Anemia Falciforme

FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CINCIAS MORFOLGICAS DISCIPLINA DE GENTICA E EVOLUO

ANEMIA FALCIFORME

Christiano Perin* Eurico Cervo Filho* Fbio Lus Becker* Fbio Maranha Baldisserotto* Gabriel Zatti Ramos * Jernimo Sperb Antonello** Cludio Osmar Pereira Alexandre*** Elisabeth de Carvalho Castro***
* ** Acadmicos da 4 srie do Curso de Medicina da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre Monitor da Disciplina de Gentica e Evoluo da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre Professores da Disciplina de Gentica e Evoluo da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre

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Porto Alegre, outubro de 2000

Anemia Falciforme

RESUMO Anemia falciforme a forma mais comum de um grupo de hemoglobinopatias genticas na qual hemoglobina humana normal (Hb A) parcial ou completamente substituda por hemoglobina falciforme mutante (Hb S). A causa da Hb S uma mutao puntiforme com uma nica substituio de amino-cidos (cido glutmico pela valina) na poro 6 da cadeia de -globina. Essa mutao leva a uma isolubilidade das molculas de Hb S quando desoxigenadas, acarretando em polimerizao das mesmas e conseqente afoiamento das hemcias, sendo caracterizada, portanto, por uma produo anormal de Hb, anemia hemoltica e danos teciduais agudos e crnicos causados por fenmenos vaso-oclusivos pelas hemcias em foice. Anemia falciforme afeta cerca de 250.000 crianas a cada ano, principalmente aquelas de determinadas etnias como negros e descendentes desses no Mediterrneo, Caribe, Amricas Central e do Sul. Descendentes do Oriente mdio e ndia oriental tambm podem ser afetados. uma desordem gentica autossmica recessiva na qual as pessoas afetadas possuem o gentipo homozigtico para Hb S. Indivduos com o gentipo heterozigtico para essa condio possuem o chamado trao falciforme, uma suave e assintomtica condio. Se ambos os pais so portadores do trao falciforme, h uma chance de 25% em cada gestao de terem uma criana com anemia falciforme. necessrio um diagnstico precoce para se poder realizar profilaxia e/ou minimizar as complicaes dessa doena. Apesar de todo o conhecimento acerca dessa doena, o tratamento baseia-se no controle das crises e na profilaxia. Inmeros avanos tm surgido, como o transplante de medula ssea e a terapia gentica, permitindo-se inferir que, num futuro prximo, a cura efetiva dessa doena seja alcanada.

Palavras-Chave Anemia Falciforme, Hemoglobinopatias, Reviso

Anemia Falciforme ABSTRACT Sickle cell anemia is the most common form of a group of genetic hemoglobinopathies in which normal adult hemoglobin (Hb A) is partially or completely replaced by abnormal sickle hemoglobin (Hb S). The cause is a single-point mutation with a single aminoacid substitution (valine for glutamic acid) at portion 6 of the globine. This mutation leads to an isolubility of the Hb S molecules when they are desoxigened, generating polimerization of those and the sickling fenomena. This disease causes hemolitic anemia and acute and chronic tissue damage from vascular blockage caused by trapped abnormal red blood cells. This disease affects 250.000 children each year, predominantly those of African ancestry, though those of Mediterranean, Caribbean, South and Central American, Middle eastern, or East Indian ancestry are also affected. A Sickle cell anemia is an autossomal recessive genetic disorder in which affected persons have the homozygous genotype for Hb S. Individuals with the heterozygous genotype for the condition have sickle cell trait, a mild, asynptomatic condition. If both parents carry the sickle cell trait, there is a 25% chance that their child will be homozygous for sickle cell anemia. Is necessary an early diagnostication of this condition to minimize the diseases complications. Despite of all knowledge about this disease, the main treatment is to avoid crisis and do profilaxy. New advances are being discovered, like bone marrow transplantation and the genetic therapy, allowing us to predict that, perhaps, in an early future, the effective cure of this disease may be achieved.

Key Words Sickle Cell Anemia, Hemoglobinophathie, Rewiew

Anemia Falciforme

INTRODUO

A anemia falciforme (AF) uma hemoglobinopatia, onde uma cadeia anormal de hemoglobina (Hb S) produzida. uma anemia hereditria caracterizada pela presena de eritrcitos em forma de foice e pela hemlise acelerada devida substituio de um nico aminocido da cadeia beta da hemoglobina. Os indivduos homozigotos afetados apresentam anemia grave (anemia falciforme), enquanto os heterozigotos (que tm o carter falciforme) normalmente no apresentam sintomatologia1. O gene mutante falciforme originrio da populao negra da frica. Ele confere resistncia a um tipo de malria, o que permite a sua perpetuao nesta populao2. A baixa tenso de oxignio distorce a forma das hemcias, que sofrem hemlise, responsvel pela anemia. As hemcias falciformes (Hb S) tambm so menos flexveis que as hemcias normais (Hb A), o que leva a ocluses microvasculares, causando em homozigotos crises caracterizadas por episdios de dor intensa, infartos sseos, lcera de perna, associada a suscetibilidade aumentada infeces bacterianas3. A melhor maneira de tratar cronicamente esses distrbios complexos consiste em recorrer a abordagens abrangentes dirigidas s manifestaes especficas da doena.

Anemia Falciforme HISTRICO

James Herrick, mdico de Chicago a quem tambm creditada a descrio da sndrome clnica da trombose coronariana, foi o primeiro a observar, em 1910, clulas em foice, no sangue de um estudante de medicina negro com anemia severa. Emmel, demonstrou que hemcias assumiam a forma de foice quando o sangue de tais pacientes eram deixados sob temperatura ambiente durante vrios dias. Porm o fato de a transformao para clulas falciformes ocorrer pela resposta queda da tenso do oxignio s foi reconhecido com a descrio de Hahn e Gillespie em 1927. Em 1923 foi demonstrado que o fenmeno do afoiamento era herdado como um trao autossmico dominante. Muito depois Neel e Beer esclareceram a base gentica da anemia falciforme demonstrando que a heterozigose para o gene falciforme resultava em trao falciforme sem sintomas clnicos significativos, enquanto que homozigose resultava em anemia falciforme3,4. Em 1949, Pauling e colaboradores descobriram que toda a hemoglobina dos pacientes com esta anemia apresentavam uma lenta taxa de migrao na eletroforese, enquanto que os pais destes pacientes apresentavam tanto a hemoglobina normal quanto a anormal. Pouco depois, outras hemoglobinas anormais foram descobertas ao serem submetidas eletroforese. A natureza bioqumica do defeito foi elucidada por Ingram em 1957, no seu relatrio sobre a substituio do cido glutmico por valina no sexto aminocido da globina beta. Esta descoberta estabeleceu que a substituio de um nico aminocido em uma cadeia polipeptdica pode alterar a funo do produto gnico de maneira suficiente a produzir variados efeitos clnicos4,5.

Anemia Falciforme EPIDEMIOLOGIA Estimativas sugerem que 250.000 crianas com AF nascem a cada ano no mundo, sendo 100.000 delas somente na Nigria6. O gene s amplamente encontrado na frica, Oriente Mdio, pases do Mediterrneo, e ndia, e tem sido disseminado, atravs dos movimentos da populao, para o Caribe, Amrica do Norte, e norte da Europa. A freqncia dos portadores de s de at 1 para cada 4 africanos ocidentais e de 1 para cada 10 afro-caribenhos, tendo alcanado alta incidncia nestas populaes devido ao fato da condio de portador dar proteo contra a malria7. A distribuio e o impacto do gene s foram influenciados por presses evolutivas e pela transmisso atravs do comrcio dos escravos. A prevalncia do carter falciforme de 8 a 10% entre recm-nascidos afroamericanos e de at 25 a 30% na frica ocidental. Os clculos baseados na freqncia entre afro-americanos dos genes s (0,045), HbC(c) (0,015) e -talassemia (0,004) indicam que, nos Estados Unidos, 4.000 a 5.000 gestaes so de alto risco para a anemia falciforme anualmente. Na frica, nascem anualmente 120.000 bebs com anemia falciforme3. Hemoglobina S ocorre com grande prevalncia na frica tropical: a freqncia de heterozigotos geralmente de 20%, mas em algumas reas alcana 40%. O carter falciforme tem uma freqncia de aproximadamente 8% na populao negra norte-americana. O gene falciforme encontrado em uma menor extenso no Oriente Mdio, na Grcia e em tribos aborgenes da ndia. A anemia falciforme encontrada em caucasianos em muitas outras reas, especialmente onde ocorreram miscigenaes raciais ao longo dos sculos4. Apesar de a AF ser a doena hereditria de maior prevalncia no Brasil, so escassos estudos epidemiolgicos na literatura nacional. Estudos realizados no Brasil demonstraram uma prevalncia de Hb S em recm-nascidos (RN) de aproximadamente 4% a 5%, no havendo diferena estatisticamente significante entre os RN portadores ou no de Hb S quanto ao sexo, peso e Apgar 8,9.

Anemia Falciforme

ASPECTOS GENTICOS Estrutura da hemoglobina Cada hemoglobina (Hb) humana consiste num tetrmero de polipeptdios de globina: um par de cadeias -smile e outro par de cadeias no-. Os diferentes tipos de cadeia so designados por (alfa), (beta), (gama), (delta), (psilon) e (zeta) (quadro 1). Cada cadeia envolve um nico heme, que consiste num anel de protoporfirina IX formando um complexo com um nico tomo de on ferroso (Fe2+). O heme pode ligar-se a uma nica molcula de oxignio, assim cada molcula de hemoglobina pode transportar at quatro molculas de oxignio. As cadeias de globina -smile ( e ) tm 141 aminocidos, enquanto as cadeias no- (, , , ) tm 146 aminocidos de comprimento10. As globinas tm uma estrutura secundria em grande parte helicoidal. As cadeias no- contm oito segmentos helicoidais designados de A a H, separados por trechos no-helicoidais. As cadeias -smile contm sete hlices. As hlices dobram-se em estruturas tercirias globulares tridimensionais, e as estruturas quaternrias se referem ao arranjo das quatro subunidades em uma molcula funcional11. A natureza das cadeias de hemoglobina determina a afinidade de ligao da hemoglobina com o oxignio.

Quadro 1: Composio das hemoglobinas humanas normais.

A hemoglobina A (22) perfaz 92% do total em adultos normais. A hemoglobina A2 (22) representa 2,5%. A hemoglobina F (22) representa 50 a 85% da concentrao total em fetos e recm-nascidos, declinando rapidamente aps o parto e alcanando concentraes de 10 a 15% no quarto ms de vida e menos de 1% aos 3 ou 4 anos de idade. A Hb F produzida em pequena quantidade em adultos. As hemoglobinas Gower I (22),

Anemia Falciforme Gower II (22) e Portland (22) esto presentes na vida embrionria, antes de 7 a 10 semanas de gestao
11

.(figura 1)

Figura 1: Abundncia relativa de vrias cadeias de globina humana durante o desenvolvimento .

