13 Sistema del Complemento

E.Garca Olivares, A.Alonso, M.Mir y J.Pea

El sistema de complemento esta constituido por molculas implicadas principalmente en la defensa frente a infecciones y clulas tumorales. Parte de los factores del complemento potencian la inflamacin y la fagocitosis y actan produciendo la lisis de clulas y microorganismos. El complemento es especialmente importante frente a grmenes gram negativos que pueden ser directamente lisados por anticuerpos y complemento. La mayor parte de los factores del complemento son protenas plasmticas y una pequea proporcin de ellos son protenas de membrana (Tabla 13.1). Muchos de los componentes del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I) son polimrficos, es decir que existen diferentes formas allicas que se expresan con distintas frecuencias en poblaciones o razas. TABLA 13.1 Principales factores del sistema del complemento Factor C1q Clr Cls C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 B D P MBP C4BP FH Cadenas 18(6A,6B,6C) 1 1 1 2(a,b) 3(a,b,g) 2( a,b ) 1 1 3(a,b,g) 1 1 1 4 18 1 2(a,b) Algunas Caractersticas E E E M M M

E E Colectina E

E: Molculas con actividad serina esterasa; M: Molculas con capacidad de unirse a la membrana celular

El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. No obstante, por ejemplo los componentes de C1 son sintetizados por las clulas epiteliales del intestino y del sistema genito-urinario y los adipocitos sintetizan factor D. Se ha observado que los macrfagos activados producen algunos factores del complemento; sin embargo, esto solo tiene importancia, en el foco inflamatorio. Las citocinas inflamatorias (IL1, IL6 y TNF) e IFNgamma incrementan la sntesis de algunos factores del complemento en el hgado. ACTIVACION DEL COMPLEMENTO En la activacin del complemento se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada, de tal forma que a partir de cada una de ellas se genera un producto activo que adems de determinar que la reaccin consecutiva prosiga, puede tener diferentes

acciones biolgicas importantes en la defensa del organismo. Se puede ver este conjunto de reacciones en cascada en la figura 13.1. Fig.:13.1

Algunos de los factores del complemento son enzimas con carcter proteoltico, de tal forma que durante el proceso de activacin, algunas molculas son rotas en fragmentos a los que para identificarlos se les aade letras minsculas (Ej. C3a, C3b). Estos fragmentos poseen importanes funciones biolgicas y son mediadores de la inflamacin. La activacin del complemento puede iniciarse por dos vas: la va clsica y la va alternativa. La va clsica se activa por la unin antgeno-anticuerpo, mientras que la va alternativa se activa por productos bacterianos. En ambas vas el factor C5 se transforma en C5b lo que permite, en uno y otro caso, poder entrar en la va terminal o ltica que conduce a la lisis celular o bacteriana (Figura 13.1)

FIG: 13.2

Una vez producida la activacin del complemento, toda la serie de reacciones subsiguientes se llevan a cabo por un proceso multiplicador, de tal forma que, aunque la activacin comienza por un nmero limitado de molculas, son muchos los factores con actividad biolgica que aparecen en el curso de las reacciones. La accin de las molculas puede ser local, en el sitio de su produccin, pero tambin puede ejercerse a distancia por dispersin a otras zonas. Un esquema general de las reacciones del complemento en su conjunto es complejo (Figura 13.2). VIA ALTERNATIVA Esta va es ms antigua desde el punto de vista evolutivo- que la clsica, diferencindose adems de sta en que la va alternativa no necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infeccin cuando todava no se han sintetizado cantidades importantes de anticuerpos. Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo en presencia de determinados factores se amplifica. Por ello, podemos distinguir dos situaciones para la va alternativa: en estado de reposo y en estado de activacin. La va alternativa en estado de reposo En condiciones normales, en el plasma, el factor C3 se escinde continuamente y de forma lenta, en un proceso que se denomina marcapasos de C3, dando lugar a C3b y quedando as su enlace tioster interno expuesto. Si no se une a la superficie de algn microorganismo C3b permanece en fase fluida y se combina con una molcula de agua, quedando as su enlace tioster hidrolizado y el C3b inactivo (Figura 13.3) El factor B es equivalente al factor C2 de la va clsica.

