Supozitoare

Catedra de Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie U.M.F. Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca

Supozitoare
FR. X: preparate farmaceutice care contin doze unitare din una sau mai multe substante active; sunt destinate administrarii pe cale -rectala, -vaginala -uretrala

Supozitoare
Preparare: -modelare, -turnare -presare Baze de supozitor: -liposolubile -hidrosolubile

Supozitoare
Descriere: Supozitoare rectale: -forma cilindro-conica, torpila Diametrul bazei:8-10mm Lungimea: 20-30mm Masa: adulti: 2-3 g copii: 1-2 g

Supozitoare
Descriere: Supozitoare vaginale (ovule): -forma: sferica, ovoidala Masa: excipient liposolubil: 2-4 g excipient hidrosolubil : 5-12 g

Supozitoare
Descriere: Supozitoare uretrale (bujiuri): -forma: cilindrica Diametrul :2-7mm Lungimea: 5-10cm Masa: adulti: 2-3 g

Selectionarea excipientilor
-intervalul temperaturii de topire/solidificare sa nu fie foarte apropiate -vascozitatea masei topite trebuie sa fie suficient de mare -solidificare cu contractie de volum -inertie chimica -stabilitate in timp (deformare) -neiritanti -sa se topeasca sau sa se dizolve rapid la locul de aplicare in organism

I.Excipienti liposolubili
Untul de cacao (Cacao oleum, Butyrum cacao, Oleum Theobromatis) -seminte de Theobroma Cacao (Sterculiaceae) -amestec de trigliceride ale acizilor grasi saturati si nesaturati (stearic, palmitic, oleic); -palmitooleostearina, oleodipalmitina, oleodistearina -p.t. 32-35C -inert -tolerat pe mucoase -modelare usoara

Excipienti liposolubili
Untul de cacao inconveniente -rancezire -polimorfism, forma este mai stabila -capacitate redusa de incorporare a apei -contractie redusa de volum la solidificare -SM cedate sunt invelite intr-un film gras hidrofob (impediment pentru absorbtie) -interactioneaza cu unele SM (reducerea p.t.): salol, camfor, cloralhidrat

Excipienti liposolubili
Grasimi semisintetice Obtinere: 1.hidrogenarea uleiurilor vegetale: arahide, bumbac, palmier -metoda ieftina Suppostal: -grasimi vegetale hidrogenate -AG nesaturati hidrogenati -alcool cetilic si miristic Suppostal N si Es

Excipienti liposolubili
Grasimi semisintetice Neosuppostal: amestec de Suppostal si monostearat de PEG 2.hidrogenarea uleiului de nuci de cocos si interesterificare cu redistribuirea resturilor de acizi grasi Suppocire si Valsup 3.metoda premium: Adeps solidus, Witepsol, Massa Novata

Excipienti liposolubili-teste de caracterizare

-indice de saponificare -indice de hidroxil -indice de iod -indice de peroxid -indice de aciditate -punctul de inmuiere -punctul de topire -punctul de solidificare -indicele de grasimi solide

Excipienti liposolubili-teste de caracterizare

Gliceridele semisintetice: -indice de hidroxil mare (caracter hidrofil) -indice de iod mic (stabilitate crescuta) -interval ingust intre p.t. si solidificare -proprietati emulgatoare (continutul in mono- si digliceride) -permit etalarea, dispersarea si contactul masei topite cu mucoasa rectala

Excipienti liposolubili
Witepsol -E: p.t. mai ridicat -S:indice hidroxil mai ridicat -H: duritate ridicata, interval mic de topire si solidificare rapida -W: consistenta mai redusa decat H, indice de hidroxil mare

II.Excipienti hidrosolubili
Gelatina hidroglicerinata (FR X, Masa gelatinoasa) Gelatina (tip A sau B)2 g Glicerol 10 g Apa 4g Avantaje: -capacitate mai buna de dispersare decat a excipientilor grasi -absorbtie crescuta a SM lipofile

Excipienti hidrososolubili
Gelatina hidroglicerinata (FR X, Masa gelatinoasa) Dezavantaje: -incompatibilitati: cloralhidrat, acizi, baze tari, saruri de amoniu, borax, saruri ale metalelor grele, penicilina -iritanta prin glicerol: produce aflux de apa in lumen prin osmoza si poate declansa o actiune laxativa -este usor contaminata de microorganisme si este higroscopica

