You are on page 1of 7

Modulasi Nyeri Sentral

Anthony Dickenson Nyeri menyediakan suatu model untuk mempelajari bagaimana sistem saraf pusat (SSP) berkerja terhadap masukan dari dunia luar dalam konteks suatu sistem dengan implikasi fungsional yang sangat besar untuk kesehatan dan penderitaan manusia. Plastisitas bersifat inheren dalam jalur sensoris dimana sistem saraf pusat dan perifer berubah dalam kondisi nyeri yang berbeda. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk meringkas target potensial pada tingkat pusat dalam hal modulasi nyeri dan terapi analgesik. Nyeri dapat bersifat akut, tetapi nyeri persisten dapat disebabkan oleh inflamasi dan kerusakan jaringan, prosedur operatif, trauma, dan penyakit seperti osteoartritis dan kanker. Selain itu, nyeri dari kerusakan nervus, nyeri neuropati, dapat dihasilkan oleh trauma, faktor viral, diabetes, dan tumor yang menyerang jaringan saraf. Mekanisme nyeri inflamasi dan neuropati sangat berbeda dari nyeri akut yang berasal dari perifer, dan perubahan bermakna terjadi pada sistem transmisi dan modulasi dalam kondisi nyeri berkepanjangan ini. Akhirnya, beberapa nyeri difusi, seperti yang dialami pada irritable bowel syndrome, dan fibromialgia, tidak memiliki proses patologik periferal yang jelas. Dalam kondisi ini, mekanisme sentral dapat mendorong kondisi nyeri.

Sistem Eksitatori Spinal
Tibanya informasi sensoris dari nosireseptor pada kornu posterior dari korda spinalis menambah kompleksitas yang dapat dipertimbangkan dalam mempelajari nyeri dan analgesia karena kebanyakan dari reseptor yang ditemukan pada SSP juga terdapat pada area dimana serat C berakhir. Densitas neuron dalam area ini setara atau melebihi yang terlihat di tempat lain pada sistem saraf pusat, sehingga sindrom nyeri kompleks dapat terjadi. Ketika serat perifer memasuki korda spinalis, interaksi antara peptida dan asam amino eksitatori menjadi penting untuk pengaturan kadar transmisi nyeri dari korda spinalis ke otak dan melalui koneksi lokal ke motoneuron (gambar 4.1). Saluran kalsium tipe L-, N-, dan P- yang bertanggungjawab untuk pelepasan transmiter tersebut secara diferensial dan temporal diubah oleh nosisepsi neuropati dan inflamatorik (gambar 4.2). Dalam hal terapi, ziconotide pemblok saluran tipe N- efektif, tetapi memiliki efek sekunder bahkan dengan pemberian spinal karena peran dari saluran ini ada di mana-mana.

