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El Sistema Hematopoytico

Hctor Mayani Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Oncolgicas Hospital de Oncologa Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS

Las clulas de la sangre


leucocito

neutrfilo

eritrocitos

eritrocito

plaqueta

Clulas Troncales Hematopoyticas


CD34 CD49f

CD90 CD133 CD117

CD38- CD45RA- CD71- HLA-DRLinaje-negativas (CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD41, CD56, CD68, Glicoforina-A)

El Sistema Hematopoytico
STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS

T T Nk Nk ELP CLP B B

b e G n GMP M m

b e

LT-HSC

ST-HSC

MPP

m p

CMP MK MkEP E e Mk

Caractersticas biolgicas
STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS T T Nk Nk ELP CLP B B

b e G n GMP M m

b e

LT-HSC

ST-HSC

MPP

m p

CMP MK MkEP E e Mk

Auto-renovacin

proliferacin

Diferenciacin

Clulas maduras

SP

MO

Clulas maduras Clulas precursoras

SP

MO

99.8%

Clulas progenitoras 0.2%

Clulas maduras Clulas precursoras

SP

MO

99.8%

Clulas troncales 0.01%

Clulas progenitoras 0.2%

Clulas maduras Clulas precursoras

SP

MO

99.8%

La Mdula sea

Principal sitio hematopoytico, desde el sexto mes de gestacin y durante toda la vida del individuo.

Microambiente Hematopoytico

Mayani et al, Cancerologa 2 (2007): 95-107

La localizacin de las CTH y las CPH en el MH es especfica


Nicho osteoblstico Nicho Endotelial

Suda T (2004)

Sistemas in vitro
! Cultivos Semislidos ! Cultivos lquidos a largo plazo tipo Dexter ! Cultivos lquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes

Sistemas in vitro
! Cultivos Semislidos ! Cultivos lquidos a largo plazo tipo Dexter ! Cultivos lquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes

Cultivos semislidos
Aspirado de MO Medio de cultivo semislido

Incubacin por 14 das

Obtencin de CMN

Cuantificacin de progenitores

Las clulas progenitoras hematopoyticas forman colonias en cultivos semislidos


Multipotencial (CFU-MIX, CFU-GEMM)

Eritroide temprano (BFU-E)

Bipotencial (CFU-GM)

Eritroide tardo (CFU-E)


Monoctica (CFU-M) Granuloctica (CFU-G)

Niveles de CFC* en mdula sea


Mieloides NORMAL AA CMML CML AML 160 58 28 21 372 126 131 66 64 Eritroides 145 67 8 12 ND 197 96 22 GEMM 63 ND ND 54 ND
* CFC/105 CMN

Sistemas in vitro
! Cultivos Semislidos ! Cultivos lquidos a largo plazo tipo Dexter ! Cultivos lquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes

Cultivos tipo Dexter


Aspirado de MO Medio de cultivo lquido

Incubacin por 42 das

Obtencin de CMN

Evaluacin semanal de progenitores

Cultivos tipo Dexter


Clulas hematopoyticas no adherentes Clulas hematopoyticas adherentes

Clulas estromales

Cintica de CFC en cultivos tipo Dexter


100000 NORMAL AA CMML CML AML 10000

CFC por cultivo

1000

100

10

1 d0 d7 d21 d35 d49

Sistemas in vitro
! Cultivos Semislidos ! Cultivos lquidos a largo plazo tipo Dexter ! Cultivos lquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes

Enriquecimiento de clulas Lin- por seleccin negativa

Separacin Anticuerpos CD2 CD3 CD14 CD16 CD19 CD24 CD56 CD66b Glicoforina A

Marcaje

LinCMN son incubadas con un cocktail de anticuerpos contra Ags de linajes especficos Formacin del complejo tetramrico Obtencin de clulas que no expresan antgenos de linajes sanguneos

Proliferacin celular en la poblacin enriquecida en CD34+ LinIncremento (veces) en el nmero de clulas nucleadas
1000 NORMAL AA MDS (RA) CML AML

100

10

0.1 d0 d5 d10 d15 d20 d25 d30

Cintica de CFC mieloides en cultivos tipo Dexter


10000

Normal MM

Myeloid progenitors per well

1000

NORMAL
100

10

MIELOMA MLTIPLE

d0

d7

d14

d21

d28

d35

d42

Proliferacin celular en la poblacin enriquecida en CD34+ Lin1000

Fold-increase in total cell number

NORMAL
100

MIELOMA MULTIPLE
10

Normal MM

d0

d5

d10

d15

d20

d25

d30

Produccin anormal de citocinas en clulas mesenquimales de MM


45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Normal MM IL-1 TNF

Gracias
Nos vemos en abril en Mazatln!

ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LA ANEMIA


DRA SUE CYNTHIA GOMEZ CORTES
HEMATOLOGIA HECMN S.XXI

ANEMIA.

ES EL DESCENSO DE LA MASA ERITROCITARIA HABITUAL DE UNA PERSONA,SIENDO INSUFICIENTE PARA APORTAR EL OXIGENO NECESARIO A LAS CELULAS SIN QUE ACTUEN MECANISMOS COMPENSADORES.
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

ANEMIA.
CUADRO CLINICO.
LAS MANIFESTACIONES CLINICAS SON SECUNDARIAS A: 1. HIPOXIA TISULAR 2. MECANISMOS COMPENSADORES 3. ETIOLOGIA

Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

ANEMIA.
CUADRO CLINICO.
1. FATIGA, ASTENIA 2. IRRITABILIDAD, INSOMNIO 3. PALPTACIONES, ANGOR, INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA. 4. DISNEA, CEFALEA 5. PALIDEZ

Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

ANEMIA.
MECANISMOS COMPENSADORES.
I. DISMINUCION DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXIGENO a)EFECTO BOHR. b)AUMENTO DEL 2.3 DFG. II. REDISTRIBUCION DEL FLUJO SANGUINEO III. AUMENTO DEL GASTO CARDIACO IV. INCREMENTO DE ERITROPOYETINA
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

ANEMIA.
MECANISMOS COMPENSADORES.
1.-HISTORIA CLNICA: EDAD, ORIGEN ETNICO, ANTECEDENTES FAMILIARES, ANTECEDENTES PERSONALES. 2. EXPLORACIN FSICA. HALLAZGOS ESPECIFICOS.

Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

Pruebas de Laboratorio.
1.! Examen morfolgico de la sangre.
sirve para apreciar alteraciones morfolgicas de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.

2.!

Volumen Corpuscular medio (VCM)


sirve para apreciar tamao de eritrocitos y orientar etiologa y fisiologa.

3.!

Recuento de Reticulocitos.
Para apreciar caractersticas regenerativas y arregenerativas.

4.!

Velocidad de Sedimentacin Globular.


ayuda a proporcionar diagnsticos de anemias relacionadas con procesos inflamatorios crnicos y reumticos o paraneoplasicos.