Gentica da hemoglobina humana A produo das vrias hemoglobinas humanas controlada por dois grupos de genes estreitamente ligados. Os genes das globinas -smile esto no brao curto do cromossomo 16, entre a banda 13,2 e o telmero, e consistem em dois genes de globina e uma nica cpia do gene . Os genes das globinas no- encontram-se no cromossomo 11, na banda P15, perto do final do brao curto, e consistem em um nico gene , nos genes da globina fetal GA e genes e da hemoglobina adulta12,13. Cada gene contm trs blocos de seqncias de nucleotdeos (exons) que codificam o RNA-mensageiro, com duas seqncias interpostas (ntrons). As seqncias laterais em cada extremidade dos genes de globina so importantes na regulao de sua atividade. Imediatamente acima (30 a 70 pares de bases), encontram-se elementos promotores. As regies de 100 a 500 bases a montante so importantes para a expresso do desenvolvimento apropriado11. (figura 2) A ativao de genes individuais de globina em nvel tecidual e no processo de desenvolvimento depende, em parte, de seqncias intensificadoras, localizadas nas laterais 5 e 3 e, possivelmente, nos ntrons dos genes. Diversos fatores de transcrio ligam-se s seqncias promotoras e intensificadoras dos genes da globina13.

Anemia Falciforme Cada um destes genes possui caractersticas estruturais essenciais para a sua funo normal. Incluem a presena de um local CAP, que marca o incio da transcrio do precursor RNAm; cdons de incio e trmino apropriadamente localizados, a fim de sinalizar o incio e o trmino da traduo do RNAm maduro; presena de stios de unio do doador (GT) e aceptor (AG) que marcam os pontos no precursor de RNAm onde os ntrons

Figura 2: Estrutura e expresso do gene da -globina humana normal.

devem ser removidos enquanto os exon so ligados; seqncias de consenso circundando os dinucleotdeos do doador e aceptor que formam o sinal de unio funcional; e presena de seqncias no traduzidas 5 e 3, cuja importncia ainda no foi determinada10. A via de expresso do gene da globina tpica da maioria dos genes eucariticos. Inicialmente cada gene transcrito num precursor RNAm. Atravs do processo de splicing os ntrons so removidos, enquanto os exons so unidos. H a modificao do RNAm na extremidade 5 pela estrutura 5 CAP e adio de uma cauda poli A. O RNAm agora maduro transportado do ncleo para o citoplasma. Associa-se a ribossomas, RNA transportador e fatores de iniciao e alongamento proticos necessrios para a traduo. As cadeias de globina recm-sintetizadas combinam-se rapidamente com o heme e entre si para formar tetrmeros de globina. O tetrmero uma molcula altamente solvel, enquanto que as cadeias individuais de globina so bastante

Anemia Falciforme insolveis. Para evitar a precipitao das cadeias de globina, essencial que as globinas e no- sejam sintetizadas em quantidades aproximadamente iguais ou equilibradas12.

Gentica da Anemia Falciforme O gene falciforme resulta de uma mutao puntual que causa a substituio do aminocido cido glutmico na sexta posio da cadeia da globina (6) para valina (6GluVal), desta forma, a hemoglobina S representada por 2A26GluVal. Essa substituio devida alterao na segunda base do cdon que codifica o cido glutmico, ou seja, GAG para GTG 11,14. possvel demonstrar uma diferena entre pessoas normais e com anemia falciforme nos fragmentos de restrio hibridizados com uma sonda radioativa, utilizando para tanto a enzima de restrio Mst II, cuja seqncia nucleotdica de reconhecimento abolida pela mutao na hemoglobina S 10.

Sndromes Falciformes e Hapltipos Embora todo o paciente com anemia falciforme apresente a mesma mutao gentica, a diversidade relativa severidade das manifestaes clnicas notvel. Vrios fatores modificantes vem sendo estudados com o intuito de definir o porqu dessa diversidade. Os mais importantes atualmente so: os nveis de Hemoglobina Fetal (Hb F), a coexistncia de outras hemoglobinopatias hereditrias (ex: talassemias) e finalmente, os diferentes hapltipos para a Hb S10. Os nveis de hemoglobina fetal correspondem a menos de um por cento da hemoglobina total em indivduos maiores de um ano de idade, porm h casos onde eles se encontram bem mais elevados devido a fatores hereditrios. Esses indivduos apresentam menor severidade da AF, j que as molculas de Hb F no participam do processo de polimerizao que ocorre entre as molculas de Hb S desoxigenada (desoxi Hb S)15. A associao da doena falciforme com outras hemoglobinopatias hereditrias relativamente freqente e leva a uma diversidade de quadros clnicos, que variam desde formas assintomticas at as mais severas. Seus tipos mais comuns so12:

1 2

Anemia falciforme (doena SS), onde os indivduos so homozigotos para o gene da hemoglobina S Trao Falciforme (doena AS), onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptdicas

Anemia Falciforme globnicas normais (A ) e um gene anormal (S), com produo de ambas as hemoglobinas (A e S), predominando a Hemoglobina A (Hb A). Seus eritrcitos s falcilizam sob circunstncias especficas como hipxia severa, ou ao passar pela medula renal, causando hipostenria. 3 AF associada a beta talassemia (AF-talassemia ) AF-talassemia 0 : no h produo de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. AF-talassemia + : O indivduo produz cadeias beta normais porm em pequenas quantidades. 4 AF associada a hemoglobina C (Hb SC), onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados (S e C ), o que faz com que haja a produo tanto de Hb S quanto de Hb C. 5 AF associada com talassemia : deleo de um ou dois genes da globina . Anemia hemoltica mais discreta, menos complicaes se comparada AF. 6 AF associada com talassemia , condio heterozigtica combinada que constitui uma das vrias delees grandes dos genes das globinas e , permite o desvio de produo da Hb F para a Hb do adulto. 7 AF associada a PHHF (persistncia hereditria da Hb F), resulta de uma de vrias delees grandes dos genes das globinas e que retardam o desvio da produo de Hb F para a Hb do adulto. 8 AF associada a doena da Hb Lepore, produto de fuso cruzada dos genes das globinas e , similar a Hb S, associada a anemia menos grave. 9 AF associada a doena da Hb D (22121GluGln), similar a Hb S, associada a anemia hemoltica moderadamente grave. 10 AF associada a doena da Hb O Arab (22121GluLys), similar a Hb SC, associada a anemia hemoltica moderadamente grave. 11 AF associada a doena da Hb E (2226GluLys), apresenta 30% de Hb E na doena Hb SE. Apesar de provocar hemlise leve, nenhuma complicao ou alterao eritrocitria encontrada.

Os ltimos fatores moduladores conhecidos atualmente so os hapltipos da Hb S, que podem ser descritos como stios polimrficos de endonucleases de restrio, localizados no interior e ao redor do gene da cadeia beta mutante. Apesar de possurem identificao numrica, eles so mais comumente designados de acordo com a rea geogrfica onde foram primeiramente identificados: Senegal, Benin, CAR ("Central Africa

Anemia Falciforme Republic" ou Bantu) e Asitico (Indu Arbico). Foi descrito tambm o hapltipo Cameroon, localizado apenas em um nico grupo tnico na Repblica dos Camares 11. (figura 3) Na Amrica, os hapltipos mais comuns so: Senegal, Benin e CAR. No Brasil os hapltipos mais freqentes encontrados foram Bantu (77%), Benin (30%) e Senegal (3%)16. Pacientes com o hapltipo Senegal, geralmente, apresentam formas clnicas mais brandas, enquanto aqueles com hapltipo CAR as mais severas. Pacientes com hapltipo Benin apresentam formas com gravidade intermediria11. O mecanismo pelo qual cada hapltipo influencia na severidade da doena permanece um mistrio. Experincias comprovam que cada um deles possui nveis diferentes de hemoglobina fetal. Os pacientes com o hapltipo Senegal, por exemplo, apresentam mais de 20% de Hb F 11 . Os hapltipos representam uma rea relativamente nova de investigao a respeito da variao da doena falciforme. Seus mecanismos ainda no foram bem caracterizados e atualmente, os antropologistas os utilizam para traar a migrao dos genes da anemia falciforme da frica para o Mediterrneo e para o continente americano. No entanto, muitas pesquisas ainda sero necessrias para caracteriz-los como fator prognstico da doena falciforme11.

Figura 3: Stios de Restrio de endonucleases no locus do gene da -globina. Os pontos indicam os locais dos stios de restrio utilizados na anlise dos hapltipos. O sinal + indica susceptibilidade ao efeito das enzimas, enquanto o sinal de - indica resistncia a digesto por endonuclease.

Patognese molecular O armazenamento de grande concentrao de hemoglobina nas hemcias exige que a protena seja extremamente solvel. Quando a hemoglobina S (Hb S) desoxigenada, a substituio do cido glutmico 6

Anemia Falciforme por valina resulta em uma interao hidrofbica com outra molcula de hemoglobina, desencadeando a agregao de grandes polmeros. A polimerizao da Hb S desoxigenada representa o evento primrio da patognese molecular da anemia falciforme, resultando em uma distoro no formato das hemcias e diminuio importante de sua deformabilidade. Estas clulas rgidas so responsveis pelo fenmeno vaso-oclusivo caracterstico da doena 15.(figura 4)

Figura 4: Viso esquemtica da fisiopatologia da anemia falciforme.

Alguns autores com viso mais holstica formulam a hiptese de que as hemcias falciformes atuam como irritantes que provocam resposta inflamatria a medida que obstruem o fluxo. Os episdios repetitivos de isquemia localizada e reperfuso podem gerar um estado crnico de leso tecidual inflamatria. Esses autores se baseiam no fato de que todos indivduos com AF possuem uma mutao idntica no gene da globina, mas apresentam grande variao na gravidade clnica. Creditam contagem basal elevada de leuccitos e quantidade baixa de Hb F, uma maior gravidade clnica, devido a uma maior resposta inflamatria17.

Cintica da polimerizao da Hb S

A polimerizao da Hb S um evento bastante dinmico. As caractersticas cinticas da formao de polmeros so determinantes crticos da forma e morfologia das clulas.18 Quando a desoxigenao rpida, mltiplos eventos de polimerizao independentes resultam em um padro granular que no altera o formato

Anemia Falciforme discide da hemcia. Em contraste, quando hemcias SS so lentamente ou parcialmente desoxigenadas, um ncleo simples de molculas agregadas de Hb S formado. Essa nucleao seguida de crescimento e alinhamento de fibras, transformando a clula na clssica forma em foice. A distoro do formato das clulas pela projeo de fibras de Hb S alinhadas tem papel central em alterar a estrutura e funo da membrana de hemcias SS, mediados em parte pelo estresse oxidativo 19.(figura 5)

Figura 5: Induo do afoiamento eritrocitrio pela polimerizao da desoxi-Hb S.

A taxa e extenso da formao dos polmeros em hemcias SS em circulao depende primariamente de trs variveis independentes: o grau de desoxigenao da clula, a concentrao intracelular de hemoglobina, e a presena ou no de hemoglobina F. J que a variao do tempo de trnsito na microcirculao das hemcias SS pequeno em relao ao tempo de latncia para a formao de polmeros, estes no se formam na maioria das clulas durante seu fluxo por arterolas e capilares15.

