Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 17 No. 2 Mei - Agustus 2009 !1 - !!

Beda Ekspresi αvβ3 pada Endometrium setelah Pemberian Klomifen Sitrat, Kombinasi Klomifen Sitrat dan Metformin, atau Metformin Suatu Penelitian pada Rattus novergicus Strain Wistar sebagai Model Sindroma Ovarium Polikistik
"he #i$$eren%es o$ α&β' ()*ressions in (n+o,etriu, "reate+ -ith .lo,i*hene .itrate, .o,bination o$ .lo,i*hene .itrate an+ Met$or,in or Met$or,in Alone A /tu+0 on Rattus novergicus 1istar /train, a 2ol0%0sti% O&ar0 /0n+ro,e Mo+el
Imelda E Baktiana , Budi Santoso , Wid!iati" 1 #e*arte,en3/M4 Obstetri +an Ginekologi, 45 6NA7838/6 #r. /oeto,o /uraba0a 2 4akultas 5e+okteran 9e-an, 6ni&ersitas Airlangga, /uraba0a #BS$%#&$ The objective of this study was to evaluate the differences of αvβ3 expressions in endometrium of polycystic ovary syndrome model, which were treated with clomiphene citrate, or combination of clomiphene citrate and metformin, or metformin alone. Thirty five rats (Rattus nover icus !istar strain" of polycystic ovary syndrome model were divided in # roups. $ne roup was treated with placebo, % roups were treated with clomiphene citrate & m '%(( )! for % days and * days. Two roups were treated with combination of clomiphene citrate & m '%(( )! and metformin 3( m '%(( )!, for % and * days+ The other % roups were treated with metformin alone 3( m '%(( )! for % and , days. -n .elompo/ &, the αvβ3 inte rin expressions of rats in sub roup 0, were hi her than 0%, p 1 (.((2. 3o αvβ3 expressions of rats in sub roup 04 were hi her than 0%, p 1 (.((2. )ut if 0%, 0, and 04 sub roups were compared there were differences of αvβ3 expressions which statistically si nificant to each sub roups, p 1 (.(&(. -nte rin αvβ3 expressions between % sub roups with same treatment, from % roups, were also compared. There were differences of inte rin expressions between 0% and 03 which statistically si nificant, p 1 (.((2, between 03 and 0, the differences also statistically si nificant, p 1 (.(&4+ and so the differences between 04 and 0#, p 1 (.((2. The conclusion is clomiphene citrate has estro enic effect that could suppress epithelial luminal of inte rin expressions, specifically on the hyperandro enic endometrium. )ut after the treatment with metformin or combination of clomiphene citrate and metformin there were improvemet of hyperandro enic environment and stimulatin ovulation, uterus receptivity ettin normal so αvβ3 would be expressed. The lon er the treatment, inte rin expressions was more increased in the same treatment roup. Keywords: αvβ3, inte rin, expressions, endometrium, uterus receptivity, clomiphene citrate and metformin Correspondence: -melda 5 )a/tiana,, 6epartemen'378 $bstetri dan 9ine/olo i 8. :;<-R'R3: 6r. 3oetomo 3urabaya PE'(#)*+*#' Anovulasi kronik pada sindroma ovarium polikistik (SOPK) menyebabkan penurunan angka konsepsi. Jika terjadi ke amilan seringkali berak ir dengan abortus pada trimester satu! atau terjadi diabetes gestasional pada ke amilan lanjut. Angka kejadian abortus pada penderita SOPK memang tidak diketa ui dengan pasti! tetapi diketa ui terjadi gangguan pada mor"ologi endometrium penderita SOPK yang mempengaru i ekspresi integrin pada saat jendela implantasi terbuka. #angguan ekspresi integrin! sala satunya αvβ$! menyebabkan kegagalan proses implantasi embrio dan terjadila abortus. Klomi"en sitrat yang tela banyak dipakai sebagai terapi pili an pertama untuk kasus anovulasi seperti SOPK! ternyata juga menyebabkan angka rata%rata abortus pada penderita SOPK sekitar &'(! diatas angka rata%rata populasi )anita yang ovulasi normal dan amil spontan. Kejadian abortus bukan anya disebabkan penyebab intrinsik akibat SOPK! tetapi juga disebabkan tingginya kejadian obesitas pada penderita SOPK! dan e"ek antiestrogenik klomi"en sitrat pada reseptor estrogen di endometrium disertai penekanan pembentukan pinopod! juga "akta ba )a klomi"en sitrat mema*u pelepasan +S, sekaligus -,! yang berpengaru buruk pada kelangsungan ke amilan. Angka kejadian abortus ini dapat ditekan dengan memberikan met"ormin sebelum amil dan menurunkan berat badan.. /nsensitivitas insulin menyebabkan iperinsulinemia se ingga menyebabkan peningkatan sekresi androgen di ovarium! disertai perkembangan "olikel yang abnormal!