Fig.:13.3

El factor D circula en la sangre de forma activada aunque no es perjudicial para el organismo, debido a su baja concentracin. Este factor tiene actividad esterasa de tipo serina y unindose al complejo C3bB rompe a B en una pequea fraccin, Ba, que se libera y en una de mayor peso molecular, Bb, que se mantiene unida al complejo (C3bBb). Este complejo, que permanece en la fase fluida, tiene actividad convertasa de C3 de la va alternativa, es decir que puede degradar a C3 en dos fracciones: C3a y C3b, radicando la actividad proteoltica del complejo en la molcula Bb. El factor C3b puede unirse covalentemente mediante enlace ster o amida a las membranas celulares (Figura 13.4), incluso a las propias, captando ms factor B y amplificando el proceso, lo que permitira la entrada en la va ltica. No obstante, en condiciones normales o de reposo, esto no ocurre ya que C3b tiene una vida media muy corta. Por otra parte, los sistemas de regulacin que se comentarn ms abajo mantienen en un bajo nivel el funcionamiento de este circuito.
Fig13.4

Amplificacin de la va alternativa Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y parsitos, los mecanismos de regulacin que bloquean la amplificacin en el estado de reposo no funcionan. El factor C3b sobre estas membranas capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que acta el factor D liberando Ba y quedando el complejo C3bBb que tiene actividad convertasa de C3, siendo Bb la molcula responsable de la actividad proteoltica. Esa convertasa libera ms factor C3b que al formar C3bBb3b retroalimenta el circuito y consigue su amplificacin (Figura 13.2). El complejo C3bBb3b adems puede actuar sobre C5 (C3bBb3b es la convertasa de C5 de la va alternativa) e iniciar la va ltica que lleva a la lisis de los grmenes. C3b puede unirse a receptores en la membrana de los fagocitos lo que favorece la fagocitosis. Por otra parte el fragmento C3a, por su actividad de anafilotoxina, activa mastocitos y basfilos, induciendo la liberacin de mediadores qumicos por parte de estas clulas, lo que potencia la inflamacin. La properdina (P) es una protena constituida por 4 subunidades aparentemente idnticas asociadas entre s de manera no covalente. Este factor se une al complejo C3bBb, que es lbil, dando lugar a C3bBbP que es ms estable lo que contribuye a la amplificacin. Tambin puede amplificar la va alternativa el factor C3b generado en la va clsica, suponiendo este fenmeno un mecanismo de conexin entre ambas vas El veneno de cobra contiene un factor (CVF, cobra venenom factor) que acta de forma semejante a C3b formando un complejo muy estable CVFBb que puede liberar grandes cantidades de C3b y producir, por agotamiento, una depleccin de C3 del plasma. VIA CLASICA Se inicia tras la unin Ag-Ac y siempre que el anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3. Los anticuerpos solubles o libres no activan el complemento, solo se activa este sistema cuando se forman complejos antgeno-anticuerpo (Ag-Ac). En el caso de la IgG, que es una Ig monomrica, se necesitan al menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG unan y activen el factor C1. En el caso de la IgM, al ser una molcula pentamrica, solo es necesario un complejo Ag-Ac. La unin de la Ig al antgeno, induce un cambio conformacional en los dominios de la regin Fc que permite la unin del factor C1. Factor C1 El factor C1 est compuesto por tres subunidades proteicas (q, r y s), que en el momento de la activacin del complemento se unen entre s por enlaces dependientes del Ca++ formando un complejo constituido con una unidad de C1q, 2 de C1r y 2 de C1s (C1qr2s2). La molcula C1q es una protena con dos partes bien diferenciadas, globular y fibrilar (Figura 13.5). Parece ser que en las porciones globulares se encuentran los sitios de combinacin con el anticuerpo con los que se une solo cuando ste est unido al Ag. Las porciones fibrilares poseen una estructura qumica que guarda similitud con el colgeno, con gran cantidad de aminocidos hidroxilados que unen disacridos de glucosa y galactosa. El complejo molecular C1q est integrado por 18 cadenas polipeptdicas organizadas en seis subunidades idnticas.

Fig.:13.5

Activacin de C1 La subunidad C1q se fija al anticuerpo en los sitios de unin que son el dominio CH2 de la IgG y el CH3 y/o CH4 de la IgM). Este fenmeno es el primero que ocurre en la activacin mediada por anticuerpos de la va clsica del complemento y es el que pone en marcha la cascada de reacciones subsiguientes. El fragmento C1q va a activar a las dos subunidades C1r, que actuar sobre las dos C1s que, entonces, adquieren actividad de esterasa de tipo serina, responsable de iniciar las fases siguientes.