Excipienti hidrososolubili
Polietilenglicolii (Macrogolum) Amestecuri: PEG 1000+4000 (96:4) PEG 1500+4000 (75:25) PEG 6000+1500 (50:30) Avantaje: -dizolvarea unor SM insolubile in apa -stabilitate la caldura si contaminare bacteriana redusa Dezavantaje: -incompatibilitati: halogeni, substante anionice, unii barbiturice, penicilina, bacitracina, fenoli -higroscopici -dizolvare lenta -iritanti ai mucoasei rectale

acizi organici,

III.Excipienti hidrodispersabili
-polimeri dispersabili in apa sau substante tensioactive singure sau in amestec Tween 60, 61 Tween 61+laurat de gliceril Polioxietilenstearat (Mirj 51)+apa+ceara+dioctilsulfosuccinat de sodiu MC, CMCNa

Substante auxiliare
Obiective 1.facilitarea incorporarii omogene a SM in excipient: pudre, extracte, balsamuri, glicerol -carbonatul de Mg: incorporarea glicerolului 10% in baze grase -zaharoza, lactoza, aerosil: incorporarea extractelor moi -gliceride ale acizilor grasi saturati (C8-C12) (Miglyol, Labrafac, Syndermin): pentru incorporarea pulberilor -polioli: glicerol, propilenglicol, in asociere cu un tensioactiv: balsamuri, extracte

Substante auxiliare
Obiective 2.influentarea proprietatilor hidrofile ale excipientilor -alcooli grasi: alcool cetilic 5% -gliceride: monostearat de gliceril, oleat de gliceril -tensioactivi anioanici: stearati, laurilsulfat de sodiu, saruri biliare, tensioactivi neionici si amfoteri (Tween, Span, Myrj, Cremophor)

Substante auxiliare
Obiective 3.cresterea vascozitatii masei de excipient topit -alcooli grasi, acizi grasi si saruri, ulei de ricin hidrogenat, pulberi inerte-bentonita, acid silicic coloidal 4.cresterea punctului de topire -parafina, alcooli si acizi grasi, ceruri 5. Cresterea rezistentei mecanice a supozitoarelor -monogliceride de acizi grasi, ulei de ricin, glicerol, Tween

Substante auxiliare
Obiective 6.ameliorarea caracteristicilor organoleptice -aspect: identificare -coloranti, pigmenti 7.conservanti: -acid sorbic, nipaesteri -antioxidanti: tocoferol, BHA, acid ascorbic, galat de propil 8.chelatanti: acid citric, EDTA

Prepararea supozitoarelor
Incorporarea SM 1.Dizolvare -SM lipofile se dizolva in bazele de supozitor lipofile topite; dizolvare prealabila a SM intr-o cantitate redusa de solvent nepolar in care este foarte usor solubila -uneori, SM este solubila la cald, dar recristalizeaza la rece (se prefera suspendarea) -SM hidrosolubile se dizolva PEG sau masa gelatinoasa

Prepararea supozitoarelor
Incorporarea SM 2.Suspendare -pulverizarea SM -triturarea pulberii cu un excipient lichid sau cu o parte din baza de supozitor topita si apoi, incorporare in restul masei de excipient - in cazul prepararii prin turnare, masa fluida se mentine sub agitare in toata perioada turnarii, spre a evita sedimentarea si repartizarea neuniforma a SM

Prepararea supozitoarelor
Incorporarea SM 3.Emulsionare -dizolvarea SM in faza in care se dizolva si emulsionare in restul masei -cantitati mici de solutie apoasa se pot incorpora si fara emulgator, preferabil in excipienti cu indice hidroxil mare -se pot obtine emulsii A/U: colesterol, lanolina, excipienti autoemulsionabili U/A: stearat de trietanolamina, ceara Lanette O -stabilitatea este mai mica datorita prezentei apei

Prepararea supozitoarelor-procedee
1.Modelarea manuala -metoda cea mai veche -SM se amesteca cu excipientul razuit -malaxare -magdaleonul -divizare -conspergare 2.Presarea masei de supozitor in alveole goale, la rece -forme regulate -procedeu igienic, dar lent

