CPOB 2012

1

Sejarah CPOB di Indonesia

 

1969
1971 1988


 

1989 – 1994

2001 2004

1990 Sertifikasi CPOB

WHO Konsep “Good Practices in Manufacture and quality Control of Drug” Penerapan CPOB secara sukarela Pedoman CPOB Edisi 1, dikeluarkan & mulai penerapannya Batas waktu pemenuhan CPOB
Pedoman CPOB Edisi 2 Addendum IV, GMP for Human Blood & Blood Products Draft Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP) Finalisasi Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP) Batas waktu pemenuhan c-GMP Petunjuk Operasional Penerapan CPOB:2006 Suplemen I 2009 Pedoman CPOB: 2006
Aneks 8: Pedoman Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik


    

2005 2006 2007 2009 2010 2011
2013

2013

Pedoman CPOB edisi 2012 Petunjuk Teknis Sarana Penunjang Kritis IF

2

 

CPOB: 2012 merupakan penyempurnaan dari CPOB: 2006, mencakup revisi terhadap :  Pedoman CPOB: 2006  Suplemen I Pedoman CPOB: 2006 tahun 2009  Aneks 8 : Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik (CPBBAOB), tahun 2011  Tambahan - Aneks 14 : Manajemen Resiko Mutu Semua terangkum menjadi 1 buku, yaitu Pedoman CPOB: 2012 Terdiri dari 12 Bab dan 14 Aneks Istilah “Pembuatan” mencakup seluruh kegiatan penerimaan bahan, produksi, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan ulang, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi obat serta pengawasan terkait Sertifikasi CPOB: 2012, berupa :  Sertifikat CPOB  Sertifikat CPBBAOB
3

Prinsip CPOB

4

Prinsip penerapan CPOB

Pertama: jaminan konsistensi produksi yang dapat menghasilkan produk dengan jaminan mutu sepanjang „masa hidup‟ produk tersebut, Kedua: adanya standar dan persyaratan berdasarkan kajian risiko yang harus dipenuhi mulai dari bahan awal, selama proses dan akhir produksi serta sesudah dipasarkan, dan, Ketiga: adanya komitmen dan persamaan persepsi dari semua pihak yang terkait, baik dari sisi profesional dan pimpinan industri farmasi, maupun dari sisi regulator.
5

3. Manajemen Mutu Personalia Bangunan dan Fasilitas Peralatan Sanitasi dan Higiene Produksi Pengawasan Mutu Inspeksi Diri. 7. 4. 10. 11. 8. 12. 9.Aspek CPOB : 2012) 1. 6. Audit Mutu dan Audit & Persetujuan Pemasok Penanganan Keluhan terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk Dokumentasi Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak Kualifikasi dan Validasi 6 . 2. 5.

6. 8. 5. 4.Annexes 1. 2. 3. 7. Pembuatan Produk Steril Pembuatan Obat Produk Biologi Pembuatan Gas Medisinal Pembuatan Inhalasi Dosis Terukur Bertekanan (Aerosol) Pembuatan Produk Darah atau Plasma Manusia Pembuatan Obat Investigasi untuk Uji Klinis Sistem Komputerisasi Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik (CPBBAOB) 7 .

Pembuatan Radiofarmaka Penggunaan Radiasi Pengion dlm pembuatan obat Sampel Pembanding dan Sampel Pertinggal Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik Pelulusan Parametris Manajemen Resiko Mutu 8 . 14. 13. 11.Annexes 9. 10. 12.

memenuhi Persyaratan yg ditetapkan dan sesuai dg tujuan penggunaannya. pelabelan ulang. pengawasan mutu.Pendahuluan      CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat KONSISTEN. Mutu obat tidak hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian. produksi. pengemasan ulang. tetapi yang sangat penting adalah bahwa mutu obat HARUS DIBENTUK KE DALAM (built in) produk tersebut. Mutu suatu Obat tergantung pada :  Bahan awal dan Bahan Pengemas  Proses Pembuatan dan Pengendalian Mutu  Bangunan/sarana produksi  Mesin dan Peralatan  Personalia yg terlibat dalam pembuatan obat Pemastian Mutu suatu obat tidak hanya mengandalkan pada pelaksanaan pengujian saja. penyimpanan dan distribusi obat serta pengawasan terkait 9 . namun obat harus dibuat dalam kondisi yang DIKENDALIKAN dan dipantau dg cermat Istilah “Pembuatan” mencakup seluruh kegiatan penerimaan bahan. pelulusan. pelabelan.

Bab 1. Manajemen Mutu 10 .

 Kebijakan Mutu. adalah pernyataan formal dan tertulis dari manajemen puncak suatu industri farmasi. yang menyatakan arahan dan komitmen dalam hal mutu produk.  Manajemen Mutu merupakan suatu aspek fungsi manajemen yg menentukan dan mengimplementasikan Kebijakan Mutu. memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen registrasi dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan.  Diperlukan Manajemen Mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan dengan benar. Keamanan dan Mutu Produk yang dihasilkan agar sesuai dengan tujuan penggunaannya.Quality Management Prinsip:  Industri Farmasi  Memberikan Jaminan Khasiat. 11 .

guna meningkatkan tingkat kesehatan dan kesejahteraan masyarakat melalui produk-produk yang berkualitas tinggi dengan harga ekonomis Kami menyadari bahwa perusahaan mempunyai tanggung jawab terhadap para pemakai produk kami.Contoh Kebijakan Mutu Perusahaan Kebijakan Mutu PT. melalui pemilihan dan pembelian bahan. bangunan dan sarana penunjang yang terkualifikasi. Yogyakarta. Kami berkomitmen untuk membentuk kualitas pada tiap tahap. oleh sebab itu produk yang kami hasilkan harus senantiasa memenuhi kualitas yang dipersyaratkan. 1 Januari 2007 Direktur Utama 12 . mesin dan peralatan yang terkualifikasi serta karyawan dan operator yang terlatih dengan terencana dan berkesinambungan. Mutu produk dapat kami tegakkan dengan senantiasa menggunakan bahan awal yang telah memenuhi spesifikasi. Berlico Mulia Farma PT. aman bagi penggunanya dan efektif sesuai dengan tujuan pemakaiannya. mulai dari desain produk. proses produksi dan pengawasan mutu yang telah tervalidasi. pembuatan obat dan pengawasan mutu dan penyimpanan dan distribusinya sesuai dengan persyaratan CPOB Terkini. Berlico Mulia Farma didirikan dengan sebuah misi kemanusiaan.

sehingga produk yang dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan  Pemastian Mutu (Quality Assurance/QA) 13 . mencakup struktur Organisasi. yaitu :  Infrastruktur atau Sistem. Prosedur. dibutuhkan 2 Unsur Dasar.Quality Management Untuk dapat melaksanakan Kebijakan Mutu. Proses dan Sumber Daya  Tindakan sistematis diperlukan untuk mendapat kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi.