Anemia Falciforme Desregulao do volume das hemcias Embora a concentrao mdia de hemoglobina intracelular e a densidade mdia da populao de hemcias SS apresentem-se prximas de hemcias normais, a distribuio de densidade das hemcias SS anormalmente ampla. A presena de uma populao substancial de clulas bastante densas o resultado do dano membrana induzido pela polimerizao, acarretando em uma desidratao aumentada. O estgio final deste processo a clula irreversivelmente falciforme, que mantm o formato em foice caracterstico mesmo aps ter sido completamente oxigenada e no ter polmeros. Como a taxa de polimerizao da Hb S desoxigenada depende da concentrao de hemoglobina, clulas SS densas tornam-se mais facilmente distorcidas e rgidas, contribuindo desproporcionalmente para os aspectos hemolticos e vaso-oclusivos da doena. Esta acelerada desidratao in vivo a conseqncia fisiopatolgica mais relevante da leso da membrana de hemcias SS14,15. Vrios mecanismos contribuem para a desidratao das clulas falciformes. Os mais importantes so o co-transporte de potssio-cloreto e a perda de potssio clcio-dependente (via de Gardos). Em hemcias AA normais, esse mecanismo de transporte ativo apenas em reticulcitos. As taxas de co-transporte de potssiocloreto so muito maiores em hemcias CC e hemcias SS, um achado que no pode ser atribudo somente hemlise com um aumento de hemcias jovens. O co-transporte de potssio-cloreto induzido pela tumefao celular e tambm pela acidificao. Este estmulo provavelmente ocorre em locais de estase circulatria14,15,20. Hemcias SS tm grandes quantidades de clcio, compartimentalizadas em vesculas intracelulares,19 com concentraes estveis normais de Ca++ no citosol. Porm, quando a membrana distorcida pelo afoiamento h um aumento transitrio no Ca++ citoslico. Este aumento suficiente para acionar os canais de potssio clcio-dependentes, fornecendo assim uma nova passagem para a perda de potssio e gua, induzida pela afoiamento e levando desidratao celular15.

Interao de hemcias SS e o endotlio vascular O aspecto mais misterioso e desafiador da doena falciforme a natureza episdica e imprevisvel dos eventos vaso-oclusivos. Como o potencial de a clula falciforme iniciar um evento vaso-oclusivo depende primariamente da taxa de formao de polmeros estar compreendida dentro do tempo de trnsito capilar, qualquer coisa que retarde este trnsito de hemcias SS na microcirculao pode ter um efeito crtico na patognese da vaso-ocluso. Estudos que realizaram medies tanto em condies estticas quanto dinmicas demonstraram que hemcias SS tm uma superfcie pegajosa e aderem mais prontamente que o normal em clulas endoteliais14,15.

Anemia Falciforme Estudos recentes esto delineando as interaes moleculares responsveis pela adeso das hemcias SS no endotlio. Reticulcitos, especialmente aqueles de pacientes com a doena SS, tm em sua superfcie o complexo de integrinas 41, o qual liga-se fibronectina e VCAM-1, uma molcula expressa na superfcie das clulas endoteliais. Alm disso, vrios ligantes participam indiretamente do processo, como trombospondina, fator de von Willebrand de peso molecular notavelmente alto, imunoglobulina e fibrinognio. O ligante mais ativo, a trombospondina, interage com CD36 dos reticulcitos, bem como com CD36 das clulas endoteliais. Durante estresse inflamatrio, a adeso de hemcias SS com clulas endoteliais pode estar aumentada como resultado da elevao destas protenas plasmticas e da expresso do VCAM-1 endotelial. Um aumento da ligao de neutrfilos SS fibronectina pode tambm contribuir para os episdios de vaso-ocluso15,21,22,23. Sugere-se que o endotlio vascular ativado em pacientes com anemia falciforme, independente do estado clnico do paciente. As protenas de adeso das clulas endoteliais ativadas tm seu papel na patologia vascular da AF24.

Padro de Herana na Anemia Falciforme A figura 6 representa o padro autossmico recessivo de transmisso do gene responsvel pela sntese de Hb S. Quando em homozigose determinar anemia falciforme. Quando em heterozigose determinar apenas o trao falciforme.

Figura 6: Padro de herana da AF e trao falciforme.

Anemia Falciforme Resistncia Malria A constatao da alta freqncia de alelos normais e falciformes em determinadas populaes levou Allison a formular o conceito de polimorfismo gentico a freqncia estvel do gene falciforme em regies geogrficas com malria falciparum hiperendmcia resulta da excluso gnica balanceada em conseqncia da morte precoce dos homozigotos e da seleo gnica decorrente da proteo dos heterozigotos contra a morte por malria4. O mecanismo desta vantagem heterozigtica no est totalmente elucidado. A clula infectada por Plasmodium falciparum, mas no por outra espcie, desenvolve salincias em sua superfcie que provocam sua aderncia ao endotlio de pequenos vasos sangneos. Nesta situao h menor quantidade de oxignio, o que favorece o fenmeno do afoiamento. Como resultado disto haver perfurao das membranas do parasita e depleo de potssio celular impedindo a multiplicao dos parasitas. Alm disso, a destruio prematura dos eritrcitos parasitados com carter falciforme e a nutrio deficiente dos parasitas pela Hb S so fatores que impedem a sobrevivncia destes parasitas 25. Em conseqncia dessas influncias, a distribuio mundial da AF reflete o cinturo da malria. Nos Estados Unidos mais de 90% dos pacientes com AF so afro-americanos3.

Anemia Falciforme

MANIFESTAES CLNICAS

As manifestaes clnicas da anemia falciforme variam acentuadamente entre os gentipos da doena. Mesmo no gentipo mais grave possvel detectar casualmente pacientes assintomticos, enquanto outros sofrem incapacitao em conseqncia das complicaes da doena. A maioria dos sistemas orgnicos est sujeita ao processo de vaso-ocluso, resultando na falncia multissistmica caracterstica, tanto aguda quanto crnica3. O recm-nascido protegido pelos elevados nveis de hemoglobina fetal nos eritrcitos durante as primeiras 8 a 10 semanas de vida. Como estes nveis declinam, as manifestaes clnicas da anemia falciforme (AF) aparecem, e as manifestaes hematolgicas da AF so detectveis a partir da 10a-12a semanas de vida4. O paciente tpico anmico, porm assintomtico, tendo um estado de sade razovel e estvel durante a maior parte do tempo. Este estado de relativo bem-estar interrompido periodicamente por uma crise que pode ter um incio sbito e, ocasionalmente, um desfecho fatal. O reconhecimento precoce e a subseqente avaliao clnica das crises so de extrema importncia para a diminuio da morbi-mortalidade da AF4. Vrios tipos de crises ocorrem e podem ser classificadas em: vaso-oclusivas (dolorosas), aplsticas e megaloblsticas, de seqestrao, e hemolticas.

Crises Vaso-Oclusivas A crise vaso-oclusiva (CVO), tambm chamada crise falciforme, a mais comum e caracterstica do paciente com AF. A freqncia com que estas crises ocorrem varia de quase dirias at menos de uma por ano4. A CVO resulta de obstruo dos vasos sangneos por hemcias falciformes. A vaso-ocluso iniciada pela aderncia dos reticulcitos falciformes ao endotlio vascular criando assim, um ninho que captura as clulas falciformes rgidas e facilita a polimerizao. Ocorre hipxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada3.

Anemia Falciforme importante distinguir a dor de uma CVO da dor causada por outra doena, s vezes de manejo mais fcil. Assim, crise falciforme um diagnstico de excluso. Febre est freqentemente presente mesmo na ausncia de infeco diagnosticada. A CVO pode afetar qualquer tecido, mas a dor ocorre especialmente em ossos, trax e abdome4. Infartos no bao que podem ser a causa de dor abdominal so to comuns na AF que aps os 6-8 anos de idade o bao costuma se tornar diminuto devido fibrose (auto-esplenectomia). Infarto de vasos cerebrais resultando em acidente vascular cerebral (AVC) a complicao vaso-oclusiva mais grave26.

Crise Aplsica e Megaloblstica As crises aplsicas consistem em parada transitria da eritropoese, caracterizada por quedas abruptas dos nveis de hemoglobina, contagem de reticulcitos e precursores eritrides da medula ssea4. Embora os mecanismos gerais que afetam a eritropoese na inflamao sejam observados em todos os tipos de infeces, o parvovrus B19 especificamente invade os progenitores eritrides em proliferao, explicando a sua importncia na anemia falciforme. A infeco por parvovrus B19 responsvel por 68% das crises aplsicas em crianas com anemia falciforme; todavia, a elevada freqncia de anticorpos protetores em adultos faz com que o parvovrus seja uma causa menos freqente de crises aplsicas nesse grupo etrio27-29. A necrose da medula ssea, com febre, dor ssea, reticulocitopenia e resposta leucoeritroblstica, tambm provoca crise aplsica30. A depresso medular pode tambm resultar de uma deficincia de cido flico, especialmente durante o final da gravidez (crise megaloblstica)4.

Crise de Seqestrao As crises de seqestrao so caracterizadas pelo aprisionamento de eritrcitos, especialmente no bao. A seqestrao esplnica aguda caracteriza-se por exacerbao aguda da anemia, reticulocitose persistente, bao hipersensvel e de tamanho aumentado e, por vezes, hipovolemia4. Os pacientes cujos baos no sofreram fibrose e conseqente atrofia, apresentam alto risco - incluindo pacientes jovens com anemia falciforme e adultos com doena da Hb SC ou anemia falciforme-talassemia + 31. Ocorreu seqestrao esplnica em 30% das crianas no decorrer de um perodo de 10 anos, sendo 15% destas crises, fatais 4. As transfuses so administradas para restaurar o volume sangneo e a massa eritroctica. A seqestrao esplnica sofre recidiva em 50% dos casos, de modo que se recomenda a esplenectomia aps o evento agudo. A seqestrao aguda tambm pode ocorrer no fgado3.

Anemia Falciforme

Crise Hemoltica A vida mdia dos eritrcitos diminuda em todas as variedades de anemia falciforme. Ela pode subitamente ser reduzida ainda mais, por uma gama de razes. Esta taxa aumentada de hemlise designada de crise hemoltica. O aumento da ictercia resultante est associado com queda da hemoglobina e elevao da contagem de reticulcitos4. Tais crises so muito raras e, em muitos casos, mudanas tidas como devido ao aumento da hemlise representam outras complicaes da AF. Um acrscimo no nvel de ictercia no necessariamente um indicador do aumento da hemlise. Outras causas da ictercia, tais como hepatite, cirrose e litase biliar deveriam ser consideradas. Tem sido sugerido que a deficincia concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase pode ser um fator que leva a estas crises hemolticas4.

As manifestaes clnicas incluem:

Anemia Crnica. Os eritrcitos so destrudos randomicamente, com tempo de sobrevida mdio de 17 dias. A sobrevida das clulas falciformes suficientemente mais curta que a mdia a ponto de a taxa de hemlise global refletir a frao destas3. A intensidade da anemia mais grave na anemia falciforme e na Hb S-talassemia 0, mais leve na Hb S-talassemia + e na doena de Hb SC e, entre pacientes com anemia falciforme, menos grave nos que apresentam talassemia concomitante e nveis elevados de Hb F inapropriadamente baixos de eritropoetina contribuem para a anemia3.
A1

. Alm da hemlise, os nveis

Exacerbaes da Anemia. O grau bastante constante de anemia hemoltica pode ser exacerbado por vrias causas, mais comumente por crises aplsicas4. Tipicamente, esses episdios duram apenas alguns dias; entretanto, a anemia pode tornar-se grave medida que a hemlise continua na ausncia de produo de eritrcitos. As altas tenses de oxignio associadas inalao de oxignio suprimem rapidamente a produo de eritropoetina e afetam a produo dos eritrcitos em 2 dias. A transfuso de concentrados de hemcias a principal modalidade teraputica para as crises aplsicas. Algumas vezes, pode-se evitar a administrao de transfuso pelo reforo do repouso ao leito e evitando-se a oxigenioterapia desnecessria no paciente gravemente anmico3.