Para que se produzca la activacin de C1q, ste debe estar unido por su regin globular al menos a dos dominios de distinta fraccin Fc (Figura 13.6). Esto implica que los anticuerpos, para activar al complemento, han de encontrarse con la disposicin espacial apropiada que permita a C1q acoplarse a varios de ellos al mismo tiempo (complejos Ag-Ac dispersos sobre una superficie celular pueden no llegar a activar el complemento). C1q, por otra parte, solo se une a inmunoglobulinas cuando stas, a su vez, se encuentran unidas a sus antgenos y stos estn integrados en una misma superficie (membrana celular). Este concepto es importante para comprender por qu complejos antgeno-anticuerpo solubles no conectados con membranas, pueden convivir en el suero con los factores del complemento sin llegar a activarlos y que, por el contrario, si se activan cuando tales complejos quedan atrapados sobre algn tejido, originando, en este caso, un proceso inflamatorio localizado. La activacin de C1q provoca que una molcula de C1r del complejo C1qr2s2 pierda por autocatlisis un trozo de bajo peso molecular, quedando activada. Esta molcula, a su vez, activa a la otra molcula de C1r. Las dos molculas de C1r atacan a las dos molculas de C1s liberando sendos trozos de bajo peso molecular y dejando expuestos sus dominios catalticos. La MBP (mannose-binding protein) es una molcula del grupo de las colectinas (protenas con colas de colgeno y dominios globulares de tipo lectina). Esta protena reconoce carbohidratos en distintos grmenes, lo que le permite unirse a ellos y tiene la capacidad de sustituir a C1q en la activacin de C1r y C1s, pudiendo iniciar de esta forma la va clsica. A su vez, la MASP (MBP associated binding protease) es una proteasa de tipo serina que puede sustituir a C1r y C1s en la activacin de la va clsica. Estos resultados han determinado que algunos autores hablen de una tercera va de activacin del complemento: La Va de la Lectina.

Fig.:13.6

Activacin de C4 y C2 C1s del complejo C1q2r2s va a actuar sobre la cadena a de C4 produciendo su escisin en dos molculas, una pequea, C4a, que difunde a la fase fluida y otra mayor, C4b, que se une por enlace covalente de tipo ster o amida (equivalente al del C3b) a la superficie celular. Esta fraccin C4b unida a la membrana, en presencia de iones Mg++, forma un complejo con la fraccin C2. C1s tambin acta sobre C2, provocando la escisin de esta molcula en dos fragmentos, uno menor C2b y otro mayor C2a. Este ltimo se une al C4b para formar el complejo C4b2a (convertasa C3 de la va clsica), que tiene actividad estersica (Fig.13.7)
Fig.:13.7

Convertasa de C5 de la va clsica El complejo C4b2a, cuyo centro activo se encuentra en el componente C2a, acta sobre la cadena a del factor C3 que se transforma por proteolisis en dos fragmentos activos: la anafilotoxina C3a, que pasa al medio lquido, y el fragmento C3b que se une a la membrana celular mediante un enlace de tipo ster o amida. Al complejo formado por C4b2a3b se le denomina convertasa de C5 de la va clsica ya que tiene capacidad de actuar sobre este factor, siendo ste el primer paso de la denominada va ltica. (Fig13.2) TABLA 13.2 Receptores del complemento, sus ligandos y funciones Receptor Nombre CD Ligandos C3b iC3b C4b C5b67 C3b iC3b C3d C3dg C5b-9 iC3b Clulas que lo expresan eritrocitos linfocitos T y B SFM neutrfilos linfocitos B c. dentrticas foliculares c. epiteliales Funciones Aclaramiento de inmunocomplejos Fagocitosis Quimiotaxis

CR1

CD35

CR2

CD21

Citolisis Atrapamiento de complejos en centros germinales

CR3

CD11b/ CD18

CR4

CD11c/ CD18

C3aR

--

C5aR

--

C1qR

--

SFM Fagocitosis neutrfilos Anclaje al endotelio y diapedesis NK SFM neutrfilos iC3b Como CR3 plaquetas c. dendrticas mastocitos Degranulacin basfilos Aumento de la permeabilidad vascular c. Contraccin msculo liso C3a endoteliales c. msculo liso mastocitos basfilos Quimiotxis C5a Cl. Opsonizacin endoteliales neutrfilos leucocitos C1q Aclaramiento de inmunocomplejos plaquetas SFM, clulas del sistema fagoctico mononuclear

