You are on page 1of 10

Tinjauan Pustaka

SINDROM METABOLIK MERUPAKAN MANIFESTASI DARI KEADAAN INFLAMASI
Gatot S Lawrence Unit Riset Vaskuler, Bagian Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Makassar

SUMMARY
Metabolic Syndrome (MetS) is a cluster of metabolic disorders that has the propensity to increase the cerebrocardiovascular events as compared to non-MetS individual. The pathobiology that underlie the events has been related to atherosklerosis. In MetS, studies have indicated that there is increase of several pro-inflammatory factors such as IL-6, TNF!, and hsCRP, PAI-1, Leptin, as well as increase of adhesion molecules such as ICAM, VCAM. On the other hand, there is decrease of protective and anti-inflammatory factors such as NO, PGI2 , anti-oxidantive status, and adiponectin, which have the potential of preserving the normal healthy endothelial vasodilatation, supression of adhesion molecule, inhibition of TNF-! production, decrease smooth muscle proliferation, inhibit oxidation of LDL, supression of endothelial proliferation and migration, and inhibition of tunika intima thickenning. The imbalance of the above components is very crucial in the pathogenesis of atherosklerosis. It is though that the manifestation of MetS components is strongly related to the prolonged inflammation atmosphere at the molecular, tissue, and systemic levels. Therefore, in order to monitor the subclinical state of MetS, we propose the use of antioxidant and anti-inflammation index as a monitoring modality.(J Med Nus. 2005; 26:48-57)

RINGKASAN
Sindrom Metabolik (MetS) merupakan kumpulan dari berbagai gangguan metablisme yang mempunyai risiko kejadian cerebro-kardiovaskuler yang tinggi dibandingkan dengan tanpa MetS. Hal ini dapat dijelaskan bahwa gangguan patobiologi yang mendasari kejadian tersebut adalah atherosklerosis. Berbagai penelitian mengindikasikan bahwa pada MetS terjadi peningkatan berbagai faktor pro-inflamasi, seperti IL-6, TNF!, dan hsCRP, PAI-1, dan Leptin, serta peningkatan sejumlah molekul adhesi, seperti ICAM, VCAM. Di pihak lain terjadi penurunan faktor protektif dan anti inflamasi seperti NO, PGI2 , status anti oksidan dan adiponektin, yang diketahui memiliki fungsi untuk meningkatkan efek vasodilatasi endotel, menekan ekspresi molekul adhesi, menghambat produksi TNF-!, mengurangi efek pertumbuhan dari sel otot polos, menghambat efek LDL teroksidasi, menekan proliferasi, menghambat proliferasi dan migrasi sel endotel, dan mengurangi penebalan tunika intima dan proliferasi sel otot polos. Gangguan keseimbangan tersebut merupakan komponen penting pada patobiologi atherosklerosis. Oleh sebab itu, dapat dikatakan bahwa semua komponen pada MetS dapat muncul bilamana terjadi suasana inflamasi pada tingkat molekuler-jaringan hingga sistemik yang berkepanjangan. Sehingga untuk memantau suasana subklinis MetS, maka kami mengusulkan penggunaan indeks anti-oksidan dan anti-inflamasi sebagai salah satu modalitas.(J Med Nus. 2005; 26:48-57)

Pendahuluan
Pada kongres dunia pertama Insulin Resistance Syndrome (IRS), di bulan Nopember 2003, para peneliti dasar dan klinis berupaya mencari kaitan antara berbagai faktor yang mendasari dysmetabolic syndrome, yang dikenal juga sebagai Metabolic Syndrome (MetS), yaitu kumpulan gangguan metabolisme yang pada tahun 1988 oleh Gerald Reaven disebut sebagai Sindrom-X. Sindrom tersebut diberi kode 277.7 dalam panduan International Classification of Disease (ICD)-9. 1 Namun demikian pada kongres kedua IRS akhir tahun 2004 lalu, telah dilaporkan sejumlah faktor risiko yang berkaitan dengan sindrom tersebut, sehingga bilamana hanya memperhitungkan beberapa faktor untuk menegakkan diagnosis rasanya kurang bijaksana.2 Pertemuan tersebut juga berupaya untuk memanfaatkan hasil penelitian pada ilmu dasar untuk kepentingan klinis dalam bidang MetS. Gangguan klinis yang sering ditemukan bersamaan adalah gangguan seperti resistensi insulin, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensi, obesitas dan peningkatan risiko kejadian diabetes dan penyakit jantung koroner. Gangguan tersebut sering juga disertai dengan masalah