Anemia Falciforme Exacerbaes agudas da anemia podem ser causadas tambm por seqestrao esplnica aguda ou crises hemolticas4, ambas j descritas. As exacerbaes crnicas da anemia podem estar relacionadas com a insuficincia renal incipiente ou com a deficincia de cido flico ou de ferro. A produo inadequada de eritropoetina na insuficincia renal limita a compensao da hemlise e tem sido tratada mediante uso de eritropoetina humana recombinante. A hemlise crnica consome as reservas de cido flico, podendo resultar em crise megaloblstica. A combinao de deficincia nutricional e de perda urinria de ferro pode resultar em deficincia de ferro levando diminuio da sntese de Hb3.

O Episdio Doloroso Agudo O episdio doloroso agudo da anemia falciforme foi originalmente denominado "crise falciforme" por Diggs. A dor aguda, que quase sempre o primeiro sintoma da doena, constitui a complicao mais freqente aps o perodo neonatal e a causa mais comum que leva o paciente a procurar assistncia mdica. Embora haja uma associao geral entre a intensidade da crise vaso-oclusiva e o gentipo, existe uma enorme variabilidade dentro dos gentipos, bem como no mesmo paciente com o decorrer do tempo3. Um tero dos pacientes com anemia falciforme raramente apresenta dor; em um tero, a dor exige internao duas a seis vezes por ano, e um tero apresenta mais de seis internaes relacionadas com a dor por ano. A freqncia da dor maior na terceira e quarta dcadas, e depois da segunda dcada, a dor freqente associa-se a um aumento da taxa de mortalidade. Os nveis elevados de hemoglobina e os baixos nveis de Hb F esto associados a crises mais freqentes de dor32. A dor pode ser precipitada por frio, desidratao, infeco, estresse, menstruao ou consumo de lcool; todavia, a causa da maioria dos episdios no definida. A dor afeta qualquer regio do corpo, mais comumente as costas, o trax, as extremidades e o abdome. A intensidade da dor varia desde insignificante a agonizante, sendo a sua durao geralmente de poucos dias. Embora os episdios dolorosos sejam provocados por vasoocluso, a dor um estado constitudo de componentes sensoriais, perceptuais, cognitivos e emocionais. A dor freqente pode provocar desespero, depresso e apatia, predispondo a uma existncia que gira em torno da dor dando origem a uma sndrome de dor debilitante crnica4. Cinqenta por cento dos episdios dolorosos esto associados a sinais clnicos objetivos - febre, edema, hipersensibilidade dolorosa, taquipnia, hipertenso, nusea e vmitos. Os indicadores laboratoriais potenciais incluem declnio na frao densa das clulas falciformes e aumento na deformabilidade global dos eritrcitos,

Anemia Falciforme reagentes de fase aguda, desidrogenase ltica srica (LDH), interleucina-1, fator de necrose tumoral e viscosidade do soro. A aplicao clnica destes testes implica a disponibilidade de dados basais para comparao das variaes agudas32.

Problemas Psicossociais Assim como nas outras doenas crnicas, aspectos psicossociais afetam a adaptao emocional, social e acadmica dos pacientes com anemia falciforme durante toda a sua vida. As modernas abordagens dos problemas psicossociais de pacientes com anemia falciforme quase sempre propiciam uma interveno teraputica. Embora a maioria dos pacientes geralmente seja bem equilibrada, h o risco de depresso, baixa auto-estima, relaes familiares precrias e isolamento social. Os desafios para o ajuste psicossocial do paciente incluem a ocorrncia de dor recidivante e a resposta a ela, a limitao da atividade em conseqncia da dor, a interpretao equivocada do significado da dor e a depresso resultando em sentimento de desamparo. A ateno para o bem-estar psicossocial de suma importncia na sade e integrao social de pacientes com anemia falciforme3.

Crescimento e Desenvolvimento Crianas com anemia falciforme tendem a ser menores que o normal. O retardo do crescimento afeta mais o peso que a altura e no exibe nenhuma diferena bem definida entre ambos os sexos. A puberdade atrasada, mas um crescimento considervel ocorre na adolescncia tardia de tal modo que ao atingir a idade adulta, o indivduo adquire uma altura normal, porm o peso permanece anormalmente baixo. Observa-se um atraso mais grave do crescimento e da maturao sexual em crianas com anemia falciforme e anemia falciforme-talassemia 0 que com doena da Hb SC. A maturao do esqueleto tambm est retardada. No sexo masculino, o retardo da maturao sexual pode resultar de hipogonadismo, hipopituitarismo ou insuficincia hipotalmica. O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do efeito da hemlise sobre as necessidades metablicas basais crescentes, sendo sugerido que a dieta dos pacientes com AF seja hipercalrica e hiperprotica4,33.

Infeces As complicaes infecciosas na AF constituem uma importante causa de morbidade e mortalidade, sendo a principal causa de hospitalizao152 . Pacientes com AF so predispostos infeces por causa do

Anemia Falciforme comprometimento da funo esplnica, diminuio da capacidade de fagocitao 153 e um defeito na ativao da via alternativa do complemento4,34. Streptococcus pneumoniae, a causa mais comum de bacteremia em crianas com anemia falciforme, acompanhado de leucocitose, desvio para a esquerda, crise aplsica, algumas vezes coagulao intravascular disseminada (CIVD) e taxa de mortalidade de 20 a 50%. A segunda causa mais comum de bacteremia, Haemophylu.s influenzae do tipo b, que acomete crianas maiores, menos fulminante, mas tambm pode ser fatal. As infeces do trato urinrio e a bacteremia em pacientes com mais idade so mais provavelmente devidas a Escherichia coli e outros microrganismos Gram-negativos3. A meningite na anemia falciforme representa primariamente um problema de lactentes e crianas pequenas, sendo S. pneumoniae a causa mais freqente. Como a meningite ocorre comumente em associao com a bacteremia, a rpida administrao de antibiticos contra bacteremia resultou em incidncia bem menor de meningite. H. influenzae do tipo b constitui uma causa menos comum de meningite3. A pneumonia parece ser a mais comum infeco encontrada e os patgenos mais freqentes so Mycoplasma pneumoniae e vrus respiratrios. Outros patgenos encontrados incluem S. pneumoniae e H. influenzae do tipo b35. Os pacientes com qualquer combinao de dispnia, tosse, dor torcica, febre, taquipnia e leucocitose devem ser avaliados por meio de radiografia de trax, gasometria arterial, hemocultura e cultura do escarro3. A osteomielite ocorre mais comumente na anemia falciforme, talvez devido infeco do osso infartado. Dentre os pacientes com anemia falciforme, a osteomielite comumente causada por espcies de Salmonella. Sraphylococous aureus responsvel por < 25% dos casos35.

Complicaes Neurolgicas Ocorrem complicaes neurolgicas em 25% dos pacientes com anemia falciforme; os eventos comumente observados incluem ataques isqumicos transitrios (AIT), acidente vascular cerebral (AVC), hemorragia cerebral, convulses e coma inexplicado4. O AVC ocorre mais comumente entre 1 e 15 anos de idade e com freqncia provoca comprometimento motor e cognitivo. Pacientes com anemia falciforme tem um risco aproximado de 8% de desenvolverem AVC, enquanto a incidncia em pacientes com Hb SC de 2% 4,36.

Anemia Falciforme Na maioria dos pacientes o AVC ocorre sem qualquer prembulo, porm em aproximadamente dos casos o AVC ocorre no contexto de alguma outra complicao, tais como uma crise dolorosa, priapismo ou uma crise anaplsica
36,37

. O AVC fatal em 20% dos casos e caracteristicamente apresenta taxas de recorrncia de A trombose cerebral

quase 70%. A recorrncia mais comum nos 36 primeiros meses aps o AVC.

responsvel por 70 a 80% dos casos de AVC, devendo-se mais ocluso de grandes vasos (artrias cartida interna e cerebrais mdia e anterior) que ocluso microvascular comumente associada anemia falciforme4. A hemorragia intracraniana provoca mais comumente rigidez da nuca, fotofobia, cefalia intensa, vmitos e alterao da conscincia. O coma est mais freqentemente associado hemorragia que trombose, e a associao de coma e convulses, porm sem hemiparesia, sugere fortemente a ocorrncia de hemorragia. A taxa de mortalidade com hemorragia de 50%; todavia, a morbidade dos sobreviventes baixa. Muitos pacientes com anemia falciforme desenvolvem vasos colaterais que aparecem como "baforadas de fumaa" na angiografia. Estes vasos so friveis e vulnerveis trombose e hemorragia26.

Complicaes Pulmonares A sndrome torcica aguda consiste em dispnia, dor torcica, febre, taquipnia, leucocitose e infiltrados pulmonares na radiografia
38

. Acomete cerca de 30% dos pacientes com anemia falciforme e pode ser

potencialmente fatal. As causas habituais incluem vaso-ocluso, infeco e embolia pulmonar gordurosa da medula ssea infartada. Os patgenos microbianos so mais comumente isolados em crianas. Com freqncia, quando os patgenos comuns no so cultivados, um dos agentes "atpicos" - Mycoplasma, Chlamidia ou Legionella - o microrganismo responsvel. A embolia pulmonar gordurosa, que apresenta evoluo clnica grave, pode ser diagnosticada mediante colorao positiva para gordura em macrfagos do escarro. Quando o paciente apresenta evoluo progressiva associada reduo pronunciada da presso de oxignio arterial, pode ser necessrio um tratamento intensivo 39 . A avaliao do estado pulmonar crnico em pacientes com anemia falciforme pode revelar doena pulmonar restritiva, hipoxemia e hipertenso pulmonar isoladamente ou em combinao, quase sempre precedidas de histria de sndrome torcica aguda 40.

Complicaes Hepatobiliares Aproximadamente 1/3 dos pacientes com anemia falciforme apresentam complicaes hepatobiliares41.

Anemia Falciforme Verifica-se o desenvolvimento de clculos biliares pigmentados em conseqncia da hemlise crnica da anemia falciforme. Esses clculos ocorrem em pelo menos 50-70% dos pacientes adultos. Com o advento da colecistectomia laparoscpica, a cirurgia para os clculos biliares assintomticos tornou-se possvel para evitar qualquer confuso subseqente entre dor vesicular e episdios dolorosos agudos4. A hepatomegalia crnica e a disfuno heptica provocada pelo aprisionamento de eritrcitos falciformes, a infeco (hepatite) adquirida por transfuso e a sobrecarga de ferro esto associadas a atrofia parenquimatosa centrolobular, acmulo de pigmento biliar, fibrose periporta, hemossiderose e cirrose. Nos eventos hepticos agudos, a combinao de hemlise, disfuno heptica e defeitos tubulares renais quase sempre resulta em nveis acentuadamente elevados de bilirrubina srica, ultrapassando por vezes 100 mg/dl . As complicaes hepticas agudas podem resultar de hepatite viral; de colestase benigna, que provoca hiperbilirrubinemia grave, porm sem febre, dor, ou mortalidade; e de "crise heptica" isqumica, rara, que produz hiperbilirrubinemia intensa, febre, dor, anormalidades das provas de funo heptica e insuficincia heptica14,4.

