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Microbiologia de Les Infeccions Nosocomials

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Bacilos no

gramnegativos de

fermentadores

importancia nosocomial.

Vanesa Bou Pérez Microbiología de las Infecciones Nosocomiales

Muchos bacilos gramnegativos no fermentadores se comportan como patógenos oportunistas y pueden causar infecciones graves en el hombre !os m"s importantes desde el punto de vista clínico son# Pseudomonas aeruginosa$ Acinetobacter baumannii y Stenotrophomonas maltophilia Muchas veces las infecciones ocasionadas por estos microorganismos se manifiestan en individuos hospitalizados$ inmunodeprimidos$ portadores de material protésico o ampliamente instrumentados y tratados con antibióticos !a e%istencia frecuente de multirresistencia en estos microorganismos$ &unto con la necesidad de dilucidar si se trata de una infección o una simple colonización$ generan problemas y dilemas terapéuticos .

Pseudomonas specific enzyme0 y$ en menor medida$ se encuentran betalactamasas tipo 2'M y .!a desrepresión parcial o total de la enzima por mutación .aeruginosa como agente patógeno responsable de infecciones comunitarias y$ sobre todo$ nosocomiales$ est" plenamente reconocido No es infrecuente (ue la elección del tratamiento antimicrobiano m"s adecuado para tratar las infecciones (ue produce sea problem"tica 'llo se debe b"sicamente a dos factores P.en menor medida si es un mutante parcial0 !a presencia de betalactamasas plasmídicas en P.aeruginosa produce una betalactamasa cromosómica inducible$ tipo *mp.aeruginosa puede desencadenarse por diferentes mecanismos P.prM$ con capacidad para e%pulsar antibióticos betalact"micos$ tetraciclina$ cloranfenicol$ macrólidos$ fluoro(uinonas$ sulfonamidas y trimetoprim !a resistencia a antibióticos betalact"micos en P.esta )ltima se ve menos afectada0$ y se mantiene la actividad de ceftazimida$ aztreonam y carbapenemas 'n los )ltimos a4os han aparecido nuevos tipos de betalactamasas con un espectro mucho m"s amplio !a enzima .aeruginosa interviene en el mecanismo de la resistencia intrínseca$ probablemente el factor m"s importante sea la presencia de bombas de e%pulsión$ sobre todo Me%*B+ .-MI0$ hasta valores de resistencia de ticarcilina$ piperacilina$ aztreonam$ ceftazidima$ y cefepima .Pseudomonas aeruginosa 'l papel de P.similar a la encontrada en algunas enterobacterias !as ureidopenicilinas$ cefalosporinas$ antiseudomónicas$ monobactamas y carbapenemas se mantienen activas frente a las cepas con producción basal de *mp.aeruginosa posee una elevada resistencia intrínseca a m)ltiples antibióticos$ lo (ue conlleva una clara reducción de las posibilidades terapéuticas Por otra parte$ es un microorganismo con elevada capacidad para ad(uirir nuevos mecanismos de resistencia$ por lo general mediante mutaciones *un(ue si bien es cierto (ue la escasa permeabilidad de la membrana e%terna de P. Aeruginosa es menos frecuente (ue en enterobacterias !as m"s habituales son las conocidas con las siglas P1' .3* 1e caracterizan por hidrolizar ticarcilina y piperacilina .amp/0 conlleva un aumento de la concentración mínima inhibitoria .