!1

:aktiana +kk. :e+a (ks*resi α&β' *a+a (n+o,etriu, setelah 2e,berian 5lo,i$en /itrat

se ingga terjadi gangguan "ungsi ovarium dan menstruasi.& ,iperinsulinemia juga menyebabkan penurunan S,0# (dan juga meng ambat /#+0P%/) se ingga kadar ormon androgen dan estrogen bebas dalam dara juga meningkat (terjadi peningkatan bioavailabilitas ormon) dan terjadila keadaan iperandrogen.$ Keadaan iperandrogen ini dapat mempengaru i endometrium! dimana terjadi peningkatan reseptor androgen! dan reseptor progesteron yang persisten di epitel lumen dan kelenjar di endometrium pada saat implantasi se ingga meng ambat ekspresi integrin αvβ$. /ntegrin αvβ$ adala penanda biologis untuk menentukan reseptivitas uterus pada periode pra implantasi. 1enda nya ekspresi integrin αvβ$ pada endometrium akan menurunkan reseptivitas uterus pada saat implantasi.2!' ,anya sepertiga endometrium penderita SOPK yang normal ekspresi integrin dan istologi endometriumnya.2 3erganggunya reseptivitas uterus akan menyebabkan gangguan pada proses implantasi se ingga meningkatkan angka abortus. Se ingga tingginya angka abortus pada SOPK selain disebabkan ole kualitas oosit yang jelek juga disebabkan gangguan reseptivitas uterus. 3ela banyak penelitian mengenai penggunaan klomi"en sitrat sebagai obat tunggal! maupun kombinasi dengan met"ormin untuk penanganan SOPK. 0erbagai penelitian tersebut umumnya ditujukan untuk mengatasi anovulasi kronik yang terjadi pada SOPK! yaitu untuk menginduksi ovulasi pada pasien in"ertilitas atau sub"ertilitas. Sedangkan penelitian mengenai pemberian terapi klomi"en sitrat! atau kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin atau met"ormin dan pengaru nya ter adap reseptivitas uterus belum perna dilakukan. Penelitian ini dilakukan untuk menilai ekspresi integrin αvβ$ di endometrium sebagai petanda reseptivitas uterus! setela pemberian klomi"en sitrat! atau kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin! atau dengan met"ormin. B#)#' (#' ME$O(E 4esain penelitian ini adala eksperimental a*ak tersamar dengan menggunakan tikus Rattus nover icus strain 5istar sebagai model kasus SOPK untuk menggantikan manusia. Rattus nover icus strain 5istar dijadikan model SOPK dengan pemberian terapi testosteron propionat selama .2 ari. Keadaan SOPK dibuktikan dengan pemeriksaan apusan vagina dan gambaran ovarium yang polikistik. (Santoso 0! belum dipublikasikan). -angka kedua adala memberikan terapi klomi"en sitrat! kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin! atau met"ormin saja pada Rattus nover icus strain 5istar yang mengalami SOPK tersebut! kemudian menilai ekspresi integrin αvβ$ pada endometrium dengan penge*atan imuno istokimia.