EXAMENES OPCIONALES O/Y COMPLEMENTARIOS:

A)! B)!

EXAMEN MORFOLOGICO DE MDULA SEA. BIOPSIA SEA.

CLASIFICACION DE LAS ANEMIAS

ANEMIA
INDICE ERITROCITARIOS
I. HB

II. HTO III. VCM = HTO / RBC IV. CMHC = HB / HTO V. CMH = HB / RBC VI. RETICULOCITOS VII. RDW

ANEMIA
CMH < 30 ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA

ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM

VCM < 82

ANEMIA CMH MICROCITICA CMH > 30

VCM 82-98

ANEMIA NORMOCITICA

RETICULOCITOS (1)

VCM > 98

ANEMIA MACROCITICA

RETICULOCITOS (2)

ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA


VCM < 82 FT CMN < 30 GM/DL
HE SERICO<50 MG/ 100ML CTUH>450MG/100ML %SATURACION<15% FERRITINA<12MG/L

ANEMIA
_!BAJA INGESTA

PERFIL DE HIERRO FERRTINA

DEFICIENCIA DE HIERRO
! INFECCIONES

_! ABSORCION ALTERADA _!INCREMENTO REQUIRIMENTO _! PERDIDA DE SANGRE

HE SERICO CTUH FERRITINA

ANEMIA ENFERMEDAD CRONICA ALTERACION SINTESIS HEME

! NEOPLASIAS ! ENFERMEDADES REUMATOLOGICAS ANORMAL NORMAL BETA- TALASEMIA

FERRITINA NORMAL O ALTA

HE NL O CTUH NL O FERRITINA NL O

ELECTROFORESIS DE HB

MO
SIDEROBLASTOS

ANEMIA SIDENOBLASTICA

ANEMIA
CMH < 30 ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA

ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM

VCM < 82

ANEMIA CMH MICROCITICA CMH > 30

VCM 82-98

ANEMIA NORMOCITICA

RETICULOCITOS (1)

VCM > 98

ANEMIA MACROCITICA

RETICULOCITOS (2)

ANEMIA
RETICULOCITOS INCREMENTO EN LA PRODUCCION > 1.5

MEDULAR( ANEMIA REGENERATIVA )

RETICULOCITOS (1)
RETICULOCITOS < 1.5

ANEMIA DILUCIONAL

INADECUADA PRODUCCION POR LA MO ( ANEMIA ARREGENERATIVA )

ANEMIA MACROCITICA ARREGENERATIVA


VCM>98FT RETICULOCITOS<1.5%

ANEMIA

B12<100PG/ML

DEFICIENCIA DE B12 *

NIVELES B12 Y FOLATOS

AC FOLICO<3NG/ML

DEF. AC. FOLICO * NO RESP TX PRUEBA SI RESP

SMD

NORMALES MO:MEGALOBLASTOSIS

ANEMIA

NORMAL

PERDIDA SANGUINEA

ANEMIA MACROCITICA REGENERATIVA VCM>98FT F.S.P


RETIS>1.5% ANORMAL ANEMIA HEMOLITICA

ANEMIA HEMOLITICA

ANEMIA
ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE ! MEMBRANA ALTERACIONES INTRINSECAS DEL ERITROCITO

POSITIVO

COOMBS D.
NEGATIVO

! HEMOGLOBINOPATIAS ! DEFICIENCIAS ENZIMATICAS


_! A.H. MICROANGIOPATICA

ALTERACIONES EXTRINSECAS DEL ERITROCITO

_! HIPERESPLENISMO _! PARASITOS ( PALUDISMO ) _! AGENTES FISICOS Y/0 QUIMICOS

ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE


COOMBS D .POSITIVO POSITIVO AHA POR AC CALIENTES AH POST RANSFUSION AH ISOINMUNE DEL RN

ANEMIA

_!DROGAS

COOMBS INDIRECTO
NEGATIVO

AHA POR AC CALIENTES

PRIMARIAS SECUNDARIAS

_! ENF. REUMATICAS _!INFECCIONES _! NEOPLASIAS

- AGLUTININAS AHA POR AC FRIOS


- AH PAROXITICA AL FRIO

I. PRIMARIAS II. SECUNDARIAS


A. NEOPLASIAS B. INFECCIONES C. ENF. COLAGENA

ANEMIA
CMH < 30 ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA

ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM

VCM < 82

ANEMIA CMH MICROCITICA CMH > 30

VCM 82-98

ANEMIA NORMOCITICA

RETICULOCITOS (1)

VCM > 98

ANEMIA MACROCITICA

RETICULOCITOS (2)

ANEMIA
RETICULOCITOS > 1.5 ANEMIA HEMOLITICA

RETICULOCITOS (2)
RETICULOCITOS < 1.5 ANEMIA ARREGENERATIVA

ANEMIA
HIPOPLASICA ANORMAL MIELOPTISIS INFILTRACION MEDULAR ANEMIAS DISERITRO PROYECTICAS CONGENITAS

ANEMIA NORMOCITICA
VCM 82-98 RETICULOCITOS <1.5%

MO

NORMAL

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRONICA MO:MEGALOBLASTOSIS

HIPERPLASIA ERITROIDE

ANEMIA.
CLASIFICACION FISIOPATOLOGIA.
I.! ABSOLUTA: A. AUMENTO EN LA DESTRUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA B. FALTA DE PRODUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA II.! RELATIVA: EMBARAZO MACROGLOBULINEMIA
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

CLASIFICACIN

ANEMIA FERROPNICA

Departamento de Hematologa y Oncologa Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn

CASO CLNICO
Mujer de 33 aos, con ingesta adecuada de crnicos y vegetales, GII, PII, ciclos menstruales normales, quien acude a consulta por referir astenia, adinamia, disnea de medianos esfuerzos de 1 mes de evolucin, as como, pagofagia, epigastralgia intermitente y nausea de 3 meses de evolucin. A la exploracin fsica: signos vitales normales en reposo, palidez ++, sin crecimientos ganglionares, hepatomegalia y esplenomegalia. La citometra hemtica con: hemoglobina de 7.7 g/dL, hematocrito 23.1%, VGM 72 fL, HCM 23 pg, ADE 15%, reticulocitos 0.9%, leucocitos 4.9x109/L, diferencial normal, plaquetas 389x109/L, hierro 25 mg/dL, capacidad total de fijacin 450 mg/dL, ndice de saturacin 5.5%, ferritina 5 mg/L, sangre en heces mtodo inmunolgico positivo. Qumica sangunea y pruebas de funcin heptica normales.