48

J Med Nus Vol. 26 No. 1 Januari-Maret 2005

peningkatan kadar trigliserida. serta beberapa temuan kami yang mengindikasikan bahwa suasana pro-inflamasi sangat berperan dalam interaksi antar komponen gangguan metabolik yang ditemukan pada MetS. yaitu INFLAMASI. terjadi peningkatan kapasitas oksidatif. akan dibahas sejumlah hasil penelitian dasar dan klinis. kapasitas oksidatif lemak juga meningkat. fibrinogen. diabetes melitus.antiinflamasi” adalah merupakan jawaban dari keterkaitan patobiologi di antara komponen dalam yang menyusun MetS. Aktifasi kedua komponen tersebut berikatan dengan protein signal downstream yang sesuai dengan kebutuhan fisiologis 49 J Med Nus Vol. dan meningkat empat kali lipat pada populasi remaja. komposisi trigliserida otot akan meningkat. aktifitas simpatis. peningkatan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). sebagai akibat dari peningkatan glikolisis dan penurunan pembentukan glikogen dan keadaan ini menyerupai diabetes tipe-2. Komposisi lemak otot meningkat pada obesitas dan lebih banyak lagi pada diabetes tipe-2. Skema Hipotesis Common Soil: Resistensi insulin. interleukin. maka kelompok subyek yang diberi infus lemak dapat terjadi resistensi ambilan glukosa (glucose uptake) oleh otot. Bilamana dilihat permasalahan pada tingkat yang lebih rendah. Pada atlet yang terlatih. dan IL-6. Jalur pertama akan terjadi ikatan dengan protein IRS (insulin receptor substrate) yaitu IRS-1. 8-10 Insulin adalah hormon anabolik dengan berbagai efek metabolik yang kuat. 2005 Obesitas. Selain itu juga terjadi penurunan kadar ALB plasma darah dan peningkatan kapasitas penggunaan lemak otot. partikel LDL yang kecil. hipertensi. Pada individu yang kurus (lean body) terjadi oksidasi asam lemak yang lebih tinggi sehingga penimbunan lemak menjadi lebih rendah. Dislipidemia diabetes. yang memberikan gambaran tentang “kualitas” lemak seseorang. resistin. Randle pada tahun 1963 mengemukakan bahwa asam lemak berkompetisi dengan glukosa dalam hal metabolisme penyiapan sumber energi. plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). yang akan secara langsung berpengaruh pada ambilan dan metabolisme glukosa otot. kesemuanya ini oleh sejumlah pakar disebut sebagai akibat dari sel lemak yang sedang “sakit” (Sick Fat Cells). Telah dibuktikan bahwa pada individu obes yang mengikuti program penurunan berat badan. prevalensi obesitas meningkat dua kali lipat pada populasi orang dewasa. dan asam lemak. serta retensi Na ginjal. (GSL 2005) Dilaporkan juga bahwa sel adiposit dapat mengsekresi sejumlah komponen seperti adiponektin. 1 Januari-Maret 2005 . Secara garis besar dapat dijelaskan bahwa bilamana reseptor insulin terphosphorilasi segera setelah terjadi ikatan dengan insulin. namun keadaan sebaliknya terjadi pada subyek yang obes. peningkatan asymmetric dimethyl arginine (ADMA). 7 Diabetes Melitus Dislipidemia Atherosklerosis Resistensi Insulin Hipertensi Obesitas ----------- Indeks Anti-Oksidan Indeks Anti-Inflamasi INFLAMASI Lawrence GL. bilamana dibandingkan antara subyek dengan atau tanpa pemberian infus lemak. suatu penghambat dari endothelial nitric oxide (NO) synthase (eNOS). dan penurunan kadar TNF-!. 6 Oleh sebab itu. atherosklerosis. Insulin-like Growth Factor-1 (IGF). obesitas. maka diutarakan hipotesis “Common Soil” 3 (Skema Hipotesis Common Soil). angiotensinogen. dan rendahnya kadar kolesterol HDL. TNF-!. Transforming Growth Factor (TGF-"). adipsin. Atas dasar temuan pada ilmu dasar. Studi mikroskop elektron menunjukkan adanya pengecilan ukuran mitokondria sel otot dari individu diabetes tipe-2. TNF-!. leptin. asam urat. dan jalur kedua berikatan dengan Shc (Src homology and collagen-like protein ). namun diacylglycerol (DAG) dan fatty acyl CoA yang berasal dari asam lemak otot akan meningkatkan ceramide intramuskuler. C-reactive protein (CRP). 4 Penilaian derajat obesitas secara umum berdasarkan indeks massa tubuh (IMT). maka gangguan tersebut sering dikaitkan dengan permasalah seperti disfungsi endotel. Kelley dkk menggambarkan adanya penggunaan lemak yang tidak efisien pada individu obes. sebenarnya berasal dari tanah yang sama.intoleransi glukosa. yang mengungkapkan bahwa “gangguan inflamasi . dan mungkin masih banyak lagi. dislipidemia. estrogen. ukuran lemak yang besar dan lingkungan adiposit yang tidak optimal. Lemak tidak secara langsung menyebabkan resistensi insulin. Indeks anti-oksidan dan indeks anti-inflamasi dapat digunakan untuk memantau suasana ”kesuburan tanaman” Metabolic Syndrome tersebut. maka signal interaksi tersebut akan dilanjutkan melaui dua jalur yang berbeda. Terdapat hubungan yang erat antara IMT dengan lemak tubuh. maupun klinis. 26 No. peningkatan ukuran mitokondria. Obesitas berhubungan dengan marker inflamasi termasuk diantaranya adalah C-reactive protein (CRP). Dalam makalah ini. Resistensi Insulin. bone morphogenic protein (BMP). angiotensin-II.6. peningkatan IMT atau lingkar pinggang (waist circumference) sebenarnya merupakan perubahan fenotipik yang lebih “makro”. dan Inflamasi Dalam dua dasawarsa terakhir. Kelley dkk melaporkan bahwa. 5 Kadar asam lemak merupakan prediktor yang kuat untuk resistensi insulin.

vascular cell adhesion molecule1 (VCAM-1). 12 Sel endotel mengekspresikan intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1). sedangkan pada jalur kedua dengan kompleks Grb-2/SOS yang akan mengaktifasi MAP Kinase (MAPK) yang berperan pada respon mitogenesis. Nitric oxide (NO) berfungsi menjaga endotel vaskuler terhadap rangsangan vascular endothelial growth factor (VEGF) dan produksi molekul adhesi tersebut. maka enzim tersebut akan rusak. maka tetap saja tidak terjadi aktifasi GLUT4 yang mengakibatkan transporter tersebut tidak dapat mengangkut glukosa masuk ke dalam jaringan otot (glucose uptake disorder). 11 oksidasi-reduksi dari nicotinamide adenine dinucleotides (kekurangan NADPH dan akumulasi NADH). 16 Glikosilasi sejumlah besar enzim penting.tubuh. misalnya pada kasus glikosilasi superoxide dismutase (SOD). dan sintesis protein. tampaknya menyerupai keadaan pada iskemia. dan berbagai proses patologis lainnya. yang merupakan akibat dari kondisi peningkatan glukosa akan mengakibatkan keadaan yang disebut “oxidative stress”. yang merupakan anti-oksidan untuk menetralisir radikal bebas asal oksigen. walaupun ketersediaan insulin banyak (hiperinsulinemia).14. Salah satu akibat dari gangguan fungsi metabolisme tersebut adalah peningkatan kadar radikal bebas asal oksigen dan metabolit asam arachidonat. maka akan melewati jalur metabolisme singkat melalui aldose reductase dan sorbitol dehydrogenase. yang dapat mengganggu produksi dan kerja dari nitric oxide. Kegagalan yang diakibatkan oleh insulin untuk mendilatasi mikrovaskuler diabetik melalui mekanisme tersebut akan sangat mengganggu penggangkutan glukosa ke jaringan. termasuk sel endotel dan sel otot polos vaskuler terpapar dengan peningkatan kadar glukosa. dapat mengakibatkan gangguan fungsi enzim tersebut. 11. 18 Diabetes and Inflamasi Dilaporkan bahwa bilamana berbagai macam sel. Metabolisme glukosa juga menghasilkan sintesis diacylglycerol. sehingga di satu pihak insulin tidak mampu merangsang produksi NO untuk mengimbangi dampak VEGF. Selain itu. AGE telah dilaporkan dapat bereaksi secara kimiawi dengan nitric oxide . Fungsi insulin untuk mengimbangi kerja VEGF dan dalam keadaan resistensi insulin fungsi tersebut menjadi tumpul. Konsekuensi ikatan tersebut adalah pengaktifan jalur signaling yang beragam. sintesis glikogen. Bilamana glukosa dimetabolisme dalam keadaan konsentrasi yang tinggi. keadaan hiperglikemi juga akan menyebabkan peningkatan glikosilasi nonenzimatik dari protein selluler dan komponen matriks. termasuk sel endotel. 1 Januari-Maret 2005 . 26 No. Berbagai konsekuensi selluler tersebut. begitu juga pada model binatang coba. dan E serta P selektin. Walaupun sejumlah penelitian eksperimental. serta dapat merangsang respons radang yang pada gilirannya dapat mengakibatkan influks leukosit. yang diduga berperan pada respon vasomotor yang abnormal. pompa ion. sekarang sudah dianggap sebagai komponen yang dapat mengganggu fungsi sel vaskuler melalui beberapa mekanisme. yang terutama terdapat pada jaringan otot skeletal dan adiposa. dengan model binatang diabetik menunjukkan bahwa terjadinya disfungsi endotel adalah sebagai akibat dari hilangnya produksi insulin oleh pankreas. Keadaan ini disebut sebagai resistensi insulin. Dalam keadaan terjadinya gangguan phosphorilasi reseptor insulin. 15 Di samping terjadi gangguan metabolisme glukosa. maka akan terjadi gangguan “signaling”. dan gangguan pertumbuhan vaskuler. suatu substansi signaling yang penting yang merangsang kerja protein kinase C (PKC). diabetes tipe-2. Advance glycosylation end product (AGEs) yang terbentuk. dan dikaitkan dengan disfungsi jalur metabolisme yang lainnya. yang biasanya berfungsi untuk merespons hormon melalui reseptor permukaan. sehingga tidak dapat menjalankan fungsinya. dan di pihak lain terjadi potensiasi efek pertumbuhan. yang merupakan kofaktor dalam sejumlah proses selluler.17 Terjadinya disfungsi endotel vaskuler tersebut erat hubungannya dengan resistensi insulin dan atau berkaitan dengan hiperlipidemia disamping keadaan hiperglikemia sendiri.13 Ketidakseimbangan signaling yang dihasilkan. peningkatan permeabilitas. atherogenesis. dan ion channels. Dahulu diduga bahwa akumulasi sorbitol merupakan akibat dari aktifitas aldose reductase yang bersifat merusak sel endotel terutama melalui efek hiperosmolaritasnya. Namun sekarang diduga bahwa aktifitas tersebut akan mengakibatkan gangguan keseimbangan status 50 J Med Nus Vol. namun disfungsi endotel juga ditemukan pada penderita diabetes melitus yang tidak tergantung insulin. seperti transportasi glukosa. Aldose reductase sangat banyak terekspresi pada sel vaskuler. sehingga berpotensi menurunkan efektifitas nitric oxide. yang diduga berperan pada kejadian obesitas. sehingga merupakan vasodilator yang tergantung pada kondisi endotel. Konsekuensi aktifasi komponen intraselluler tersebut akan mengaktifasi transporter glukosa yang sensitif terhadap insulin yaitu GLUT4. Insulin dapat merangsang produksi nitric oxide endotel. Dalam keadaan resistensi insulin terjadi penurunan aktifitas PI3K tetapi tidak mengganggu aktifasi MAPK. misalnya pada jalur pertama yaitu PI 3 -kinase (Phosphatidylinositol 3phosphate kinase) yang sangat berperan dalam fungsi metabolik insulin. Hal ini sering dikaitkan dengan gangguan yang diakibatkan oleh peningkatan metabolisme glukosa. AGE dapat mengaktifkan sel endotel seperti halnya yang terjadi pada endotoksin dan sitokin. PI 3 -kinase juga dilaporkan memodulasi respons mitogenik.