Penelitian untuk pemberian obat dilakukan di laboratorium e)an *oba +akultas Kedokteran ,e)an 6niversitas Airlangga Surabaya dan pembuatan preparat imuno istokimia dikerjakan di laboratorium Patologi Anatomi +akultas Kedokteran ,e)an 6niversitas Airlangga! pada bulan September &7789Januari &77:. Rattus nover icus strain 5istar yang dipili adala betina yang se at! dara! berumur $92 bulan! dengan berat &779&'7 gram. Sedangkan besar sampel yang dibutu kan adala $' ekor tikus yang dibagi menjadi 8 kelompok perlakuan. Obat diberikan pada tikus dengan *ara menyonde menggunakan alat sonde k usus (klomi"en sitrat . mg;&77 g; ari dalam larutan a<ua . ml serta met"ormin $7 mg;&77 g; ari dalam larutan a<ua sebanyak . ml). =kspresi integrin αvβ$ dinilai dari luas daera ekspresi yang mengandung sel yang beruba )arna dan di itung pada ' lapang pandang! dengan nilai setiap lapang pandang adala nilai 7 apabila tidak ada ekspresi! . apabila ekspresi ≤ &'( luas lapang pandang! & apabila ekspresi &'9'7( luas lapang pandang! $ apabila ekspresi ≤ '798'( luas lapang pandang dan 2 apabila ekspresi ≥ 8'( luas lapang pandang. Penilaian ekspresi integrin dilakukan ole & orang a li patologi veteriner se*ara bersama%sama! untuk menentukan luas daera ekspresi per lapang pandang. Peng itungan ekspresi integrin αvβ$ per sel tidak dilakukan! karena untuk melakukan pemeriksaan ini dibutu kan )aktu yang lama! sementara penelitian ini dibatasi ole )aktu. Analisis statistik yang digunakan untuk mengeta ui perbedaan ekspresi integrin αvβ$ pada setiap kelompok terapi (variabel independen) dianalisis dengan uji non parametrik .rus/al=!allis. Jika ditemukan asil yang signi"ikan maka dilanjutkan dengan uji ran/ & sampel 7ann=!hitney : untuk menguji ekualitas dua kelompok terapi. Statistik dikerjakan dengan menggunakan program SPSS. )#SI+ (#' PEMB#)#S#' ,e)an *oba yang diteliti dibagi dalam 8 kelompok terapi! yaitu P. yang mendapat plasebo! P& tikus yang mendapatkan terapi klomi"en sitrat (KS) selama & ari! P$ tikus yang mendapatkan terapi KS selama 2 ari! P2 tikus yang mendapatkan terapi kombinasi KS selama & ari dan met"ormin (>) selama ' ari! sedangkan P' adala tikus yang mendapatkan terapi KS selama 2 ari dan > selama .7 ari! serta P? dan P8 adala tikus yang mendapatkan terapi > masing%masing selama ' ari dan .7 ari. Kelompok P&! P2! dan P? selanjutnya dikelompokkan dalam Kelompok .. Kelompok & terdiri dari kelompok P$! P'! dan P?. 4ari kelompok .! didapatkan beda rerata ekspresi integrin αvβ$ masing% masing tikus pada kelompok P2 lebi tinggi dari kelompok P& dengan perbedaan yang bermakna! p @ (,((2 (3abel .).

!2

Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 17 No. 2 Mei - Agustus 2009 !1 - !!

3abel .. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing% masing tikus pada kelompok P& dan P2
P& P2 n ' ' Σ .'!'7 $A!'7 1erata $!.7 8!A7 p 7!77:

Perbedaan rerata ekspresi integrin αvβ$ pada Kelompok & yaitu antara kelompok terapi P$! P' dan P8 tidak bermakna! p @ (,3*>. 0ila kelompok P. dibandingkan dengan kelompok terapi P$! P'! dan P8! mempunyai perbedaan rerata ekspresi integrin αvβ$ yang bermakna untuk masing%masing kelompok! p @ (,((#.
Ekspresi integrin avB3 pada kelompok P1, P3, P5 dan P
.2.$7 .7.87

Sedangkan rerata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus pada kelompok P? lebi tinggi dari kelompok P& dengan perbedaan yang bermakna! p @ (,((2 (3abel &). 3abel &. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus pada kelompok P& dan P? n Σ 1erata p P& ' .'!77 $!77 7!77: P? ' 27!77 :!77 1erata ekspresi integrin αvβ$ pada masing%masing tikus pada kelompok P2 sedikit lebi tinggi dari kelompok P?! p @ (,*,2. Pada Kelompok &! rerata ekspresi integrin αvβ$ masing% masing tikus pada kelompok P' dan P$ adala sama! p @ &,(((. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus pada kelompok P' sedikit lebi tinggi dari kelompok P8! p @ (,%%%. Sebaliknya rerata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus pada kelompok P8 sedikit lebi renda dari kelompok P$! p @ (,3&(. 0ila kelompok terapi P&! P2 dan P? dibandingkan maka terdapat perbedaan rerata ekspresi integrin αvβ$ yang bermakna untuk masing%masing kelompok! p @ (,(&(. 3abel $. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus pada kelompok P&! P2! dan P?
=kspresi /ntegrin αvβ$ Kelompok 3erapi P& P2 P? B& A!&8 p (,(&(
Kadar Integrin avB3

.? .2 .& .7 : ? 2 & 7 P. $.77

.2.77

P$

P'