Konsep Quality Management Manajemen Mutu Memberikan arahan kebijakan tentang mutu Tindakan sistematis untuk melaksanakan Sistem mutu Menghindarkan atau meminimalkan resiko yg tidak dapat dideteksi melalui serangkaian tes. komponen dan produk sesuai dg standar Pemastian Mutu CPOB Pengawasan Mutu 14 . misalnya kontaminasi dan tercampurnya produk (Cross contamination & Mix-up) Bagian dari CPOB yg fokus pada pelaksanaan pengujian lingkungan. bahan. fasilitas.

dari konsep design hingga product tersebut ditangan konsumen (all aspect that collectively or individually influence product quality from design concept to consumer use) QA – TOTAL ASPECT – INCLUDES (e.C.Quality Assurance (QA)  QA (Quality Assurance) adalah suatu konsep yang luas yang mencakup semua aspek yang secara kolektif maupun individual mempengaruhi mutu. a.g.P.L.) PRODUCT DESIGN & DEVELOPMENT GMP – All Aspect of Manufacture.l : PURCHASING QA G.P. PRODUCTION ENGINEERING QC G.D. 15 .P. G.

Quality Assurance (QA)
 QA merupakan :
  

Pola pikir (an attitude of mind) Kerja team (a team work) Tanggung jawab SETIAP ORANG dalam perusahaan (everyone responsibility in the company)

 c-GMP mengamanatkan, Bagian/Departemen QA berperan

sebagai “polisi” yang mandiri untuk memantau keseluruhan proses pembuatan obat mulai dari pembelian bahan hingga distribusi obat jadi

16

Quality Management System
Dalam organisasi industri farmasi, bagian Pemastian Mutu menggulirkan Sistem Mutu dari perusahaan dan memastikan penerapan CPOB dalam setiap langkah pembuatan obat

JAMINAN Tujuan  Khasiat  Keamanan

 Mutu

Pengelolaan menyeluruh seluruh komponen (sumber daya) dalam industri agar tujuan mutu, yaitu jaminan terhadap khasiat, keamanan dan mutu produk tercapai  Quality Management System

17

Quality Management System

Ruang lingkup (scope) QMS
      

Struktur organisasi mutu  pemisahan kewenangan/fungsi QA (Pemastian Mutu) dengan QC (Pengawasan Mutu) Personalia  Kualifikasi dan Program Pelatihan termasuk program Sanitasi & Hygiene Sistem Dokumentasi Sistem Pelulusan Batch Penanganan terhadap perubahan, penyimpangan dan prosedur pengolahan ulang Kualifikasi dan Validasi  Rencana Induk Validasi, Protokol & Laporan Validasi Program Inspeksi diri & Audit Mutu

Penanganan Keluhan terhadap produk, Penarikan kembali produk, dan Produk Kembalian
18

Pengkajian Mutu Produk

Tujuan :
  

Untuk membuktikan KONSISTENSI proses, kesesuaian dari spesifikasi bhn awal, bhn pengemas dan obat jadi; Melihat TREN; Mengidentifikasi perbaikan yg diperlukan untuk produk dan proses

  

Pengkajian Mutu Produk dilakukan secara berkala  Pengkajian Produk Tahunan (PPT) PPT dilakukan terhadap SEMUA produk/obat yg dibuat dalam satu tahun lebih dari 3 batch/tahun PPT dilakukan oleh bagian Penjaminan Mutu (QA), dibantu oleh Bagian Pengawasan Mutu dan Bagian Produksi
19

Pengkajian Mutu Produk

Aspek-aspek yg harus diperhatikan :
 

    

Jumlah bets yg dibuat dalam 1 tahun Jumlah dan prosentase (%) yg ditolak/diproses ulang dan bila ada bets yg bermasalah Hasil dari pengujian analisa dan mikrobiologi dari produk akhir dan/atau pemeriksaan selama proses serta pemantauan lingkungan (terutama untuk produk steril) Status validasi proses Penyimpangan dan hasil dari penyelidikan terhadap penyimpangan Keluhan produk yg diterima Teguran kritis dari Pemerintah (BPOM)/penarikan kembali obat jadi Data Stabilitas (termasuk masalah stabilitas produk yang potensial)
20

Aplikasi : Proaktif atau Retrospektif Manajemen risiko mutu adalah sebuah proses yang mendukung pengambilan keputusan berbasis ilmu pengetahuan dan pengetahuan praktis yang diintegrasikan ke dalam sistem mutu Pelaksana : QA Manager 21 .Manajemen Resiko Mutu     Manajemen Resiko Mutu adalah Sebuah proses sistematis untuk. mengontrol. mengkomunikasi. dan mengkaji resiko terhadap kualitas produk obat selama siklus hidup produk. menilai.

Personalia 22 .Bab 2.

 Personnel Kunci : Kepala bagian Produksi  Kepala bagian Pengawasan Mutu  Kepala bagian Penjaminan Mutu Masing-masing harus “independen” (tdk saling bertanggung jawab). pengawasan mutu (QC). diberi kewenangan penuh dan sarana yg memadai untuk dpt melaksanakan tugasnya secara efektif   Jumlah personnel memadai 23 . petugas kebersihan.Personalia  Syarat Personnel yg terlibat dalam pembuatan Obat:   Sehat. dibuktikan dgn pemeriksaan kesehatan fisik dan mental pada saat perekrutan dan dilakukan secara berkala. terutama untuk personalia yg bekerja di bagian produksi. dan teknisi dari mulai karyawan biasa hingga tingkat manajerial Kualified dan berpengalaman.

Personnel Kunci Kepala Bagian Produksi Kualifikasi       Harus seorang Apoteker Terdaftar (Registered Pharmacist) Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja di bagian Produksi Obat Memiliki pengalaman dan pengetahuan mengenai peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat Menguasai CPOB Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi) Tugas Utama Bertanggung-jawab atas pelaksanaan pembuatan obat agar obat yang dibuat memenuhi spesifikasi kualitas yang telah ditetapkan dan dibuat sesuai dengan peraturan CPOB dalam batas dan biaya yang telah ditetapkan 24 .

dan pengujian stabilitas. Memiliki pengetahuan dan pengalaman dalam CPOB.Kepala Bagian Pengawasan Mutu (QC) Kualifikasi        Harus seorang saintis dalam IPA. Memiliki pengalaman dalam menyiapkan peralatan laboratorium dan menggunakan metode termutakhir Memiliki kemampuan dalam menyiapkan metode analisis. diutamakan Apoteker Pengalaman praktis Min. pengujian mikrobiologi dan bahan pengemas. Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi) Tugas Utama  Meluluskan atau menolak bahan awal. 5 tahun bekerja dalam laboratorium analisis kimiawi. bahan pengemas dan produk ruahan menurut spesifikasi yang telah ditetapkan 25 . In Process Control (IPC).