Complicaes Renais A poro medular do rim uma rea particularmente susceptvel a danos na anemia falciforme pois encontra-se em um meio caracterizado por anxia, hiperosmolaridade e baixo Ph, o que facilita o fenmeno do afoiamento. Assim, o rim o nico rgo que afetado mesmo em pacientes com trao falciforme que geralmente benigno4. A ocluso dos vasa recta compromete o fluxo sangneo para a medula, resultando em menor capacidade de concentrao urinria, infarto papilar, hematria, acidose tubular renal incompleta e depurao anormal do potssio42. Os pacientes com anemia ou com trao falciforme que apresentam hematria devem ser avaliados por ultra-sonografia, para excluso de possveis causas potencialmente fatais Aproximadamente 50% dos pacientes com anemia falciforme apresentam rins com volume aumentado, e anormalidades calicinais de vrios tipos so comuns4. As anormalidades glomerulares decorrem da vaso-ocluso, da hiperperfuso, da nefropatia por imunocomplexos. A hipertenso, proteinria, a hipercalemia e o agravamento da anemia podem anunciar o desenvolvimento de insuficincia renal crnica, cuja idade mdia de incio de 23 anos na anemia falciforme e de 50 anos na doena da Hb SC 4.

Anemia Falciforme Priapismo O priapismo, que se refere ocorrncia de ereo dolorosa no desejada, afeta quase dois teros dos indivduos do sexo masculino com anemia falciforme, sendo observado mais comumente entre 5 e 13 anos de idade, bem como entre 21 e 29 anos43. O incio pode ser agudo, recorrente ou crnico. No priapismo da anemia falciforme, os corpos cavernosos costumam estar ingurgitados, com preservao da glande e do corpo esponjoso. Em uma minoria de pacientes ocorre priapismo tricorporal, que pode ser diagnosticado por cintilografia nuclear do pnis3. O priapismo, sobretudo a forma tricorporal pode resultar em impotncia. Em 45% dos pacientes que apresentam priapismo, verifica-se algum grau de impotncia. O priapismo mais comum nos pacientes com gentipo SS do que em outros44.

Complicaes Oculares As caractersticas oftalmolgicas incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva, isquemia da cmara anterior, ocluso das artrias retinianas, estrias angiides, retinopatia proliferativa e descolamento e hemorragia da retina4. O incio mais precoce e a maior freqncia da retinopatia proliferativa na doena da Hb SC e anemia falciforme-talassemia +, em comparao com anemia falciforme e a anemia falciforme-talassemia 0, sugerem que os vasos retinianos so mais vulnerveis ocluso por sangue mais viscoso
45

. O exame regular da retina

constitui parte dos cuidados rotineiros de assistncia mdica. A retinopatia quase sempre mais bem visualizada por angiografia.

Complicaes sseas Anemia hemoltica crnica com hiperplasia eritroblstica resultar num aumento dos espaos medulares, achatamento da periferia e uma desorganizao do padro trabecular4. A sndrome mo-p acomete aproximadamente metade das crianas com AF e se caracteriza por tumefao dolorosa das superfcies dorsais de mos e/ou ps. causada pela ocluso dos capilares nos ossos pequenos dos membros7. Ocorre quase que exclusivamente nos primeiros quatro anos de idade com um pico de incidncia ao redor de um ano46. O infarto sseo doloroso da "sndrome mo-p" amide constitui o primeiro sintoma da anemia falciforme O frio considerado um importante fator precipitante3. Com o avanar da idade a necrose da cabea do fmur devido a infarto das artrias de nutrio comum e pode ser responsvel por srios distrbios na marcha. A osteonecrose da cabea dos meros ocorre em 5% dos

Anemia Falciforme pacientes com a doena. A osteonecrose tende a ocorrer mais precocemente nos pacientes com gentipo SS do que naqueles com Hb SC ou AF-talassemia 4. A osteonecrose pode provocar compresso das vrtebras, encurtamento dos ossos cubides das mos e dos ps e necrose "assptica" ou "avascular" aguda.. Os infartos sseos podem ser detectados e diferenciados da osteomielite por cintilografia nuclear ou RMN3. A dor artrtica, o edema e derrame podem resultar de infarto periarticular ou de artrite gotosa. Os agentes antiiflamatrios no-esterides constituem uma terapia til. O infarto da medula ssea pode provocar reticulocitopenia, exacerbao da anemia, quadro leucoeritroblstico e, algumas vezes, pancitopenia. Alm disso, pode provocar embolia gordurosa pulmonar, que possui evoluo clnica grave. A presena de necrose da medula ssea pode favorecer o desenvolvimento de infeces, especialmente por S. aureus e Salmonella35.

lceras de Perna As lceras de perna, que aparecem espontaneamente ou em conseqncia de traumatismo, surgem prximo ao malolo medial ou lateral e quase sempre so bilaterais. Podem tornar-se infectadas, provocando infeco sistmica, osteomielite ou ttano. Raramente ocorrem antes dos 10 anos de idade e so menos freqentes em pacientes que apresentam talassemia concomitante. Verifica-se uma incidncia trs vezes maior nos indivduos do sexo masculino. As lceras so resistentes cicatrizao e sofrem recidiva em mais da metade dos casos. O tratamento requer vrias semanas para cicatrizao47,48.

Complicaes Cardacas Embora no haja nenhuma miocardiopatia especfica da anemia falciforme, o tratamento dos pacientes quase sempre envolve consideraes cardacas. A compensao com alto dbito cardaco para anemia resulta em aumento das cmaras que inversamente proporcional aos nveis de hemoglobina49. A despeito da reduzida capacidade de exerccio e da perda progressiva da reserva cardaca, a insuficincia cardaca congestiva manifesta rara em pacientes com anemia falciforme, a menos que sejam submetidos a estresse com sobrecarga de volume, exacerbaes da anemia ou hipertenso. Quando a demanda de oxignio ultrapassa a limitada capacidade de suprimento de oxignio, pode sobrevir infarto do miocrdio apesar das artrias coronrias normais4.

Anemia Falciforme Gravidez A gravidez em mulheres com anemia falciforme acompanhada por um incidncia aumentada de pielonefrite, infartos pulmonares, pneumonia, sndrome dolorosa aguda, hemorragia no ante-parto, prematuridade e morte fetal. Anemia megaloblstica responsiva a cido flico, especialmente em gestaes tardias, tambm apresenta uma incidncia aumentada. As complicaes fetais da gravidez relacionam-se com o comprometimento do fluxo sangneo placentrio e incluem aborto espontneo, atraso do crescimento intrauterino, baixo peso ao nascimento, pr-eclmpsia e morte4. A mortalidade materna j foi muito elevada (at 33%) porm, atualmente se estima em 1,6% 50. Em alguns lugares ainda encontramos taxas de mortalidade materna acima de 9,2% e de mortalidade perinatal acima de 19,5% 51.

Prognstico e Expectativa de Vida A diminuio da expectativa de vida constitui um dos correlatos da anemia falciforme. Em contraste com a expectativa de vida mdia de 14,3 anos apresentada por Diggs, em 1973, a sobrevida atual de 42 anos para os homens e de 48 anos para as mulheres com anemia falciforme. Esta melhora na sobrevida resulta mais de uma melhor assistncia mdica geral que de uma terapia especfica contra o afoiamento. Em um estudo52 prospectivo onde 307 pacientes com AF foram seguidos desde o nascimento at os 15 anos de idade foram verificados 61(19,9%) bitos neste perodo sendo as causas mais comuns: sndrome torcica aguda, septiciemia/meningite e seqestrao esplnica aguda. Na atualidade, o efeito da terapia profiltica com

penicilina sobre a preveno da mortalidade decorrente da bacteremia por S. pneumoniae est influenciando o tempo de sobrevida53. Vrios estudos como o de Stark et al.54 verificaram que no h diferena estatstica entre indivduos normais e indivduos com trao falciforme quanto sobrevida e causas de mortalidade nos grupos. Assim, estes achados sugerem que a discriminao contra portadores de trao falciforme no que se refere a seguros de sade e oportunidades de emprego no so cabveis. Em estudo realizado no Brasil55 com o objetivo de avaliar a realidade vivida por pacientes com AF, foi constatado um diagnstico tardio da doena na maioria dos casos porm os indivduos relataram apresentar uma qualidade de vida razovel. Observou-se que a maior problemtica do paciente adulto com AF est centrada nos aspectos econmicos sobretudo na falta de oportunidades profissionais apesar de os mesmos poderem participar

Anemia Falciforme do mercado de trabalho desde que estejam recebendo tratamento mdico adequado e exeram funes compatveis com as suas limitaes e potencialidades.

Anemia Falciforme

DIAGNSTICO

O diagnstico objetiva identificar pacientes com doena ou carter falciforme que necessitam terapia ou aconselhamento56. O diagnstico de AF deve ser considerado, principalmente em pacientes de origem africana com achados clnicos sugestivos (anemia hemoltica). Apesar do fato de o gene da Hb S ter sido trazido para o Brasil com a escravatura, com a miscigenao, diluiu-se a prevalncia africana original. Em compensao agora encontrado em pessoas aparentemente caucasides 16. Anemia falciforme uma grave anemia hemoltica com ictercia (bilirrubina indireta entre 2 e 6mg/dL), policromatocitose 4+ e reticulcitos >15%. H leptcitos, RDW alto e eritroblastos. A presena patognomnica de drepancitos (eritrcitos falciformes) usual, mas no constante. H leucocitose e plaquetas normais ou aumentadas. Os eritrcitos falciformes so normocrmicos, exceto na presena concomitante de talassemia ou deficincia de ferro. Anemia ferropnica severa, em criana negra heterozigtica(AS), tem causado um erro embaraante: o pediatra recebe o hemograma anmico e teste de afoiamento positivo (pedido por ser negro) e interpreta o conjunto como drepanocitose, apesar da diferena grosseira entre os respectivos hemogramas: um microctico, outro hiper-regenerativo57. Os testes de afoiamento so, em geral, baseados na mistura da amostra sangnea desejada com um agente redutor que consome o oxignio do meio (como por exemplo o metabissulfito de sdio) gerando a polimerizao das molculas de Hb e o conseqente afoiamento das hemcias4. So rapidamente positivos em todas as clulas, s vezes parcialmente. Esses tipos de teste indicam a presena de Hb S, contudo no fazem distino entre AF, trao falciforme e heterozigotos compostos como a AF-talassemia . Por essa razo esses testes no so mais usados para diagnosticar AF, alm do que a eletroforese da hemoglobina permite o diagnstico preciso da anemia falciforme6. Confirmao do diagnstico, com distino segura das demais sndromes falcmicas, faz-se pela eletroforese da hemoglobina. Esse tipo de tcnica permite a identificao presuntiva do fentipo da hemoglobina baseando-se nos diferentes graus de migrao das molculas de hemoglobina carregadas em um campo magntico4. Eletroforese em um buffer alcalino (pH 8,4 a 8,8) o mtodo principal para diferenciao dos diferentes tipos de hemoglobina, podendo os meios de suporte ser acetato de celulose, agarose ou gel de poliacrilamida, dentre outros. A eletroforese em acetato de celulose o mtodo de escolha para os laboratrios clnicos gerais

