You are on page 1of 11

Sampai saat ini telah dikenal berbagai obat antihiperglikemik oral (AHO) pada pengobatan diabetes melitus (DM) namun

jarang diutarakan manfaatnya bila obat-obat tersebut dikombinasi. Pada umumnya obat obat antihiperglikemik oral (AHO) bekerja untuk meningkatkan sekresi insulin (insulin secretagogue) atau meningkatkan sensitifitas jaringan perifer terhadap insulin (non secretagogue). Melihat cara kerja obat ini yang berbeda maka sangat rasional bila obat ini diberikan dalam bentuk kombinasi akan mempunyai efek yang lebih besar ketimbang diberikan secara tersendiri-sendiri (terapi tunggal). Pengobatan DM tipe 2 meliputi perencanaan makan , latihan fisik, penyuluhan , obat AHO dan insulin. Bukti klinis dari berbagai klinik menunjukkan bahwa hanya 10 % pasien yang berhasil dengan perencanaan makan , latihan fisik dan penyuluhan dan hanya 10 % berindikasi pemberian insulin sedang sisanya 80% membutuhkan pengobatan dengan obat antihiperglikemik oral (AHO). Pemakaian sulfonilurea sebagai terapi tunggal masih dilakukan pada pengobatan DM dengan AHO akan tetapi telah diketahui bahwa pemberian sulfonilurea memberi kegagalan primer atau sekunder yang pada penelitian menunjukkan 5-10 % setiap tahunnya pemakai sulfonilurea mengalami kegagalan. Tercatat kadar glukosa rata-rata akan kembali ke nilai awal setelah 5 tahun pengobatan dan tidak jarang pada pasien DM tipe-2 yang baru ditegakkan dengan kadar glukosa darah puasa > 200 mg% tidak mencapai kontrol euglikemik dengan pengobatan monoterapi saja. Diperlukan insulin sebagai tambahan untuk mencapai kontrol euglikemik. Biasanya sebelum ditambahkan insulin, pengobatan AHO lain yang mempunyai mekanisme kerja berbeda dengan AHO pertama diberikan secara kombinasi. Setiap kombinasi 2 obat antihiperglikemik oral (AHO) diharapkan akan memberi efek sinergistik atau tambahan dalam menurunkan glukosa darah dengan efek samping yang kurang dan outcome yang lebih baik. Penelitian secara prospektif di UK (UKPDS) memperlihatkan dengan jelas adanya progresivitas penyakit pada 4209 pasien yang diteliti dengan terapi konvensional diet dan pengobatan tunggal intensif AHO. Pengobatan tunggal AHO pada DM tipe 2 yang gemuk biasanya dimulai dengan metformin sedang pada mereka yang berat badannya normal atau tidak gemuk pengobatan dimulai dengan sulfonilurea. Pengobatan kombinasi pada DM tipe 2 yang gemuk maupun tidak gemuk pada prinsipnya sama yang penting kedua obat mempunyai mekanisme kerja berbeda. Untuk hal tersebut maka dalam artikel ini akan diutarakan mengenai pengobatan kombinasi