bila perlu bekerja sama dengan pihak lain.Kepala Bagian Pemastian Mutu (QA) Kualifikasi        Harus seorang Apoteker Terdaftar Pengalaman praktis Min. Memiliki pengalaman dan pengetahuan di bidang pembuatan obat serta pengujian fisis dan analisa kimia Memiliki pengetahuan mengenai peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat dan laboratorium terkini. Memastikan penyelenggaraan Program Validasi Memastikan pengelolaan penyimpangan. Memiliki pengetahuan mengenai CPOB baik nasional maupun internasional Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi) Memantau kinerja sistem mutu dan prosedur serta menilai efektifitasnya dan mendorong perbaikan Melakukan penilaian terhadap keluhan teknik farmasi dan mengambil keputusan serta tindakan atas hasil penilaian. penerapan sistem pengendalian dan perubahan Melakukan Pelulusan atau Penolakan akhir/obat jadi 26 Tugas Utama      . 5 tahun bekerja di industri farmasi.

contract manufacture. protokol dan laporan validasi. program kalibrasi. master batch. batch record.Personalia Tanggung Jawab QA Manager         Merumuskan dan menetapkan Kebijakan Mutu (quality policy) perusahaan Merumuskan dan menetapkan Sistem Manajemen Mutu (Quality Management System) perusahaan Melakukan overview (pengkajian) dan menyetujui seluruh sistem dokumentasi perusahaan (Protap. dll) Melakukan evaluasi terhadap materi pelatihan karyawan. bahan maupun metode serta menyetujui seluruh perubahan sebelum diterapkan Menyusun dan menetapkan sistem pelulusan bahan awal. dan obat jadi Memberikan persetujuan terhadap laporan penyimpangan. audit lingkungan. 27 . etc) Melakukan pengkajian dan persetujuan terhadap perubahan proses. produk antara. terutama yang terkait dengan CPOB Bertanggung jawab terhadap program Inspeksi diri maupun external inspection (thd pemasok. spesifikasi.

Bag. Teknik Ka. Produksi Ka.Struktur Organisasi Beberapa model struktur organisasi urusan mutu Kepala Pabrik Ka. Pemastian Mutu Ka.Bag.Bag.Bag.Bag.Bag. PPIC Ka. Urusan Mutu Ka. Pengawasan Mutu Model A 28 .

Bag. Teknik Ka. Produksi Ka. PPIC Model B 29 .Direktur Op.Bag. Teknis Kepala Urusan Mutu Kepala Pabrik Kepala Bagian Pemastian Mutu Kepala Bagian Pengawasan Mutu Ka.Bag.

Produksi Ka.Bag.Bag. Teknik Kepala Bagian Pengawasan Mutu Kepala Bagian Pengawasan Mutu Model C 30 . Teknis Kepala Bagian PPIC Kepala Bagian Operasional Mutu Ka.Direktur Op.

Packaging dev. Supervisor Microbiology IPC Spv. Registration Off.Struktur Organisasi Industri Farmasi President Director HRD Manager Plant Manager Marketing Manager Finance Manager Technical Manager R&D Manager Production Manager QC/Lab Manager PPIC Manager QA Manager Product dev. Validation Off. Auditor Lab. Production Supervisor Packaging Supervisor Int. Product Stability Model D 31 .

Gudang dan Laboratorium HARUS mendapat pelatihan Program & materi Pelatihan disiapkan oleh masing-masing Kepala Bagian dan dikoordinasikan oleh QA Manager Program Pelatihan mencakup :      Materi umum CPOB Dasar (mikrobiologi dan higiene perorangan) CPOB Spesifik (terutama untuk yg bekerja di bagian produksi steril) Pemahaman semua PROTAP. dan prosedur lain Pengetahuan mengenai sifat bahan/produk. Metode Analisa.Pelatihan    Seluruh Personil yang oleh karena tugasnya harus berada di area Produksi. cara pengolahan dan pengemasan  Harus dibuat “Catatan Pelatihan” untuk setiap karyawan 32 .

Materi Pelatihan  Materi Umum:  Pengenalan Perusahaan : Sejarah perusahaan. dll) Pelatihan di Tempat Pelatihan Tambahan 33 .  Kebersihan secara umum  Keselamatan & Kesehatan Kerja (K-3)   P3K Penanganan Bahan Berbahaya  Penanggulangan Kebakaran    Pelatihan Khusus (misal penanganan produk steril. dsb.  Pengenalan Pabrik/tempat kerja  CPOB Dasar   Kekhususan industri farmasi Higiene Perorangan : Pakaian kerja & kelengkapan (masker. dsb. dll  Pengenalan Produk  Uraian Tugas Karyawan ybs. Peraturan/Tata Tertib Pabrik. penisilin. sarung tangan. tutup kepala.). Struktur Organisasi. Ketika sakit. Cuci tangan.

Bab 3. Bangunan & Fasilitas 34 .

misalnya tidak berdekatan dengan sumber cemaran baik mikroorganisme maupun kimia seperti tempat timbunan sampah. pasar.Persyaratan Lokasi Industri Farmasi      Bebas banjir dan rembesan air Tidak ada sumber pencemaran lingkungan. misalnya berada di daerah pemukiman padat penduduk. industri kimia Tidak mencemari lingkungan sekitar. dsb. misalnya bandara atau pelabuhan laut) Tersedia sarana dan prasarana. Mudah terjangkau oleh sarana transportasi. rumah sakit. misalnya Sumber Energi/ Listrik. sumber Air dan saluran pembuangan limbah 35 . (Khusus untuk industri yang berorientasi eksport harus dekat dengan sarana pelabuhan untuk kegiatan eksport/import.

Bangunan Industri Farmasi  Bangunan memiliki perlindungan terhadap :  Cuaca  Banjir  Rembesan  Binatang air tanah pengerat dan serangga  Desain. Tata letak dan lay out  Principle  Principle of Minimum Distance of Flow of Goods/ Zoning System Principle of Flow of Process 36 .

