 2) Promover a cura da lesão Cerca de 75% das úlceras duodenais curam em quatro semanas, as úlceras gástricas necessitam de maior tempo, por volta de oito semanas. 3) Impedir a recurrência Se a medicação for interrompida após a cura, estudos em adultos mostram um índice de recurrência de 50 a 90% após um ano, destes 70% são sintomáticos e 30% assintomáticos. Em crianças estas porcentagens são em torno de 30 a 40% e com a terapêutica de manutenção estas taxas diminuem.
Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Curso de Pós-Graduação, nível Doutorado. Esta revisão é parte dos encargos discentes da Disciplina "Gastroenterologia Pediátrica". (1) Médico Assistente da Divisão de Pediatria do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo.

as obstruções ou estenoses. Os estudos demonstram que com a terapêutica de manutenção com os bloqueadores H2 estas cifras cairiam para 3,1%. Atualmente alguns pesquisadores preconizam também a terapêutica associada do Helicobacter pylori com reduções ainda maiores e mais promissoras nestas cifras. BLOQUEADORES DOS RECEPTORES H2 O bloquedores H2 tornaram-se as drogras mais populares para o tratamento da úlcera pépitica tendo sido introduzidos na década de 70 por Black & cois. São quatro agentes atualmente aprovados para uso: cimetidine, ranitidine (particularmente utilizada na faixa etária pediátrica porque raramente afeta o metabolismo de outras drogas), famotidine e nizatidine, estas duas últimas ainda pouco utilizadas na infância. Estas drogas são eficazes, de administração facilitada e bem toleradas, sendo as preferidas no tratamento das crianças. Competem bloqueando os receptores de histamina (H2) das células parietais produtoras de ácido e assim tornam as células menos responsivas, não somente à estimulação histamínica como também à estimulação com acetilcolina e gastrina devido às interações pós-receptores. As doses geralmente utilizadas em pediatria são: Cimetidine 20 - 40 mg/kg/dia (em 4 doses) Ranitidine 2 - 4 mg/kg/dia (em 2 doses) Os estudos farmacocinéticos realizados em crianças tratadas com a ranitidine mostram uma meia vida de 2,09 h, um volume de distribuição de l,61/kg e um clearance total de 13,93 ml/kg/min. Após a administração de uma dose de 2 mg/kg/dia

4) Impedir complicações Cerca de 20% dos casos sem tratamento apresentam algum tipo de complicação, sendo a principal a hemorragia, seguida pela perfuração em menor grau, e ainda