Dalam beberapa tahun terakhir telah ditemukan beberapa jenis AHO sehingga golongan sulfonilurea yang mendominasi AHO mulai berkurang dengan munculnya obat acarbose. akan tetapi sebelumnya dijelaskan mengenai pembagian dan mekanisme kerja berbagai jenis obat AHO. sel lemak dan sebagian masuk dalam jaringan yang tidak peka insulin seperti otak. Dalam keadaan normal tubuh senantiasa mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas-batas normal. repaglinide. Berbeda dengan DM tipe-1 dimana penyebabnya sebagian besar disebabkan oleh proses autoimun dan hanya sebagian kecil tidak diketahui penyebabnya. . Pada keadaan puasa kebutuhan glukosa berasal dari hati yang disebut produksi glukosa hati (glukosa endogen) sedang pada keadaan setelah makan maka glukosa berasal dari makanan (glukosa eksogen). hati meningkatkan glukosa plasma dengan proses glukogenolisis dan glukoneogenesis dan otot menurunkan glukosa plasma dengan meningkatkan ambilan terhadap glukosa. sel darah merah. Insulin adalah merupakan faktor utama dalam mempertahankan kadar glukosa darah berkisar 70-120 mg/dl. hati dan insulin menekan sintesis atau pelepasan glukosa oleh hati dengan kata lain insulin menekan proses glukoneogenesis dan glukogenolisis. Pada DM tipe-2 proses mana yang lebih dahulu terjadi apakah gangguan sekresi insulin oleh sel beta pankreas atau menurunnya kepekaan jaringan perifer (resistensi insulin) belum diketahui dengan pasti . hati. usus. Namun pada DM tipe-2 yang gambaran klinisnya sudah jelas kedua kelainan tersebut ditemukan bersamaan. Pada keadaan sesudah makan sebagian besar glukosa plasma akan masuk jaringan seperti sel otot. Ada 3 organ yang berperan utama dalam pengaturan kadar glukosa plasma yaitu sel beta pankreas dengan menghasilkan insulin untuk menurunkan glukosa darah. nateglinide dan thiazolidinedione. Regulasi glukosa darah dan patogenesis DM tipe-2 Mekanisme regulasi glukosa darah dan patogenesis hiperglikemia DM tipe 2 sampai saat ini masih belum diketahui dengan pasti karena sampai saat ini belum diketahui proses mana yang lebih dahulu terjadi.obat antihiperglikemik oral (AHO). Pembagian obat antihiperglikemik oral (AHO). Insulin berfungsi merangsang asupan glukosa di perifer khususnya sel otot.

juga meningkatkan asupan glukosa di perifer dengan memacu translokasi GLUT 4 untuk masuknya glukosa dalam sel dan efek hipoglikemik yang minimal dan tidak menyebabkan vasokonstriksi perifer. 3. Golongan obat nonsulfonilurea seperti repaglinide. di 2. terjadi retensi kalium (K) . Repaglinide adalah AHO yang mempunyai struktur molekuler. Glukotide) Obat yang kerjanya meningkatkan ambilan glukosa (glucose uptake) di jaringan perifer yaitu thiazolidinedione. Obat ini dikenal dengan “Prandial Glucose Regulator” sehingga timbul konsep No MealNo Dose. AHO dapat dibagi dalam 4 golongan : 1. Golongan nonsulfonilurea ( Repaglinide. . Glimepiride adalah golongan sulfonilurea generasi ke 3 yang mempunyai kelebihan dari generasi sebelumnya yaitu selain meningkatkan sekresi insulin. glipizide. sehingga K efflux menurun. Meglitinide ) Obat yang kerjanya menghambat produksi glukosa di hati Metformin (glucophag. Nateglinide. Golongan sulfonilurea (Glibenclamide. Gliclazide. nateglinide mempunyai tempat reseptor tersendiri atau berbeda dengan tempat reseptor sulfonilurea dan tidak memacu secara langsung eksositosis insulin dalam meningkatkan sekresi insulin. Selain itu sulfonilurea dapat berfungsi menekan sel-sel alfa menghasilkan glukagon dan merangsang sel delta untuk meningkatkan sekresi somatostatin yang merupakan penghambat glukagon. merangsang eksositosis granula insulin sehingga akhirnya sekresi insulin meningkat. Obat yang kerjanya untuk menghambat absorbsi karbohidrat usus yaitu golongan Alfa glucosidase inhibitor (acarbose) Obat yang kerjanya merangsang sekresi insulin (insulin secretagogue) a. metformin dan sulfonilurea. Bila ditilik mekanisme kerja masing-masing golongan obat tersebut maka sulfonilurea terutama mempunyai kerja meningkatkan sekresi insulin pada sel beta pankreas dengan menghambat dan menutup ATP dependent K channel. 4.Menurut mekanisme kerjanya. Glimepiride) b. Gluquidone. menyebabkan depolarisasi yang membuka votage Ca ++ channel mengakibatkan influx Ca++ meningkat. Formell. Diabex.