El factor C3b unido a la membrana celular tambin puede ser captado por los fagocitos, que al presentar receptores de membrana para C3b, se facilita de esta forma el proceso de la fagocitosis (opsonizacin) (Tabla 13.2). La anafilotoxina C3a, por otra parte, potencia la inflamacin al inducir la desgranulacin de los basfilos y mastocitos y liberar, por tanto, mediadores de la inflamacin. El incremento de la permeabilidad capilar facilita el acceso al foco de nuevos factores del complemento y de inmunoglobulinas desde la sangre, as como la llegada de fagocitos que son movilizados por la

actividad quimiotxica del propio C3a y otros factores quimiotxicos del foco inflamatorio (Tabla 13.2). VIA LITICA. FORMACION DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA Las reacciones finales del complemento se encuentran esquematizadas en la Figura 13.8. Las enzimas convertasas de C5 (C4b2a3b y C3bBb3b), formadas ya sea en la va clsica o en la alternativa, actan fijando el factor C5 a C3b, que es escindido por los factores con actividad esterasa (C2a o Bb) en 2 fragmentos, la anafilotoxina C5a, que pasa al medio fluido y el fragmento C5b de mayor peso molecular que se une no covalentemente a C3b. La fraccin C5b capta C6 y C7 de la fase fluida, formando un complejo estable C5b67 con actividad quimiotxica y capacidad de fijacin a las membranas. Si al complejo C5b67 se une la fraccin C8, C5b678 es ya citoltico, pues el factor C8 modifica su configuracin espacial ofreciendo zonas hidrofbicas que determinan su insercin en la membrana. Este grupo de molculas, adquiere la capacidad de interaccionar con molculas de C9 formando el complejo C5b6789 (Figura 13.9). Las molculas de C9 (en nmero de 1 a 18) sufren cambios en su configuracin, desplegndose y presentando ms
Fig.:13.8

zonas hidrofbicas que potencian y aceleran la penetracin de este complejo de ataque a la membrana (MAC, Membrane Attack Complex), dando origen a la formacin de canales hidroflicos (Figura 13.10), que permiten el libre intercambio de sodio y agua con el exterior de la clula, provocando la consiguiente lisis osmtica de la clula atacada. C9 es estructuralmente homologo a la perforina, protena liberada por los linfocitos T citotxicos y las clulas NK, y que es tambin responsable de la formacin de poros en la membrana de las clulas diana.

Fig13.9

CODIFICACIN GENTICAS DE LAS FRACCIONES DEL COMPLEMENTO. Las molculas C2, C4 y el factor B (Bf) estn codificadas por genes ubicados en el cromosoma 6, entre los loci HLA-B y HLA-DR del Complejo Principal de Histocompatibilidad humano (MHC, Major Histocom-patibility Complex). El resto de los componentes del sistema del complemento no estn vinculados a HLA. Mientras que el factor B y C2 estn codificados por un solo locus, existen dos loci que codifican C4, C4a y C4b. Otros genes que codifican componentes del sistema complemento tambin se encuentran agrupados. As en el brazo corto del cromosoma 1 del hombre se localizan los genes que codifican las cadenas alfa y beta de C8 y las cadenas alfa y beta de C1q. Los genes C6 y C7, que se han originado por duplicacin, se detectan en el cromosoma 5. En el brazo largo del cromosoma 1 se encuentra la regin RCA (regulators of complement activation) que contiene genes ligados que codifican distintas protenas reguladoras: CR1, CR2, DAF, H, C4BP y MCP.
Fig.:13.10