P8

Kelompok Terapi

#ambar &. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus kelompok P.! P$ ! P'! dan P8. =kspresi integrin αvβ$ pada dua kelompok dengan jenis terapi yang sama dari kelompok yang berbeda juga dibandingkan. 4idapatkan beda ekspresi integrin antara kelompok P& dan P$ bermakna! p @ (,((2! kelompok P$ dan P2 beda ekspresi integrinnya bermakna! p @ (,(&4C demikian juga beda ekspresi kelompok P? dan P8 bermakna! p @ (,((2. 3abel 2. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus pada kelompok P& dan P$ n Σ 1erata p P& ' .'!77 $!77 7!77: P$ ' 27!77 :!77 3abel '. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus pada kelompok P2 dan P' n Σ 1erata p P2 ' .?!'7 $!$7 7!7.? P' ' $:!'7 8!87 3abel ?. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus pada kelompok P? dan P8 n Σ 1erata p P? ' .'!77 $!77 7!77: P8 ' 27!77 :!77 Apabila seluru kelompok terapi dibandingkan maka terdapat rerata beda ekspresi integrin yang juga bermakna! p @ (,(((. Kelompok . yang mendapatkan terapi kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin (P2) mengekspresikan integrin αvβ$ lebi tinggi dari P&. ,al ini sesuai dengan sub ipotesis pertama yang menyatakan ba )a ekspresi integrin αvβ$ pada kelompok yang mendapat terapi

1erata

$!.7

..!77

A!A7

0ila P. dibandingkan dengan kelompok P&! P2! dan P? (Kelompok .)! mempunyai perbedaan rerata ekspresi integrin αvβ$ yang bermakna untuk masing%masing kelompok! p @ (,((% (#ambar .).
Ekspresi integrin avB3 pada kelompok P1, P2, P4, P6
.?.77 .? .2.A7

Kadar Integrin avB3

.2 .& .7 : ? 2 & 7 P. P& P2 P? ?.$7 2.:7

Kelompok Terapi

#ambar .. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus kelompok P.! P& ! P2! dan P?

!'

:aktiana +kk. :e+a (ks*resi α&β' *a+a (n+o,etriu, setelah 2e,berian 5lo,i$en /itrat

kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin lebi tinggi dibandingkan pemberian klomi"en sitrat saja. =kspresi integrin αvβ$ pada P2 ampir sama dengan P?. ,asil ini tidak membuktikan sub ipotesis kedua yang menyatakan ba )a ekspresi integrin αvβ$ pada kelompok yang mendapatkan terapi kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin lebi tinggi dibandingkan met"ormin saja. Sebaliknya ekspresi integrin αvβ$ pada P? lebi tinggi dari P&. ,asil ini membuktikan sub ipotesis ketiga yang menyatakan ba )a ekspresi integrin αvβ$ pada kelompok yang mendapatkan terapi met"ormin lebi tinggi dibandingkan klomi"en sitrat. Pada Kelompok &! tidak didapatkan beda ekspresi αvβ$ yang bermakna pada endometrium tikus P' dibandingkan P$! antara P' dengan P8! serta antara P8 dengan P$.
Ekspresi integrin avB3 pada sel!r!" kelompok terapi
$7 &:.A7 &:.A7 &'.87

antara embrio yang dengan endometrium. /ntegrin αvβ$ diekspresikan pada endotel vaskulerC Penge*atan yang positi" sebagai kontrol adanya ekspresi. =kspresi integrin juga terdapat di epitel permukaan lumen endometrium dan sel stroma. αvβ$ mulai diekspresikan pada epitel permukaan lumen endometrium antara ari ke .A9&7 siklus! se ingga jendela implantasi terbuka. ?!8 /ntegrin αvβ$ diekspresikan kuat pada stroma endometrium )anita "ertil pada ari ke%: ("ase proli"erasi) dan ke%.8 (a)al "ase sekresi)! sedangkan pada epitel lumen dan kelenjar anya ada sedikit atau tidak ada sama sekali. Peningkatan sekresi pada epitel lumen dan kelenjar selama "ase tenga %sekresi ( ari ke%&7)! dan semakin meningkat sampai ari ke%&'. =kspresi integrin αvβ$ berkaitan erat dengan maturasi mor"ologi kelenjar endometrium. =ndometrium yang pertumbu an kelenjarnya sempurna mengekspresikan integrin αvβ$ dengan kadar yang tinggi. 3ingginya ekspresi reseptor androgen pada endometrium penderita SOPK! sering disertai dengan tidak diekspresikannya integrin αvβ$. Androgen juga meningkatkan ekspresi reseptor androgen di endometrium! bere"ek sinergis dengan estrogen dalam pengaturan reseptor masing% masing. Peningkatan reseptor androgen berpengaru ter adap endometrium! dimana terjadi penekanan ekspresi αvβ$. Penurunan ekspresi integrin αvβ$ anyala satu dari sekian banyak gangguan ekspresi protein epitel di endometrium. #angguan ekspresi integrin αvβ$ yang terjadi pada penderita SOPK adala de"ek tipe //! yaitu renda nya ekspresi integrin αvβ$ pada endometrium se"ase (D & ari "ase tenga %sekresi). ,anya sepertiga endometrium penderita SOPK yang normal ekspresi integrin dan istologi endometriumnya. 2 Stroma dan epitel endometrium juga mengekspresikan S,0#! baik pada endometrium normal maupun SOPK. =kspresi S,0# lebi renda pada stroma endometrium pasien SOPK (p E 7!7')! tetapi ekspresinya sama pada epitel endometrium pasien SOPK dan )anita normal. Selain itu ekspresi S,0# lebi renda pada pasien SOPK dengan resistensi insulin. 1enda nya ekspresi S,0# ini dapat menyebabkan lingkungan steroid yang abnormal yaitu tingginya bioavailabilitas estrogen dan atau androgen pada stroma endometrium se ingga ak irnya menekan ekspresi αvβ$.: Klomi"en sitrat meningkatkan angka abortus spontan! berpengaru negati" pada pertumbu an oosit dan embrio!A!.7 serta mengganggu mor"ologi endometrium! lendir serviks dan aliran dara uterus...!.& Pengaru klomi"en sitrat pada pasien "ertil menyebabkan keterlambatan maturasi endometrium "ase sekresi! reseptor progesteron di epitel yang persisten! dan penurunan ekspresi integrin β$ pada sel endometrium tidak se"ase (D $ ari "ase tenga %sekresi)! .$!.2 namun anya terbatas pada sel epitel endometrium..' Klomi"en sitrat merupakan obat nonsteroid yang e"ekti" untuk induksi ovulasi! dan mempunyai e"ek