Walaupun bukan sulfonilurea akan tetapi obat ini dimasukkan kedalam kelompok insulin secretagogue karena mekanisme kerjanya merangsang sekresi insulin dari sel beta pankreas akan tetapi waktu paruhnya pendek dan sebagian besar tidak diekskresi lewat ginjal serta cepat diabsorbsi. Berbeda dengan sulfonilurea . metformin mempunyai mekanisme kerja bukan meningkatkan sekresi insulin di sel beta pankreas akan tetapi terutama bekerja menghambat produksi glukosa oleh hati dengan menekan glukoneogenesis dan glikogenolisis. Pengobatan kombinasi Dari berbagai obat antihiperglikemik oral (AHO) yang dikenal saat ini maka sangat rasional bila dua macam AHO yang mekanisme kerjanya berbeda dikombinasi sehingga diperoleh efek kontrol glikemik yang lebih baik dibanding bila obat diberikan secara tunggal. Obat penyekat alfa glukosidase acarbose menurunkan kadar glukosa plasma postprandial dengan memperlambat absorbsi karbohidrat di usus dan menghemat pemakaian insulin. rosiglitazone. Pengobatan kombinasi pada awalnya baru dimulai bila salah satu jenis AHO yang diberikan sudah dosis maksimal. sehingga perlu AHO lain yang mempunyai titik tangkap yang berbeda dengan AHO yang pertama. Sulfonilurea telah terbukti dalam pemberiannya memerlukan dosis yang semakin meningkat dan tidak mustahil pada suatu ketika dosis obat sudah maksimal akan tetapi kadar glukosa darah belum terkontrol baik (gagal sekunder). Selain itu metformin bekerja pada daerah jaringan perifer dengan meningkatkan asupan glukosa (glucose-uptake) dan menghambat absorbsi glukosa di usus. dan ekskresi yang unik. pioglitazone adalah obat yang diperkenalkan sebagai insulin sensizer karena meningkatkan sensitivitas insulin baik terhadap hati maupun pada organ lainya dan otot skelet. Hal ini disebabkan karena ketidak mampuan sel beta untuk lebih meningkatkan sekresi insulin walaupun diberikan dosis maksimal. ternyata memerlukan dosis semakin meningkat untuk . Disamping itu resistensi insulin lambat laun semakin meningkat. namun tidak mampu mengendalikan kadar glukosa plasma.mekanisme kerja. Baik sulfonilurea maupun metformin pada pemberian jangka lama. Thiazolidinediones dalam hal ini troglitazone.

8% memperlihatkan perbaikan dalam 6 bulan bila dengan terapi kombinasi antara glyburide dengan metformin. Nateglinide dengan thiazolidinediones 1. dapat ditolerir dan memperbaiki kontrol glikemik dan kadar lipid pada DM tipe-2 yang tidak terkendali dengan hanya perencanaan makan dan sulfonilurea.mencapai derajat kontrol glikemik. 5. Metformin dengan acarbose 7. Ternyata dengan kombinasi metformin akan memberi efek kontrol glikemik. aman karena mekanisme kerja kedua obat ini berbeda. Penelitian oleh asosiasi diabetes Amerika (ADA) merekomndasikan indikasi pengobatan kombinasi AHO pada pasien DM tipe-2 dengan HbAic > 8%. Metformin menurunkan glukosa darah dengan menurunkan produksi glukosa hati dan meningkatkan asupan glukosa di jaringan perifer sedang sulfonilurea meningkatkan sekresi insulin. Sulfonilurea dengan metformin Kombinasi sulfonilurea dengan metformin bekerja saling sinergistik.Di Amerika Serikat pemakaian sulfonilurea pada DM tipe-2 umumnya merupakan pilihan pertama AHO. Metformin dengan thiazolidinediones 8. Dalam penelitian uji klinis dengan randomized. Demikian pula bahaya asidosis laktat walaupun meningkat akan tetapi sama dengan apabila diberikan sendiri. Kadar lipid menurun sebagaimana bila metformin diberikan sendiri. namun ternyata 30 % pasien yang menerima sulfonilurea mengalami kegagalan sejak awal pengobatan sedang 70 % berhasil. Untuk itu diperlukan tambahan AHO lain sebelum dosis maksimal dicapai. 2. Pemberian AHO secara kombinasi dapat diberikan lebih dini dengan dosis yang lebih kecil dengan alasan adanya gangguan sekresi insulin dan gangguan resistensi insulin. double-blind. akan tetapi efek samping obat semakin meningkat pula. 3. control study terhadap 632 pasien dengan kadar glukosa darah puasa > 250 mg% dan HbA1c 8. Demikian pula penelitian UKPDS terhadap 591 pasien yang kontrol jelek dengan pengobatan tunggal setelah ditambahkan . 4. Sulfonilurea dengan metformin Sulfonilurea dengan penyekat alfa glukosidase(acarbose) Sulfonilurea dengan repaglinide/nateglinide Sulfonilurea dengan thiazolidinedione Metformin dengan nateglinide 6. Beberapa kemungkinan kombinasi AHO adalah sebagai berikut: 1. namun masih akan mengalami kegagalan rata-rata 4-5% pertahun.