CASO CLNICO
En este caso cul estudio solicitara: ! Prueba de aliento con urea ! Anticuerpos IgG, IgM e IgA contra H. Pylori en suero ! H. Pylori en heces ! Panendoscopia con biopsia de mucosa gstrica ! Todas las anteriores

CASO CLNICO
La paciente tiene infeccin por H. Pylori cul sera la estrategia de tratamiento que seguira: ! Iniciar sulfato ferroso ! Dar terapia para erradicacin de H. Pylori seguido de sulfato ferroso ! Dar terapia para erradicacin de H.Pylori junto con hierro intravenoso ! Transfundir un paquete globular e iniciar sulfato ferroso ! Transfundir un paquete globular y dar terapia para erradicacin de H. Pylori

CASO CLNICO
De las siguientes pruebas cul solicitara para evaluar la respuesta durante el tratamiento con hierro: ! Citometra hemtica con reticulocitos ! ndice de saturacin ! Citometra hemtica con reticulocitos e ndice de saturacin ! Ferritina en suero ! Citometra hemtica con reticulocitos y ferritina

Hierro en la Dieta
Hemo Fe2+ reducido

! Hierro No-hemo Fe3+ oxidado

Requerimiento Diario de Fe
Absorcin (mg) Ingesta (mg)
Pre-escolares Nios Mujeres premenopusicas Mujeres embarazadas Hombres y postmenopusicas 1 0.5 2 3 1 10 5 20 30 10

Litchman M. Williams Hematology. 7th Edition

Absorcin del Hierro


! !
! Factores dietticos
! ! ! ! ! Hierro hemo / animales Sales Fe2+ Factores luminales pH cido Vit C, azcares

! "
! Factores dietticos
! No Fe hemo /no animales ! Sales Fe3+ ! Alcalis ! Complejos insolubles (tanatos, fitatos, carbonatos, fosfatos, oxidasas) ! Competencia Pb, Cu

! Factores sistmicos
! ! ! ! Deficiencia Fe Eritropoyesis ! Hipoxia Embarazo

! Factores sistmicos
! Procesos inflamatorios
Hoffbrand. Postgraduate Hematology 5a ed. 2005. Pg 31

Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870

Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870

Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870

Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870

DEFICIENCIA DE HIERRO
! Definicin: Reduccin en el hierro corporal total -! Prelatente: Fe reserva disminuido -! Latente: Fe reserva y suero bajos -! Manifiesta: Fe reserva y suero bajos y anemia
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.

EPIDEMIOLOGA
!! Es la carencia nutricional ms frecuente en el mundo. !! Se estima que entre 10% a 30% de la poblacion mundial est afectada. !! Los nios menores de 2 aos y las mujeres en edad reproductiva son las poblaciones ms susceptibles. !! En pases en desarrollo las poblaciones de alto riesgo tienen una prevalencia del 50%.
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.

HISTORIA CLNICA
! Dieta deficiente en Fe ! Uso de AINEs ! Sntomas gastrointestinales ! Caractersticas de la menstruacin

British Society of Gastroenterology: Guidelines for the management of IDA. 2005.

FISIOPATOLOGA
Saturacin de transferrina < 16 % Disminuye el aporte celular de Fe Proliferacin celular disminuida Incremento de la protoporfirina libre Disminuye la produccin de hemoglobina Hiperplasia eritroide relativa Retraso del crecimiento Alteraciones en uas, cabello y mucosas Microcitosis e hipocromia Citocromos, mioglobina, catalasa, peroxidasa, aconitasa, lactoferrina, etc.

Deterioro de la inmunidad

Disminuye la supervivencia de los eritrocitos Fatiga

Anemia por deficiencia de hierro

Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.

CUADRO CLNICO
! ! ! ! ! Fatiga, depresin, Intolerancia al ejercicio y al fro Cefalea Disminucin cognitiva Coiloniquia, glositis, clorosis; actualmente infrecuentes. ! Retraso en el crecimiento ! Pica, pagofagia
Beutler: Willians Hematology, 6th edition,MGH

CAUSAS DE FERROPENIA
Fisiolgicas
Crecimiento Menstruacin
-! Se pierden aproximadamente 35 ml de sangre/ciclo -! Un flujo >80 ml/da causa un balance negativo de Fe
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW. Am Fam Physician 2007;75:671-8.

CAUSAS DE FERROPENIA
Patolgicas Origen gastrointestinal
Comunes
-! -! -! -! -! Uso de AINEs Ca de colon Ca gstrico Ulcera gstrica Angiodisplasia 10-15% 5-10% 5% 5% 5% Raras -! Esofagitis -! Ca esofgico -! Ectasia vascular -! Ca de intestino D. -! Ca ampular -! Ancylostoma d. 2-4% 1-2% 1-2% 1-2% <1% <1%

CAUSAS DE FERROPENIA

Perdidas sanguneas
Frecuentes ! Menstruacin 20-30% ! Donacin de sangre 5% Raros ! Hematuria 1% ! Epistaxis 1%

CAUSAS DE FERROPENIA REFRACTARIA A TRATAMIENTO !!Enfermedad celiaca !!Gastritis atrfica autoinmune !!Gastritis por Helicobacter pylori
Haematologica 2005; 90:585-595 Extended abstracts ISH 2007: S36-S38

FERROPENIA POR H. PYLORI POSIBLES MECANISMOS


"! Incremento de la captacin y utilizacin del hierro por la bacteria -! Secuestro del Fe por una protena tipo ferritina -! Expresin del receptor de lactoferrina -! Expresin de un transportador de Fe ferroso. "! Absorcin disminuida de hierro -! Disminucin de la concentracin del acido ascrbico del jugo gstrico -! Hiposecrecin de acido clorhdrico "! Perdida oculta de sangre por gastritis crnica erosiva -! Gastritis hemorrgica asociada a H. pylori
Am J Gastroenterol 2005;100;453:453-459 Nutrition 2007;23:603-614

DIAGNSTICO DIFERENCIAL ADH vs AEC


Variable
Ferritina srica Fe serico Transferrina Saturacin de transferrina VCM ndice del RsTf/Log ferritina

ADH
Baja Bajo Alta Baja Bajo Alto (>2)

AEC
Normal a alta Normal o bajo Normal o baja Baja Normal o bajo Bajo (<1)

ADH: Anemia por deficiencia de Fe, AEC: Anemia de la enfermedad crnica, VCM: Volumen corpuscular medio, RsTf: Receptor soluble de transferrina. Nutr Clin Pract 2008;23:128-141 N Engl J Med 2005;352:1011-23.

TRATAMIENTO
! El enfoque principal debe ser la bsqueda y tratamiento de la causa subyacente. ! -! -! -! Hierro oral Sulfato ferroso Acido ascrbico puede incrementar la absorcin La primera medida ante la intolerancia es disminuir la dosis y la segunda es administrarlo con los alimentos. -! Se deben evitar frmacos que disminuyen el pH gstrico. -! El tratamiento se debe prolongar por 3-4 meses despus de corregida la anemia.

Best Pract Research Clin Haematol 2005;18:319332. Guidelines in Gastroenterology 2005:1-6

HIERRO PARENTERAL
A.! Requerimientos altos de Fe
-! -! -! -! -! -! -! -! Hemorragia gastrointestinal Menorragia Hemodilisis crnica Ciruga gstrica Gastritis atrfica Enfermedad celiaca Efectos adversos gastrointestinales Pobre apego
Best Pract Research Clin Haematol 2005;18:319332.