Banyak kejadian intraseluler setelah dari reseptor yang kemudian berubah.1. dan subunit alfa2delta merupakan tempat kerja gabapentin dan pregabalin. dimana respon dasar diperkuat dan diperpanjang meskipun input perifer tetap sama. dan gas nitrit oksida berkontribusi untuk meningkatkan sensitisasi. Aktivasi reseptor NMDA mendasari peningkatan sensitisasi dan potensiasi jangka panjang.2 Reseptor asam α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolepropionik (AMPA) untuk asam amino eksitatorik mengatur respon dasar dari neuron spinal dan aktif selama respon noksius dan respon yang tidak berbahaya. dan neuropati.1. Induksi dari gen tertentu dalam neuron spinal dapat menghasilkan kondisi eksitasi yang berkepanjangan atau berkontribusi terhadap terjaganya kondisi tersebut. Pelepasan substansia P dan kerjanya pada reseptor neurokinin-1 melepaskan blok magnesium (Mg++) dari reseptor N-metil-Daspartat (NMDA) dan memperbolehkan reseptor ini untuk beroperasi.2 Sukarelawan dan penelitian klinis yang mendukung ide yang datang dari penelitian dasar mengenai reseptor NMDA muncul untuk mendasari hiperalgesia dan allodinia yang terlihat pada nyeri inflamatori. kerja dari obat-obat tersebut yang diatur oleh sistem monoamin desenden mungkin menghubungkan nyeri dengan gangguan mood dan gangguan tidur. Di sini reseptor NMDA penting untuk keduanya baik induksi maupun mempertahankan peningkatan kondisi nyeri. Peningkatan responsivitas dari neuron kornu posterior mungkin merupakan dasar utama untuk hipersensitivitas sentral dimana neuron menunjukkan peningkatan respon dan perluasan lapangan reseptif. Pembentukan prostanoid spinal juga terjadi setelah stimulus noksius. . Reseptor NMDA tidak berpartisipasi dalam respon terhadap stimulus akut tetapi terlibat dalam nyeri neuropatik dan inflamatorik yang persisten dimana sensitisasi periferal dan perubahan aktivitas kanal ion mendukung peningkatan aktivitas. Peptida lain juga dapat berkontribusi. Selain itu. Reseptor kainate pada terminal dan neuron juga penting dalam pembentukan aktivitas neuronal. postoperatif. sehingga antagonis yang baru sangat ditunggu.Saluran kalsium memiliki subunit terkait. Ketamin secara efektif memblok reseptor NMDA tetapi dengan efek samping kognitif dan efek samping lainnya. Obat-obat ini mencegah perpindahan dari subunit sehingga saluran-saluran tersebut tidak berada dalam membran dan tidak dapat melepaskan transmiter. dan ini dapat menjadi target untuk kerja sentral dari obat antiinflamasi non steroid (OAINS) dan inhibitor siklooksigenase-2 (COX-2).

4th ed. Mosby) Gambar 4.Gambar 4. Input aferen kecil mengaktifkan neuron orde kedua dan menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium intraselular (Ca2+).1 Ringkasan pengaturan transmiter aferen primer. Pada kolom sebelah kiri. Substansi-substansi ini bekerja pada . 2008. Ini menjadi substrat untuk siklooksigenasi (COX1 dan COX2). yang menyebabkan pelepasan prostaglandin (PG). (Dari Benzon H: Raj’s praactical management of pain. aktivasi fosfolipase A2 (PLA2) meningkatkan asam arakidonik (AA) bebas.2. yang memulai beberapa kaskade intraselular. St Louis.

yang berdifusi untuk meningkatkan pelepasan transmiter (misalnya glutamat). rec. yang belum mencapai klinik. St Louis. Peptida opioid endogen. Karena reseptor mu sangat serupa dalam hal struktur dan fungsi dalam semua spesies yang diteliti. tetapi jelas efek ini tidak dapat tercapai pada dosis sistemik terapeutik. Kejadian ini dapat meningkatkan pelepasan terminal dan peningkatan eksitabilitas postsinaps. P38 MAPK. glisin. voltage-sensitive calcium channel.reseptor prostanoid eponimus yang terletak presinaps pada terminal aferen primer dan postsinaps pada orde neuron yang lebih tinggi. VSCC. Raj’s practical management of pain. cGMP. Obat-obat yang paling banyak digunakan secara klinis bekerja pada reseptor mu. dan kappa telah ditetapkan dengan kerja pada lokasi spinal dan supraspinal. dan lokus midbrain. 4th ed. Lokasi kerja morfin sentral yang paling baik dijelaskan adalah pada spinal. Mosby) Sistem Modulasi Spinal Peranan dari reseptor opioid mu. (dari Benzon H. NMDA. dan (2) inhibisi neuron postsinaptik yang menyampaikan informasi dari korda spinalis ke otak. 2008. guanin monofosfat siklik. sedangkan dynorfin memiliki kerja yang kompleks. Struktur detail dari reseptor ini telah dijelaskan. memiliki pengaruh kontrol yang jelas pada transmisi nyeri spinal. Karena neuron spinal memproyeksikan keduanya baik area kortikal (aspek diskriminatif sensoris dari nyeri) . Kerja morfin yang lain tentu terjadi pada pusat tertinggi dari otak. sedangkan reseptor delta dapat menyediakan suatu target untuk opioid dengan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan morfin. sehingga neuron spinal kurang terstimulus oleh pesan nyeri yang datang. Kerja ganda dari opioid ini dapat menghasilkan blok input sensoris secara total ketika obat sampai di korda spinalis. Inhibitor dari degradasi enkefalin telah diproduksi dalam upaya untuk meningkatkan kontrol opioid endogen. Pada kolom sebelah kanan. studi penelitian dasar dapat menjadi prediktor yang baik untuk penggunaannya pada manusia. N-metil-D-aspartat. enkefalin. delta. P38 mitogenactivated protein kinase. dan beberapa polimorfisme pada reseptor tampaknya berhubungan dengan efikasi opioid. batang otak. Kerja spinal dari opioid dan mekanisme analgesianya melibatkan sebagai berikut: (1) menurunkan pelepasan transmiter dari serat-C nosiseptif. tetapi hal ini kurang dimengerti dalam hal kontribusinya terhadap analgesia. receptor. Gly. aktivasi nitric oxide synthase (NOS) dengan adanya arginin menjadi nitrit oksida (NO). Reseptor ORL-1 yang baru-baru ini ditemukan tampaknya menghasilkan analgesia spinal tetapi juga dapat berfungsi sebagai antiopioid di supraspinal.