selama 1 tahun dengan double blind menunjukkan repaglinide sama efektifnya dengan sulfonilurea pada pengobatan DM tipe-2. Demikian pula keluhan-keluhan gastrointestinal yang sering ditemukan pada pemberian metformin justru menurun pada pengobatan kombinasi. Dengan demikian secara teoritis repaglinide dapat dikombinasi dengan sulfonilurea. Terbukti ditemukan penurunan kebutuhan insulin setelah ditambahkan acarbose pada beberapa pasien. Pada uji klinis double-blind dengan kontrol plasebo pada 552 . kedua obat ini dapat dikombinasi dengan alasan mempunyai tempat reseptor yang berbeda pada sel beta pankreas dan tidak memacu sel secara langsung exositosis dari insulin. 4. multisenter.5% secara sangat bermakna dibanding bila diberikan pengobatan tunggal saja. doubleblind. Pada pasien-pasien yang gagal sekunder dianjurkan memberikan AHO golongan acarbose karena hal ini dapat menunda pemakaian insulin. 3. namun masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Sulfonilurea dengan thiazolidinediones Kombinasi sulfonilurea dengan thiazolidinediones bekerja sinergistik dalam kontrol glikemik pada DM tipe-2 dan terbukti sama efektifnya dengan kombinasi sulfonilurea dengan metformin. Dengan demikian kombinasi sulfonilurea dengan acarbose akan memeperbaiki gukosa darah puasa dan postprandial. Sulfonilurea dengan repaglinide Penelitian secara prospektif. cross-over study menunjukkan penurunan glukosa darah .metformin memberikan penurunan glukosa darah sebesar 30 % dan HbA1c menurun 0. kenaikan berat badan tidak meningkat dibanding dengan pemberian sulfonilurea sendiri. Penelitian secara multisenter. Dengan terapi kombinassi sulfonilurea dan metformin juga memperlihatkan simptom hipoglikemia menurun. 2. Walaupun repaglinide dan sulfonilurea mempunyai mekanisme kerja yang sama yaitu insulin sekretagoque. Sulfonilurea dengan penyekat alfa glukosidase(acarbose) Pemberian tambahan acarbose pada pasien DM tipe-2 yang mendapat sulfonilurea memberi efek tambahan dalam menurunkan kadar glukosa plasma terutama penurunan glukosa darah postprandial dibanding terapi kombinasi sulfonilurea dengan metformin. HbA1c lebih baik dibanding dengan sulfonilurea dan plasebo . Acarbose atau miglitol walapun bukan insulin sensizer akan tetapi membantu kerja insulin dengan cara langsung memperlambat absorpsi glukosa setelah makan dan menurunkan jumlah insulin yang diperlukan pada postprandial.