Kadar Integrin avB3

&' &7 .' .7 ' 7 2.:7 ?.$7 .?.27 .'.77

P.

P&

P$

P2

P'

P?

P8

Kelompok Terapi

#ambar $. 1erata ekspresi integrin αvβ$ masing%masing tikus kelompok P.! P& ! P2! dan P?. Kelompok . yang mendapatkan terapi klomi"en sitrat saja! kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin! atau met"ormin saja memiliki perbedaan ekspresi αvβ$ yang bermakna. 0ila dibandingkan dengan kelompok tikus yang mendapatkan plasebo saja! ekspresi integrin αvβ$% nya lebi tinggi. Sedangkan tikus pada Kelompok & yang mendapatkan terapi klomi"en sitrat! kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin! serta met"ormin saja mempunyai ekspresi αvβ$ yang ampir sama. 3etapi bila dibandingkan dengan kelompok tikus yang mendapatkan plasebo saja maka ekspresi integrin pada ketiga kelompok tersebut lebi tinggi. Perbedaan yang bermakna juga didapatkan pada kelompok dengan jenis terapi yang sama antara kedua kelompok! yaitu kelompok klomi"en sitrat pada Kelompok . dan Kelompok &! kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin pada Kelompok . dan Kelompok &! serta met"ormin pada Kelompok . dan Kelompok &. 4emikian juga bila kelompok terapi klomi"en sitrat! kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin! serta met"ormin pada Kelompok . dan Kelompok & dibandingkan! terdapat beda ekspresi integrin αvβ$ yang bermakna. Juga terdapat perbedaan rerata ekspresi integrin yang bermakna pada seluru kelompok terapi (P. ingga P8). Pada tikus yang anya mendapatkan terapi plasebo juga terdapat ekspresi integrin αvβ$. /mplantasi merupakan proses interaksi yang kompleks

!;

Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 17 No. 2 Mei - Agustus 2009 !1 - !!