RECEPTORES PARA FACTORES DEL COMPLEMENTO Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unin de fragmentos de algunos factores del complemento a receptores especficos presentes en la superficie de varios tipos de clulas (Tabla 13.2). Los mejor conocidos son los que tienen como ligando a fragmentos de C3. CR1 (Receptor de complemento tipo 1, CD35). Sus ligandos son los fragmentos C3beta, iC3beta y C4beta. Se encuentra sobre todo en las clulas del sistema fagoctico mononuclear, en los neutrfilos, en los linfocitos T y B y en los eritrocitos. En las clulas fagocitarias facilita la fagocitosis de partculas opsonizadas por sus ligandos. En los eritrocitos facilita su unin a inmunocomplejos opsonizados por C3beta y C4beta. Estos inmunocomplejos son retirados de la superficie de los hemates en el hgado y bazo por los fagocitos. De esta forma los hemates quedan con sus receptores libre para continuar el aclaramiento de inmunocomplejos de la circulacin (ver mas adelante). CR2 (Receptor de complemento tipo 2, CD21). Sus ligandos son C3b, la forma inactiva de ste, iC3b y sus fragmentos de degradacin C3delta y C3deltagamma. Este receptor se encuentra en los linfocitos B, en las clulas dendrticas foliculares y en algunas clulas epiteliales. El CR2 se encuentra en las clulas B formando un complejo trimolecular junto con otras dos protenas, CD19 y CD81. Este complejo es el llamado correceptor del linfocito B y enva seales al interior de la clula B que facilitan su respuesta una vez unida al antgeno por su receptor (inmunoglobulina + molculas Ig-alfa e Ig-beta). En las clulas dendrticas foliculares CR2 sirve para atrapar en los centros germinales complejos Ag-Ac opsonizados por iC3beta o C3deltagamma. El CR2 es el receptor usado por el virus de Epstein-Barr para invadir a las clulas B. Este virus es el causante de la enfermedad mononucleosis infecciosa y est relacionado con tumores como el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo. CR3 (Receptor de complemento tipo 3, Mac-1, CD11bCD18). Se encuentra en fagocitos mononucleares, neutrfilos, clulas cebadas y NK. La cadena beta de CR3 (CD18) se encuentra en otras dos molculas (LFA-1 y p150, 95). CR3, LFA-1 y p150, 95 pertenecen a la familia de las integrinas. El ligando de CR3 es iC3b por lo que participa en la fagocitosis de partculas opsonizadas por este factor. Pero en los fagocitos y neutrfilos se une tambin a ICAM-1. Esta molcula se encuentra en los endotelios por lo que facilita el anclaje de fagocitos a las clulas endoteliales para posteriormente abandonar los vasos por diapdesis. CR4 (CD11cCD18, p150, 95). Su ligando es tambin iC3b y probablemente la funcin de CR4 es similar a la de CR3. CR4 es abundantemente expresado por las clulas dendrticas por lo que se usa como marcador para identificarlas. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Las funciones del complemento son muy diversas, de ah la gran potencialidad defensiva del mismo.

Estas funciones se llevan a cabo por diferentes fracciones del complemento activas. La tabla 13.2 muestra la accin fisiolgica de stas. Los factores activos frecuentemente desarrollan su funcin conectando con distintos receptores de membrana. La Tabla 13.2 expone los receptores de membrana para las distintas fracciones del complemento. Comentamos, a continuacin, las funciones biolgicas fundamentales. Las acciones anafilotxicas, quimiotxicas y opsonizantes del complemento lo convierten en un factor fundamental en la potenciacin de la inflamacin, fenmeno bsico en la defensa frente a la infeccin Accin citoltica Una vez puesta en marcha la cascada del complemento, si se forma el complejo final C5b67, y sobre l se acopla la fraccin C8 y molculas de C9, se produce la lisis de las clulas sobre cuyas membranas se ha adosado dicho complejo. La lisis se produce por la formacin de mltiples poros formados por el complejo C5b6789 (Figura 13.10). Como se ha explicado anteriormente, a este efecto se puede alcanzar por la unin del Ag-Ac (va clsica) o por la activacin grmenes (va alternativa). Por uno u otro mecanismo se produce la lisis de gran nmero de bacterias, tales como bacteridium, salmonella, shigella, escherichia, vibrio, treponema y otras clulas. Todas estas acciones se agrupan bajo la denominacin conocida de citotoxicidad dependiente del complemento. Accin anafilotxica Las fracciones C3a y C5a, conectando con receptores de membrana (C3aR, C5aR, Tabla 13.2), ejercen una accin anafilotxica, esto es, poseen una potente accin activadora sobre los mastocitos y basfilos que en consecuencia, liberan mediadores de la inflamacin. Las sustancias vasoactivas liberadas incrementan la permeabilidad capilar, lo que facilita la afluencia de leucocitos y molculas al foco inflamatorio.