Metformin dengan nateglinid / repaglinide Penelitian dari Horton dkk.3 % bila pengobatan kombinasi repaglinide dengan troglitazone pada 14 minggu pengobatan.9% pada pasien yang diterapi dengan repaglinide saja dan dari 8.7 %. 5.pasien DM tipe-2 yang tidak terkontrol dengan glibenklamide 12 mg perhari diberikan tambahan troglitazone 400 mg perhari dan hasilnya dapat menurunkan kadar glukosa plasma puasa sebesar 15 %.9 menjadi 7.0 mmol/l (p<0. Tidak ditemukan efek hipoglikemia selama penelitian berlangsung.8 % sedang bila dikombinasi maka penurunan HbA1c 1. Metformin dengan thiazolidinediones Kombinasi metformin dengan thiazolidindiones saling menyokong khususnya pada pasien DM tipe-2 yang resistensi insulinnya dominan.3% menjadi 6.5 % bila hanya dengan terapi nateglinid dan jika hanya metformin menurun 0. Sedang apabila pasien mendapat hanya dengan troglitazone hasilnya justru meningkat dari 8. menunjukkan efek nateglinid bila dikombinasi dengan metformin saling melengkapi dalam memperbaiki kontrol glikemik DM tipe-2.001). selama 24 minggu penelitian menunjukkan penurunan bermakna kadar glukosa plasma puasa dan HbA1c. Penelitian terhadap 467 pasien DM tipe-2 yang gagal dengan pengobatan metformin dosis >1500 mg perhari.9%(p. telah dilakukan Penelitian pengobatan kombinasi nateglinide . Nateglinid menurunkan hiperglikemik postprandial.4%. bila ditambahkan nateglinide 60-120 mg perhari. Sedang apabila kedua obat ini diberikan secara tunggal hasilnya tidak bermakna menurunkan kadar glukosa darah puasa maupun Hb A1c.002) dan kadar glukosa darah puasa menurun dari 10. Metformin menekan produksi glukosa di hati dan thiazolidinediones khususnya troglitazone mempunyai titik tangkap meningkatkan uptake glukosa di otot.2 menjadi 8. menunjukkan kombinasi repaglinide dengan troglitazone menurunkan secara bermakna HbA1c dari 8.<0. Nategklinide dengan thiazolidinediones Penelitian secara multisenter terhadap 256 pasien DM tipe-2 selama 33 minggu. Bila repaglinide dikombinasi dengan metformin HbA1c menurun dari 8. 7.6 ke 8.6 menjadi 7. Selanjutnya Moses memperlihatkan kombinasi metformin dengan repaglinide lebih efektif dibanding bila diberikan secara tunggal 6. Penurunan HBA1c 0. Dengan demikian dapat disimpulkan ada efek sinergistik obat kombinasi repaglinide dengan troglitazone sehingga lebih efektif dibanding diberikan secara tunggal.

Metabolic disturbances in diabetes mellitus. Pengobatan kombinasi dua jenis AHO yang mekanisme kerjanya berbeda titik tangkapnya terbukti menyebabkan kontrol glikemik secara bermakna dibanding bila diberikan secara tunggal. maka pemberian insulin yang kerjanya sedang dimalam hari sebagai pengobatan tambahan dianjurkan.William G..15:430-441. Kombinasi dua macam AHO selain mengurangi efek samping juga dapat menunda pemberian insulin. namun kombinasi lainnya dapat juga memberi efek yang sama. Massachussets USA. . dibanding jika ke dua obat tersebut digunakan dengan pengobatan tunggal.1-29.Bagi mereka yang gagal dengan kombinasi 2 macam AHO.5 3. efek sampingnya juga lebih besar.18.Role of liver in pathofisiology of NIDDM. Diab. Genetic factors in the pathogenesis of NIDDM. Pathogenesis of NIDDM.1997. DeFronzo RA. thiazolidinediones.29. Consoli A. Care 1992. 2. Daftar puastaka 1.10.15:318-368. Permutt MA. In textbook of diabetes edit Pickup J. Kombinasi sulfonilurea dan metformin paling sering dilakukan . Blackwell science ltd. 1st edit. oleh karena selain tidak praktis.care. In textbook of diabetes edit Pickup J. Chiu KC.1997. menunjukkan penurunan kadar glukosa darah puasa dan HbA1c secara statistik sangat bermakna. Meskipun pemberian obat secara kombinasi di sarankan namun Pemberian 3 jenis AHO yang berbeda tempat kerjanya juga tidak dianjurkan.1992. nateglinide dan kedua adalah golongan obat untuk meningkatkan sensitivitas insulin di jaringan resistensi insulin seperti metformin. 1st edit. Ferranini E. Massachussets USA. Bonadonna RC. Diab.William G. 4.Blackwell science ltd. Ringkasan Sampai saat ini telah dikenal berbagai jenis obat antihiperglikemik oral (AHO) yang pada prinsipnya bertujuan pertama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pankreas (golongan obat secretagogue) seperti golongan sulfonilurea dan nonsulfonilurea misalnya repaglinide.dengan troglitazone dan Hasil akhir setelah penelitian.118. Kruszynska YT.