Layout Bangunan Industri Farmasi 1. Untuk ruang pengolahan dari proses yang berurutan maka posisinya harus berdekatan pula agar tercapai efisiensi. Zoning System Ruangan-ruangan yang terdapat dalam bangunan produksi harus terkotak-kotak/zoning agar dapat terpisah mutlak dengan ruang disebelahnya termasuk memiliki supplai siklus udara bersih yang terpisah sehingga dapat dihindari terjadinya Cross Contamination/kontaminasi silang. 37 . 2. Principle of Minimum Distance Sebelum dibuat lay out bangunan industri farmasi sebaiknya dipelajari seksama flow of process dari sediaan obat yang akan diproduksi.

sitotoksik dan immunosupresif harus mempunyai fasilitas tersendiri untuk masingmasing produk Ukuran dan rancang bangun memadai.I. tdk terdapat sambungan dan mudah untuk dibersihkan (berbentuk lengkung) serta tahan terhadap metode pembersihan.Persyaratan Bangunan          Mempunyai Rencana Induk Pembangunan/Perbaikan (R. hormon. langit-langit dan pintu harus kedap air.P) yg sudah disetujui oleh Badan POM Adanya pemisahan secara fisik Bangunan/fasilitas untuk sediaan beta laktam (penisilin) dengan non beta laktam Untuk pengolahan bahan beracun. bahan pembersih (desinfectan) yg digunakan secara berulang Untuk daerah pengolahan dan pengemasan dihindari pemakaian bahan dari KAYU (atau diberi cat epoxy/enamel) Lampu rata dengan langit-langit dan diberi lapisan untuk mencegah kebocoran Pipa saluran udara dipasang diatas langit-langit atau dikoridor untuk menghindari penumpukan debu 38 . lantai. sesuai dengan aktifitas/ kegiatan industri Pengaturan tata udara sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan Dinding. sefalosporin.

RANCANGAN BLOK BANGUNAN PABRIK KANTOR SEFALOSPORIN KARBAPENEM KARBASEFEM BETALAKTAM NON-BETA-LAKTAM HORMON SEKS (PENISILIN) PRODUK DARAH SITOTOKSIK PRODUK BIOLOGIS 39 .

TIMBANG R. CODING 40 . PRODUK RUAHAN RA R. R COATING CUCI ALAT JANITOR RA KORIDOR GREY ED GUDANG BAHAN AWAL R. PENGERINGAN & GRANULASI IPC RA O R. 2. PENGEMASAN SEKUNDER GUDANG OBAT JADI LOKER BLACK R.STRIP PING KORIDOR BLACK WC JAN 1. 4. R FILLING SYR. QC R. CETAK TABLET R. MIXING LAB.Tata Letak Ruang Produksi Non-Steril M R. PRODUK ANTARA R PROSES SYR. STAGING R. OVEN CUCI BOTOL R. Treatment barang grey Alur produksi “busway” Alur orang “busway” Akses koridor / taati fungsi ruangan R. 3.SAM PLING RA B LOKER GREY RM RA R.

OVEN C Ruang Formulasi Produk dengan flitrasi 40Pa Ruang inspeksi visual Pass Box A B Pass Box H E P A 15Pa CHANGE Ruang staging bahan baku B A AUTOCLAVES FILLING A E/F Passthrough Area Capping dan Crimping dengan HEPA filter 60Pa Ruang pengemasan sekunder E/F D 25Pa D A/L C 30Pa Pass Box Material Pass Box D Material Airlock untuk Komponen 30Pa F D/E PERSONIL 20Pa D/E FINISHED PRODUCT STAGING 20Pa E D/E 10Pa A/L MAT A/L Personil Airlock 10Pa 20Pa Lihat Aneks 1 butir 19 dan 20 41 .Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Aseptis 40Pa 50Pa Material Airlock 30Pa B/C 20Pa Ruang Cuci Alat B B COMPONENT PREP A/L 40Pa Ruang Formulasi Produk tanpa Flitrasi CHANGE A/L STERILE STAGING C/B 20Pa C C/D D STER.

Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Sterilisasi Akhir C Persiapan Komponen D 50Pa STERILE STAGING STERILE CHANGE 30Pa 40Pa C/D D AUTOCLAVES FILLING MACHINE H E P A STER. OVEN A A D 20Pa FORMULATION ROOM CHANGE C A/L 30Pa 60Pa 40Pa 20Pa D/E D/E D/E Material Airlock untuk Komponen 20Pa D 20Pa Material Airlock Produk Ruahan E FINISHED PRODUCT STAGING D/E MAT A/L E PERSONEL 10Pa E 10Pa 10Pa D/E Personil Airlock 5'-6" 20Pa A/L 42 .

Contoh Ruang Produksi Tidak Memenuhi ketentuan Memenuhi ketentuan x Lantai Lantai Mixer Tervalidasi Mixer (Kneader) Tidak dapat di validasi 43 .

Bangunan Industri Farmasi 44 .

Rumah lampu Bola lampu PLAFOND Penutup lampu PLAFOND DINDING PLAFOND LANTAI 45 .

DINDING HOSPITAL SHAPE LANTAI 46 .

Pipa & Saluran Udara
PIPA YANG TIDAK TERTANAM HARUS DIBERI IDENTITAS DAN ARAH ALIR JARAK PIPA DENGAN DINDING HARUS MEMPUNYAI JARAK YG CUKUP, AGAR DAPAT DILAKUKAN PEMBERSIHAN DENGAN SEMPURNA. KABEL – KABEL HARUS DIBERI “COVER”, UNTUK MEMUDAHKAN PEMBERSIHAN

47

HVAC/AHS - Sistem Tata Udara 48

Sistem Tata Udara (HVAC)

Air Handling System (AHS) merupakan cermin penerapan c-GMP dan yang membedakan industri farmasi dgn industri lain AHS harus terkendali dan terkualifikasi, serta dipantau dan dilaksanakan secara cermat sesuai dengan regulasi/ persyaratan yang berlaku Kualitas AHS/HVAC berdampak langsung terhadap mutu product

49

Sistem Tata Udara (HVAC)
Konsep Kelas Higiene
 


Menetapkan ketentuan lingkungan Menunjang pencegahan kontaminasi dan kontaminasi-silang Menunjang pelaksanaan produksi pada kondisi higiene yg optimal Memperhitungkan: kepekaan produk terhadap kontaminasi & resiko terapeutik

Parameter-parameter untuk kelas Higiene

     

Jumlah partikel di udara lingkungan Jumlah mikroba di udara lingkungan dan permukaan obyek Jumlah pergantian udara (air change) Kecepatan alir udara (air flow), pola aliran udara Filter (jenis dan posisi) Perbedaan tekanan antar ruang Temperatur dan Kelembaban relatif (RH)
50

Kualifikasi Ruang Produksi Steril
• Jumlah partikel pada kondisi at rest (kondisi statis) dan in operation (kondisi dinamis). • Batasan kontaminasi mikro (CFU= Colli Form Unit) untuk monitoring udara ruang bersih. • Preparasi dan pengisian aseptik berada diruang kelas A (IA) dengan latar belakang ruang kelas B (IB), sedangkan pada CPOB (2001) preparasi dan pengisian aseptik di ruang kelas A (IA) dengan latar belakang ruang kelas C (II). • Larangan penggunaan filter dari asbes. • Monitoring bioburden (frekuensi dan metode) pada produk, air dan lingkungan di kelas bersih.