dan stroke merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas yang masih cukup tinggi. Hal ini memberikan dukungan yang sangat kuat tentang peranan sitokin dalam hal terjadinya komplikasi ginjal pada diabetes melitus. 22. tetapi juga menginduksi produksi ROS. demikian pula kejadian in vivo pada jaringan vaskuler diabetik. telah mendorong sejumlah peneliti memusatkan perhatian pada LDL “termodifikasi” (LDL teroksidasi atau mengalami glycation ) dan interaksinya dengan lapisan endotel vaskuler. 26 Sel endotel. Berbagai laporan mengindikasikan bahwa dislipidemia. dan 51 J Med Nus Vol. peningkatan molekul adhesi (ICAM-1.20. Berbagai laporan penelitian mengindikasikan bahwa LDL teroksidasi atau yang mengalami glikasi bukan saja bersifat toksik terhadap endotel vaskuler. 26 No. 25 Makrofag yang mengandung banyak lipoprotein akan menghasilkan matriks metaloproteinase (MMP). Demikian pula halnya dengan endotelin1. dan tampaknya peningkatan ekspresi faktor ini dapat menyebabkan penebalan membran basalis dan ekspansi mesangial pada glomeruli diabetik. Peningkatan aktifitas endotelin-1. salah satu peran hormon pertumbuhan yang sudah banyak terungkap adalah VEGF. dengan melalui aktifasi PKC. translasi. Makrofag kemudian akan mencerna lipoprotein yang sudah mengalami modifikasi melalui sejumlah scavenger receptor (terutama CD36 dan SR-A). VCAM-1). dan peningkatan konsentrasi hormon pertumbuhan ini akan meningkatkan permeabilitas dan neovaskularisasi. serta sejumlah faktor kemotaktik. TGF-ß. gagal jantung. baik pada kejadian penyakit kardiovaskuler maupun diabetes. Gangguan fungsi endotel tersebut terutama ditunjukkan dengan berkurangnya persediaan NO atau prostasiklin (PGI 2). angiotensin-II. 21 Peranan sistem renin-angiotensin dalam komplikasi vaskuler diabetik telah dikaitkan dengan peningkatan tingkat responsif jaringan vaskuler terhadap angiotensin II. hipertensi dan hiperglikemia. 1 Januari-Maret 2005 . ekspresi gen putatif atherogenik dan thrombogenik.29 Atherosklerosis dan Inflamasi Penyakit kardiovaskuler di antaranya penyakit jantung koroner. Hipoksia dan hiperglikemi. TNF-alpha.19 Ekspresi TGF-ß mengalami peningkatan baik in vitro maupun pada sel vaskuler yang terpapar dengan konsentrasi glukosa yang tinggi. dan makrofag merupakan sumber oksidant untuk modifikasi oksidatif terhadap fosfolipid. Sistem fibrinolitik diatur pada tingkat transkripsi. Sebagian besar penyakit kardiovaskuler merupakan komplikasi dari atherosklerosis. Kejadian tersebut akan mengakibatkan penempelan monosit dan limfosit T pada lapisan sel endotel dan kemudian mengalami transendotelisasi ke dalam tunika intima. akan merangsang ekspresi dan aksitifasi berbagai sitokin dan peptide vasoaktif seperti VEGF. yang disertai dengan berkurangnya kerja NO. Bilamana keadaan tersebut berlangsung dalam jangka waktu lama. hipertensi. bukan saja di negara maju namun sudah terlihat tanda-tanda peningkatan di negara-negara yang sedang berkembang. LDL termodifikasi tersebut dapat merusak lapisan sel endotel dan menginduksi sejumlah melekul adhesi seperti E-selektin. merokok. Antibodi netralisai terhadap TGFß telah dibuktikan dapat mengurangi ekspansi mesangial pada binatang coba diabetik. 23 dapat dijelaskan bahwa gangguan patobiologi yang mendasari kejadian tersebut adalah atherosklerosis. maka akan terjadi plak atherosklerosis.Selain itu. yang ekspresinya pada sel endotel dapat mengalami peningkatan oleh angiotensin II dan insulin. maka terbentuklah sel busa (foam cell) yang merupakan cikal bakal dari fatty streak . yang merupakan peptide efektor dari sistem tersebut. sehingga terjadi interaksi langsung antara kollagen IV dengan komponen dalam sirkulasi. Hormone vasoaktif tersebut diproduksi pada jaringan vaskuler dan akan bekerja melalui reseptor permukaan sel melalui pola autokrin dan parakrin. yang dapat menghancurkan dinding dari plak. 27 Di dalam tunika intima monosit akan berubah peran menjadi makrofag oleh MCSF.28. seperti monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) dan macrophage colony stimulating factor (MCSF). seperti pertumbuhan sel otot polos dan migrasi. Hal ini diduga berperan pada patogenesis kelainan kardiovaskuler dan nefropati diabetik. dapat mengakibatkan peningkatan prevalensi hipertensi pada diabetes melitus dengan resistensi insulin. dan hiperhomocysteinemi dapat menyebabkan gangguan fungsi endotel melalui beberapa mekanisme. P-selectin. Individu yang didiagnosis MetS memiliki risiko kejadian gangguan cerebro-kardiovaskuler yang tinggi dibandingkan dengan yang tanpa MetS. sehingga terlibat langsung dalam patobiologi gangguan vaskuler diabetes. Konsentrasi TGF-ß yang tinggi dalam serum juga dikaitkan dengan fase proliferatif retinopati dan kardiomiopati diabetik. 24. Kejadian tersebut akan mengakibatkan terbentuknya thrombus dan konsekuensi pembentukan tromboemboli serta kejadian sindrom koroner akut (unstable angina dan infark miokardium). Angiotensin II dilaporkan berperan pada proses atherogenik. sel otot polos vaskuler. Pada kalainan vaskuler diabetik. Hal tersebut mempunyai implikasi pada patogenesis fenomena tromboembolik dan vaskulopati pada penderita diabetes tipe-2. Hal ini Inflamasi dan Plasminogen Activator Inhibitor-1 Obesitas sering dikaitkan dengan hiperinsulinemia dan disfungsi sistem fibrinolitik. infeksi. TGF-ß merupakan regulator sintesis jaringan ekstraselluler yang sangat kuat. akan meningkatkan ekspresi VEGF. 25. 24 Hipotesis “response to injury” pada kejadian atherosklerosis yang dikemukakan oleh Russell Ross pada akhir tahun 1970an hingga tahun 1999. sebagai konsekuensi dari keadaan hiperglikemi dan ketidakseimbangan homeostasis insulin yang dapat terjadi pada diabetes melitus. dan endothelin-1.