Anemia Falciforme devido avaliabilidade comercial do equipamento, fcil preparao e rapidez de anlise. Esse mtodo geralmente utilizado como procedimento inicial de triagem para o gene da Hb S principalmente em pacientes acima dos 3 meses de idade. A eletroforese em gar citrato usada como teste confirmatrio para Hb alteradas58. A Hb S, a Hb G e a Hb D possuem a mesma mobilidade eletrofortica na eletroforese em acetato de celulose que o mtodo padro para separar a Hb S de outras variantes. Todavia, a Hb S possui mobilidade diferente de Hb D e da Hb G quando se utiliza a eletroforese em gar citrato em pH 6,259. Os testes de solubilidade so rpidos e fceis de se realizar e so usados como um rpido teste de triagem, em emergncias ou como um teste confirmatrio para Hb S aps eletroforese em acetato de celulose. Esse teste baseado na insolubilidade da desoxihemoglobina S. Teste positivo indicado com turbidez da soluo. Preparaes comerciais desse tipo de teste (como por exemplo o teste Sickledex) so largamente difundidas entre os laboratrios clnicos e, como h grandes variaes em especificidade e sensibilidade, consideraes cuidadosas devem ser feitas na interpretao dos resultados. Esses testes tambm distinguem a Hb S, que no solvel, de Hb D e da Hb G, que so solveis. Os testes de solubilidade mostram-se positivos tanto na AF-talassemia B+, quanto no carter falciforme60. A focalizao isoeltrica em camada fina separa a Hb S, a Hb D e a Hb G, mas tambm exige a realizao do teste de solubilidade para a confirmao61. Pacientes com anemia falciforme apresentam cerca de 2 a 20% de Hb F e 2 a 4% de Hb A2. O restante Hb S. A Hb A no detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos ltimos 4 meses. Na AF e na AF-talassemia 0, quase toda a hemoglobina consiste em Hb S, de modo que os indicadores teis para AFtalassemia 0 consistem na existncia de microcitose ou de um dos pais sem carter falciforme. Na doena da Hb SC, encontram-se quantidades quase iguais de Hb S e Hb C. Tanto a AF-talassemia +, quanto o carter falciforme apresentam Hb A e Hb S; o carter falciforme no apresenta anemia, nem microcitose, porm uma frao de Hb A que ultrapassa 50%; a anemia falciforme-talassemia + apresenta anemia e microcitose, com frao de Hb A situada apenas entre 5 e 30% 3. No trao falcmico ou trao drepanoctico, os portadores so heterozigticos, com Hb S e Hb A, e embora tenham teste de afoiamento positivo, so sadios. A Hb S, em concentraes inferiores a 50% nos eritrcitos, no cristaliza nas tenses de oxignio existentes in vivo, salvo em raras eventualidades de extrema anoxemia, subida a grandes altitudes, vo em avies despressurizados, anxia no decurso de anestesia, sobrevivncia a afogamentos, etc.4

Anemia Falciforme As variaes osmticas na cortical renal podem causar afoiamento local: os drepancitos obliteram e causam glomerulite focal, s vezes com hematria microscpica persistente. Esta a nica manifestao patolgica comum das pessoas AS 57. Anemia, ou outras alteraes do hemograma, nunca podem ser atribudas ao trao falciforme. As formas falciformes s ocorrem no esfregao de sangue perifrico de pacientes com AF e AFtalassemia + e no no carter falciforme. O trao falcmico portanto, pode ser detectado por uma variedade de testes bioqumicos e hematolgicos disponveis em laboratrios clnicos (os principais j descritos anteriormente)58.

Rastreamento Essas tcnicas e a possibilidade de interrupo da gravidez de fetos afetados com AF em alguns pases em seguimento ao diagnstico pr-natal, tem levado a formao de programas de rastreamento na populao para estas condies. Extensivas campanhas educacionais direcionadas a adolescentes e adultos jovens tm sido realizadas em algumas reas de alta freqncia. Nestes programas Hb S pesquisado atravs de tcnicas de eletroforese62. A triagem populacional de heterozigotos assintomticos para fins de orientao gentica um procedimento bastante controvertido por envolver o risco de rotulao, discriminao, estigmatizao, perda de auto-estima e invaso de privacidade. No entanto, um estudo brasileiro demonstrou que a orientao gentica no produziu mudanas significativas na vida da maioria dos indivduos e os riscos tericos da orientao gentica no aparecem de forma preocupante na casustica examinada 63. Em outro estudo brasileiro, examinando a viabilidade e a eficincia de um programa comunitrio de investigao de hemoglobinopatias (HbP) focalizado em estudantes de 1o e 2o graus, encontrou-se um significativo ndice de receptividade ao programa com ndice geral de aceitao realizao dos exames laboratoriais de 55,4%. Alm disso, o estudo realizado despertou o interesse da comunidade levando implantao de um servio especializado de diagnstico, orientao e tratamento de HbP na cidade do referido trabalho9.

Triagem de recm-nascidos: O rastreamento neonatal e o diagnstico precoce so essenciais para a preparao de programas de preveno das complicaes da AF e do tratamento64. A penicilina profiltica a partir do 2-4 meses de vida e os

Anemia Falciforme cuidados mdicos abrangentes durante os primeiros anos de vida, reduziram a taxa de mortalidade para menos de 3%, estimulando, assim, a identificao precoce de lactentes com AF52,53. A maior mortalidade desta doena ocorre no primeiro ano de vida no qual, considerando a raridade dos sintomas durante os primeiros 4 meses devido persistncia de nveis elevados de Hb F at esse perodo, implica que os meses que se sucedem so um perodo de grande risco4. Recomenda-se a triagem universal de recm-nascidos de todas as etnias, sendo este tipo de triagem custo-efetivo em regies com prevalncia do gene da Hb S maior que 2,5%65. No Brasil Serjeant
66

relata que apenas os estados do Rio Grande do Sul e Minas Gerais possuem

triagem neonatal legalmente regulamentada e realizada, com exceo de algumas instituies em Salvador e na cidade de Campinas, em So Paulo. No caso do estado de Minas Gerais essa triagem foi instituda em maro de 1998. Com 25 meses de funcionamento o programa nesse estado triou 605.419 crianas com a deteco do trao falciforme em 3,2%, trao Hb C em 1,3% e 486 pacientes com AF, justificando, pela prevalncia, a triagem universal de Hb S nessa regio. No perodo fetal e neonatal, o predomnio de Hb F confunde a caracterizao das hemoglobinas do adulto presentes. As hemcias falciformes aparecem no esfregao de sangue perifrico com 3 meses de idade, e, por volta dos 4 meses, ocorre anemia hemoltica57. Os testes utilizados na triagem de recm nascidos devem distinguir Hb F, Hb S, Hb A e Hb C. Eletroforese em acetato de celulose no recomendada como teste inicial de triagem no perodo neonatal pois grandes quantidades da Hb F formam uma banda pesada na migrao, sobrepondo-se s bandas adjacentes de Hb A e Hb S. Por essa razo, a presena de pequenas quantidades de Hb A ou Hb S podem no ser identificadas, resultando em um diagnstico impreciso58. Em crianas com menos de trs meses de idade a eletroforese em gar citrato o mtodo de escolha como procedimento de triagem inicial pois Hb F, Hb A e Hb S separam-se distintamente, permitindo que pequenas quantidades dessas Hb sejam visualizadas facilmente58. Devido s limitaes em identificar pequenas quantidades de Hb esses mtodos tradicionais de eletroforese da Hb podem gerar resultados falso-negativos67. Como exemplo, devido a pequenas quantidades de Hb A e Hb S, o padres FAS e FSA (explicados mais frente) podem ser difceis de se diferenciar em um gel eletrofortico. Nesta determinada situao, um resultado falso-negativo pode ocorrer levando a um incorreto diagnstico do trao falciforme sendo feito em uma criana com o fentipo AF-talassemia + 67.

Anemia Falciforme Cromatografia lquida de alta performance (CLAP) pode detectar hemoglobinas anormais e diminudas (figura 7). Esse procedimento permite a identificao presuntiva dos fentipos da Hb em menos de 1 hora. Identifica com preciso Hb F, Hb A, Hb S, Hb C, Hb D e Hb E 68. No servio de triagem de AF do estado da Califrnia-EUA, esse mtodo utilizado como mtodo primrio de rastreamento, ao contrrio de outros estados dos EUA e de outros pases (como o Brasil) em que os testes primrios de rastreamento so baseados na focalizao isoeltrica e na eletroforese
8,64

. uma tcnica baseada nas diferenas de carga eltrica entre as

cadeias de Hb e apresenta, em relao s outras tcnicas, vantagens, incluindo convenincia, eficincia, rapidez (completamente automatizada) e alto nvel de sensibilidade e especificidade68 Em um estudo de reviso do sistema de triagem com CLAP na Califrnia no foram encontrados resultados falso-negativos na deteco de AF em mais de 2 milhes de testes de triagem 69.

Figura 7: CLAP - separao de uma mistura de hemoglobinas A, F, S e C. Hb F1 a Hb F acetilada.

Anemia Falciforme Em triagens de grande escala, como a triagem de sangue do cordo umbilical em neonatos, a focalizao isoeltrica tambm se mostrou ser um bom mtodo para a identificao das variantes da hemoglobina61. Os padres de hemoglobinas detectadas so anotados por conveno, por ordem descendente, de acordo com as suas quantidades. A AF em neonatos apresenta predominantemente Hb F com pequenas quantidades de Hb S e nenhuma Hb A (padro FS), que tambm observado na anemia AF-talassemia 0, AF-PHHF e AF-Hb D ou AF-Hb G (isto , Hb D e Hb G possuem a mesma mobilidade eletrofortica de HbS). Para o estabelecimento de diagnsticos difceis, pode-se recorrer a estudos familiares, testes baseados em DNA ou a uma nova anlise eletrofortica da hemoblobina aos 3 ou 4 meses de idade3. O carter falciforme e a AF-talassemia + apresentam Hb F, Hb A e Hb S. No primeiro, as quantidades de Hb A ultrapassam as de Hb F ( padro FAS). Na AF-talassemia +, as quantidades de Hb S ultrapassam as de Hb A (padro FSA). Quando no possvel distinguir os padres FAS e FSA em recm-nascidos, necessrio efetuar testes baseados em DNA ou repetir os testes da hemoglobina com 3 a 6 meses de idade3.