3*+6? y la .pr' son canales inespecíficos$ aun(ue son empleados por algunos antibióticos Bna cuarta porina$ la .prN est" regulado por el gen nf% .codificadas por integrones de localización plasmídica o cromosómica0 (ue son mutantes de la .aeruginosa se han descrito varios sistemas de activación de bombas de e%pulsión# el sistema Me% *B+ .P'5+6 es una betalactamasa de clase *$ (ue se inhibe por "cido clavul"nico$ y (ue inactiva ceftazimida$ cefepima$ aztreonam y ticarcilina No confiere resistencia a piperacilina ni carbapenemas !as enzimas .3* 7evolucionadas8 o .3*+66$ 69 6: 6.'/2*0 /istintos e&emplos son IMP+6$ IMP+.pr/ aparece resistencia a imipenem y una disminución de la sensibilidad a meropenem sin afectarse otros betalact"micos 'n P.3*+ 6@$ enzimas plasmídicas (ue a su vez derivan de la .y .prM 'n su con&unto contribuyen en mayor o menor medida a un aumento de las -IM de carbo%ipenicilinas$ ureidopenicilinas$ cefalosporinas$ monobactamas$ fluoro(uinolonas y$ en ocasiones$ aminoglucósidos 'l sistema Me%'A+.prN y el Me%3D+.(ue$ a su vez$ corregula la porina .prA tiene escaso efecto en la -IM de los antibióticos betalactamicos$ pero si se produce una pérdida de la porina .prC$ el Me%'A+.prA Probablemente es utilizada por la mayoría de betalact"micos para acceder al interior de la bacteria !as porinas . y VIM /e las diferentes porinas (ue se encuentran en la membrana e%terna de P.prM$ el Me%-/+.pr.3*+B!'' incluyen las . aeruginosa$ la m"s abundante es la porina .3*+= 2odas ellas confieren resistencia a ticarcilina$ piperacilina$ ceftazidima y aztreonam$ pero no a carbapenemas 1e han descrito carbapenemasas tipo metalobetalactamasas (ue hidrolizan r"pidamente carbo%ipenicilinas$ ureidopenicilinas$ ceftazidima$ cefepima y carbapenemas 'n cambio el aztreonam se mantiene estable y conserva su actividad 1on enzimas de clase B codificadas por integrones (ue se inhiben por "cido etilendiaminotetracético .pr/$ es utilizada específicamente por las carbapenemas Bna reducción en la e%presión de .pr/ originando una disminución en su e%presión$ lo (ue comporta un aumento en la resistencia a imipenem . 6< y => .

mutaciones en la */N girasa y en la topoisomerasa IV0 y alteraciones en la permeabilidad o sobree%presión de bombas de e%pulsión 1e han descrito mutaciones a nivel del gen gyr * (ue codifica la subunidad * de la */N girasa Bn )nico cambio en un amino"cido comportaría un nivel de resistencia moderado a las fluoro(uinolonas Bna doble mutación$ en el gen gyr * y en el gen par ..= <<0+I0 (ue confiere resistencia a gentamicina$ tobramicina$ dibeEacina y Eanamicina y una acetiltransferasa .!os mecanismos m"s importantes implicados en la resistencia a los aminoglucósidos en P.aeruginosa son una nucleotidiltranferasa .*N2 .subunidad * de la topoisomerasa IV0 sería responsable de un elevado grado de resistencia !as modificaciones en las porinas .**.aeruginosa puede producirse por alteraciones en las proteínas diana .: <0+ II0 cuyo sustrato es gentamicina$ tobramicina y netilmicina !o m"s frecuente es (ue se produzca una combinación de diferentes enzimas !as alteraciones en la permeabilidad comportan resistencia a todos los aminoglucósidos y$ &unto con las enzimas modificantes constituyen los mecanismos de resistencia m"s habituales 1in embargo$ las bases moleculares de la resistencia a aminoglucósidos son poco conocidas !a sobree%presión de la bomba de e%pulsión Me%3D+.(uinolonas hidrófobas0 contribuir"n a reducir la entrada de las fluoro(uinolonas al interior de la célula$ lo (ue se traduce en un aumento de la resistencia !a sobree%presión de las bombas de e%pulsión comentadas en el apartado de los antibióticos betalact"micos también provocan un aumento de la resistencia a fluoro(uinolonas Acinetobacter baumannii !a ta%onomía del género Acinetobacter ha sufrido muchos cambios *ctualmente se aceptan =F genoespecies$ de éstas$ las de mayor interés como .prM también comporta resistencia a los aminoglucósidos -omo ocurre con las enterobacterias$ la resistencia a las fluoro(uinolonas en P.(uinolonas hidrófilas0 o en el lipopolisac"rido .aeruginosa son# inacitivación por enzimas modificantes$ alteraciones en la permeabilidad y eliminación por bombas de e%pulsión !as enzimas m"s frecuentes en P.