yang akan menstimulasi preadiposit mengeluarkan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Hal ini mengisyaratkan bahwa adiponektin mungkin mempunyai fungsi sebagai anti-atherogenik . Keadaan ini dapat memberi penjelasan kaitan obesitas dengan resistensi insulin. Namun demikian bilamana dilakukan penyesuaian (statistical parameter adjustment) terhadap faktor-faktor yang terlibat dalam sindrom resistensi insulin. tetapi juga merupakan organ endokrin yang berperan penting dalam interaksi dengan signal endokrin. Xu dkk membuktikan bahwa ekspresi MCP-1 mendahului ekspresi petanda dari makrofag dalam perkembangan obesitas. adiposit akan mengsekresi kadar rendah TNF. kadar adiponektin secara bermakna lebih rendah pada keadaan resistensi insulin. menyebabkan perubahan pada daerah sekitarnya dan terjadi modifikasi fungsi parakrin dari adiposit.posttranslasi oleh berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin. baik obesitas akibat genetik maupun model tikus yang diinduksi secara diet. Keadaan ini ditandai dengan hiperinsulinemia. 1 Januari-Maret 2005 . Peningkatan sekresi leptin (dan atau penurunan produksi adiponektin) oleh adiposit dapat berperan dalam akumulasi makrofag melalui stimulasi penarikan makrofag (macrophage recruitment) ke dalam jaringan adiposa. terjadi resistensi insulin yang disertai dengan penurunan kadar adiponektin . terutama pada penderita dengan resistensi insulin. Perubahan PAI-1 dapat mempengaruhi penimbunan fibrin dan migrasi sel otot polos. Adiponektin adalah golongan adipokin baru yang mempunyai peranan penting dalam berbagai efek biologis jaringan adiposa. 38 Pada model tikus obesitas dan lipoatrofi. yang disebabkan oleh perubahan ukuran dan radikal bebas sebagai konsekuensi dari lingkungan yang lipolitik. Jaringan adiposit model binatang coba yang obes ditandai dengan adanya inflamasi atau disebut juga sebagai sel lemak yang sedang “sakit”.! . 31 Salah satu mekanisme yang digunakan untuk menjelaskan hubungan tersebut adalah peningkatan kadar Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) plasma. termasuk diabetes tipe-2. penelitian menunjukkan bahwa jaringan adiposa bukan hanya sebagai tempat penyimpanan lemak. Penelitian yang dilakukan pada sel endotel aorta manusia menunjukkan bahwa adiponektin mengalami 52 J Med Nus Vol. 30 Resistensi insulin adalah gangguan metabolik yang diduga menjadi dasar dari toleransi glukosa terganggu. penurunan kolesterol HDL. dan kedua keadaan ini merupakan bagian dari mekanisme yang terlibat dalam patogenesis atherosklerosis. maka tidak terlihat peranan PAI-1 secara berarti. plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 36 . diantaranya IL-6. Sel lemak (adiposit) telah dibuktikan mengsekresi berbagai macam protein ke dalam sirkulasi. adiponektin mengalami penurunan dalam sirkulasi pada model tikus obesitas. dapat juga memberi kontribusi pada peningkatan makrofag pada jaringan adiposa. Dengan keberadaan makrofag pada jaringan adiposa.! . Pada manusia. Morange dkk telah melaporkan bahwa sintesis PAI-1 oleh sel adiposit manusia pada lemak omentum. Kadar adiponektin dapat ditingkatkan dengan pemberian insulinsensitizing compound seperti thiazolidinedione (TZD). resistin . Protein ini secara kolektif disebut sebagai adipositokin 35 yang sekarang lebih sering disebut sebagai adipokin. dan obesitas. dan juga obesitas manusia yang diinduksi secara diet. baik pada manusia maupun binatang. tumor nekrosis faktor (TNF)-! . hipertrigliserida. yaitu leptin . adipsin 37. Perubahan pada ukuran adiposit. Sehingga keduanya bertanggung jawab pada peningkatan makrofag pada jaringan adiposa. lebih rendah dari pada pasien diabetes tanpa PJK. Sehingga dapat dipahami bahwa kerusakan fisik endotelium. TNF. 33 Selain itu penelitian lain juga menunjukkan bahwa produksi PAI-1 lebih tinggi pada adiposit yang berasal dari individu obes. Hal ini mungkin dapat dijelaskan dengan phenomena sel lemak yang “sakit”. sehingga reseptor insulin tidak dapat berfungsi secara optimal untuk berikatan dengan lepasan insulin dalam sirkulasi. yang akan mengaktifasi JNK dan NF-kB. Penelitian klinis dan epidemiologis yang dilakukan pada populasi sehat atau penderita dengan penyakit jantung koroner menunjukkan bahwa peningkatan PAI-1 merupakan faktor risiko biologis terhadap perkembangan atherosklerosis dan komplikasinya. maka makrofag tersebut akan menghasilkan berbagai sitokin. 26 No. 30 Adiponektin sebagai faktor anti inflamasi Akhir-akhir ini. 34 Selain itu Sakamoto dkk melaporkan bahwa peningkatan TNF-! oleh sel adiposit yang “sakit” dapat merangsang produksi PAI-1. sebagaimana tahapan kejadian pada proses atherosklerosis. Pengaktifan faktor pro-nflamasi tersebut pada gilirannya akan mengganggu phosphorilasi reseptor insulin. Telah dibuktikan. dan adiponektin . tetapi oleh sel preadiposit. metabolik dan inflamasi untuk mengatur homeostasis energi. serta tampak adanya infiltrasi makrofag yang sejalan dengan derajat obesitas. Adiponektin diduga berperan penting dalam modulasi glukosa dan metabolisme lemak pada jaringan yang sensitif terhadap insulin. 32 Beberapa penelitian pada binatang coba dan manusia menunjukkan data tentang peranan sel adiposit dalam kejadian tersebut di atas. Pada keadaan obes. 39 Kadar adiponektin plasma pada penderita diabetes yang disertai dengan penyakit jantung koroner (PJK). IL-1". lebih besar dari pada lemak subkutan. Sindrom resistensi insulin berkaitan erat dengan peningkatan kejadian penyakit kardiovaskuler. Hal ini mendukung pemikiran bahwa pada awalnya MCP-1 diproduksi oleh sel lain yang bukan makrofag. serta berkaitan dengan ukuran adiposit. serta mempromosi adhesi makrofag pada sel endotel. Dengan pola yang sama sel endotel juga menghasilkan MCP-1 sebagai respons terhadap rangsangan sitokin.