Prepararea supozitoarelor-procedee
3.Metoda topirii si turnarii -orice fel de excipient -masa topita se toarna in cavitatile sau matritele unor blocuri metalice sau direct in matrite de plastic care pot constitui si ambalajul acestora. -supozitoarele se racesc, se scot din alveole -ambalare

Prepararea supozitoarelor-procedee
3.Metoda topirii si turnarii -factorul de dislocuire al SM fata de excipientul utilizat: cantitatea de excipient dislocuita de 1 g de SM -depinde de gradul de finete al pulberii, forma de cristalizare -nu este o marime constanta => tabele -serveste la calcularea cantitatii de excipient necesara prepararii numarului dorit de supozitoare

Prepararea supozitoarelor-procedee
3.Metoda topirii si turnarii -factorul de dislocuire al SM fata de excipientul utilizat: M = F f *S F= masa unui supozitor din excipient f = factorul de dislocuire al SM S= cantitatea de SM (g) per supozitor

Prepararea supozitoarelor-procedee
Determinarea factorului de dislocuire al SM 1.Procedeul Munzel -timp de lucru prelungit 2.Procedeul Knig -formele sunt umplute cu excipient topit; dupa racire se scot si se masoara volumul intr-un vas gradat -SM se amesteca cu o cantitate de excipient topit astfel incat sa se realizeze volumul masurat anterior, dupa care amestecul se toarna in forme

Supozitoare vaginale
-preparare idem supozitoare rectale -excipient glucidic: lactoza, glucoza (Doderlein, pH 4-4.5) Supozitoare uretrale -unt de cacao, grasimi semisintetice -topire turnare

Controlul supozitoarelor
1.Aspect:omogen, forma, consistenta, nu aglomerari de particule 2.Comportamentul la topire sau dizolvare -topire cel mult 30 min -dizolvare in cel mult o ora 3.Uniformitatea masei 4.Dozare 5.Uniformitatea continutului in SM/supozitor 6.Rezistenta mecanica prezinta

Conservare: cel mult 25C

Dezvantaje ale caii rectale de administrare

-marimea si viteza absorbtiei sunt, in unele cazuri mai mici decat pe alte cai de administrare -leziuni la nivelul rectului -refuzul pacientului de a i medicamente pe aceasta cale se administra

Mucoasa rectal
Rectul =reprezint segmentul terminal al tubului digestiv i are dou segmente : ampula rectal i canalul anal. Mucoasa rectal: de tip cilindric unistratificat, la nivelul ampulei rectale i pavimentos stratificat, la nivelul canalului anal.

Mucoasa rectal

Mucoasa rectal
Arterele artera mezenteric inferioar -artera rectal superioar (irig poriunea superioar a rectului), artera iliac intern -artera rectal medie (irig poriunea mijlocie) -artera ruinoas intern -artera rectal inferioar (irig canalul anal). Venele aduc sngele spre vena port i spre vena cav inferioar. =>anastomoze porto-cave

Mucoasa vaginala
Mucoasa vaginal - numeroase cute transversale ngroate. -epiteliu stratificat pavimentos i esut conjunctiv lax. Secreiile cervicale pH-ul vaginal => caracteristici particulare => influeneaz absorbia substanei medicamentoase: (cedare, solubilizare, efectul asupra gradului de disociere al moleculei substanei). pH-ul vaginal = 4-5

Biodisponibilitatea SM administrate pe cale rectala

-influenta formularii si medicatiei asupra BD si efectului terapeutic al SM administrate pe cale rectala -etapa limitanta de viteza a procesului global al absorbtiei -cedarea SM din forma farmaceutica -dizolvarea SM in mucusul rectal -transportul SM prin membranele celulare lipidice ale peretelui rectului

Biodisponibilitatea SM administrate pe cale rectala

-mecanism similar proceselor de absorbtie din alte regiuni ale tractului GI -difuzie pasiva (pH mediu, pKa; procentul moleculelor nedisociate, coeficient de partitie lipide/apa mai ridicat) -SM ionizate: porii membranei, perechi de ioni -influenta factorilor de formulare, a formei farmaceutice, a parametrilor fiziologici

Factori care influenteaza absorbtia SM administrate pe cale rectala

-Influenta vehiculului -timpul de topire -caracteristicile reologice -capacitatea de etalare pe mucoasa rectala -solubilitatea SM in excipient