Diagnstico Pr-Natal: A eficcia limitada dos tratamentos atualmente disponveis para AF refora a importncia do diagnstico pr-natal. Se a triagem diagnstica feita primeiramente durante a gravidez, apenas a mulher testada. Se o resultado for negativo o parceiro no testado. Se ambos os parceiros so heterozigotos, so oferecidos o aconselhamento gentico e o diagnstico pr-natal70. importante que esse aconselhamento leve em conta as diferenas clnicas entre os vrios tipos de doena falciforme e a heterogeneidade dentro dos gentipos. Pode-se familiarizar o casal com os vrios aspectos da doena e deixar por conta deles a deciso de levar uma gravidez a termo63. O desenvolvimento de mtodos baseados no DNA levou ao uso do mtodo da reao em cadeia da polimerase (PCR) de amplificao de seqncias de DNA da -globina in vitro. O PCR permitiu testar

diminutas quantidades de DNA e estimulou o desenvolvimento de novos mtodos para detectar o gene falciforme3,71. O diagnstico pr-natal para a deteco de anormalidades da hemoglobina freqentemente realizado em clulas obtidas de bipsia das vilosidades corinicas (BVC) entre a 8a e 10a semanas de gravidez. A BVC pode ser realizada em um estgio mais precoce da gravidez que a amniocentese, contudo necessita para sua realizao de um profissional experiente alm de ocasionar um risco significativo de perda fetal pelo

Anemia Falciforme procedimento. A amniocentese pode ser apenas realizada mais tardiamente (entre 14a e 16a semanas de gravidez), e eleva os problemas emocionais de interrupo mais tardia da gravidez quando o feto afetado descoberto70. Ambas as tcnicas podem identificar o gentipo fetal em cerca de 48 horas, mas a inabilidade em predizer como ocorrer o curso clnico da criana priva a famlia de informao vital para a deciso de interromper a gestao. Como resultado 50 a 70% das famlias americanas continuam a gestao afetada pela AF, em contraste com as gestaes afetadas pela -talassemia, que so na sua maioria interrompidas devido ao seu previsvel curso clnico grave6. Muitas das -talassemias e mutaes Hb S podem ser diagnosticadas diretamente utilizando-se uma ou outra enzima de restrio que corta especificamente o stio DNA onde se encontra um padro de banda caracterstica no Southern blot (figura 8). A enzima de restrio MstII reconhece o stio da mutao falcmica, oferecendo um exame de diagnstico direto que distingue homozigotos, heterozigotos (portadores) e pessoas normais2.

Figura 8: O uso da enzima de restrio MstII para o diagnstico da anemia falciforme.

A visualizao das vrias delees do gene da -globina e delees da -talassemia tambm podem ser observadas usando a tcnica do Southern blot com probes radioativos das globinas72. Como substituto para a obteno de clulas fetais para o diagnstico gentico usando procedimentos invasivos como os descritos acima, Cheung et al
73

relatou um mtodo de deteco de desordens genticas

pontuais em um nico gene como por exemplo a AF. Essa tcnica consiste no enriquecimento de clulas fetais

Anemia Falciforme do sangue materno por seleo magntica dessas clulas, seguida de isolamento das clulas fetais puras por microdissecao. No estudo referido esse autor, em duas gestaes de risco elevado para anemia falciforme, conseguiu com sucesso identificar os gentipos fetais.

Diagnstico pr-implantao O uso de amplificao por reao em cadeia da polimerase (PCR) do gene da -globina para a identificao in vitro do gene mutante da Hb S, vem sendo difundido, principalmente em centros de pesquisa de fertilizao in vitro 71. Monk et al74 estabeleceu um controle de qualidade na deteco de alelos normais e mutantes da globina usando clulas individuais da mucosa oral. Uma amplificao eficiente do gene da -globina evidenciando o stio da mutao de Hb S foi obtido em 79% dos casos em clulas heterozigotas normais. Em 71% dos casos ambos alelos foram identificados com esse mtodo. Esse autor predisse que, com esse nvel de eficincia, um diagnstico clnico na pr-implantao em um estgio do embrio com 8 clulas (mrula), pode ser realizado de forma segura e confivel para um casal com risco de transmisso de AF para seus filhos. Xu et al 75 realizou diagnstico gentico pr-implantao (DGPI) para AF em sete embries produzidos por fertilizao in vitro de um casal em que ambos eram portadores do gene falciforme. O DGPI indicou que 4 embries eram normais, 2 embries eram portadores do gene falciforme e em 1 embrio o diagnstico no pode ser evidenciado. Foram implantados apenas os embries que o teste indicou como normais. Uma gravidez gemelar foi confirmada pela ultrassonografia e uma amniocentese subseqente mostrou que ambos os fetos eram normais, no sendo portadores da mutao para o gene falciforme. O casal teve gmeos saudveis com 39 semanas de gestao.

Anemia Falciforme

TRATAMENTO

Assistncia Mdica de Manuteno As visitas clnicas de rotina so importantes para pacientes com anemia falciforme, para se obterem dados clnicos e laboratoriais basais para comparao nos momentos de exacerbao clnica, relacionamento com os profissionais da rea de sade e fentipos dos eritrcitos e arquivos individualizados de banco de sangue O aconselhamento relativo a doena, gentica e problemas psicossociais deve ser efetuado de preferncia durante as visitas de rotina7. Administra-se cido flico, na dose de 1 mg por via oral ao dia. A avaliao retiniana iniciada na idade escolar e efetuada rotineiramente. As mulheres sexualmente ativas so submetidas a exames plvicos rotineiros. A retinopatia da anemia falciforme pode exigir terapia de fotocoagulao com laser. Os anticoncepcionais orais com baixas doses de estrgeno podem ser administrados com segurana76.

lceras de Perna As lceras de perna podem responder ao tratamento conservador como repouso no leito, elevao da regio afetada, compressas de sulfato de zinco ou podem ser resolvidas por debridamento cirrgico48. Em um estudo com 172 pacientes no foi demonstrada diferena significativa entre os diferentes mtodos usados na cura das lceras de perna47.

Infeces Devido a elevada taxa de mortalidade por bacteremia em crianas pequenas, a internao do paciente, a obteno de hemoculturas e culturas de LCR e a administrao de antibiticos por via parenteral constituem o tratamento padro para crianas com febre >38,5C. Entretanto, a recente demonstrao da eficcia da ceftriaxona permitiu o tratamento ambulatorial de todos os pacientes, exceo dos que apresentam toxemia, temperaturas > 40' C, ou dos que no esto recebendo penicilina profiltica77. O tratamento da meningite tambm deve fornecer cobertura contra S. pneumoniae e H. influenzae do tipo b, devendo ser mantido pelo menos por 2 semanas. A antibioticoterapia para a sndrome torcica aguda deve proporcionar cobertura contra S. pneumoniae, H. influenzae do tipo b, M. pneumoniae e C. pneumoniae. Recomenda-se a administrao de combinaes de cefuroxima e eritromicina56.

Anemia Falciforme Os resultados da vacinao antipneumoccica foram decepcionantes; todavia, a vacinao contra H. influenzae do tipo b, o uso profiltico de penicilina e a administrao do antibitico de amplo espectro e ao prolongada, ceftriaxona, tm tido impacto favorvel sobre a bacteremia em crianas. A penicilina profiltica, iniciada na lactncia, reduziu a incidncia de bacteremia por S. pneumoniae em 84% nos recm-nascidos, sendo o seu uso padronizado. As desvantagens desta abordagem incluem comprometimento da produo de anticorpos anti-S.pneumoniae, incerteza quanto segurana de prosseguir a profilaxia e desenvolvimento de microrganismos resistentes penicilina56. O diagnstico de osteomielite confirmado por hemocultura ou cultura do osso infectado, antes da administrado parenteral de antibiticos que fornecam cobertura contra Salmonella sp. e S. aureus. A antibioticoterapia individualizada com base nos resultados das culturas e do antibiograma, devendo ser mantida por um perodo de 2 a 6 semanas. Pode ser necessria drenagem cirrgica ou seqestrectomia35.

Priapismo A terapia inicia pela monitorizao da presso intercavernosa. Caso no haja nenhuma resposta a uma hidratao intravenosa de 12 horas e analgesia, recorre-se exsangineotransfuso parcial. Se ainda no houver nenhuma resoluo em 12 horas, efetua-se uma aspirao dos corpos com soluo salina e agentes adrenrgicos. Caso no se observe nenhuma resposta nas 12 horas seguintes procede-se criao cirrgica de uma fstula entre a glande e os corpos cavernosos, pela introduo de uma agulha de grande calibre atravs da glande. As recidivas podem ser prevenidas mediante administrao de dietilestilbestrol44.

Controle da Dor Os episdios dolorosos agudos constituem a causa mais comum que leva os pacientes com anemia falciforme a procurarem assistncia mdica. O mdico deve excluir outras causas alm da vaso-ocluso, manter uma hidratao tima atravs da administrao de lquidos por via oral ou intravenosa e prescrever analgsicos. Nem as transfuses de concentrados de hemcias nem a inalao de oxignio esto indicadas no tratamento do episdio doloroso agudo habitual, embora seja necessrio administrar O2 a pacientes com hipoxemia32. O tratamento timo de pacientes com dor efetuado no ambiente familiar, evitando-se o ambiente agitado da emergncia. A internao do paciente, a hidratao intravenosa e o uso de opiides so necessrios para o tratamento da dor intensa. Recomenda-se a morfina por via intravenosa para alvio imediato da dor, e a analgesia controlada pelo paciente constitui um excelente meio de controle subseqente da dor. Os pacientes

Anemia Falciforme com anemia falciforme metabolizam os opiides mais rapidamente que o normal, podendo resultar em uma resposta inadequada a doses convencionais de analgsicos78. As abordagens abrangentes para a experincia biopsicossocial da dor incluem sistemas de apoio psicossocial, anestsicos locais, anestsicos epidurais, combinaes de AINEs, opiides e antidepressivos. A sndrome de dor crnica falciforme rara; seu tratamento pode exigir abordagens semelhantes aquelas utilizadas no tratamento da dor do cncer terminal - morfina de ao prolongada e emplastros de fentanil56.

Neuropatias Os pacientes que apresentam sinais e sintomas de AVC so avaliados imediatamente atravs de tomografa computadorizada ou ressonncia magntica nuclear (RMN) para distinguir os AIT, a trombose cerebral e a hemorragia. Na hemorragia, efetua-se uma angiografia depois de exsangneo transfuso parcial, a fim de evitar complicaes associadas ao meio de contraste injetado. Na trombose, efetua-se imediatamente uma exsangneo transfuso parcial; administra-se uma transfuso direta crnica para manter os nveis de Hb S abaixo de 30%, a fim de evitar a ocorrncia de trombose recorrente e promover a resoluo das estenoses arteriais79. Na atualidade, a terapia transfusional o melhor mtodo preventivo das recidivas. As transfuses podem ser necessrias indefinidamente em pacientes com anormalidades persistentes de fluxo depois de 5 anos de transfuso, bem como em pacientes cujas anormalidades de fluxo sofrem recidiva pouco depois da suspenso da terapia4.