agonis;antagonis estrogen..? ="ek antiestrogenik menurunkan ketebalan endometrium! tetapi tidak mempengaru i ekspresi integrin spesi"ik tertentu pada endometrium se"ase (D & ari "ase tenga %sekresi). Produksi =& dan progesteron dari pertumbu an "olikel menyeimbangkan e"ek antiestrogenik klomi"en sitrat! se ingga tidak ada peruba an yang signi"ikan dari molekul integrin seperti αv! β.! dan α$. .8 =kspresi integrin αvβ$ pada endometrium tikus yang mendapatkan klomi"en sitrat lebi renda daripada yang mendapatkan letroFole dan GaHl "isiologis (p E 7!7.)..: 0agaimana met"ormin mempengaru i endometrium se ingga dapat mengekspresikan integrin αvβ$! diasumsikan dengan menurunkan resistensi insulin se ingga kadar androstenedion dan testosteron di sel teka "olikel menurun dan terjadila ovulasi. -alu progesteron yang di asilkan akan menyebabkan endometrium masuk "ase sekresi dan diekspresikannya integrin αvβ$ untuk persiapan implantasi. >et"ormin memperbaiki kondisi iperandrogen dan gangguan sekresi gonadotropin pada pasien SOPK! dan sekaligus memuli kan siklus aid..A >et"ormin se*ara signi"ikan menurunkan ekspresi testosteron di sel granulosa dan sel teka ovarium tikus model SOPK (7!A?8 D 7!2:AC p E 7!77') dibandingkan kelompok kontrol.&7 3etapi penelitian multisenter di 0elanda (ter adap &&: pasien SOPK) menyimpulkan ba )a met"ormin bukanla terapi kombinasi yang e"ekti" untuk induksi ovulasi pada kasus SOPK! dimana tidak ada perbedaan bermakna angka ovulasi pada terapi klomi"en sitrat dan met"ormin! atau klomi"en sitrat dan plasebo! berturut%turut ?2( dan 8&( (p I 7!7')..A!&. Suatu penelitian meta%analisis memperli atkan al sebaliknya! ba )a met"ormin e"ekti" untuk menginduksi ovulasi pada )anita dengan sindroma ovarium polikistik. ,asil terapi met"ormin dibanding plasebo dengan rasio ganjil $!::! sedangkan kombinasi met"ormin dan klomi"en sitrat dibanding klomi"en sitrat dengan rasio ganjil 2!2.. >et"ormin memperbaiki siklus menstruasi dan meningkatkan ovulasi! baik langsung maupun kombinasi dengan klomi"en sitrat.&&!&$ Penelitian berdasarkan data dasar >edline memperli atkan pada Kelompok . (2 penelitian prospekti" a*ak terkontrol) yang mendapatkan kombinasi met"ormin dengan klomi"en sitrat memberikan asil signi"ikan (p E 7!777?) dibanding kombinasi dengan plasebo. Kelompok & (& penelitian a*ak prospekti" tidak tersamar) yang mendapatkan kombinasi klomi"en sitrat dengan met"ormin juga memberi perbaikan signi"ikan (p E 7!7777.). 0ila kedua kelompok tersebut digabungkan memberikan asil keseluru an p E 7!7777..&2 Penelitian ini memperli atkan adanya ekspresi integrin pada epitel permukaan lumen endometrium! sel stroma! dan pembulu dara . =kspresi αvβ$ pada setiap kelompok terapi berbeda! dapat dili at dengan intensitas )arna yang berbeda dan jumla sel yang mengekspresikannya. =kspresi αvβ$ pada Kelompok .! yaitu kelompok kombinasi klomi"en sitrat dengan

met"ormin lebi tinggi dari kelompok klomi"en sitrat saja! dan sedikit lebi tinggi daripada kelompok met"ormin saja. Kelompok yang mendapatkan terapi met"ormin lebi tinggi dari kelompok klomi"en sitrat. Kemungkinan e"ek antiestrogenik klomi"en sitrat menyebabkan penekanan ter adap ekspresi αvβ$ dan lebi berpengaru pada e)an dengan siklus estrus pendek seperti tikus.&' Sedangkan met"ormin selain menginduksi ovulasi tanpa menekan αvβ$! juga meningkatkan ekspresi S,0# di epitel dan stroma se ingga menurunkan kadar androgen di endometrium dan memperbaiki ekspresi αvβ$. Pada Kelompok & terdapat perbedaan! ekspresi αvβ$ pada kelompok kombinasi klomi"en sitrat dengan met"ormin sama dengan kelompok klomi"en sitrat saja! tetapi sedikit lebi tinggi daripada kelompok met"ormin saja. Sebaliknya ekspresi αvβ$ pada kelompok met"ormin saja sedikit lebi renda dari kelompok klomi"en sitrat saja. Perbedaan asil dengan Kelompok . mungkin disebabkan perbedaan lamanya terapi! se ingga diperkirakan ovarium suda mengalami ovulasi dan lingkungan milieu di endometrium suda lepas dari pengaru testosteron. Pengaru klomi"en sitrat yang antiestrogenik diimbangi ole met"ormin yang meningkatkan S,0# di endometrium! memperbaiki keadaan iperandrogen! dan ak irnya memi*u ovulasi. Ovulasi yang diikuti dengan produksi progesteron akan memperbaiki kondisi di endometrium termasuk ekspresi integrin yang berperan saat implantasi. ="ek Fuklomi"en yang bersi"at estrogenik dapat berta an dalam )aktu lebi lama (berakumulasi dalam tubu )! se ingga lebi e"ekti" menginduksi ovulasi pada siklus berikutnya. &'%&8 3etapi pada penelitian ini tidak dilakukan pemeriksaan apusan vagina untuk menentukan apaka suda terjadi ovulasi setela pemberian terapi! se ingga tidak dapat ditentukan apaka ekspresi integrin αvβ$ disebabkan karena tela terjadi ovulasi atau karena keadaan iperandrogen di endometrium tela kembali normal. Juga mungkin perlu dilakukan pemeriksaan kadar ormon androgen untuk mengeta ui apaka tikus suda kembali normal atau tidak. Se ingga untuk keseragaman! ditentukan )aktu saat tikus dikorbankan adala dalam &2 jam setela pemberian terapi terak ir. KESIMP*+#' ="ek antiestrogenik klomi"en sitrat dapat menekan ekspresi integrin di epitel lumen! terlebi pada endometrium yang berada di ba)a pengaru androgen. 3etapi dengan pemberian terapi met"ormin atau kombinasi dengan met"ormin memungkinkan terjadinya perbaikan ter adap lingkungan iperandrogen serta menginduksi ovulasi! se ingga reseptivitas uterus kembali normal yang ditandai dengan ekspresi αvβ$. -amanya pemberian terapi juga mempengaru i ekspresi integrin! yang ditunjukkan dengan meningkatnya ekspresi integrin αvβ$ pada kelompok terapi sejenis