B.! Mala absorcin

C.! Falla a la terapia oral

CONCLUSIONES 1
! La anemia por deficiencia de Fe es un padecimiento de alta incidencia a nivel mundial. ! La ferritina en suero es la prueba con ms alta especificidad diagnstica. ! El receptor soluble de transferrina es clave en el diagnostico diferencial con la AEC. ! La frecuencia de neoplasias malignas gastrointestinales es alta en pacientes sin causa obvia de ADH.

CONCLUSIONES 2
! La administracin de Fe oral es el tratamiento de eleccin. ! El Fe intravenoso est indicado en situaciones precisas.

Volcanes al amanecer

METABOLISMO DEL CIDO FLICO, DE LA VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS


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CIDO FLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

METABOLISMO DEL CIDO FOLICO METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

CIDO FLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

METABOLISMO DEL CIDO FOLICO METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

CIDO FLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

METABOLISMO DEL CIDO FLICO


GENERALIDADES

El cido flico o pteroilglutamato est constituido por


1)! cido pteroico: a)! Anillo de pteridina b)! c i d o paraaminobenzoico 2)! Una o ms cadenas de cido L-glutmico

Forma activa y ms abundante: tetrahidrofolato


Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

CIDO FLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

METABOLISMO DEL CIDO FLICO +


FUENTES

Vegetales de hoja verde: a)! Espinaca b)! Lechuga c)! Col Frutas: a)! Pltano b)! Meln c)! Limn Otros: Hgado, granos, cereales, nuez, frijol, naranja.

Destruccin

J Nutr. 1999;129:779. Br J Nutr. 2002;88:681-688.

CIDO FLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

METABOLISMO DEL CIDO FLICO


REQUERIMIENTOS DIARIOS

Requerimiento diario en adulto RDA (racin diettica recomendada) adultos RDA en mujeres en edad frtil para evitar defectos en el cierre del tubo neural RDA en mujeres embarazadas RDA en mujeres en lactancia RDA en nios-adolescentes

50 cg 400 cg 400 cg 600 cg 500 cg 50-200 cg DURACIN: 3 a 4 meses RESERVA: 5 mg

J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,

CIDO FLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

METABOLISMO DEL CIDO FLICO


ABSORCIN
Sitio: yeyuno pH: neutro (7.4) Enzimas (desconjugasas): Glutamato carboxipeptidasa Poliglutamato hidroxilasa Forma de absorcin: Monoglutamatos Monoglutamatos reducidos Receptores: Transportador especfico de folato reducido 1 y 2 Protena fijadora de folato Tipo de transporte en enterocito (membrana luminal): Activo con gasto de energa (por los receptores) Pasivo (la mayor parte)
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

CIDO FLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

METABOLISMO DEL CIDO FLICO ++


METABOLISMO
Enterocito Acta DHFR y lo convierte en MTHF La membrana basolateral lo externaliza a la circulacin sistmica o enteroheptica Sangre: unido a albmina, a PFF o libre Receptores celulares: TEFR 1 y 2 RF 1 o alfa RF 2 o beta Transporte intracelular: Endocitosis por vesculas recubiertas por clatrina. Al interior se desmetila y se convierte en poliglutamato (impermeable a la membrana celular)
METILTETRA HIDROFOLATO

'*+,-./0) &#4")5)6)7) "4)5)8)7)

1.+23)

!44)

DESMETI LACIN POLIGLU TAMATO

Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

CIDO FLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

METABOLISMO DEL CIDO FLICO


UTILIZACIN
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Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

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METABOLISMO DEL CIDO FLICO


SNTESIS DE TIMIDILATO

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METABOLISMO DEL CIDO FOLICO METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina)


GENERALIDADES La cobalamina est constituida por:
1)! Grupo corrina: a)! Cuatro anillos pirrlicos b)! Un tomo central Co Benzimidazol Radical variable

2)! 3)!

Forma activas en ser humano: Adenosilcobalamina Metilcobalamina Cianocobalamina (B12) = radical cianida

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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) + Alimentos origen animal: a)! Carne b)! Hgado c)! Pescado Seres que ingieren bacterias que sintetizan cobalamina: a)! Rumiantes b)! Ostras Lcteos Los vegetales no contienen cobalamina
J Nutr. 1999;129:779. Br J Nutr. 2002;88:681-688.

FUENTES
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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina)


REQUERIMIENTOS DIARIOS

RDA (racin diettica recomendada) adultos RDA en mujeres embarazadas RDA en mujeres en lactancia RDA en nios-adolescentes

2 cg 2.6 cg 2.6 cg 0.4-1.8 cg

RESERVA: 2-5 mg (50% hgado) DURACIN: 3 a 4 aos

J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,

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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina)+


ABSORCIN
Sitio: leon pH: cido (5.4) Protenas transportadoras: TCI/HC. TCII. TCIII Fases: Gstrica Duodenoyeyunal Ileoclica Forma de absorcin: Complejo cobalamina/FI Receptores: Cubilina (460 kDa) Tipo de transporte en enterocito (membrana luminal): Dependiente de calcio
Curr Opin Hematol. 2006;13:119. J Clin Invest. 1997;99:2317. Blood. 2004;103:1573. Blood. 2005;106:1447. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,

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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) ++


METABOLISMO
Enterocito Ingresa el complejo cobalamina/FI COMPLEJO FI/COBALAMINA Se degrada enzimticamente el FI La cobalamina es captada por la TCII. La membrana basolateral externaliza al complejo cobalamina/TCII a la circulacin sistmica o enteroheptica Sangre: unida a TCII &JVV) &JV) Receptores celulares: Receptores de TCII &JVV") Megalina B3L0*./0) Transporte intracelular: Endocitosis Al interior se degrada la TCII y deja libre a la cobalamina)

&JVVV)

DEGRA DACIN DE TCII

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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina)


UTILIZACIN
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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ETIOLOGA/FISIOPATOGENIA + La anemia megaloblstica se acompaa de: SANGRE PERIFRICA a)! Anemia b)! Macroovalocitosis/polisegmentacin de neutrfilos c)! T r a s t o r n o s e n l a maduracin eritroblstica (por alteraciones en la sntesis de DNA) La deficiencia de cido flico habitualmente est dada por deficiencias en la ingesta, la de cobalamina por defectos de absorcin en el aparato digestivo.
MDULA SEA

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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ETIOLOGA/FISIOPATOGENIA + La fisiopatogenia de la anemia megaloblstica obedece a: a)! E r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z secundaria a alteraciones dUMP en la sntesis de DNA La cual se debe a la falta de incorporacin de dTMP en el DNA (en lugar de l se incopropora dUMP). La clula al intentar reparar dicho DNA fragmenta primero una y luego sus dos cadenas, inducienciendo finalmente apoptosis.
dTMP