Quimioterapia Baseadas no entendimento da patognese molecular da doena falciforme, vrias abordagens teraputicas tm sido propostas. A primeira, seria a de se encontrar uma droga capaz de inibir a polimerizao de Hb S. Infelizmente nenhuma das drogas testadas at hoje, foi capaz de impedir a falcilizao dos eritrcitos com alta eficcia e mnima toxicidade15. Tem-se testado um grupo de agentes qumicos capazes de reduzir a concentrao da Hb S intracelular, j que ela est diretamente relacionada ao nvel de polimerizao. Um progresso considervel tem sido conseguido no sentido do desenvolvimento de drogas capazes de induzir hiponatremia, o que levaria a um edema eritrocitrio e conseqente diminuio da hemoglobina corpuscular. O clotrimazol, um anti-fngico, demonstrou inibir a perda de potssio e gua pelo eritrcito SS, com conseqente diminuio da concentrao da hemoglobina intracelular. O uso desta droga em um pequeno nmero de pacientes reduziu significativamente o

Anemia Falciforme nvel de clulas falcmicas irreversveis com aumento do potssio intracelular, acompanhado por um aumento da concentrao de hemoglobina e significativa diminuio da bilirrubina indireta, demonstrando melhora importante da hemlise. Apesar de efetivo, este tratamento requer monitorizao laboratorial meticulosa, alm de trazer altos riscos para o paciente15. Atualmente, tem-se estudado exaustivamente uma droga capaz de induzir a produo de hemoglobina fetal (Hb F), visto que evidncias bioqumicas demonstram ser ela um inibidor extremamente potente da polimerizao da desoxihemoglobina S, o que faz com que homozigotos que apresentam quantidades relativamente altas de Hb F apresentem menor sintomatologia clnica. A evidncia bioqumica de que a Hb F um potente inibidor da polimerizao da desoxihemoglobina S amplamente sustentada por observaes feitas em grupos amostrais de pacientes. Estudos com rabes bedunos da Arbia Saudita e algumas tribos da ndia central, demonstraram que os portadores de AF tm quantias relativamente altas de Hb F e manifestaes clnicas relativamente leves. O efeito inibitrio da Hb F se extende a pacientes de origem africana com AF. Em um estudo cooperativo da histria natural da AF, em pacientes nos Estados Unidos, a freqncia de crises dolorosas esto inversamente relacionadas com a concentrao de Hb F. Devido as evidncias clnicas e bioqumicas de que a Hb F inibe o afoiamento dos eritrcitos, drogas que aumentam a produo da Hb F esto sendo estudadas para beneficiar pacientes com AF. A primeira a ser testada, a 5-azacytidina, uma droga antineoplsica que inibe a manuteno da metilao do DNA, causa um expressivo aumento da Hb F em babunos80. Subseqentemente, a hidroxiuria, um citosttico utilizado no tratamento da policitemia vera e da leucemia mielide crnica, atualmente a droga mais amplamente pesquisada e utilizada em ensaios clnicos. Seu mecanismo de ao ainda no totalmente conhecido, mas provavelmente envolve uma alterao na proliferao de precursores eritrides com conseqente aumento da sntese de Hb F. A hidroxiuria atualmente a nica droga que tem seu uso difundido para a estimulao da produo da Hb F, de fcil administrao, com poucos efeitos txicos e com efeito mielossupressor que pode ser facilmente revertido. Seu potencial carcinognico e teratognico ainda no foi comprovado. Um ensaio clnico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado em um grupo de 299 pacientes, mostrou que esta droga reduz significativamente a freqncia e a gravidade das crises dolorosas, a incidncia da sndrome torcica aguda, e a necessidade de transfuso de sangue, bem como o nmero de internaes hospitalares por AF. Seus efeitos desconhecidos sobre a gravidez e a espermatognese tornam necessrio o uso de mtodos anticoncepcionais tanto para homens como para mulheres15, 81.

Anemia Falciforme O receio de se administrar uma droga antitumoral por longos perodos para tratamento de pacientes com doena gentica, est na possibilidade de induo tumoral. Esta dvida est acerca de um risco terico de que a hidroxiuria possa tranformar uma leucemia linfoctica crnica e desordens mieloproliferativas em leucemias agudas, embora elas mesmas j sejam condies pr-malignas. Em um estudo retrospectivo realizado nos Estados Unidos, evidncias de transformao maligna no foram vistas em 64 pacientes com policitemia secundria tratados com hidroxiuria82. Atualmente h um grande interesse em se identificar alternativas seguras para a induo da Hb F em pacientes com desordens congnitas no malignas. Embora estudos iniciais tenham sugerido que a eritropoetina recombinante humana capaz de estimular este tipo de hemoglobina, ensaios clnicos subseqentes utilizando-a isoladamente ou em conjunto com a hidroxiuria tenham apresentado resultados conflitantes, o que faz com que seu papel na terapia da anemia falciforme no esteja ainda estabelecido83, 84. A terapia combinada de hidroxiuria e outros agentes atuando sobre as concentraes de hemoglobina fetal podem promover, teoricamente, uma terapia mais eficaz, embora no se tenha nada comprovado84. A hidroxiuria no a cura para a AF, e atualmente deve ser oferecida somente para pacientes gravemente afetados, que devem ser totalmente informados sobre o tratamento, seus potenciais benefcios e possveis efeitos colaterais. Entretanto, para pacientes selecionados, o que de melhor se tem para oferecer em um futuro prximo, e isto pode transformar a vida dos pacientes que responderem bem ao tratamento81.

Transplante de Medula ssea O transplante de medula ssea (TMO) tem se mostrado como uma soluo curativa para os pacientes com anemia falciforme. Estudos piloto com este tratamento realizados em crianas falcmicas tm demonstrado, em amostras selecionadas, erradicao da doena com um ndice aceitvel de mortalidade e morbidade pstransplante7. Atualmente existem determinados critrios para a realizao dessa cirurgia. Muitos pesquisadores concordam que o transplante deva ser considerado somente em menores de 16 anos, que possuam doador HLA compatvel, e na presena de um ou mais critrios como: dficit neurolgico relacionado a doena, AVC ou hemorragia sub-aracnidea: dois ou mais episdios de sndrome torcica aguda; crises lgicas intensas e recorrentes. Por outro lado, o TMO deve ser contra-indicado em pacientes com disfuno intelectual, renal, ou

Anemia Falciforme pulmonar graves, cardiomiopatias, infeco por HIV e na presena de um doador com hemoglobinopatia importante85, 86. Apesar dos resultados iniciais serem bastante animadores, com ndice de cura em torno de 20%, o TMO ainda uma soluo bastante cara, e que necessita de estudos mais amplos e em populaes amostrais maiores, a fim de que seus riscos e benefcios sejam melhor avaliados56.

Terapia Transfusional Os pacientes com anemia falciforme apresentam necessidades de transfuso semelhantes as de outros pacientes - devido a capacidade de transporte de oxignio e a reposio do volume sangneo devido a crise aplsica ou seqestro esplnico e/ou heptico. Alm disso, apresentam indicaes prprias da doena como: proteo contra perigo iminente (p. ex., sndrome torcica aguda, septicemia, acidose metablica) e; melhora das propriedades reolgicas do sangue (p. ex., preveno de AVC recorrente, priapismo, provavelmente no properatrio). A crise dolorosa aguda habitual no constitui uma indicao para transfuso. As complicaes transfusionais incluem aloimunizao, sobrecarga de ferro e transmisso de doenas virais. Os anticorpos dirigidos contra os antgenos Rh (E,C), Kell (K), Duffy (Fya, Fyb)e Kidd (Jk) representam o maior problema na transfuso desses pacientes. A transfuso de sangue tipado, fenotipicamente compatvel ou racialmente tipado pode diminuir a taxa de aloimunizao, que atualmente de 30%76, 87. Com a maior sobrevida dos pacientes com anemia falciforme e a realizao de maior nmero de transfuses, a sobrecarga de ferro torna-se um problema mais grave. Recomenda-se a quelao com desferoxamina para pacientes com ferro corporal total elevado e nveis sricos de ferritina superiores a 2.000 g/ml. Esta terapia inconveniente, desconfortvel e de alto custo. A disponibilidade de agentes quelantes orais ir representar uma enorme vantagem para o tratamento desses pacientes88. A transmisso do HIV, do HBV e HCV, e do HTLV- 1 diminuiu com a melhora dos testes de triagem, e acredita-se que o uso de transfuses de concentrado de hemcias (pobres em leuccitos) venha a reduzir ainda mais este risco88. A transfuso pr-operatria na anemia falciforme ainda controversa. Em um estudo clnico comparando a transfuso simples para reduzir a Hb S para <60% com a exsangineotransfuso parcial agressiva para reduzir a Hb S para <30%, o grupo de controle no-transfundido e no-randomizado apresentou uma incidncia de sndrome torcica aguda perioperatria de 13%, que foi significativamente maior do que a dos grupos que receberam transfuso. necessrio efetuar um estudo randomizado para corroborar esses achados.

Anemia Falciforme A transfuso simples utilizada para restaurar a capacidade de transporte do oxignio ou o volume sangneo; as exsangineotransfuses parciais so reservadas para emergncias agudas; e os programas de transfuso crnica so utilizados para melhorar a viscosidade do sangue e reduzir a sobrecarga de ferro. Para adultos de tamanho mdio, cada unidade de hemcias ir aumentar o nvel de hemoglobina em cerca de 1 g/dl. Nos adultos, a exsagneo transfuso parcial efetuada atravs da flebotomia de 500 ml de sangue, infuso de 300 ml de soro fisiolgico, flebotomia de mais 500 ml e infuso de 4 a 5 unidades de concentrado de hemcias87.

Terapia Gnica Um oligonucleotdio quimrico (SC1) composto de DNA e resduos modificados de RNA em uma estrutura dupla, vem sendo estudado para a correo direta da mutao no alelo da hemoglobina beta-S. A seqncia interna complementar seqncia da hemoglobina beta-S. Alm disso, um oligonucleotdio quimrico de controle (SC2) foi desenvolvido da mesma maneira que o SC1, com exceo de uma base. A molcula quimrica introduzida no interior das clulas linfoblastides (clulas B) homozigotas para a mutao beta-S, e aps seis horas j havia um nvel detectvel de converso gnica do alelo mutante em seqncia normal. Para mensurar a eficincia da correo foi utilizada uma tcnica de reao de polimerase em cadeia baseada na anlise dos restriction fragment lenght polimorphisms (RFLPs). A eficiente e precisa converso direcionada por estas molculas quimricas pode conter a promessa de um mtodo teraputico para o tratamento de doenas genticas em um futuro prximo89,.

Anemia Falciforme CONCLUSO

Apesar de as alteraes genticas e dos mecanismos da biologia molecular da hemoglobina terem sido descobertos e elucidados h mais de 50 anos, essa doena continua com uma teraputica limitada, baseando-se principalmente no manejo preventivo e no tratamento de suas complicaes podendo-se fazer pouco para a cura efetiva dos pacientes. Atualmente vrios avanos tm surgido, principalmente nos campos do diagnstico (como o diagnstico pr-implantao de embries in vitro e programas efetivos de triagem neonatal e de populaes de alta prevalncia do gene da Hg S) e da teraputica ( como o TMO que tem mostrado resultados animadores, porm, sendo uma alternativa ainda muito discutida devido ao seu alto custo e grande seletividade e a terapia gnica que est despontando como a promessa de cura para o futuro). Todos esses crescentes avanos do conhecimento sobre essa patologia enchem a comunidade cientfica e a leiga de esperanas de que, num futuro no muito distante, ser possvel ao paciente com AF ter uma vida normal e livre da doena. Apesar de todas essas promessas tecnolgicas, ns mdicos no podemos esquecer, independente de nossa especialidade, de saber no s diagnosticar essa, que uma das doenas genticas mais prevalentes encontrada em nosso meio, como de tratar eficientemente os doentes de AF, de modo a permitir que tenham a melhor qualidade de vida possvel.

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