Accin quimiotxica La fraccin C5a posee una potente actividad quimiotxica, que determina la atraccin de leucocitos al foco inflamatorio. Accin facilitadora de la fagocitosis (opsonizacin) Los macrfagos y polimorfonucleares neutrfilos presentan en sus membranas receptores (CR1, CR3 y probablemente CR4, Tabla 13.2) capaces de unir la molcula C3b y sus derivados resultantes de la activacin del complemento. De esta forma, si el C3b est fijado sobre la superficie de un germen, los fagocitos pueden conectar con ste mediante los receptores para C3b, facilitndose as, el fenmeno de la fagocitosis. Esta actividad facilitadora de la fagocitosis se denomina opsonizacin. La fagocitosis de microorganismos dependiente de C3b e iC3b es probablemente el mayor mecanismo de defensa frente a las infecciones bacterianas (Figura 13.11).

Fig.:13.11

Otra funcin de especial importancia ligada a la capacidad inductora de la fagocitosis de ciertos factores del complemento es la de aclaramiento de inmunocomplejos. Aclaramiento de inmunocomplejos En condiciones normales, se pueden detectar inmunocomplejos solubles circulando en sangre. Estos inmunocomplejos son potencialmente peligrosos, pues de precipitar en algn tejido activaran el complemento e iniciaran un foco inflamatorio. No obstante, existe un mecanismo fisiolgico de aclaramiento de inmunocomplejos. Los eritrocitos, las clulas ms abundantes de la sangre, presentan CR1 en su membrana y mediante este receptor captan inmunocomplejos circulantes a travs del factor C3b. Cuando los hemates atraviesan el hgado o el bazo, los macrfagos de estos rganos, mediante sus receptores CR1, CR3 o CR4, unen los inmunocomplejos a travs de C3b (o mediante receptores para Fc a travs de IgG) y los fagocitan. Los eritrocitos quedan libres para captar nuevos inmunocomplejos (Figura 13.12).
Fig.:13.12

Accin reguladora de la respuesta inmune El factor C3b tiene importantes funciones reguladoras de la respuesta inmune. As, el C3b o sus derivados (C3d), unido a membranas facilita la cooperacin entre las clulas inmunes y acta en la estimulacin de las clulas T y B probablemente debido a su capacidad de promover la adhesin clula-clula. Las clulas presentadoras del antgeno tienen receptores para el complemento, lo que permite su conexin con el antgeno para su posterior presentacin.

MECANISMOS DE REGULACION DEL COMPLEMENTO Dado el potencial lesivo del sistema del complemento, ste se encuentra estrechamente regulado por diversos mecanismos y molculas (Tabla 13.3), cuyo objeto es evitar la lisis de las clulas autlogas. El mecanismo ms simple de regulacin es la baja concentracin y labilidad de muchos de sus factores. No obstante los factores que actan en la regulacin del complemento ejercen su accin en distintos puntos tanto en la va clsica como en la alternativa o ltica, centrndose fundamentalmente en la activacin de C3.

TABLA 13.3 Molculas reguladoras del sistema del complemento Factor C1inh C4BP FH FI C3aI CR1 (CD35) DAF MCP (CD46) Protena S SP-40,40 CD59 HRF Ligando C1r,C1s C4b C3b C3b,C4b C3b,C4b,C5b C3b,C4b,iC3b C4b,C3b C4b,C3b C5b67 C5b-9 C5b-8,C9 C5b-8,C9 Efecto Inhibicin de la C1 estearasa Disociacin del complejo C4b2a Facilita la degradacin de C3b por FI Degradacin de C3b, C4b Proteolisis de residuos terminales arginina Facilita la disociacin de las C3 convertasas y fagocitosis Facilita la disociacn de C4b y 2a. Facilita la degradacin de C4b y C3b por FI Impide la unin de C5b67 a la membrana celular Modula la formacin de MAC Inhibe la insercin de C5b-8 y la polimerizacin de C9. Inhibe la insercin de C5b-8 y la polimerizacin de C9. C3bI: Inactivador del C3b.HRF: factor de restriccin homloga. DAF: factor acelerador acelerador de la degradacin.