51

520.Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan Produksi Steril.520.520 352.000 5 µm 20 29 2.000 3.5 µ m 3.000 Not define 5 µm 20 2.000 3.000 Not Define UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction Flow Turb = Turbulent or Non Uni Direction Flow 52 .5 µ m A B C D 3.900 29.520 3. At Rest ISO 14644-1 In Operation Class Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or above 0.000 0.520 352.900 29.

misal: ruang pengolahan dan pengemasan primer. G gudang. 000 Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan F ruang pengemasan sekunder Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Ruang pengemasan sekunder tidak berhubungan langsung dengan area luar. 000 29.5µm E ruang proses 5µm Operasional 0. 3. 53 .Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan Produksi Non-steril. Jumlah maksimum partikel /m³ yang diperbolehkan Keterangan Kelas At Rest 0. tehnik.520. untuk memasuki ruang ini disarankan melewati suatu ruang penyangga udara (airlock) atau ruang antara (ante.5µm 5µm Jumlah mikroba ditetapkan oleh masing-masing industri farmasi. kantin Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Ruang penyimpanan (gudang).room). lab.

36–0.55 H14 (99.55 H14 (99.25 45 .55 H13 (99.95%) • • • D Bersih 20 -27 40 .25 45 .95%) bila resirkulasi di+ make up air 1012% fress air) Min. Aliran udara turbulen dgn pertukaran udara min. bubuk dan suspensi steril Lingkungan latar belakang zona kelas A unt pengolahan & pengisian aseptis Pembuatan larutan bila ada resiko Pengisian produk non-aseptis Pembuatan obat steril dengan sterilisasi akhir B 16 .Rekomendasi Sistem Tata Udara Untuk Kelas Kebersihan Kelas Keber sihan Ventilasi Bagian dari Bangunan Sesuai Kelompok Kegiatan & Tingkat Kebersihan Di bawah Aliran udara Laminar (LAF) Ruang Steril Suhu (oC) Kelembaban Nisbi (%) Effisiensi Saringan Udara Akhir (Sesuai Kode EN 779 & EN 1822)*** Pertukaran Udara per Jam Keterangan A 16 .54 m/det.995%) • C Ruang Steril 16 . 20 x • • Pengolahan dan pengisian aseptis Pengisian salep mata. 20 x Min.60 • F8 (75%) atau 90% ASHRAE 52/76 (single pass) H13 (99.25 45 .995 %) LAF dgn kecepatan udara 0. 20 x • 54 .

95%) bila resirkulasi di+ make up air 10-12% fress 5 – 20 x • Ruang pengolahan dan pengemasan primer obat non steril.Kelas Keber sihan Ventilasi Bagian dari Bangunan Sesuai Kelompok Kegiatan & Tingkat Kebersihan Umum Suhu (oC) Kelembab an Nisbi (%) Effisiensi Saringan Udara Akhir (Sesuai Kode EN 779 & EN 1822)*** Pertukaran Udara per Jam Keterangan E 20 – 27 Maks. ≤ 30 ≤ 25 2–8 <0 TD TD TD TD TD TD TD TD TD TD TP TP TD TD TD TD TD TD Ada semacam “R. 40 % • 5 – 20 x Pengolahan bhn higroskopis • F G Pengemasan Sekunder • Laboratorium • Gudang 20 – 28 Suhu kmr. pembuatan salep kecuali salep mata E Khusus 20 – 27 Maks. Ber-AC 3. langsung dgn udara luar : 1. Dingin 4. Antara” Berhub.95%) bila resirkulasi di+ make up air 10-12% fress F8 (75%) atau 90% ASHRAE 52/76 bila single pass (100% fresh air) H13 (99. Beku 55 . Suhu kamar 2. 70% • • F8 (75%) atau 90% ASHRAE 52/76 bila single pass (100% fresh air) H13 (99.

Khusus untuk Produk Betalaktam atau Hormon Kelamin R. Pengemasan Sekunder 0 Ruang Antara + Luar 0 . Pengemasan Sekunder + Luar 0 B. Pengemasan Sekunder + Ruang Antara ++ Luar 0 56 Ruang Antara + R. Pengemasan Primer +++ Ruang Antara ++ R. Pengemasan Primer + Ruang Antara ++ R. Umum R.Pengaturan (Cascade) Tekanan Udara A. Pengemas Primer 0 atau R.

Definisi Kondisi HVAC Ruangan 57 .

kelembaban. yang terintegrasi sedemikian rupa sehingga membentuk suatu sistem tata udara yang dapat mengontrol suhu. Dumper 58 . Filter 4. tekanan udara. AHU/AHS terdiri dari : 1. Ducting 5. Cooling coil atau evaporator 2. Static Pressure Fan atau Blower 3. tingkat kebersihan. pola aliran udara serta jumlah pergantian udara di ruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan.Air Handling Unit (AHU) Mengapa disebut AHU/AHS ? AHU terdiri dari beberapa mesin/alat yang masing-masing memiliki fungsi yang berbeda.

Cooling Coil (Evaporator) Fungsi : Mengontrol suhu dan kelembaban relatif (RH) udara yang akan didistribusikan ke ruang produksi. 59 .

 Dapat mengatur jumlah (debit) udara yang masuk ke ruang produksi sehingga tekanan dan pola aliran udara yang masuk ke ruang produksi dapat dikontrol ISAP TIUP BLOWER / FAN 60 .Static Pressure Fan (Blower) Fungsi :  Menggerakkan udara di sepanjang sistem distribusi udara yang terhubung dengannya.  Merubah energi listrik menjadi energi gerak.

997% > Ada sertifikat dan label 61 .40% PRE FILTER > Unwashable > Eff 85 % .95% ( by size ) > Ada sertifikat dan label MED FILTER ( Kantung ) MEDIUM FILTER ( Kotak ) > Bahan unwashable > Efisiensi 95% .99.Filter (penyaring udara) Fungsi : Mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan mikroorganisme yang dapat mengkontaminasi udara yang masuk ke dalam ruang produksi > Bahan washable & unwashable > Efisiensi 30% .

Ducting Fungsi : Saluran tertutup tempat mengalirnya udara yang menghubungkan blower dengan ruangan produksi.   Ducting terdiri dari saluran udara yang masuk dan saluran udara yang keluar dari ruang produksi Dilapisi insulator untuk menahan penetrasi panas dari udara luar Both Side Of Aluminum Foil SKIN High-Density PIR Foam 62 .

Dumper Fungsi : Mengatur jumlah (debit) udara yang dipindahkan ke dalam maupun yang keluar dari ruang produksi DIFFUSER Inlet grill DIFFUSER return grill 63 .