Factori care influenteaza absorbtia SM administrate pe cale rectala

-Influenta vehiculului -frecvent se utilizeaza grasimi solide in care SM este dizolvata sau suspendata -transportul SM prin excipientul gras, pana la suprafata membranei absorbante, cedarea in mucusul rectal

Factori care influenteaza absorbtia SM administrate pe cale rectala

-Influenta vehiculului -diferente in compozitia chimica a bazelor grase de supozitor pot determina variatii importante pentru cedarea in vitro a SM suspendate -excipientii hidrosolubili pentru supozitoare: dizolvare redusa datorata volumului redus al lichidului rectal, cresterea presiunii osmotice, iritatie

Factori care influenteaza absorbtia SM administrate pe cale rectala

-Influenta SM -SM usor solubile in apa (saruri): viteza de absorbtie depinde de viteza cu care particulele SM ajung la interfata lipide/apa -grad de dispersie mic, absorbtie mare

Factori care influenteaza absorbtia SM administrate pe cale rectala

-Influenta SM -SM greu solubile in apa : viteza de dizolvare Cedarea pe unitatea de suprafata in vitro: -concentratia si marimea particulelor, diferente in vitro/in vivo -SM greu solubile in apa dar solubile in excipienti grasi (acid valproic): absorbtia este mai mare in cazul SM suspendate

Factori care influenteaza absorbtia SM administrate pe cale rectala

-difuzie prin membrana rectala lipofila (electroliti organici slabi) : ajustarea pHului pentru cresterea fractiei de molecule nedisociate ale SM Acizii slabi absorbtie mai rapida din microclisme, comparativ cu sarurile lor SM greu solubile in apa: saturare in lichidul rectal, prelungirea timpului de absorbtie

Cinetica eliberarii SM
1.Topirea/dizolvarea supozitorului; transferul SM prin masa fluida a excipientului si/sau dizolvarea SM in excipient si mucus rectal -p.t. 36.5C (inmuiere, lichefiere) -excipientul hidrosolubil => dizolvare in mucus -vascozitatea dupa topire/dizolvare -capacitatea de etalare

Cinetica eliberarii SM
SM dizolvata in baza de supozitor Q = 2*C0 (Dt/) C0=concentratia initiala

Cinetica eliberarii SM
SM suspendata in baza de supozitor Q = cantitatea de SM care difuzeaza pe unitatea de suprafata Cv = solubilitatea SM D= coeficientul de difuzie Q = 2*C0 *Cv*Dt) C0=concentratia initiala

Cinetica eliberarii SM
2.Difuzia SM prin mucus

dQ/dt = Cv*CP*D*t/h
3.Transferul SM din mucus in membrana rectala Cv=solubilitatea in excipient CP=coeficientul de repartitie membrana/mucus D=coeficientul de difuzie h=grosimea membranei absorbante 4.Transferul SM in sange

SM dizolvata

Alte preparate rectale

1.Supozitoare acoperite: cu emulgatori sau grasimi (stabilitate la temperaturi mai mari) 2.Supozitoare inclavate (cu manta, in straturi) 3.Supozitoare obtinute prin liofilizare: masa gelatinoasa 4.Capsule gelatinoase rectale:
Forma conica Lungime:2.6 cm Diametrul bazei: 1 cm Excipient: Gelatina Continut: solutii sau paste uleioase

Alte preparate rectale

5.Rectiole=microclisme: tuburi de plastic cu canula inchisa. Contin solutii sau suspensii ale SM Volum: 5-20 ml 5.Clisme Evacuatoare, nutritive, medicamentoase, SM cu actiune sistemica 6.Unguente rectale: local, sistemic 7.Pompe de perfuzare: sisteme terapeutice localizabile

Preparate vaginale
-ovule, globule
-efect local, general -dispozitive intrauterine: Progestasert (65 micrograme/24 ore) -sterilet: T-Cu, Nova-T tratament local -solutii, unguente, spume, geluri, creioane, comprimate, ovule sau globule -masa gelatinoasa, unt de cacao, PEG, grasimi hidrogenate

Preparate uretrale
-tratament local -bujiuri -unt de cacao, grasimi hidrogenate; nu se foloseste masa gelatinoasa Monografia: Styli Preparate Sterile!