Inhibicin de C1 El inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) inhibe la formacin de C3b convertasa de la va clsica por su capacidad de unin a los fragmentos C1r y C1s. En los casos de deficiencia en C1inh (edema angioneurtico hereditario), el C1 activado degrada elevadas cantidades de C2 produciendo un acumulo de C2b. Este factor es degradado anormalmente por plasmina lo que da lugar a C2-Kinina que es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular produciendo los edemas caractersticos del cuadro. Inhibicin de C4 El factor C4BP (C4-binding protein) tiene la capacidad de captar C4b facilitando su disociacin del complejo C4b2a e inhibiendo, por tanto, la actividad de convertasa de C3. El factor I (FI) es una esterasa de tipo serina que circula en forma activada. El C4b disociado es susceptible de ser atacado por el factor I y ser degradado en C4c y C4d. Los receptores de membrana DAF (factor acelerador de la degradacin) y la MPC (cofactor protenico de membrana) se encuentran ampliamente distribuidos en clulas inmunes y no inmunes. Tienen la capacidad de inhibir la unin, facilitar la disociacin de C4b y C2a (DAF) o favorecer que el factor C4b pueda ser degradado por el FI (MCP). Estos receptores son de gran importancia en los mecanismos de prevencin de lisis de las clulas autlogas.

Inhibicin de C3 La regulacin de C3, al ser ste el factor central en la activacin del complemento, es probablemente el mecanismo de regulacin ms importante. El factor H (FH) es una protena plasmtica homloga a la C4BP que tiene la capacidad de unir C3b en la fase fluida. El Factor I ataca entonces C3b liberando una pequea fraccin C3f y convirtindolo en iC3b. Por otra parte FH tambin promueve la disociacin del complejo C3bBb. Un defecto en este tipo de regulacin acontece en un tipo de glomerulonefritis (membranosa tipo II), en la que aparecen autoanticuerpos (factores nefrticos) que se une al complejo C3bBb, estabilizndolo y hacindolo resistente a la accin de FH. Los receptores de membrana CR1, DAF y MCP actan sobre el C3b de forma semejante a su actuacin sobre C4b: inhiben la unin o facilitan la disociacin C3bBb (CR1, DAF) o actan como cofactores del factor I en la degradacin de C3b unido a la membrana (CR1, MCP). En este caso C3b tambin se degrada a iC3b, sobre el que el factor I puede seguir ejerciendo su actividad cataltica originando las fracciones C3c y C3dg. Todos estos mecanismos inhiben la capacidad de C3b de formar convertasa de C5, as como de que C3b medie la adherencia celular. Sin embargo iC3b s mantiene la capacidad de adherencia a clulas fagocticas por los receptores de estas clulas para iC3b (CR1, CR3 y CR4) (Tabla 13.2). Inhibicin del MAC La protena S (vitronectina) es una glucoprotena plasmtica con capacidad para unirse al complejo C5b67 impidiendo que ste se una a la membrana celular. CD59 es una protena ampliamente distribuida en las membranas celulares que inhibe la insercin de C9 en el complejo C5b-8. El factor de restriccin homloga (Homologous Restriction Factor, HRF) tambin est ampliamente distribuido en la membrana de las distintas clulas y presenta una funcin equivalente al CD59. La capacidad de MAC de lisar las clulas puede ser modulada tambin por una protena circulante llamada SP-40,40, esta es un heterodmero que ha sido aislado de complejos solubles C5-9. Podra ser un componente normal de MAC cuyo efecto principal sera controlar la capacidad de MAC de lisar las clulas. El mecanismo de accin de SP-40,40 es desconocido.

Proteccin de lo propio, lisis de lo extrao De los factores reguladores estudiados DAF, HRF y CD59, se piensa que actan exclusivamente en la inhibicin de la lisis de las clulas del propio organismo donde asienta. Estas protenas de membrana se detectan fundamentalmente en eritrocitos y clulas endoteliales que son las clulas que se encuentran en mayor peligro de autolisis por el complemento. En la enfermedad hemoglobinuria paroxistica nocturna hay un defecto congnito de DAF, HRF y CD59 producindose una anemia debido a la lisis de los hemates, lo cual ocurre frecuentemente durante la noche. Lgicamente los grmenes no presentan en sus membranas molculas reguladoras de la autolisis por lo que no pueden protegerse de los efectos lticos del complemento. Esto determina, por tanto, un mecanismo rudimentario de discriminacin entre lo propio y lo no propio. No obstante, algunos grmenes han desarrollado mecanismos que le permiten evadirse de la actuacin del complemento. En algunos grmenes la simple presencia de una cpsula puede ser un mecanismo de resistencia. Otros grmenes presentan protenas de

membrana que impiden el desarrollo del MAC o enzimas que degradan los factores del complemento o liberan factores proteicos que inactivan las convertasas de C3, etc.

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