A gastrina é um hormônio trófico.1 e 1. Quando ratos são tratados crónicamente com altas doses de omeprazole. 76% após três anos. os níveis de teofilina e fenitoína e o tempo de protombina. sendo necessários estudos a longo prazo. 74% após 4 anos e 72% após 5 anos. cefaléia (0. O ácido gástrico. e não está ainda bem estabelecido qual seria o tempo ideal desta manutenção. Na dose habitual (20 . levando à hipergastrinemia. e em menor grau a ranitidine.1 horas. Vários autores têm preconizado a utilização destas drogas como manutenção a longo prazo. tais como famotidine. tornando muitos destes pacientes em quase aclorídricos.8%). Recentemente demonstrou-se que os bloqueadores H2. levando a uma maior absorção do mesmo. se for utilizado o anticoagulante. A cimetidine. A excreção renal é muito importante na eliminação dos bloqueadores H2 e portanto pacientes com insuficiência renal deveriam receber doses reduzidas. Em um estudo realizado avaliando-se os efeitos colaterais em 9907 pacientes adultos tratados com cimetidine encontrou-se uma porcentagem de 3. incluindo as células enterocromaffín-like (ECL). cimetidine não raramente causa ginecomastia e impotência reversíveis. com exceção da famotidine. Se a acidez gástrica é nitidamente reduzida. enzima importante no metabolismo do álcool ingerido por via oral.65% com o uso de placebo.40 mg/dia) ele inibe acima de 90% da secreção ácida de 24 horas na maioria dos pacientes. ou ainda outros blo- queadores H2. quando comparado com placebo. as células endocrinas predominantes no corpo e fundo do estômago. seus níveis séricos de gastrina elevam-se. em uso de bloqueadores H2. e o mesmo pode ser dito também em relação à famotidine e à nizatidine. os inibidores da bomba de protons.8-2.6-2. com os bloqueadores H2. então as células G secretam quantidades aumentadas de gastrina. ligação às proteínas plasmáticas 13-25 e 15%. Esta enzima está localizada na membrana secretoria das células parietais e é responsável pela secreção de um ion H + em troca por um ion K + .9% de efeitos colaterais dentre todos os pacientes.K + das células parietais (polo apical).16-1. ou seja. por um período de um ano. clearance renal 293-486 e 489-512 ml/min e "clearance" plasmático 442-702 e 568-709 ml/min. Embora o tratamento com os bloqueadores H2 seja satisfatório no tratamento da úlcera duodenal ativa. a diarréia foi o mais freqüente (1%). a primeira de uma nova classe de agentes. especificamente inibindo irreversivelmente e não competitivamente a ATP-ase H + .alcança-se um nível sérico e 40 ng/ml. ginecomastia (0.6-2. estimula a proliferação e crescimento de certas células e tecidos. meia vida 1. Como os bloqueadores H2 estas drogas suprimem a secreção ácida gástrica. portanto não devem ser ingeridos em um intervalo de duas horas. por um mecanismo de "feedback" inibe a secreção endocrina da gastrina pelas células G localizadas nas glândulas antrais (pilóricas).2%) e outros menos freqüentes. Alguns dos carcinóides são malignos. o controle das recurrências ainda não está totalmente resolvido. Atualmenteos estudos mostram que a utilização de cimetidine em adultos. Para a ranitidine a remissão ocorre em 65 • 80% dos pacientes. é muito mais potente que os bloqueadores H2. OMEPRAZOLE Inibidores da bomba de protons A mais nova droga no tratamento das doenças ácido-pépticas é omeprazole. Devido a esta potência. e os estudos têm sido desenvolvidos principalmente em relação à cimetidine. poderiam ser utilizados como alternativa. liga-se ao citocromo hepático P-450 da enzima microssomal e assim pode inibir o catabolismo de muitas drogas metabolizadas por este sistema. a denominada bomba de protons.1 e 1. então os níveis séricos de gastrina retornam rapidamente ao normal e a proliferação das células parece reverter. Portanto a literatura mostra cifras comparáveis em relação às duas drogas quanto à redução 'das recurrências. exceto possivelmente com algumas drogas que apresentam níveis tóxicos próximos a níveis terapêuticos. ou seja cerca de 25% dos pacientes. especialmente as fêmeas. Omeprazole. Independentemente da raridade de reações adversas graves com estas drogas. desenvolvem tumores carcinóides do estômago. Quando utilizados em altas doses. acima de um ano.90% comparado com 30 . Se a droga for interrompida após 20 semanas de tratament.2%). Em relação à ranitidine os estudos envolvem terapêutica por no máximo dois anos pois o seu uso é mais recente. j A utilização a longo prazo de omeprazole em humanos pode possivelmente pró- . com conseqüentemente maiores níveis séricos e portanto maior susceptibilidade à sua toxicidade. presumivelmente derivado das células ECL. entretanto. há dúvidas na segurança do seu uso a longo prazo. e após um a dois anos de tratamento alguns ratos. há uma melhora na incidência de recurrências de 80 . podem apresentar recurrências após um ano de terapêutica. a longo prazo no tratamento de estados hipersecretórios. deveriam ser monitorizados cuidadosamente no caso da associação. Os trabalhos em adultos mostram para cimetidine e ranitidine os seguintes dados respectivamente: volume de distribuição 0. Todos os bloqueadores H2 podem ocasionalmente produzir sintomas no sistema nervoso central como cefaléia e confusão mental. as células ECL proliferam e tornam-se muito abundantes após várias semanas de terapia. A proporção de pacientes que se tornam livres de sintomas recurrentes foi de 87% após um ano. Mais recentemente têm se preconizado o tratamento a longo prazo. a fenitoína e alguns anticóagulantes. Os antiácidos interferem com a absorção de bloqueadores H2.4%). Antes da introdução do tratamento com os bloqueadores H2 cerca de 75% das úlceras duódenais recorriam dentro de um período de um ano. a teofílina. e esta cifra chegava próximo 100% no período de 5 anos. 81% após dois anos. como o warfarin. Esta interação entretanto não é geralmente significante clinicamente. rash e prurido (0. Preparações endovenosas são disponíveis para pacientes impossibilitados de receber medicação oral. seguido por náuseas e vômitos (0. O sucralfate também diminui a absorção destas drogas em algum grau. podem inibir a álcool desidrogenase gástrica.87 l/kg.