Sistem Modulasi Supraspinal Ketika pesan nyeri naik ke otak. peran yang luas dari reseptor inhibitor mayor ini menghindarkan perlunya terapi dengan obat yang bekerja pada sistem transmiter ini. inflamatorik. dan neuropati. Bukti menunjukkan suatu sistem inhibitor yang dimediasi adrenoseptor alfa2 noradrenergik berasal dari lokus ceruleus di dalam otak dan ditiru oleh obat-obat seperti klonidin dan deksmedetomidin yang secara langsung mengaktifkan . Namun. dapat memiliki tambahan kerja blok NMDA. dimana kontrol opioid menjadi berkurang. seperti metadon. input ke dalam otak tengah dapat memicu proyeksi resiprokal kembali ke korda spinalis melalui kontrol desenden. Perubahan setelah kerusakan nervus dapat menghasilkan eksitabilitas yang berlebihan dari neuron spinal sehingga suatu kondisi hipersensitif terinduksi.maupun limbik (komponen afektif dari nyeri). Ide-ide awal mengusulkan bahwa kontrol desenden bersifat inhibitor dan membentuk dasar untuk stimulasi otak untuk kontrol nyeri. Faktor patologi tertentu dapat mempengaruhi derajat analgesia opioid dan relevan terhadap nyeri setelah cedera nervus. blok pada input spinal mereka dapat memiliki efek yang sangat kuat terhadap pengalaman nyeri. sehingga dapat berguna dalam kasus-kasus dimana efektivitas morfin berkurang. Beberapa opioid. sekarang jelas bahwa keseimbangan antara kontrol desenden. Kadar GABA berkurang setelah kerusakan nervus namun meningkat dengan adanya inflamasi. dapat memodulasi transmisi nyeri spinal. dapat berubah dalam berbagai kondisi nyeri. Reseptor GABAA nampaknya mencegah input berambang batas rendah memicu nosisepsi. Tidak ada reseptor opioid pada terminal sentral dari serat-serat ini. Selain itu. Namun. Kerusakan nervus dapat menyebabkan hilangnya reseptor opioid presinaps yang akan menyebabkan berkurangnya sensitivitas opioid. seperti pada nyeri neuropati.3 Kontrol reseptor tonik asam γ-aminobutirat (GABAA) dan GABAB merupkan sistem inhibitor endogen yang penting dalam hal mengontrol kondisi nyeri akut. Dengan demikian. baik eksitator maupun inhibitor. yang berada dalam otak tengah dan batang otak. Secara klinis. tingkat peptida kolesistokinin pada korda spinalis juga dapat menentukan potensi morfin. sistem monoamin. Transmisi pesan nyeri melalui populasi serat-A yang normalnya tidak berbahaya dapat terjadi setelah neuropati sebagai hasil dari perubahan patologis pada proses perifer atau sentral. tidak jelas apakah kerja ekstra ini berkontribusi terhadap efek klinis.