RNA normal-Hb normal

Proc Natl Acad Sci USA. 994;91:4067. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ETIOLOGA/FISIOPATOGENIA +
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 CAUSAS DE DEFICIENCIA DE CIDO FLICO ABSORCIN ALTERADA CAUSAS DE DEFICIENCIA DE CIDO FLICO

a) ! Trastornos EN gstricos: anemia perniciosa, gastritis, aclorhidria DEFICIENCIA LA DIETA AUMENTO Helicobacter pylori, gastrectoma total o parcial, sndrome deDE LOS REQUERIMIENTOS a) ! Desnutricin a)! Embarazo y lactancia Zollinger-Ellison. b) ! Ancianos b) ! Anemias hemolticas crnicas b)! c) Trastornos intestinales: regional, ! Ingesta de alcohol reseccin extensa del leon, ileitis c)! Dermatitis exfoliativas crnicas infiltracin por leucemia/linfoma, tuberculosis, enfermedad de d) ! Ingesta de lecha de cabra Crohn, ileitis postradiacin, esprue tropical o no tropical, ABSORCIN ALTERADA esclerode r m i a , a m i l o i d o s i s , s n d r o m e d e aFRMACOS sa ciega, a) ! Trastornos intestinales: esprue tropical y no Diphyllobothrium latum, Giardia lamblia , Strongiloides stercoralis . a)! Trimetoprim. DHFR t r o p i c a l ,pancretica. enfermed ad celac a con c)! Enfermedad Insuficiencia pancretica crnicab)! Pirimetamina. DHFR intolerancia al gluten, enteritis regional, c)! Metotrexate. DHFR d)! Hereditaria: Enfermedad Imerslund-Grsbeck resecciones extensas de intestino delgado, d)! Fenitoina y cido valproico. Disminuye la DEFICIENCIA LA i n f i l EN trac i DIETA n por leucemia/linfoma, absorcin, altera el metabolismo a)! Vegetarianos estrictos enfermedad de Whipple, esclerodermia, amiloidosis, DM. ALTERACIONES EN TRANSPORTE Y DEFECTOS CELULARES ! Malaabsorcin hereditaria. DEFECTOS CELULARES a)! b) Deficiencia de transcobalamina II Muy rara. a)! Enzimticos: deficiencias de DHFR, metilnAutosmica recesiva. oRetraso mental,I b)! Deficiencia de haptocorrina transcobalamina THFR, glutamato formiminotransferasa convulsiones, sndrome atxico-atetsico. c)! Homocistinuria Deficiencia de conjugasa intestinal d)! Aciduria metilmalnica e)! Deficiencia de metiln-THFR
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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
CLNICA
MANIFESTACIONES CLNICAS
DEFICIENCIA DE FOLATOS/COBALAMINA a)! Interrogatorio. Sndrome anmico, ocasionalmente hipoxia tisular b)! Exploracin fsica. Tinte amarillo limn (palidez/ictericia), glositis atrfica de Hunter, hiperpigmentacin ungueal, cambio de color de cabello, esplenomegalia (10-15%) DEFICIENCIA DE COBALAMINA a)! Alteraciones neurolgicas: 1)! Sntomas: prdida de la sensacin de posicin en el segundo dedo del pie, prdida del sentido de vibracin, parestesias, hipoestesias, sensacin de hormigueo, deambulacin inestable, incoordinacin, disminucin de fuerza muscular, espasticidad, neuropata ptica, incontinencia urinaria y fecal, disfuncin erctil, demencia, prdida de la memoria La neuropata es simtrica, de predominio en extremidades inferiores 2)! Signos: Romberg positivo, Lhermitte positivo, hiporreflexia, clonus, Babinski positivo, espasticidad b)! Osteoporosis FISIOPATOLOGA DE LAS ALTERACIONES NEUROLGICAS Degeneracin subaguda combinada (astas laterales y posteriores) por desmielinizacin y gliosis Metinonina = precursor de mielina cido metilmalnico TNF-alfa EGF
J Am Acad Derm. 2009;60:498. Blood. 1990;76:871. Neurology. 2009;72:361.19:70. J Nutr. 2003;133:801. Gastroenterology. 2010;138;1330. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
DIAGNSTICO++
CUADRO HEMATOLGICO HEMATOLGICO CUADRO
BIOQUMICA HEMTICA CITOMETRA Evidencia de eritropoyesis ineficaz: Macrocitosis leve (100-105 fL), moderada aumento de BI y DHL, disminucin de (106-115 fL) e intensa (>116 fL) haptoglobina Aumento de ADE. ASPIRADOo DE MDULA SEA Bicitopenia pancitopenia Cambios megaloblsticos en serie roja y mieloide (mielocitos, metamielocitos y RETICULOCITOPENIA bandas gigantes) Megacariocitos de aspecto hiperdiploide

FROTIS DE SANGRE PERIFRICA OTROS MARCADORES BIOQUMICOS Macroovalocitosis Elevacin de hierro srico, ferritina, Polisegmentacin de neutrfilos: >5% con transferrina > 5 lbulos o > 1 % con > 6 lbulos

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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
DIAGNSTICO
PRUEBAS ESPECFICAS
FOLATO SRICO < 2ng/mL es diagnstica > 4 ng/mL excluye deficiencia 2-4 ng/mL = realizar niveles de cido metilmalnico y homocistena FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) < 100 a 160 g/L = deficiencia 63% de pacientes con deficiencia de cobalamina tienen folato eritrocitario bajo COBALAMINA SRICA < 200 pg/mL es diagnstica (E: 95-100%) > 300 pg/mL excluye deficiencia en 95% de casos 200-300 pg/mL = realizar niveles de cido metilmalnico y homocistena Variacin intraindividual: 23%

PRUEBAS ESPECFICAS
CIDO METILMALNICO (AMM) Normal: 70-270 nmol/L Variacin intraindividual: 23%

HOMOCISTENA Normal: 5-14 mol/L Variacin intraindividual: 17% Ambos elevados: deficiencia de cobalamina (S:94%, E:99%) Ambos normales: excluyen deficiencias de ambas vitaminas AMM normal y homocistena elevada: deficiencia de folato (S:86%, E: 99%)

Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
TRATAMIENTO
CIDO FLICO 1 a 5 mg/da VO 3 a 4 meses ! Recuperacin hematolgica ! Remisin de condicin subyacente (si no existe: de forma indefinida) ! Al aporte de folatos en deficiencia de cobalamina, puede exacerbar las alteraciones neurolgicas y corregir parcialmente las hematolgicas