Pada hati. Studi eksperimental mengindikasikan bahwa adiponektin memiliki kemampuan yang bersifat anti atherogenik dan anti inflamasi. 48. sedang J Med Nus Vol. meningkatkan produksi nitric oxide. 9.50. resistensi insulin. menunjukkan hasil yang konsisten dalam penelitian di Amarika Serikat maupun di Eropa.penurunan sesuai dengan pola dose-dependent . penyakit vaskuler perifer. merupakan tahapan penting dalam kejadian atherosklerosis. 51 Hubungan kadar CRP basal dengan risiko kejadian vaskuler di kemudian hari. namun penelitian serupa di Asia dalam skala yang besar belum pernah dilaporkan. menghambat efek LDL teroksidasi. sehingga memungkinkan para klinisi mengintepretasi kadar hsCRP baik dalam skala besar (population based quintiles) maupun praktek sehari-hari (clinical cut-points). paling tidak melalui jalur cAMP-dependent . penekanan tahapan kejadian atherosklerosis.! .52 Salah satu penelitian yang baru dipublikasikan melaporkan data tentang event free survival (individu hidup yang tanpa disertai dengan kejadian kardiovaskuler. Acyl-CoA oxidase . sehingga diduga adiponektin mempunyai efek metabolik anti diabetik melalui peningkatan sensitisasi insulin. menghambat proliferasi dan migrai sel endotel. di antaranya adalah TNF-! dan PAI-1. 26 No. sehingga tidaklah heran bila sekarang CRP merupakan petanda (marker) yang sangat sensitif untuk memprediksi keadaan dan kejadian vaskuler. dan proses fagositosis.40 Walaupun adiponektin disekresi dari jaringan adiposa. adiponektin dapat meningkatkan ekspresi gen pengkode protein yang terlibat dalam pengangkutan dan oksidasi asam lemak. 38 Hal ini mungkin dapat diterangkan bahwa pada individu obes. Ouchi dkk menemukan adanya pengaruh adiponektin terhadap proses adhesi monosit pada lapisan endotelium. merokok. 34. seperti CD36. 46. namun sekarang lebih sering dimanfaatkan sebagai petanda inflamasi sistemik yang sensitif. yang kemudian mengalami transendotelisasi ke dalam tunika intima. dalam hal ekspresi permukaan Vascular Cell Adhesion Molecule (VCAM). seperti CD36. 47 Penelitian epidemiologi prospektif telah melaporkan manfaat CRP dalam hal memprediksi kejadian infark miokardium. yang diketahui dapat memodulasi respon inflamasi endotel. 43 Oleh sebab itu. merangsang proses angiogenesis. 42 Selain itu berbagai penelitian menunjukkan bahwa aktifasi AMP kinase merupakan bagian dari efek signalling dari adiponektin. berubah menjadi makrofag dan selanjutnya menjadi sel busa (foam cells). 41 Adiponektin diduga memodulasi mengaktifan NF-kB (nuclear factor kB. seperti diantaranya umur. dianggap sebagai komponen yang berperan dalam mekanisme kerja metformin dan thiazolidinedione. suatu faktor transkripsi yang terlibat pada respons inflamasi). 1 Januari-Maret 2005 53 . serta risiko tradisional yang dievaluasi dalam praktek sehari-hari. Nilai prediksi CRP tersebut telah terbukti tidak tergantung (independent) dari faktor risiko lain. Perlengketan monosit pada lapisan endotel vaskuler. stroke. dan uncoupling protein (UCP-3). AMP kinase akhir-akhir ini. 49 CRP tampaknya merupakan faktor kuat dalam memprediksi kejadian kardiovaskuler dari pada kolesterol LDL. Inflamasi adalah salah satu gambaran utama dari lesi atherosklerosis. Terdapat bukti cukup kuat yang menghubungkan peristiwa inflamasi dengan kejadian atherotrombotik. dam kematian mendadak akibat jantung. Sehingga diduga bahwa adipokin tersebut menekan produksi adiponektin pada individu obes . dosis rendah adiponektin menurunkan ekspresi protein yang terlibat dalam pengangkutan asam lemak. Adiponektin juga menghambat proliferasi sel otot polos vaskuler dan terkonsentrasi dalam tunika intima vaskular yang yang mengalami jejas saat kateterisasi . Istilah ini digunakan untuk menghindari kerancuan penggunaan CRP yang sudah lama diketahui sebagai petanda Infeksi/ inflamasi dalam bidang pediatri. diferensiasi myeloid. maka akan terjadi peningkatan produksi adipokin. menghambat produksi TNF. 44. tekanan darah. menekan proliferasi. kadar kolesterol. Di pihak lain adiponektin akan merangsang produksi superoxida dismustase dan aktifitas MAPK. selain itu CRP dapat menambah informasi prognostik dari penelitian Framingham Risk pada semua komponen MetS. 53 Hasil penelitian tersebut menggunakan nilai hsCRP < 1 mg/L.! . dan >3 mg/L untuk mewakili kelompok risiko rendah. sitokin yang berpengaruh langsung terhadap molekul adhesi. terutama pada kejadian akut infark miokardium. Hubungan kadar adiponektin yang rendah dengan obesitas. 9 Pada otot skeletal tikus. 1 sampai 3. secara garis besar dampak adiponektin terhadap vaskuler dan kejadian atherosklerosis adalah: meningkatkan efek vasodilatasi endotel. menekan ekspresi molekul adhesi. C-reactive protein yang dulunya hanya dikenal sebagai salah satu komponen dari protein fase akut. dan mengurangi penebalan tunika intima dan proliferasi sel otot polos. Adiponektin dibuktikan dapat mencegah aksi TNF. PJK dan dislipidemia menunjukkan bahwa protein ini mungkin merupakan petanda baru untuk sindrom metabolik. yang dapat meningkatkan pembakaran lemak dan pembagian energi. 45 Sindrom Metabolik dan high sensitivity C Reactive Protein High sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP) adalah kadar CRP dalam kuantitas yang kecil yang diukur dengan metode yang sangat sensitif. tetapi kadarnya justru mengalami penurunan pada individu obes. produksi sitokin makrofag. Hal ini mengakibatkan penurunan influks asam lemak ke dalam hati dan trigliserida hati. mengurangi efek pertumbuhan dari sel otot polos. diabetes.