Ellison.duzir proliferação das células ECL e tumores carcinóides. estão sendo pouco usadas desde o advento dos bloquéadores H2. podem causar soñolencia e efeitos tipo anti-còlinérgicos. ou possivelmente pela manutenção do fluxo sangüíneo da mucosa. A dose é de 20 mg/dia durante 4 a 8 semanas podendo chegar até 40 mg/dia. Indivíduos com hipergastrinemia crónicamente (Gastrite Atrófica tipo A. pelo menos durante os poucos anos que foram avaliados e estudados. Devido a estas considerações o FDA inicialmente aprovou a droga somente para o tratameto agudo do refluxo gastroesofageano grave. e com esofagite erosiva endoscopicamente evidente e no tratamento crônico da Síndrome de Zollinger . A droga foi aprovada pelo FDA para seu uso pfofilático. PROSTAGLANDINAS Prostaglandinas são eicosanóides produzidos amplamente no coípo a paítir do ácido aracdônico. podendo reduzir o catabolismo de warfarin e fenitoína. não é tão efetivo como bloqueador H2 e produz secura na boca em alguns pacientes e raramente distúrbios visuais.Os bloqueadores não seletivos Ml e M2 são comumente utilizados no tratamento das úlceras duodenais mas devido a efetividade limitada e efeitos colaterais. Além do mais. a diminuição da perda de células mucosas e levemente inibir a atividade péptica. A droga é geralmente beto tolerada. Nos casos das úlcefas duodenais. de substâncias lesivas. Anemia Perniciosa ou Síndrome de Zollinger-Ellison) também exibem proliferação celular (ECL) e presumivelmente após vários anos podem apresentar risco elevado de desenvolver carcinóides gástricos que ocasionalmente malignizam-se. A produção local de certas prostaglandinas na mucosa gástrica pafèce proteger a mucosa de lesões por mecanismo não bem estabelecido possivelmente por aumentar a ptõdução local de rtiuco ou bicarbonato. Algumas inibem a secreção ácida gástrica e algumas exibem atividade "citoprotetora". OUTROS AGENTES ANTI-COLINÉRGICOS . podendo levar 50% das úlceras duodenais à cura em duas semanas.a regeneração celular local. É menos efetivo <}ue ás terapias convencionais e tem atividade aldõsterona-líke como efeito colateral. Omeprazole é a droga de escolha em pacientes hipersecretores. pelo menos para os casos resistentes à terapêutica convencional. mas semelhantemente a alguns bloqueadoreas H2. reduzindo portanto a produção de prostaglandinas e a "citoproteção" da mucosa gástrica. prostaglan* dinas da classe E ou F. da classe E em particular. deven* do ser associados à tefêpéuticá convencional nos pacientes portadores de estados depressivos e úlcefas duodenal. constipaçâo. omeprazole é mais efetivo que os outros agentes no tratamento das úlceras pépticas. interage com alguriias enzimas microssomais do citocromo P. embora alguns pacientes desenvolvem elevações mais pronunciadas. tem mostrado sua efetividade em reduzir a incidência de úlcera gástrica em pacientes tomando drogas anti-inflatíiatórias não-hormonais presumivelmente por restaurar a prostaglandina gástrica e o efeito "citoprote- tor" gástrico. talvez tenha um efeito citoprotetor por diminuir ô catabolismo dá prostaglandina. isto é. tôrnando-a mais susceptível à ulceração. taquicardia. parecem proteger certos tecidos. quando alcança um plateau. 450. levam a crer qua a deficiência destas não é fator patogênico primordial nesta patologia. o seu mecanismo de ação não está bem esclarecido. prostaglandinas sintéticas análogas. retenção urinaria. . Reduzem a secreção ácida gástrica em 30 a 50% mas levam a secura da boca. Devido à sua potência e acentudada redução da acidez gátrica. mas não da teofílina. um constituinte das membranas celulares. sendo esta a última opção terapêutica e que prova o velho ditado "sem ácido. Entretanto. tem sido produzidas com â expectativa de serem úteis no trataffteftto da úlcera péptica. devendo iniciar com 60 mg/dia. PIRENZEPINE . Estes pacientes freqüentemente requerem doses maiores. Quando a droga é suspensa. A secreção ácida basal deve ser reduzida até pelo menos 10 mE q de ácido/hora ou menos. A ineficiência da terapêutica de reposição com prostaglandinas nestes casos. tais como Síndrome de Zollinger-Ellison. Parece estimulai* a secreção mucosa. A encima cidoxigenase converte ácido aracdônico para endoperóxidos que são subseqüentemente metabolízados para prostaciclína. O efeito anti-secretor aumen- ta durante os primeiros 3 ou 4 dias. mas também são muito menos efetivos que os bloquéadores H2. Provavelmente não produzem terapêutica satisfatória. Quando pacientes são tratados com a dose habitual de omeprazole (20 40 mg diariamente) desenvolvem discretas elevações de gastrina sérica (2 ou 3 vezes os valores basais) após duas semanas de terapêutica. As prostaglandinas têm ampla variedade de atividades biológicas. pelo menos certas células de certos tecidos. Devido ao seu efeito inibidor na secreção ácida gástrica e suas propriedades citoprotetoras. Significante proliferação das células ECL e o desenvolvimento de tumores carcinóides em seres humanos não foram ainda claramente estabelecidos como uma conseqüência do uso crônico da droga. nestes pacientes que não podem interromper o tratamento com os aftti-inflaiíiatórios. omeoprazole provavelmente será aprovado brevemente no tratamento agudo da úlcera duodenal. ANTI-DEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Aparentemente poderíi melhotaí e até cicatrizai uma úlcera duodenal em estudos limitados. uma análoga El.Ocasionalmente utilizado pira tratar úlceras pépticas. elas não são tão efetivas quanto os bloqueadores H2. não responsivo à terapêutica convencional.Um anti-colinérgico Ml específico tem sido utilizado nos últimos años pára tratar úlcefâ duodenal. disturbios visuais e precipitação ou agravamen* to de glaucoma. ou tromboxane. Misoprostol. aspirina e outras drogas anti-inflamatõriàs não hormonais promovem úlceras por inibirem a cicloxigenase. CARBENOXOLONE . â secreção ácida gradualmente aumenta em 3 a 5 dias. sem úlcera". por promover . para conseguir este grau de suspensão ácida. 90% em quatro semanas e praticamente todas em 6 a 8 semanas. Como já citado.

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