RESPUESTA A LA TERAPUTICA
UNO A DOS DAS. Disminucin de hierro srico, BI, DHL. Hematopoyesis normoblstica TRES A CUATRO DAS. Reticulocitosis UNA SEMANA. Pico de reticulocitosis DIEZ DAS. Inicia el aumento de Hb, disminucin del VGM DIEZ A CATORCE DAS. Desaparicin de neutrfilos polisegmentados DOS MESES. Remisin de la anemia TRES A DOCE MESES. Remisin de la neuropata

CIANOCOBALAMINA 1000 cg IM diarios/1 semana, 1000 cg semanarios por 4 semanas ! Remisin de condicin subyacente (si no existe: de forma indefinida) Dosis de cobalamina de 1000 a 2000 cg VO diarios no son completamente efectivas en algunos pacientes debido a la variabilidad de absorcin Actualmente se estudian presentaciones sublingual y nasal

N Engl J Med. 2003;348:2204. JAMA. 1991;265:96. Blood. 2004;103:2863. Arch Intern Med. 2005;165:1167. Fam Pract. 2006;23:279. Lancet. 1999;354:740. Gastroenterology. 1997;113:430. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
DIAGNSTICO
PRUEBAS ESPECFICAS-ALTERACIONES
FOLATO SRICO Disminucin: Embarazo, alcohol, anticonvulsivantes, dieta deficiente por algunos das (con folato intraeritrocitario normal) Aumento: Una sola ingesta de alimentos ricos en folato FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) No vara por fluctuaciones breves

PRUEBAS ESPECFICAS-ALTERACIONES
CIDO METILMALNICO (AMM) Aumento: Insuficiencia renal, aciduria metilmalnica Disminucin: uso de antibiticos HOMOCISTENA Aumento: Hiperhomocistinemia hereditaria: alteraciones en metil-THFR, cistationina beta sintasa, betana sintasa. PRUEBA DE SCHILLING

COBALAMINA SRICA Disminucin: Embarazo, deficiencia de folatos, VIH, anticonvulsivos, MM, tricoleucemia, AA, SMD, HPN, Gaucher, anticonceptivos orales, idioptica, error de laboratorio

Excrecin urinaria de cobalamina marcada con Co ingerida VO tras cobalamina IM < 2%: se da cobalamina y FI y se verifica la diferencia

Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

Dra. Io Daiela Castillo Martnez Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez 8 de Febrero de 2013

Caso clnico
!! Masculino de 9 meses hijo de madre de 28 aos y padre de 36 aos, sanos. Un

hermano de 8 aos sano. Previamente sano. Present a los 8 meses un cuadro de astenia, adinamia, tos productiva y evacuaciones diarreicas por lo que acudi a Hospital de Segundo Nivel en donde se encontr con dificultad respiratoria, fiebre 40.5, exantema y hepatomegalia. Se realiz diagnstico de bronquiolitis, sin embargo el paciente evolucion mal requiriendo ventilacin asistida y aminas por lo que se traslad a tercer nivel despus de 3 semanas de hospitalizacin. A su ingreso con FC 158x, FR 40x, T36, TA 94/45, llenado capilar 3. Plido, con sedacin, intubado, estertores bilaterales, hgado 5-6-6, bazo 10cm. Hb 7.3, Hcto 22%, leucos 2000, segmentados 55%, bandas 23%, linfos 14%, plaquetas 8mil, retis 0.2%, glucosa 256, BUN 20, Cr 0.7,Na 123, K3.3, Cl 91, BT 4.27, BD 3.7, ALT 304, AST 220, DHL 3300, Alb 2.1, Col 91, Tg 274, TP 24, TTP NC, Fg 51. Paciente en choque, ingres a terapia con mayor deterioro, requiri alta frecuencia y finalmente present paro cardio-respiratorio y muerte.

Introduccin.
!! Se describi por primera vez en 1952 Reticulosis hemofagoctica

familiar

!! Sndrome letal caracterizado por:


!! Hiperactividad de linfocitos T CD8+ y macrfagos !! Los linfocitos e histiocitos activados proliferan, migran e infiltran

rganos !! Se producen grandes cantidades de citocinas (IFN!, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNF!)

Respuesta inmunolgica exagerada pero inefectiva


Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Weitzman S. ASH. Education Program 2011

Introduccin
!! El dx es complicado debido a datos clnicos no especficos !! Enfermedad rara, 0.12/100,000 nios !! Tercer nivel 1/3000 ingresos. !! Etapa prenatal hasta los 70 aos !! Sntomas cardinales: fiebre, hepatoesplenomegalia y

citopenias !! Formas: primaria (gentica, familiar) y secundaria (adquirida)


Filipovich AH. ASH Education Program 2009:127-131 Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052

Fisiopatologa
!! No est del todo clara !! LHH PRIMARIA
!! Defecto en la terminacin de la respuesta inmune que resulta en una

activacin persistente de los macrfagos y linfocitos T citotxicos !! Falla para remover el antgeno lo cual resulta en una estimulacin persistente de las clulas inmunes efectoras !! Defectos de la va citoltica y transporte de grnulos
!! 20-50% de los genes involucrados se desconocen

!! LHH SECUNDARIA
!! ? !! Polimorfismos

Weitzman S. ASH. Education Program 2011

Fisiopatologa

Tang Yong-Min. The Scientific World Journal 2011;11:697-708

Fisiopatologa
!! IL-1, TNF!, IL-6 !! TNF!, IFN!, subunidad pesada de la

Fiebre Pancitopenia

ferritina, hemofagocitosis
!! TNF! causa de lipoprotein lipasa !! Activador del plasmingeno producido por

Triglicridos Fibringeno Ferritina Hepatoesplenomegalia, transaminasemia, sntomas SNC, etc.

macrfagos
!! Secrecin de macrfagos activados !! Infiltracin de linfocitos e histiocitos
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285

Clasificacin
LHH PRIMARIA !! Familiar. AR !! Incidencia 1:50,000 RN vivos !! Se presenta en la infancia (80% en <1 ao) !! Sobrevida 2 meses si no se trata !! Desencadenado por infecciones LHH SECUNDARIA
!! No familiar !! Activacin del sistema

inmune: infeccin, cncer, autoinmunidad, enf metablicas, etc !! Sin predominio edad !! Desencadenado por infecciones

La distincin no puede realizarse en el contexto clnico inicial


Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131

LHH Primaria
!! Familiar con defectos en genes conocidos
!! !! !! !!