FK Universitas Hasanuddin dan Lab. MSc atas bimbingan dan kritikan yang membangun. Bukti-bukti eksperimental mengungkapkan adanya “cross-talk” pada tingkat selluler dalam kejadian hipertensi. PhD. dr. yang mengkaitkan inflamasi. secara berturut-turut. serta rasio SAT/ALB=3.25. Prof. dan Leptin. Selain itu. dr. Perhitungan yang diperoleh adalah rasio adiponektin/ALB=27. Syarifuddin Wahid.5. sehingga secara langsung mengaktifkan sistem fagositosis sel. Indeks anti-oksidan dan indeks anti-inflamasi Hasil penelitian kami terhadap patogenesis toleransi glukosa terganggu (TGT). 26 No. DAFTAR RUJUKAN 1.45 Hal ini mengindikasikan bahwa adanya efek protektif adiponektin terhadap perkembangan atherosklerosis dan inflamasi vaskuler. VCAM. MPH. seperti dislipidemia. bilamana terjadi suasana pro-inflamasi dalam tubuh yang berkepanjangan. dr.10 Nilai indeks yang rendah dapat meningkatkan risiko yang lebih tinggi untuk kejadian TGT. Prof. Suryani As’as. The 1st World Congress on the Insulin Resistance Syndrome. Bloomgarden ZT. PhD. Oleh sebab itu kedua indeks tersebut dapat memberi kontribusi yang berarti dalam diagnosis dan penanganan penderita MetS. Prof. A. Penghargaan dan terimakasih kepada Pimpinan dan Staf Lab. 55 Namun demikian. Stern M. Terdapat korelasi terbalik yang bermakna antara mRNA adiponektin dengan CRP pada jaringan adiposa subkutan dari individu yang secara angiografi menunjukkan adanya atherosclerosis koroner. Hal ini tidak mengherankan karena hsCRP berhubungan dan terlibat dalam hampir semua proses patobiologi dari komponen pada MetS. kompleks tersebut juga telah dilaporkan dapat mengstimulasi produksi tissue factor melalui monosit darah perifer. penggunaan petanda hsCRP untuk skrining populasi dalam kaitan pencegahan primer masih belum dianjurkan. sehingga CRP dapat dikatakan berperan aktif dalam dampak proses pro-koagulasi. Diabetes 1995. Di pihak lain terjadi penurunan berbagai faktor protektif.28:15181523. Dr. atherothrombosis. adiponektin/PAI1=1. peningkatan gula darah puasa. Diabetes and cardiovascular disease. kemaknaan dari indeks anti-oksidan dan indeks antiinflamasi tersebut bukan saja berkaitan dengan prediksi terhadap kejadian TGT. TNF!. obesitas dan diabetes. Klinik Prodia Makassar dan Jakarta. Diabetes Care 2004. Second World Congress on the Insulin Resistance Syndrome: Insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. yang sekarang secara klinis lebih sering disebut sebagai “Metabolic Syndrome”. destabilisasi plak dan proses atherotrombosis. Ketiga. Irawan Yusuf. Husni Tanra. dan Prof. kami usulkan dengan sebutan sebagai indeks anti-inflamasi. dan gangguan fibrinolisis. seperti IL-6. kami usulkan dengan sebutan sebagai indeks antioksidan.60 Beberapa penelitian terbaru mendukung adanya keterlibatan CRP dalam patogenesis kelainan tersebut. diantaranya seperti hipertensi. Nur Nasry Noor. 54 J Med Nus Vol. Oleh sebab itu.65. John MF Adam. seperti adiponektin dan status anti-oksidan total. CRP tampak berikatan dengan kolesterol LDL yang merupakan lipoprotein utama terdeposit pada atheroma dinding pembuluh darah. Pembagian tersebut sudah dimasukkan dalam rekomendasi dari American Heart Association yang dipublikasikan pada awal tahun 2003 54 dan Lokakarya CDC/ AHA baru-baru ini. dan hsCRP. dr. 2. tetapi berbagai penelitian menunjukkan bahwa CRP sendiri juga terlibat dalam patobiologi atherogenesis. Peter Kabo. dislipidemia.15.44:369-374. Selain itu hsCRP juga berkorelasi dengan sensitifitas insulin. inflamasi yang rendah. dan SAT/hsCR=1. dr. Diabetes Care 2005. SAT/PAI-1=0. dr. Pewarnaan imunoperoksidase dengan menggunakan kontrol yang baik. Untuk mengetahui suasana subklinis dari MetS. Bloomgarden ZT. 57-59 Beberapa penelitian prospektif menunjukkan bahwa hsCRP mempunyai nilai tambah dalam memprediksi kejadian diabetes tipe-2. Korelasi negatif juga ditemukan antara kadar plasma adiponektin dengan hsCRP. 66 Sebagai kesimpulan dapat dikatakan bahwa sebenarnya sindrom metabolik mencerminkan suatu keadaan pro-inflamasi. seperti ICAM.The “common soil” hypotesis. disfungsi endotel. serta peningkatan sejumlah molekul adhesi. dislipdiemia. dan adiponektin/hsCRP=12.27:602-609. 61-64 Komponen mRNA CRP baru-baru ini juga dilaporkan diekspresikan pada jaringan lemak.dan tinggi. Data tersebut kemudian menjadi dasar spekulasi para ilmuwan.5.Komponen CRP bukan semata-mata sebagai petanda/ marker dari keadaan inflamasi. dapat dikatakan bahwa sebenarnya semua komponen pada sindrom metabolik dapat muncul / bermanifestasi. obesitas. 1 Januari-Maret 2005 . Drs. Dr. Konsekuensi pertama dari kompleks ikatan tersebut akan mengaktifkan sistem komplemen klasik tubuh. obesitas dan diabetes. dan diabetes dalam suatu hubungan gangguan yang melibatkan sistem respons imun innate . yang diperlihatkan dengan meningkatnya berbagai faktor pro-inflamasi. menunjukkan bahwa kerentanan terhadap kejadian TGT meningkat pada individu dengan indeks anti-oksidan dan indeks anti- 3. peningkatan tekanan darah. Andi Wijaya. Biomedis. menunjukkan adanya ekspresi CRP pada plak atherosklerosis. Ucapan Terimakasih Kami sampaikan ucapan terimakasih yang tulus kepada Prof. tetapi mengingat varibel yang menyusun rasio tersebut berkaitan/ terlibat dalam perjalanan patobiologi dari sejumlah penyakit metabolik dan inflamasi. PhD. Yang kedua adalah kompleks tersebut akan dikenal oleh subset dari reseptor Fc-gamma. Prof. PhD. PAI-1. maka kami mengusulkan penggunaan indeks antioksidan dan indeks anti inflamasi.56 Pemanfaatan hsCRP lebih menonjol lagi dengan munculnya masalah MetS. PhD.