genoespecie @0 y A.baumannii es menos permeable a los antimicrobianos (ue la membrana e%terna de E.coli 1in embargo$ no se descarta (ue la e%presión constitutiva a niveles ba&os de uno o varios sistemas de e%pulsión activa contribuya a la resistencia intrínseca basal (ue presenta A.genoespecie 60$ >0 1in duda alguna$ A.baumannii es la especie aislada con mayor frecuencia y con mayor importancia clínica$ adem"s de ser$ de manera significativa$ la especie m"s resistente a los antibióticos !a membrana de A.causa de enfermedad infecciosa en el hombre son# A.calcoaceticus .genoespecie =0$ Acinetobacter sp.haemolyticus .genoespecie 90$ A.es un mecanismo frecuente de resistencia a betalact"micos y genera un fenotipo de resistencia caracterizado por la resistencia a ampicilina$ cefalotina$ piperacilina$ cefota%ima y ceftazidima Bn tipo de betalactamasas encontrado a menudo en aislamentos clínicos de A.genoespecie betalactamasas$ se han descrito varias o%acilinasas (ue presentan actividad frente a carbapenemas *dem"s$ algunos aislamientos clínicos de A.baumannii pueden sintetizar carbapenemasas de clase B tipo IMP$ (ue presentan una amplia .3*$ de clase molecular / 'stos enzimas inactivan amo%iciina$ amo%icilina m"s "cido *un(ue las este tipo de clavul"nico$ ticarcilina$ piperacilina y cefalotina$ aun(ue algunas de estas enzimas pueden tener actividad frente a cefota%ima y ceftazidima carbapenemas poseen una buena estabilidad frente a A.genoespecie F0$ A.baumannii es resistente a la mayoría de betalact"micos$ es especial penicilinas y cefalosporinas$ en particular en pacientes (ue se encuentran en "reas de cuidados intensivos *sí pues$ es infrecuente encontrar una cepa de este microorganismo con un fenotipo (ue presente una total sensibilida a los betalact"micos !a resistencia a ampicilina$ carbo%ipenicilinas$ y ureidopenicilinas se ha relacionado con la presencia de betalactamasas plasmídicas tipo 2'M+6 o 2'M+= 1in embargo$ resultados recientes sugieren (ue la sobree%presión de una cefalosporinasa cromosómica tipo *mp.baumannii son las betalactamasas tipo .baumanni a diversos agentes antimicrobianos 'n la actualidad$ A.baumanni .lwoffii .junii ..

? ??.-IM de 9 mgGl0$ mientras (ue la ausencia simult"nea de esta PBP y otra de .-IM de >+F= mgGl0 1e han descrito en A.PBP=b0 se asocia con niveles de resistencia m"s elevada frente a ambos compuestos .(ue podría ser responsable del aumento de resistencia a los aminoglucósidos en esta especie !a resistencia a (uinolonas en la mayoría de bacilos gramnegativos se asocia con mutaciones en genes gyr a y par .actividad frente a betalact"mi%os 5ecientemente se ha descrito (ue la ausencia de una PBP de .? ?:+? @ mgGl0 mayor al de las enterobacterias .F$= E/a .?$6 E/a .(ue codifican las subunidades * de la */N girasa y la topoisomerasa IV$ respectivamente *mbas enzimas son las proteínas diana de las (uinolonas 5esultados preliminares sugieren (ue la sobree%presión de una o varias bombas de e%pulsión también podrían desempe4ar un papel fundamental en la ad(uisición de resistencia a estos antimicrobianos 'n un estudio multicéntrico se encontró (ue de un total de =99 cepas aisladas en diversos hospitales espa4oles sólo el 6> :H eran sensibles a ciproflo%acino !as cepas sensibles a las (uinolonas poseen un rango de -IM de ciproflo%acino .+? @ mgGl0$ lo cual probablemente se debe a una permeabilidad disminuida a las (uinolonas con respecto por e&emplo a E.baumannii diversas enzimas modificantes de los aminoglucósidos$ (ue desempe4an un papel importante en la ad(uisición de resistencia a estos antibióticos en este microorganismo !a frecuente presencia de dos o m"s enzimas en una misma cepa determina$ en muchas ocasiones$ patrones de resistencia difíciles de presuponer a e%pensas del perfil fenotípico 'ntre los fenotipos de resistencia cabe destacar por su frecuencia el de resistencia a todos los aminoglucósidos (ue puede ser debida a la combinación de diversas enzimas modificantes$ y tal vez a la disminución a la permeabilidad a estos antibióticos 5ecientemente se ha descrito un sistema de e%pulsión activa codificado en el operon ade *B.coli$ o bien a una e%presión constitutiva de alguna bomba de e%pulsión activa /ebido a este nivel basal de resistencia intrínseca$ una mutación en gyr * ya supone una ad(uisición de resistencia tanto al "cido nalidí%ico como al ciproflo%acinoI sin embargo las -IM de esparflo%acino y .PBP=a0 se relaciona con resistenci a imipenem yGo meropenem de ba&o nivel .