LHHF2. Perforina, gen PRF1, 10q21-22, en 20-40% de los casos LHHF3. MUNC 13-4, secrecin de grnulos citolticos, gen UNC13D, 17q25 LHHF4. Sintaxina 11, movilizacin intracelular, gen STX11, 6q24 LHHF5. Protena de unin de sintaxina. STXBP2 en 19p13

!! Familiar con defectos en genes desconocidos


!! LHHF1 (Dos Familias Pakistanes, cromosoma 9)

!! Inmunodeficiencias

!! Sx linfoproliferativo ligado al X: gen SH2D1A, Xq25, gen BIRC4. Defectos en citotoxicidad

de NK y TCD8+ !! Sx Chdiak-Higashi: gen LYST, 1q42. Movilizacin de vesculas !! Sx Griscelli tipo 2: mutacin en Rab27a y MYO5a, 15q21. Fusin de vesculas !! Sx Hermansky Pudlak tipo II. Gen AP3B1. Movilizacin de vesculas

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131 Filipovich AH. ASH Education Program 2009:127-131

Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052

Tang Yong-Min. The Scientific World Journal 2011;11:697-708

LHH Secundaria.
!! Infecciones, enfermedades autoinmunes, metablicas, cncer,

inmunosupresin, trasplante de rganos, etc !! Todas las edades !! Puede remitir tratando la causa ciclo corto de terapia LHH !! Si recurre o es persistente hay que pensar en una LHH familiar
!! LHH ASOCIADO A INFECCIONES !! Virus, bacterias, parsitos, hongos !! VEB. Alta prevalencia. LHH persistente y grave

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285

LHH Secundaria. VEB.


!! Cuadro leve a severo. Mortalidad 18-24% !! Aumento de la subpoblacin de LT CD8+ !! Mal pronstico: carga viral alta/persistente, infeccin crnica, cariotipos

alterados, inmunodeficiencias, LHHf, reactivaciones, cuadro clnico grave.

!! El etopsido mejora la sobrevida.


!! Primeras 4 semanas del dx (<3000mg/m2 x LMA)

!! No hay consenso acerca del tratamiento de segunda lnea


!! Rituximab: carga viral es muy alta !! TCPH en LHH-VEB refractaria
Imashuku S. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33:35-39

LHH Secundaria. Enf. Autoinmunes


!! Sndrome de Activacin del Macrfago !! 7% en AIJ. LES, Kawasaki. !! Mortalidad 10-20% !! Desencadenarse por infecciones virales, reactivacin de la

enfermedad, medicamentos !! Clnica de LHH o no cumplir criterios al inicio !! Inflamacin: PCR, IL-1 y ferritina elevadas, neutrofilia !! Actividad de linfocitos NK, alteracin en gen de perforina y UNC13D, sCD25 y sCD163 !! Tx menos agresivo, mejor pronstico !! Protocolo LHH
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Gupta AA. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:81-84

LHH Secundaria.
!! ASOCIADO A CNCER
!! Leucemias agudas, linfomas !! Desencadenado por infecciones virales, bacterianas, fngicas. !! Disfuncin inmune por quimioterapia o cncer

!! ASOCIADO A INMUNOSUPRESIN
!! Posterior a quimioterapia !! Despus de trasplantes MO, hgado, rin !! VIH

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052

Criterios Diagnsticos
1 2 de los siguientes: (1) Diagnstico molecular consistente con LHH (2) 5/8: Fiebre !38.5 Esplenomegalia Citopenias 2/3: Hb <9 g/dl (RN <10g/dl), plaquetas <100,000/uL, NT <1000/uL Triglicridos !265mg/dl y/o fibringeno "150mg/dl Hemofagocitosis en MO, bazo, o ganglios linfticos Ausencia o disminucin de la actividad de NK Ferritina !500ug/L (sensibilidad 84%) CD25 soluble (rIL2s) !2400 U/ml (S 93%, E 100%)
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131

Otros datos que apoyan el diagnstico


!! LCR: pleocitosis, hiperproteinorraquia, signos menngeos,

convulsiones, ataxia, irritabilidad, parlisis de nervios craneales, HIC, hipo/hipertona

!! Adenomegalias, exantema, edema !! Ictericia, transaminasemia, hipoproteinemia, hiponatremia,

VLDL , HDL !! Histopatologa que semeja hepatitis crnica persistente

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131

Consideraciones clnicas
!! HISTORIA FAMILIAR
!! Consanguinidad, muertes en la infancia, abortos !! Infecciones e inmunizaciones recientes !! Brotes previos o sntomas similares: fiebre, alt. neurolgicas,

edema, ictericia, exantema, etc

!! EXPLORACIN CLNICA
!! Signos vitales, peso, talla !! Exantema, ictericia, prpura, edema, linfadenopatas, disnea,

hepatoesplenomegalia, ascitis, examen neurolgico completo (30% tienen afeccin neurolgica)

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131

Estudios de laboratorio y gabinete


!! BHc, ferritina, PFH, PFR, QS, TP, TTP, fibringeno, Perfil de lpidos !! sCD25, actividad clulas NK !! AMO, biopsia de ganglio, bazo o hgado !! Estudio molecular y HLA !! Inmunoglobulinas !! LCR, Ultrasonido, Tele de trax, RMN crneo !! CMV, VEB, HIV, herpes, rubeola, varicela, PVB19, adenovirus !! Leishmania, brucella, Tb, mycoplasma, sfilis !! OTROS: sCD163 (actividad macrfago), CD107 (defecto

desgranulacin), expresin de perforina

Weitzman S. ASH. Education Program 2011

Consideraciones clnicas

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285

Aspirado de mdula sea


!! Normocelular, hipercelular !! Si LHH persistente: aplasia medular !! Eritropoyesis ineficaz !! En 30% no se identifica hemofagocitosis en

el primer AMO !! Se recomienda repetir pero no es diagnstico, es un criterio de varios


!! Hemofagocitosis en trasfusiones,

infecciones, cncer, autoinmunidad, etc

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285

Consideraciones diagnsticas
!! No todos los pacientes cumplen todos los criterios al mismo

tiempo, adems muchos datos son inespecficos.


que el dao sea irreversible

!! La terapia debe iniciarse ante la sospecha clnica, antes de

!! Actividad hemofagoctica puede no estar al inicio: repetir AMO,

biopsia de otros rganos

!! De forma clnica y/o histolgica no se puede distinguir la forma

primaria de la secundaria

!! La presencia de una infeccin viral, no descarta LHHf

Niveles de Ferritina. Admisin

Allen CE et al. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227-35

Niveles de Ferritina Mximos

Ferritina >10,000 ug/L

S: 90%

E: 96%
Allen CE et al. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227-35

Metas del Tratamiento


!! Suprimir el estado de hiperinflamacin que causa la alta

mortalidad !! Erradicar las clulas presentadoras de antgenos que activan a los linfocitos citotxicos !! Detener la enfermedad antes de que haya dao tisular !! Si se identifica el agente desencadenante: tratarlo !! TCPH: cambiar el sistema inmune inefectivo !! Apoyo intensivo, antibiticos amplio espectro

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285

Tratamiento. Protocolo HLH-94


!! El pronstico mejor con este protocolo
Publicacin Janka et al. 1983 Arico et al. 1996 HLH-94. 2002 Pacientes 121 122 113 Sobrevida 5% a 1 ao 22% a 5 aos 559% a 3 aos

!! Inicial. 113 nios, "15 aos, de 21 pases. Julio 1994-Junio

1998 con un hermano afectado y/o dx LHH (a 3 aos)