!<

:aktiana +kk. :e+a (ks*resi α&β' *a+a (n+o,etriu, setelah 2e,berian 5lo,i$en /itrat

yang mendapatkan terapi lebi lama. 0erdasarkan asil penelitian ini! terapi kombinasi klomi"en sitrat dan met"ormin dapat digunakan sebagai terapi kombinasi untuk memperbaiki reseptivitas uterus pada kasus SOPK. 3etapi masi diperlukan penelitian lebi lanjut dengan menilai parameter lain seperti kadar ormon sebelum dan setela terapi! serta angka ke amilan dan kela iran. (#,$#% P*S$#K#
.. ,omburg 1. Pregnan*y *ompli*ations in PHOS. 0 Pra*t 1esear* Hlin =ndo*rinol >etab. &77?C &7(&)J&:.9A&. &. 4unai" A. /nsulin resistan*e and t e poly*ysti* ovary syndromeJ me* anism and impli*ations "or pat ogenesis. =ndo*r 1ev. .AA8C .:(?)J8829:77. $. Spero"" -! +ritF >A (ed). Anovulation and t e poly*ysti* ovary. /nJ Hlini*al gyne*ologi* endo*rinology and in"ertility. 8t ed. P iladelp iaJ -ippin*ott 5illiams K 5ilkinsC &77'. p.2?'9A:. 2. Apparao K0H! -ovely -P! #ui L! -ininger 1A! -essey 0A. =levated endometrial androgen re*eptor eMpression in )omen )it poly*ysti* ovary syndrome. 0iol 1eprod. &77&C ??J&A89$72. '. -ee KL! 4e>ayo +J. Animal models o" implantation. 1eprod. &772C .&:J?8A9A'. ?. /llera >J! Hullinan =! #ui L! Luan -! 0eyler SA! -essey 0A. 0lo*kade o" t e αvβ$ integrin adversely a""e*ts implantation in t e mouse. 0iol 1eprod. &777C ?&J.&:'9A7. 8. Hreus >! Ordi J! +abregues +! Hasamitjana 1! Harmona +! Hardesa A! et al. 3 e e""e*t o" di""erent ormone t erapies on integrin eMpression and pinopode "ormation in t e uman endometriumJ a *ontrolled study. ,um 1eprod. &77$C .:J?:$9A$. :. >ali<ueo >! 0a*allao K! NueFada S! Hlementi >! #abler +! Jo nson >H! et al. SeM ormone%binding globulin eMpression in t e endometria o" )omen )it poly*ysti* ovary syndrome. +ertil Steril. &778C :8(&)J$&.9:. A. 0on o"" AJ! Gaet er O#J! Jo annisson =. =""e*ts o" *lomip ene stimulation on endometrial stru*ture in in"ertile )omen. ,um 1eprod. .AA?C ..J:229A. .7.Leko 31! Gi*osia S>! >aroulis #0! 0ardo)ill 5A! 4a)ood >L. ,istology o" mid%luteal *orpus luteum and endometrium "rom *lomip ene *itrate%indu*ed *y*les. +ertil Steril. .AA&C '8J&:9$&. ...-ondon SG! Loung 4! Haldito #! >ail es J0. Hlomip ene *itrate%indu*ed pertubations during meioti* maturation and *ytogeneti* abnormalities in mouse oo*ytes in vivo and in vitro. +ertil Steril. &777C 8$J?&79?. .&.Oktay K! 0erko)itF P! 0erkus >! S* enken 1S! 0rFyski 1#. 3 e rein*arnation o" an old <uestion *lomid e""e*t on oo*yte and embryoO +ertil Steril. &777C 82J2&&. .$.#onFPleF 11! Palomino A! 0ori* A! Qega >! 4evoto -. A <uantitative evaluation o" α.! α2! αv and β$ endometrial integrins o" "ertile and uneMplained in"ertile )omen during t e menstrual *y*leJ a "lo) *ytometri* appraisal. ,um 1eprod. .AAAC l.2(.7)J&2:'9A&. .2.Palomino 5A! +uentes A! #onFPleF 11! #abler +! 0ori*