gangguan mood. obat-obat ini mengubah fungsi dalam jalur monoamin desenden ini sehingga memiliki efikasi pada pasien neuropati dan mereka dengan fibromialgia. tetapi molekul yang lebih baru. tapendatol. Namun. Kerja dari gabapentin dan pregabalin dapat diatur oleh proses supraspinal.reseptor spinal. Tramadol. opioid mengaktifkan sel off dan menghentikan sel on dan dengan demikian memindahkan output RVM ke inhibisi desenden.4 Obat antidepresan dalam penggunaan klinis memblok penyerapan norepinefrin dan 5-HT. reseptor 5-hidroksitriptamin (5-HT) multipel menyebabkan efek inhibitor dan eksitator dari transmiter ini. serta inhibisi 5-HT1. Mengenai efek supraspinal.1. dan depresi. memiliki beberapa efikasi untuk nyeri. Obat yang paling efektif dalam neuropati adalah antidepresan trisiklik dan serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor. Sebaliknya. menyebabkan kepercayaan bahwa inhibisi norepinefrin merupakan bagian kunci dari efek analgesik obat-obat ini. ditunjukkan oleh penggunaan triptan. kecemasan.2 Kemampuan dari fungsi kortikal. melalui kontrol desenden ini. Efikasi serotonin reuptake inhibitor selektif yang lebih kurang. mungkin terdapat perubahan keseimbangan antara fasilitasi desenden dan inhibisi yang disebabkan oleh pergeseran dalam fungsi monoamin sentral. Opioid telah lama dikenal memiliki kerja spinal dan efek supraspinal. Kontrol eksitator yang dimediasi reseptor 5-HT3 dan nampaknya juga 5-HT2 telah dijelaskan. dan nyeri difus terjadi. kontrol desenden eksitator nampaknya meningkat dan peningkatan lebih lanjut pada hipersensitivitas neuronal spinal. dorongan desenden dapat diamati terjadi tanpa adanya perubahan dalam proses perifer. agonis pada reseptor ini. dalam kasus neuropati perifer. Akhirnya. 5-HT pada jalur desenden berasal dari jaringan kompleks dalam medula rostroventral medial (RVM) di mana sel on dan off berada dan bersama-sama mengontrol fungsi spinal. dan nyeri tulang yang disebabkan oleh kanker. pada kasus nyeri kepala. cedera spinal. Kerja spinal dari obat-obat ini pada fungsi kanal kalsium melalui pengikatan . Setidaknya pada hewan. obat lain juga dapat berinteraksi dengan sistem ini. Oleh karena itu. seperti fibromialgia dan irritable bowel syndrome. untuk mempengaruhi fungsi spinal memperbolehkan proses “top-down” oleh monoamin ini sehingga dapat menjadi suatu hubungan antara nyeri dan komorbid gangguan tidur. merupakan opioid mu yang dengan inhibisi penyerapan norepinefrin saja. Bukti dari penelitian pada pasien menunjukkan bahwa kontrol inhibitor noksius difus menurunkan modulasi inhibitor dalam beberapa kondisi nyeri. suatu opioid lemah dengan efek memblok penyerapan norepinefrin dan 5-HT. Pada kondisi nyeri dimana kelelahan.

.mereka pada subunit alfa2delta bergantung pada pengaruh fasilitatori desenden yang dimediasi oleh 5-HT dari RVM. Penelitianpenelitian ini menjelaskan hubungan saling mempengaruhi antara proses spinal dan supraspinal dan bagaimana hal ini terkait tidak saja terhadap kondisi nyeri tetapi juga efikasi obat. modulasi sentral dari nyeri melibatkan beberapa lokasi dan mekanisme. maka terapi kombinasi merupakan pilihan yang logis. Penelitian lain mengaitkan peningkatan inhibisi desenden yang dimediasi alfa2-adrenoseptor melalui kerja supraspinal dari obat-obat ini. Jika suatu obat atau pendekatan tunggal tidak cukup efektif untuk mengontrol nyeri. Dengan demikian.