JR.. Editor:Adam JMF. Novel OHA : a Prandial Glucose Regulator (Introduction with Repaglinide.40.5.2000. Repaglinide for prandial glucose regulation. 13-18. J. Faulds D. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycaemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes.Sydney. Diab. 13. Comparison of efficacy. Shen S .108(6A):15S-22S.2000. 11. 9.2000 : 207-211.AE .Auckland.Diab Comp 1994. Riddle M . Askandar TJ.Chow CC. 8. 1-9. 12. The Endocrinology and Diabetes Research Foundation of The University of Sydney .Glimepiride : An oral antidiabetic agent.Naskah lengkap Simposium Diabetes mellitus “New aproach in the treatment of type 2 diabetes 21-22 Oktober 2000 Makassar. .2000. Proceedings of a symposium. Clinkingbeard C. 7. Combining sulfonylureas and other oral agents. Osato S .23.ADB. Sanusi H. Sidartawan Soegondo : Penatalaksanaan diabetes melitus tipe 2 Naskah lengkap Simposium Free radicals in Diabetes and their interaction with sulphonylureas 24 Maret 2001 Diamicron Scientific Collection . Newzealand 2000. in Diabetes in the millennium edited by: Turtle. Gatlin M Foley J. Horton ES.. Stocks. Drugs Adis Internqational Limited.27:37. Kabayoshi M.2000. Harrower.Jakarta. Mallow S. The Endocrinology and Diabetes Research Foundation of The University of Sydney . Kaneko T.:1660-1665.Care .8.Sydney. Osato S .2000 : 203-206. 10.201-213.60(3):607-615. 2000 . Kaneko T. Dunn CJ.JR. Perkeni cabang Makassar. Aman M. Medical progress. 6. Metformin in Diabetes in the millennium edited by: Turtle. secondary failure rate and complications of sulfonylureas. Nateglinide. The Am J of Med.

1998.1999.11:211-221.Auckland. ClarkJr CM. Drugs Adis International Limited.. 22.46: 1025-1054. Gornist R.Sydney. Diabe care & Clin Pract. Squatrito S .Clin Diab. Kaneko T. 15. Kaneko T. Huang WC. The Endocrinology and Diabetes Research Foundation of The University of Sydney . Acarbose in Diabetes in the millennium edited by: Turtle. 1997. Acarbose: An update of its farmacology and therapeutic use in diabetes mellitus. 18.2000 : 239-2349. Repaglinide versus gliburide : a one year comparison trial . Converting patientss with type 2 diabetes from insulin requiring to non-insulin – requiring. Diabetes spectrum. 21. Anti diabetic :Glucobay (acarbose). Wolffenbuttel HR. Combining sulfonylureas and other oral agents. Balfour JA.5: 205-207. Osato S .434:155-156.14. Bell.Sydney. Oral therapy in type 2 diabetes: Pharmacological properties and clinical use of currently available agents.. Strange P.2000 : 213-217. PI Sunyer FX .JR. Bayer. 2530. 19. The Am J of Med. Tavish DM. Osato S .. Marbury T. Jones NP. 2000. 20. Riddle M . The Endocrinology and Diabetes Research Foundation of The University of Sydney . 17.JR. Newzealand 1993. New antidiabetic drugs: Rapid onset and short duration insulin secretagogues and new insulinsensitisers Acarbose in Diabetes in the millennium edited by: Turtle.DSH. Patwardhan N: Addition of lowdose Rosiglitazone to Sulphonylurea therapy improves glycaemic control in type 2 . Lebovitz H. Kikuchi M. Proceedings of asymposium.108(6A):15S-22S. April 1991. 16.

.diabetic patients. 2000. Diabetic Medicine. British Diabetic Association. 17: 40-47.