.+nucleotidiltransferasas$ entre ellas la **.: <0lz$ (ue inactiva la tobramicina y amiEacina 1in embargo el principal mecanismo de resistencia (ue e%plica la ba&a actividad de este tipo de antibióticos es la disminución en la acumulación de aminoglucósidos en el interior de la .trovaflo%acino se mantienen a un nivel inferior a = mgGl$ por lo (ue es necesaria una doble mutación en los genes gyr * y par -$ muchas veces acompa4ada de una sobree%presión de un sistema de e%pulsión activa$ para generar un fenotipo caracterizado por resistencia a todas las (uinolonas Stenotrophomonas maltophilia 's un patógeno oportunista (ue si bien se encuentra frecuentemente asociado con neumonías$ sobre todo en pacientes con fibrosis (uística$ puede ocasionar una amplia variedad de infecciones nosocomiales '%isten una serie de problemas metodológicos asociados con la determinación de su sensibilidad antibiótica 'l método de difusión en disco no es fiable y presenta ba&a reproducibilidad !a permeabilidad de la membrana e%terna a los betalact"micos podría e%plicar parte de su resistencia intrínseca basal a estos antibióticos !a ba&a permeabilidad puede deberse al ba&o n)mero de molécular de porinas 1in embargo$ se han descrito diversos sistemas o bombas de e%pulsión activa (ue también podrían contribuir a esta resistencia intrínseca /os betalactamasas tienen un papel importante en la resistencia a los betalact"micos 6 !a betalactamasa cromosómica !+6 es dependiente de Jn KK$ la presentan la mayoría de las cepas y posee fundamentalmente actividad penicilinasa# aun(ue no hidroliza el aztreonam cabe destacar su actividad frente a imipenem y meropenem = !a betalactamasa cromosómica !+= posee actividad cefalosporinasa y adem"s hidroliza aztreonam Lay algunas cepas 'sta enzima es susceptible a inhibidores de (ue poseen enzimas modificantes de los betalactamasas$ mientras (ue !+6 no lo es *mbas enzimas son inducibles aminoglucósidos como acetil o .

no parecen tener un papel importante$ probablemente debido a (ue en la posición e(uivalente a la 1er+>F de E.bacteria 'sto puede ser debido a cambios en proteínas de membrana e%terna o a nivel de lipopolisac"rido !a resistencia a (uinolonas difiere de los anteriores gramnegativos no fermentadores fundamentalmente en el hecho de (ue los genes gyr * y par .coli encontramos Mln No es infrecuente encontrar un fenotipo de resistencia caracterizado por sensibilidad a "cido nalidí%ico y resistencia a norflo%acino o ciproflo%acino *un(ue no se han caracterizado sistemas de e%pulsión activa (ue afecten al norflo%acino y ciproflo%acino sin afectar al "cido nalidí%ico$ la sobree%presión de un sistema de e%pulsión activo con este patrón de especificidad podría ser la causa de este fenotipo 'ntre los agentes microbianos (ue presentan una mayor actividad frente a este microorganismo se encuentran el cotrimo%azol$ (ue es el de primera elección$ asi como la minociclina y la do%iciclina .

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