>A! Qega >! et al. 4i""erential eMpression o" endometrial integrins and progesterone re*eptor during t e )indo) o" implantation in normo%ovulatory )omen treated )it *lomip ene *itrate. +ertil Steril. &77'C :$J':89A$. .'.#onFPleF 11! Palomino A! Qantman 4! #abler + ! 4evoto -. Abnormal pattern o" integrin eMpression at t e implantation )indo) in endometrium "rom "ertile )omen treated )it *lomip ene *itrate and users o" intrauterine devi*e. =arly Pregnan*y. &77.C 'J.$&92$. .?.0iljan >>! >a utte G#! 3ulandi 3! -in 3S. Prospe*tive randomiFed double%blind trial o" t e *orrelation bet)een time o" administration and antiestrogeni* e""e*ts o" *lomip ene *itrate on reprodu*tive end organs. +ertil Steril. .AAAC 8.J?$$9:. .8.-a*in H! Qatansever S! Kus*u GK! Koyun*u +! OFbilgin K! Heylan =. Hlomip ene *itrate does not a""e*t t e se*retion o" α$! αQ and β. integrin mole*ules during t e implantation )indo) in patients )it uneMplained in"ertility. ,um 1eprod. &77.C .?(..)J&$7'9A. .:.0ao S,! S eng S-! Peng L+! -in N4. =""e*ts o" letroFole and *lomip ene *itrate on t e eMpression o" ,OBA.7 and integrin αvβ$ in uterine epit elium o" rats. +ertil Steril. &77:C Rarti*le in pressS. .A.0alen A. Strategies "or ovulation indu*tion in t e management o" anovulatory poly*ysti* ovary syndrome. /nJ AFFiF 1 (ed). 3 e poly*ysti* ovary syndrome. Hurrent *on*epts on pat ogenesis and *lini*al *are. Ge) LorkJ Springer%S*ien*eC &778. p.AA9..?. &7.>isugi 3! OFaki K! 0eltagy K=! 3okuyama O! ,onda K! /s iko O. /nsulin%lo)ering agents in ibit synt esis o" testosterone in ovaries o" 4,=A%indu*ed PHOS rats. #yne*ol Obstet /nvest. &77?C ?.J&7:9&'. &..>oll =! 0ossuyt P>>! Korevaar JH! -ambalk H0! van der Qeen +. =""e*t o" *lomip ene *itrate plus met"ormin and *lomip ene *itrate plus pla*ebo on indu*tion o" ovulation in )omen )it ne)ly diagnosed poly*ysti* ovary syndromeJ randomised double blind *lini*al trial. 0r >ed J. &77?C $$&J.2:'9A7. &&.-ord J>! +lig t /,K! Gorman 1J. >et"ormin in poly*ysti* ovary syndromeJ systemati* revie) and meta%analysis. 0r >ed J. &77$C $&8JA'.9?. &$.Pas<uali 1! #ambineri A. /nsulin%sensitiFing agents in poly*ysti* ovary syndrome. =ur J =ndo*rinol. &77?C .'2J8?$98'. &2.Siebert 3/! Kruger 3+! Steyn 45! Gosarka S. /s t e addition o" met"ormin e""i*a*ious in t e treatment o" *lomip ene *itrate%resistant patients )it poly*ysti* ovary syndromeO a stru*tured literature revie). +ertil Steril. &77?C :?J.2$&98. &'.4i*key 1P! ,oltkamp 4=. 4evelopment! p arma*ology and *lini*al eMperien*e )it *lomip ene *itrate. ,um 1eprod 6pdate. .AA?C &(?)J2:$9'7?. &?.3 e 1otterdam =S,1=;AS1>%Sponsored PHOS Honsensus 5orks op #roup. 1evised &77$ *onsensus on diagnosti* *riteria and long%term ealt risks related to poly*ysti* ovary syndrome. +ertil Steril. &772C :.(.)J&79'.

&8. Sano"i%Aventis 6S --H. HlomidT (*lomip ene *itrate tablets 6SP). Available "romJ ttpJ;;produ*ts.sano"i% aventis.us;*lomid;*lomid.pd". Rposted &77$S.

!!