Henter JI et al. Blood 2002;100:2367-2373

Protocolo HLH-94

Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584

Protocolo HLH-94
!! Etopsido: iniciador de apoptosis !! Dexametasona: propiedades antiinflamatorias y pro-

apoptticas. Penetra SNC. !! Ciclosporina: Reduce la actividad de los linfocitos T !! IT: El dao a SNC es grave e irreversible
!! Slo en pacientes con afeccin a SNC

Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052

Protocolo HLH-94
!! Factores de mal pronstico !! Alteracin neurolgica o LCR alterado !! Sobrevida a 5 aos: 4014% vs 6711% !! La principal secuela fue neurolgica !! Edad menor 6 meses. !! Sobrevida a 5 aos: 419% vs 658% !! El VEB fue el desencadenante en 74% de los virus identificados !! Sobrevida global: 546% a 5 aos

Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584

Protocolo HLH-94
!! Causa de muerte ( pacientes sin TCPH)

!! La mortalidad por LHH en el primer ao apoy las

intensificaciones del protocolo HLH-2004

Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584

Protocolo HLH-94. TCPH


!! Remisin de la enfermedad y cura !! Buscar al donador desde el dx !! Sobrevida global: 546% a 5 aos !! TCPH: 668% a 5 aos !! MRD 7416% !! MUD 7612% !! MMUD 6123% !! Haplo 4321% !! Con actividad 5815%, sin actividad

7210%

Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052 Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584

PROTOCOLO HLH-2004

Protocolo HLH-2004
!! Diseado para LHHf, pero benfico en LHHs !! Etopsido + dexametasona + CSA(inicio) + IT + TCPH !! Objetivo: estabilizacin de la enfermedad para lograr el TCPH y

la cura

Terapia inicial Terapia de mantenimiento TCPH

Mantener al paciente vivo Reducir el nmero de complicaciones Lograr la remisin de la LHH Continuar la remisin Intensificar si es necesario Cuando se tenga un donador disponible Preferible cuando la enfermedad est en remisin Lograr la curacin HLH-2004

Protocolo HLH-2004
Tratamiento inicial 8 semanas Enfermedad Familiar, dx molecular Terapia de continuacin hasta lograr TCPH

EVALUAR

Enfermedad persistente, no familiar o no molecular Enfermedad no familiar, no molecular RESUELTA

Reactivacin

Suspender TX

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131

Protocolo HLH-2004

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131

Protocolo HLH-2004. Puntos clave.


!! Tratar a todos con dx de LHH: con o sin evidencia de enfermedad !! !! !! !! !! !!

gentica o familiar IT: con alteraciones neurolgicas o LCR alterado Tratar a pesar de sospecha o documentacin de enfermedad viral Si hay una enfermedad de base, tratar, pero puede no ser suficiente Si la LHH persiste o recurre hay que considerar que sea familiar La LHH tiene reactivaciones (infecciones, vacunas, etc) Si ocurre una reactivacin hay que intensificar y priorizar el TCPH

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131

Protocolo HLH-2004. Definiciones


!! RESPUESTA CLNICA (Durante la induccin)
!! No fiebre !! Reduccin de la esplenomegalia !! Plaquetas >100 mil !! Fibringeno normal !! Disminucin de la ferritina en un 25%

!! ENFERMEDAD INACTIVA (remisin a las 8 semanas)


!! No fiebre !! No esplenomegalia !! No citopenias, !! Tg<265mg/dl !! Ferritina <500ug/L !! LCR normal !! Disminucin sCD25

HLH-2004

Protocolo HLH-2004. Definiciones


!! ENFERMEDAD ACTIVA: Sin criterios de inactividad !! REACTIVACIN. Despus de remisin, desarrollen 3/8:
!! Fiebre !! Esplenomegalia !! Plaquetas <100,000/uL !! Triglicridos !265mg/dl !! Fibringeno "150mg/dL !! Hemofagocitosis !! Ferritina elevada !! sCD25 !2400 U/ml

Sntomas en SNC se consideran reactivacin


HLH-2004

TCPH
!! En LHHf es la nica terapia curativa
!! Encontrar un donador adecuado !! Mantener al paciente vivo y sin secuelas antes del TCPH !! Mortalidad por rechazo, toxicidad heptica y afeccin pulmonar (30%)

!! En LHHs: si la enfermedad es grave, persistente o se reactiva !! Se prefiere realizar en enfermedad inactiva !! En HLA compatibles, no depletar linfocitos T !! Mejores resultados: respuesta a induccin, sin afeccin SNC

HLH-2004

TCPH
!! OPCIONES
!! 1 HLA compatible relacionado (los hermanos deben realizarse

pruebas moleculares o evaluar la actividad de NK) !! 2 HLA compatible no relacionado !! 3 Haploidntico o cordn
!! ACONDICIONAMIENTO

!! Da -8 a -5: Busulfn 2mgkg VO 1.6mgkg IV, cada 12 horas !! Da -4: Etopsido 30mgkg IV en 6h (mx 1800mg) !! Da -3, -2: CFM 60mgkg IV en 1h !! Da 0: Infusin de MO (!3x108 clulas nucleadas/kg)

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131

TCPH. Profilaxis de injerto contra hospedero


!! 1. Ciclosporina infusin continua da -1, a 3mgkgd hasta tener

nutricin enteral completa

!! CSA 12.5mgkgd VO !! Suspender inmunosupresin 6-12 meses si es posible.

!! 2. MTX

!! Da +1: 15mgm2 IV !! Da +3: 10mgm2 IV !! Da +6: 10mgm2 IV

!! Globulina Antitimocito

!! En donadores no relacionados, da -3, -2 y -1

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131 HLH-2004

Cesaro S. Haematologica 2008;93:1694-1701

TCPH intensidad reducida


!! Protocolo HLH-94
!! Alta morbilidad previo al TCPH !! Mortalidad asociada a TCPH: 30% (toxicidad pulmonar, enfermedad

venooclusiva) !! Los pacientes con quimerismo mixto estaban libres de enfermedad


!! TCPH IR
!! Sobrevida 75-84% (slo 12 pacientes con LHHf)

!! ESQUEMA
!! Fludarabina 30mgm2, da -7 a -3 !! Melfaln 140mgm2, da -2 !! Alemtuzumab 0.2mgkg, da -8 a -4

Cooper N. et al. Blood 2006;107:1233-6

TCPH. MA vs IR
Cincinnati Childrens Hospital Medical Center 40 pacientes abril 2003 abril 2009 con LHH 14 mieloablativo (MA) vs 26 intensidad reducida (IR) Las muertes en MA fueron <180 das (sepsis, FOM, hemorragia pulmonar, neumonitis) !! IR: no hubo EVO, ni muertes por falla respiratoria.
!! !! !! !!

Sobrevida a 3 aos. IR: 9211% MA: 4326%

Marsh RA et al. Blood 2010;116:5824-31

GRACIAS