Ko YS. Verdier M. Kanderian A. Menshikova E. JCI 1999. Oxidative Stress and Vascular Disease. Mykkanen L. Virkamaki A. Diabetes Care 2003. Pathophiology and Pharmacological Treatment of Insulin Resistance. McCoy KW. 8. Thakur NK. Chiu J-J. Arindam B. Morange P. Circulation 1995. Muhlestein JB. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma Agonists in Atherosclerosis: Current Evidence and Future Directions. Horne BD. Diabetes 2003. Elevated C-Reactive Protein Constitutes an Independent Predictor of Advanced Carotid Plaques in Dyslipidemic Subjects. Roberts AW. Sprecher D. and Sex. et al. Klouche M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001. Complement and Atherogenesis: Binding of CRP to Degraded. Hayashi T.93(6):1194-101. Am. Aljada A.112:1785-1788. Circulation 1996. Lee C-I. Muto E. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. 26. Chen C-N. Bloomgarden ZT. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005. Zaccaro D. Mandarino L.112:1821-1830. Stumvoll M. Chang S-F.19:562-568. Esaki T.25:29-38. Ritov V. Dorszewski A. Ross R. Makassar: Hasanuddin. Endocrine Reviews 2000. Chen LJ. 6. induce plasminogen activator inhibitor-1 expression in adipocytes. Dietary Correction of Hypercholesterolemia in the Rabbit Normalizes Endothelial Superoxide Anion Production. Woodcock-Mitchell J.51:2944-2950. Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes. N Eng J Med 1999. The interaction of free fatty acid. Chaudhuri A. Chung MK. The Potential Influence of Inflammation and Insulin Resistance on the J Med Nus Vol. 34.26:1589-1596. total antioxidant status. Wellen KE. Wazni O. alone and synergistically. Dandona P. Haring H-U. Williams K. Bernard M. plasminogen activator inhibitor-1. 17. Kellerer M. Circulation 2001. Gimple LW. 28. 20. 16. Kelley D. 22. 30. Harrison DG. Ciaraldi T. PAI-1 produced ex vivo by human adipose tissue is relevant to PAI-1 blood level. Cholesterol-Induced Changes of Type VIII Collagen Expression and Distribution in Carotid Arteries of Rabbit. Nieto FJ. 26 No. 29. Volker W. Jeremy RW. et al.26:2442-2450. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004. Magalon G.J. 1999. Curr Opin Lipidol 2003.26:2198-2203. Diabetes 2000.326:801-809. Anatomic Site. Wagenknecht LE. Blackburn R. Plenz G. 24. Jayachandran M. Martin DO. et al. Oxidative Stress Induces NucleoCytoplasmic Translocation of Pancreatic Transcription Factor PDX-1 Through Activation of c-Jun NH2-terminal Kinase. Umayahara Y. Hotamisligil GS. Phillips SA.19(10):2395-1012. Nature 1993. Gonbert S. Alessi M. Madamanchi NR. Peterson TE.340:115-126.103(1):452891. 11. The pathogenesis of atheroclerosis: a perspective for 1990s. Runge M. McCarron H.49:677-683. 33. Sakamoto T. and the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Hales CN. Breithardt G. D’Agostino RB. Lawrence GS. Zhu J. Miyatsuka T. Ragosta M. Matthaei S. 31. Effects of Dietary LArginine on Atherosclerosis and Endothelium-Dependent Vasodilatationin the Hypercholesterolemic Rabbit: Response According to Treatment Duration. Circulation 1996.52:463-469. Festa A.103:931-943. Arterioscler Thromb 1999. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1 Januari-Maret 2005 55 . New Insights on Oxidative Stress and Diabetic Complications May Lead to a “Causal: Antioxidant Therapy. D’Agostino R. TNF-alpha and insulin. Carnes CA. Adiponectin: More Than Just Another Fat Cell Hormone? Diabetes Care 2003. Prediction of Type 2 Diabetes Using Simple Measures of Insulin Resistance: Combined Results From the San Antonio Heart Study. 5. Subramanian RR. Torzewski M. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. Marutsuka K. Atherosclerosis-an inflammatory disease. Ohara Y. et al. Bhakdi S. Tracy R. Hemmes M. Protein-protein interaction in insulin signaling and the molecular mechanism of insulin resistance. Sullivan D. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999. Clin.92(4):898-101. Ueki K. Nonoxidized LDL Enhances Complement Activation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999. Fujitani Y. Arteriosclerosis 2000. 21.276(45):13911397. Shear Stress Increases ICAM-1 and Decreases VCAM-1 and E-selectin Expressions Induced by Tumor Necrosis Factor-alpha in Endothelial Cells.20(6):1613-101. Xu H. Diabetes 2002. Andre J-M. Mitchell JJ. et al. Fat Metabolism and Diabetes: 2003 American Diabetes Association Postgraduate Course.19(10):2348-2891. et al. Casanova D. the Mexico City Diabetes Study. Circulation 2001. Rees A. Kawamori D. Wilcox JN. Ceriello A.104(24):2886-2891. 13. He J. Kelley D. Henry RR.26:1619-1623. 12.21(12):1962-2891. 27. 18. Physiol. Lee P-L. Sobel BE. et al. Giral P. et al.24:73-79. Gertz SD.19:1361-1365.52:2896-2904. Ross R.21:585-618. Kaneto H.4. J. Pathogenesis and Treatment of Atherosclerosis-Related Complications in Type 2 Diabetes. 19. Sumi D. Severs NJ. 15. Diabetes Care 2003. Juhan-Vague I. 9. 1999. Chandran M. 2005.88:2422-2429. 25. 14. Evans M. 2003. 10. and high sensitivity C-reactive protein on the occurrence of impaired glucose tolerance. 7. J Clin Endocrinol Metab 2003. C-Reactive Protein Elevation in Patients With Atrial Arrhythmias: Inflammatory Mechanisms and Persistence of Atrial Fibrillation. Barry WL. Invest. Physiological Concentration of 17{beta}Estradiol Retards the Progression of Severe Atherosclerosis Induced by a High-Cholesterol Diet Plus Balloon Catheter Injury: Role of NO. Kajimoto Y. Bloomgarden ZT. Vendrov A. J Clin Invest 2003. adiponectin. Relative Contribution of Insulin and Its Precursors to Fibrinogen and PAI-1 in a Large Population With Different States of Glucose Tolerance. Gonzalez C. Hanley AJ. Stouffer GA. Diabetes 2003.94(3):498-101. Kahn CR. Sayegh HS. Epstein SE. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. Thomas A. Bruckert E. Anderson JL.14:567-574. Fuji S. Effect of Thrombin Inhibition With Desulfatohirudin on Early Kinetics of Cellular Proliferation After Balloon Angioplasty in Atherosclerotic Rabbits. Prospective Study of Pathogen Burden and Risk of Myocardial Infarction or Death. et al. Diabetes Care 2003. 23. 32. Stern MP. Inflammation and Insulin Resistance (Part I of II).