320 C PERHATIAN : TOTAL FRESH AIR Exhaust Air Fan Primary Filter Cooling Coil HEPA Filter Humidifier Secondary Filter Primary Filter Persyaratan udara yang dibuang. 270 C Secondary Filter HEPA Filter Full Fresh Air (Single Pass) 270 C 64 .

10% Sistem Tata Udara Resirkulasi 280 C 280 C RE SIRKULASI 270 C 270 C PERHATIAN : Pasokan udara segar 65 .

Lampiran 3.19 (Contoh) INSTALASI LUBANG UDARA MASUK (‘Diffuser’) Source : WHO 66 .

High induction office type diffusor (avoid) 67 .

Normal office type diffuser w ith coanda effect Reduced induction of air Perforated Plate diffuser Reduc induct of a Perforated plate Induced room air mixing w ith supply air diffuser Return Air (Recommended) Return Air Return Air Return Air Return Air Source : WHO 68 .

1 2 ormal of f ice type dif f user ith coanda ef f ect Reduced induction of air Perf orated Plate dif f user Reduced induction of air Sw irl dif f user 3 4 air ply air Low induction swirl diffusor Return Air (preferred) Return Air Return Air Return Air Return Air Source : WHO 69 .

Water System (Air Untuk Produksi) 70 .

Obat suntik cair. resiko sangat fatal bagi pemakai 71 .Air Untuk Produksi    Air merupakan salah satu aspek kritis (vital) dalam pelaksanaan c-GMP Hal tersebut disebabkan karena Air merupakan bahan baku. terutama untuk produk Sirup. cairan infus. dalam jumlah besar. dan lain-lain Bila tercemar.

misal : Water Pro Injection Semua jaringan distribusi dan penyimpanan harus dapat menghindari pencemaran dan mencegah pertumbuhan mikroba 72 .Sistem Pengolahan Air    Tujuan : menghilangkan cemaran Menggunakan sistem pengolahan air sesuai dengan kualitas standard yang dipersyaratkan sesuai dengan penggunaannya.

3 µS/ cm 0. Pharm.25 Eu/ ml Water For Injection (Eur.) USP Conductivity at 25°C Heavy Metals Nitrate Total Organic Carbon Microbial Limit Endotoxines ≤ 1.1 ppm 0.1 ppm 0.3 µS/ cm < 500 ppb < 100 cfu/ ml - ≤ 1.Pharmaceutical Grade Water Requirements Purified Water (Eur. Pharm. + USP) Highly Purified Water (European Pharmacopeia) ≤ 1.3 µS/ cm 0.1 ppm < 500 ppb < 10 cfu/ ml < 0.2 ppm < 500 ppb < 10 cfu/ ml < 0.25 Eu/ ml - 73 .

100 cfu/ml Tdk ada E.Coli dan Salmonella sp/100 ml Syarat conductivity: pada user points 3. Sirup. gel. Krim (w/o dan w/o).Sediaan Non Steril Sediaan 1. Ovula & Salep Air Murni (PW)    Boleh tanpa Loop Loop unt. air tdk boleh disimpan lebih dari 24 jam Saring dg Filter bakteri 0. suppositoria. Cairan obat luar Persyaratan Air Untuk Produksi Sistem Distribusi Loop system Kualitas Air Air Murni (PW) Batasan Terkualifikasi  Keterangan Jika tidak menggunakan Loop system. Sediaan padat. Pembilasan Akhri pada pencucian Alat Air Murni (PW) 74 .45 µm  2. Non betalaktam Betalaktam dan non betalaktam dipisah     Terkualifikasi Sanitasi berkala Syarat mikroba : Max.

Tervalidasi Bila tdk menggunakan loop system.F.   Hot Loop System Betalaktam dan non betalaktam dipisah Bila tdk menggunakan loop system. Tervalidasi 3.Air Untuk Produksi Sediaan Steril Sediaan 1. Large Volume Parentral (LVP) Small Volume Parentral (SVP) Kualitas Air Air Untuk Injeksi (W. Tetes Mata dan Telinga Air Murni (PW).I.) Air Untuk Injeksi (WFI)  Sistem Distribusi Hot Loop system Batasan Terkualifikasi Keterangan Syarat TOC dan conductivity: pada user points Feed water : Air murni (PW) 2. harus ditampung segar dan penyimpanan tdk lebih dari 24 jam. harus ditampung segar dan penyimpanan tdk lebih dari 24 jam. filter 0.22 µm Loop system Syarat conductivity : pada user points 75 .

Air Untuk Produksi 76 .

Purified Water System UV Light Ozone Monitor Ozone Destruction User Point 77 .

Reverse Osmosis (RO) 78 .

Electro De-Ionization (EDI) Electrode untuk proses regenerasi resin penukar ion secara otomatis dan terusmenerus 79 .

Methods of Producing Water For Injections II – Stage RO Feed Water To UV Light Pre Filter Raw Water Sand Filter Activated Carbon Filter Softener Storage Tank PW Storage Tank Rinse Tank USP/ EP Water For Injection From PW Storage Tank UV Light 6 Column Stills Boiling Vessel 6 x penyulingan 80 .

Column Destillation 81 .

dilengkapi CIP Daerah mati (deadleg) harus sekecil mungkin (< 3 x ø pipa) Aliran air untuk produksi harus disirkulasi selama 24 jam Pipa distribusi : kualitas SS 316 L. sistem double tube.Tangki & Pipa/Distribusi Air      Tangki penampungan : Bahan SS 316 L. harus ada jarak dgn dinding untuk memudahkan pembersihan Sanitasi Pipa : Hot Loop System atau Cold (Ozone) system 82 . Tidak boleh ditanam.

Ozone Generator & Destruction UV Light  berfungsi sebagai „Ozone Desctrution’ Ozone  berfungsi untuk sanitasi pipa distribusi 83 .

Orbital Welding & Electro-Polish Sistem pengelasan (penyambungan pipa) dgn „Orbital Welding & Electro-polish‟ 84 .

air boleh digunakan bila memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Parameter pengujian kimia dan mikrobiologi. Tujuan: . air boleh digunakan bila memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.  Titik pemantauan.Menetapkan prosedur pengoperasian.memverifikasi parameter operasional yang ditetapkan pada Fase 1. Kualifikasi Kinerja Fase 2 Minimal 2 – 4 minggu Tiap hari di tiap titik pemantauan. . sanitasi dan perawatan. Parameter pengujian kimia dan mikrobiologi.memastikan konsistensi kinerja selama 1 tahun yang mencakup variasi karena pergantian musim. Tujuan: . Tujuan: . 85 . .Menetapkan parameter sistem pengolahan air termasuk titik pengambilan sampel.Fase Validasi Kualifikasi Kinerja Fase 1 Durasi Minimal 2 – 4 minggu Frekuensi Pengambilan Sampel Tiap hari di tiap titik pemantauan Keterangan    Pada fase ini air belum boleh digunakan untuk produksi. Pada fase ini.    Pada fase ini. Kualifikasi Kinerja Fase 3 Minimal 52 minggu Tiap hari dan dalam seminggu  secara bergilir harus mencakup semua titik pemantauan. frekuensi dan jenis pengujian sampel dapat  dikurangi berdasarkan hasil pemantauan pada Fase 1 dan Fase 2. Parameter pengujian kimia dan mikrobiologi. pembersihan.Menetapkan batas waspada dan batas tindakan.

Peralatan 86 .Bab 4.

polyvinylidenedifluoride (PVDF).18 %.chrome alloy - pengolahan bahan baku yang bereaksi terhadap baja tahan karat -pengolahan bahan baku yang bereaksi dengan bahan di butir (a). 87 .produk kering atau serbuk yang tidak bereaksi dengan logam/baja tahan karat. PVDF dan perfluoroalkoxy -untuk peralatan pengolahan air yang belum dimurnikan misal : tabung penukar kation-anion dan pelunak air. - pengolahan dan pengisian produk steril dan non steril.silicon. PP.sistem pemipaan untuk air murni dan air untuk injeksi. dan perfluoroalkoxy. (c) tersebut di atas. produk antara atau produk ruahan antara lain adalah: BAHAN UMUMNYA DIGUNAKAN UNTUK (a) baja tahan karat AISI 304 (American Iron and Steel Institute 304) yang mengandung antara lain krom 18-20 % dan nikel 8-12 % (b) baja tahan karat AISI 316 atau 316 L (L=low carbon) mengandung antara lain krom 16 . . - (c ) gelas (juga untuk pelapis) (d) lain-lain. (e) uPVC (unplasticized polyvinylchloride) (f) bahan inert lain: . tetapi tidak bereaksi dengan PTFE.14 % dan molibdenum 2 – 3 % dengan atau tanpa elektropolis peralatan atau bagian peralatan yang tidak bersentuhan langsung dengan bahan atau produk . nikel 10 . .DESAIN DAN KONSTRUKSI Bahan inert yang digunakan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan bahan awal. misalnya politetrafluoroetilen (PTFE). (b). polypropylene (PP).

Persyaratan Peralatan (GMP Compliance)  Rancang Bangun :     Sederhana. mudah dibongkar. dan dipasang kembali sebelum dan setelah dibersihkan Tidak ada bagian yang tidak terjangkau pada pembersihan Tidak ada bagian yang menahan sisa produk atau larutan pencuci Tidak berkarat dan tidak mudah tergores Lap bebas serat Mesin penghisap debu (jangan menggunakan udara bertekanan/ compressed air) Sikat nylon (tidak boleh pake ijuk)  Pencucian    X X  88 . tapi sesuai dgn tujuan penggunaan.

waktu. termasuk arah aliran Peralatan Utama Harus diberi Nomor Pengenal. antara lain :  Mesin Pengaduk  Alat pengering  Mesin Pencetak tablet  Mesin penyalut  Mesin Pengemas strip Perawatan  Harus ada “Jadwal Perawatan Berkala” yang tertulis dan disetujui untuk mencegah malfungsi atau pencemaran  Bahan pendingin.Pemasangan & Penempatan     Dalam satu ruangan hanya boleh ada satu atau satu set peralatan untuk satu produk Pipa-pipa harus diberi tanda yang jelas. pelumas dan bahan kimia yg digunakan harus dievaluasi dan diuji  “Log book” berisi tanggal. kekuatan dan nomor bets atau lot yang diolah 89 . produk.

Bab 5. Sanitasi & Higiene 90 .

Pengawasan higiene terhadap proses pembuatan obat yang harus diterapkan oleh personil. Pemeliharaan dan perlindungan kesehatan personil.Sanitasi & Higiene DEFINISI Sanitasi : Pengendalian higiene terhadap proses produksi. termasuk bangunan. Higiene  menitik beratkan pada Personnel 91 . peralatan dan penanganan bahan Sanitasi  menitik beratkan pada Bangunan & Peralatan Higiene Perorangan :    Kewajiban tiap personil mengamati peraturan mengenai kesehatan kerja.

TERANG SEGAR.MEMADAI ? Sanitasi & Higiene BERSIH. KERING 92 .

WC & Kamar Mandi KLOSET TIDAK LANGSUNG TERLIHAT KLOSET TIDAK LANGSUNG TERLIHAT PERHATIKAN SABUN DAN ALAT PENGERING ADA SEMACAM RUANG ANTARA 93 .

Cara Cuci Tangan 94 .

Poster Cuci Tangan CUCI TANGAN DENGAN SABUN SEBELUM MASUK RUANG PRODUKSI 95 .

Bab 6. Produksi 96 .

ALUR PRODUKSI BAHAN BAKU & BAHAN PENGEMAS STAGING/RUANG STAGING PENIMBANGAN BELUM SEDIAAN PRODUK ANTARA SUDAH SEDIAAN PENGOLAHAN PENGEMASAN PRIMER PRODUK RUAHAN PENGEMASAN SEKUNDER OBAT JADI 97 .

2. 2. 8. MIXING KERING (GRANULASI) MIXING GRANUL CETAK TABLET TAHAPAN PENGOLAHAN 98 . 3. 6. 4. 5 MIXING KERING GRANULASI . 2. MIXING KERING MIXING BASAH GRANULASI BASAH PENGERINGAN GRANUL GRANULASI KERING MIXING GRANUL CETAK TABLET PENYALUTAN TABLET BETALAKTAM 1. 7. 4. 5. 6. 3. 3. 3. 2.BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN PENGEMASAN OBAT JADI TABLET TABLET 1.FBD MILLING-UNIFORMITY MIXING GRANULAT CETAK TABLET TABLET SALUT 1. 7. 5. 4. 4. MIXING KERING MIXING BASAH GRANULASI BASAH PENGERINGAN GRANUL GRANULASI KERING MIXING GRANUL CETAK TABLET 1.

PENGISIAN SERBUK ORAL / OBAT LUAR 1. MIXING 2. (HOMOGEN) 3. MIXING SARING PENGISIAN STERILISASI CAIRAN STERIL (ASEPTIS) 1. 3. MIXING 2. (SARING) 4. PENGISIAN KRIM/SALEP 1. PENYARINGAN 3. 4. PENGISIAN SUSPENSI 1. MILLING PRO UNIFORMITY 2. 2. AYAK 2. PENGISIAN CAIRAN STERIL (AKHIR) 1.BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN PENGEMASAN OBAT JADI CAIRAN ORAL / LUAR 1. MIXING 2. PENGISIAN TAHAPAN PENGOLAHAN 99 . MIXING + (PEMANASAN) 3. SARING 3. MIXING 3.