59. Biochem Biophys Res Commun 1999. et al. J. Blake GJ.22:1512-1513. 56 J Med Nus Vol. Ridker PM. Hashimoto H. TPA Antigen. Adiponectin is associated with vascular function independent of insulin sensitivity. Molecular mechanism of metabolic syndrome X: contribution of adipocytokines. Subclinical Atherosclerosis. 40. PAI Activity. Arita Y. Activation of the Complement System During and A fter Cardiopulmonary Bypass Surgery: Postsurgery Activation Involves C-Reactive Protein and Is Associated W ith Postoperative Arrhythmia. Penrroja G. C-Reactive Protein Adds to the Predictive Value of Total and HDL Cholesterol in Determining Risk of First Myocardial Infarction. Induction of adipocyte complement related protein of 30 kilodaltons by PPAR-gamma agnoists: a potential mechanism of insulin sensitization. Torzewski J. Libby P.267:9210-9213. 45.103(9):1194-2891.19(10):2355-2891. Damm D. Funahashi T. Ouchi N. Wagner JB. de Beaumont EMFH. Independent Prognostic Value of Elevated C-Reactive Protein in Unstable Angina. and CRP in Healthy. J Clin Invest 2002. Mulder PGH. Circulation 2001. Kitagawa K. Eda S. Criqui M. 43. 49. Meijer P. Cannon III RO. 1 Januari-Maret 2005 . Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Circulation 1997. 54. Weir CJ. Takahashi M. Shimomura I. Matsuzawa Y. J Biol Chem 1992. Shimizu Y. Nishida M. 44. Gallimore JR. C-Reactive Protein Is an Independent Predictor of the Rate of Increase in Early Carotid Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. et al. 56. Cohen R. Pizarro R. 48. Kamon J. Modulation of C-Reactive Protein-Mediated Monocyte Chemoattractant Protein-1 Induction in Human Endothelial Cells by Anti-Atherosclerosis Drugs.245:621625. Hancock N. et al. et al. Merletti PFG. Hougaku H. 50. 55. Kihara S. 37. de Maat MPM. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996. Lipshultz. Hong Y. C-Reactive Protein.16(9):1156-2891. Circulation 2004. Anderson JL. Ford E. Application to Clinical Practice.257:79-83.103(21):2531-2891. 26 No. Sakaguchi M. Arita Y. Alwan W. Muir KW. Diabetes Care 2004. Corrado G. Enhanced expression of PAI-1 in visceral fat: possible contirbutor to vascular disease in obesity. Chambers JC. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein. Waki H. 46. Steven E. Ferreiros ER. Lopez-Bermejo A. Schulte H. 47. Maeda K. Human adipsin is identical to complement factor and is expressed in high levels in adipose tissue. Kihara S. et al. Interindividual and Intraindividual Variability in Plasma Fibrinogen. Tanen M. Thompson SG. Circulation 1998. CDC/ AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease. 61. adipocyte-derived bioactive substances. Harris TB. Zou M. A Statement for Healthcare Professionals From the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. 51. Doebber T. adiponectin. Yamauchi T. Hennekens CH. et al. C-Reactive Protein and Outcome After Ischemic Stroke. Reciprocal association of C-reactive protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999. Young Volunteers and Patients With Angina Pectoris. Ridker PM. Central Obesity. Reinecke H. et al. Lees KR.110:e554-e559. Zwaka TP. Koenig W. White R. Casamitjana R. 41. Nishida M. Arterioscler Thromb Vasc Biol. Fortmann SP.27:739-745. Circulation 1998. et al.107:363-369. Bassett P. The role of TNF-alpha and TNG receptors in obesity and insulin resistance. Ridker PM. Maeda K. Lowell B. Nat Med 1996. CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovaculat Disease. Hennekens CH. Usher P. Boissonnet CP. Funahashi T. Funahashi T. 2004. Pearson TA. Matsuzawa Y.97(5):425-2891. et al. et al. Fobker M. 39. Vazquez G. 36. Willerson JT. Havelaar AC. Plasma Concentration of C-Reactive Protein and Risk of Developing Peripheral Vascular Disease. Rosen B. Circulation 2004. Ann N Y Acad Sci 1999.2:800-803. Cannon III RO. Hotamisligil G. 60. 42.109:817-826. Minokoshi Y. Hennis BC. et al. van Hardevelt FWJ. Clinical Application of C-Reactive Protein for Cardiovascular Disease Detection and Prevention. Pasceri V. Systemic Inflammatory Parameters in Patients With Atherosclerosis of the Coronary and Peripheral Arteries. Chang J. Ridker PM. Junker R. Circulation 2003. Anderson JL. in obesity.8:1288-1295. 62. Insulin Resistance. Circulation 2003.143:998-1007.32:47-50. Application to Clinical and Public Health Practice. de Bart ACW. 2002. et al. 53. Ouchi N. Nat Med 2002. adiponectin. Miyagawa J. Yazdanbakhsh AP.24:29-33. Mensah GA. Glynn RJ. Smith SC. Velthuis Ht. Circulation 2001. Funahashi T. Hombach V. Endocrinology 2002. 57. Tracy RP. Kotani K. 52. Circulation 1999. Uchida S.107:671-674. Criqui MH. Squire IB. Shi C. Combs T. Ito Y. An adipocyte-derived plasma protein. Report From the Population Science Discussion Group. Circulation 2001. adheres to injured vascular walls.104(1):63-2891. Marker of Inflammation and Cardiovascular Disease: Application to Clinical and Public Health Practice. Kihara S. Nakamura T.104(2):145-2891. et al. Zhang B. Karim Y. Wang W. Schurek JO. Bruins P.30(5):981-2891.97(20):2007-2891. Nakamura T. 38. C-Reactive ProteinMediated Low Density Lipoprotein Uptake by Macrophages: Implications for Atherosclerosis. Report From the Clinical Practice Discussion Group. Alexander RW.892:146-154. Fadl YY. Cushman M. Shimomura I. Yeh ETH. Oxidation of the zinc-thiolate complex and uncoupling of endothelial nitric oxide synthae by peroxynitrite. Takahashi M. J Intern Med 1999. Cagide A. Nakamura T.35.100(19):1958-2891. et al.110:e550e553. and Risk of Cardiovascular Events. Nagai Y. Okamoto Y. et al.96(10):3542-2891. Jansen PGM. Stampfer MJ. C-Reactive Protein. et al. 58. Fernandez-Real J-M. Adiponectin and metabolic syndrome. Circulation 2001.107:499511. Castro A. and Coronary Heart Disease Risk in Indian Asians From the United Kingdom Compared With European Whites. Erren M. Circulation 2003. Horm Metab Res 2000. Kumada M. Folsom AR. Stroke 1999.

Perth: ANZNP. Koenig W.63. The Cluster of Metabolic Syndrome in Patients With Hypertension. a Sensitive Marker of Inflammation. Insulin Resistance and Cardiovascular Disease. 2003. Haffner SM. Lagrand WK. Lawrence GS. Kasim H. et al. Doring A. Fischer H-G. C-Reactive Protein Colocalizes With Complement in Human Hearts During Acute Myocardial Infarction.95(1):97-2891. Circulation 1997. Wolbink G-J. Predicts Future Risk of Coronary Heart Disease in Initially Healthy Middle-Aged Men: Results From the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study. Diabetic Medicine 1997. J Med Nus Vol.14:S12-S18. 64. 1 Januari-Maret 2005 57 . In: 39th Australian New Zealand Nephrology Society Congress. 66. Niessen HWM. Verheugt FWA. Impaired Glucose Tolerance. Circulation 1999. et al. Bakri S. Frohlich M.99(2):237-2891. Lowel H. 2003. 26 No. Sund M. 65. Jaspars LH. C-Reactive Protein. 1984 to 1992. Visser CA.