GUDANG BAHAN AWAL & Pengemas 100 .

4. 2. botol.22 μ BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS Bahan pengemas bersentuhan dengan produk : Kantung plastik. Baku Aktif BAHANBAKU BAKU • Bhn. aluminium foil.PADAT BAHAN BAKU BAHAN BAKU BAHAN • Bhn. vial. 3. corrigated box/master box 101 SEKUNDER . Tambahan 1. Pro-analysa grade Pharmaceutical grade Food grade Technical grade CAIR Penempatan alkohol & bahan mudah terbakar di gudang api GAS 1. brosur. Gas nitrogen harus bebas dari oksigen 2. Gas dan udara bertekanan yang bersentuhan dgn produk atau wadah harus dilalukan filter 0. etiket. PRIMER BAHAN PENGEMAS botol. tube. dus/box. flakon. blister.

penyimpanan dan pengujian ulang 102 . pelulusan. pengambilan contoh. sistem karantina.PENANGANAN BAHAN AWAL (Bhn baku Aktif & Tambahan)     Pemilihan dan Persetujuan Pemasok (Approved Supplier) Kondisi dan kapasitas Gudang Sistem pelulusan bahan Kontrol bahan awal : penandaan.

terang dan dapat menyimpan bahan dalam keadaan kering. 103 .Pergudangan Syarat-syarat gudang (sesuai dgn cGMP)         Harus ada Prosedur Tetap (protap) yang mengatur/tata cara kerja bagian Gudang. bersuhu sesuai dengan persyaratan. bersih dan teratur Harus terdapat tempat khusus untuk menyimpan bahan yg mudah terbakar atau mudah meledak (misalnya alkohol atau pelarut pelarut organik) Tersedia tempat khusus untuk produk atau bahan dalam status “karantina” dan “Ditolak” Tersedia tempat khusus untuk melakukan sampling (sampling room) dengan kualitas ruangan seperti ruang produksi (grey area) Pengeluaran bahan harus menggunakan prinsip FIFO (First In First Out) atau FEFO (First Expired First Out) Ada program “Pest Control” yang terdokumentasi Khusus untuk LABEL. termasuk didalamnya mencakup tentang tata cara penerimaan bahan. penyimpanan dan distribusi bahan/produk Gudang harus cukup luas. harus terkunci.

Mempunyai landasan timbang yang kokoh ( meja beton ) c. TENAGA PENIMBANG a. ADMINISTRASI Mempunyai catatan dari setiap pernimbangan atau pengukuran (log book) PENIMBANGAN PENGOLAHAN PENGEMASAN OBAT JADI 4.000 b.BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS 1. Mempunyai kecakapan / pelatihan yang cukup b. Mempunyai alat timbang (kg. g) dan alat ukur yang telah dikalibrasi b. Mempunyai sarana pembersih yang sesuai dan tidak memberikan cemaran terhadap bahan yang ditimbang atau ditakar ( Sebaiknya mempunyai pengisap debu / vaccum cleaner ) 3. Dilakukan oleh 2 orang (penimbang dan pemeriksa) 104 . Cukup luas untuk kegiatan penimbangan 2. BANGUNAN a. Alat pengambil bahan terbuat dari bahan yang tidak memberikan cemaran atau bereaksi dengan bahan yang ditimbang atau ditakar c. PERALATAN a. Kelas : grey / kelas E / 100. Dilengkapi sarana cuci alat dan dust extractor d.

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS PENIMBANGAN PENGOLAHAN PENGEMASAN OBAT JADI 105 .

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS • Timbangan terkalibrasi • Dilakukan oleh 2 orang PENIMBANGAN Ruang Staging PENGOLAHAN PENGEMASAN OBAT JADI 106 .

Tata-letak Ruang Dispensing WEIGH BOOTH 1 PRE-WEIGH STAGING 20Pa UNI-DIRECTIONAL AIRFLOW 3 POST-WEIGH STAGING WEIGHED MATERIALS TO PRODUCTION MATEREALS FROM WAREHOUSE Airflow direction UNI-DIRECTIONAL AIRFLOW 10Pa 2 20Pa WEIGH BOOTH 2 3 30Pa 4 107 .

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS PENIMBANGAN PENGOLAHAN (PROCESSING) (non-steril) PENGEMASAN OBAT JADI 108 .

atau III) secara periodik 109 . II.Pengolahan    Pemantauan terhadap suhu dan kelembaban ruangan prosedur sebelum kegiatan pengolahan dimulai Nomor Batch  identitas obat jadi Setiap ruang pengolahan harus diberi label jenis kegiatan dan nomor batch produk yang sedang diproses dalam ruangan tersebut     Operator: Mengenakan pakaian kerja dan sepatu kerja yg bersih Setiap wadah bahan baku HARUS diberi IDENTITITAS yang jelas Pelumas yang digunakan untuk mesin : Food Grade Dilakukan pemantauan kualitas lingkungan kerja (kelas I.

Bebas dari cemaran produk sebelumnya d.BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS PENIMBANGAN I. PERALATAN a. Tidak mencemari bahan baku yang diproses c. Telah dinyatakan bersih dan siap untuk dipakai e. BANGUNAN a. ADMINISTRASI Catatan Pengolahan Bets selalu berada pada tahap aktif 3. OPERATOR Telah mendapat pendidikan yang cukup . Kelas : Grey / E / 100.pelatihan langsung ditempat kerja 110 PENGOLAHAN (PROCESSING) (non-steril) PENGEMASAN OBAT JADI .pendidikan dan pelatihan diluar tempat kerja . Cukup luas pada saat produksi puncak d. SISTEM Telah divalidasi 4. Peralatan bukan manual dan telah dikualifikasi 5. Tidak bereaksi dengan bahan yang diproses b. Aman dan nyaman untuk aktivitas prosessing c.000 b. Telah dinyatakan bersih untuk dipakai 2.

Retained sample diambil setelah dilakukan pengemasan sekunder 7.Dilakukan di ruangan produksi .BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS PENIMBANGAN 6. antara lain : CIP = Cleaning In Place OBAT JADI 111 . Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi b. PENGUJIAN a. Dinyatakan dengan label dengan batas waktu e. SANITASI RUANGAN a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi b. Memakai bahan sanitasi yang sesuai PENGOLAHAN (PROCESSING) (non-steril) PENGEMASAN 8. Memakai peralatan yang tidak mencemari produk c. Pengujian sebelum dilakukan pengemasan primer c. Memakai bahan sanitasi yang mudah dihilangkan dari permukaan peralatan dan tidak bereaksi dengan peralatan d. SANITASI PERALATAN a.Dilakukan di ruangan pencucian . Pembersihan : . IPC = In Process Control Pengujian yang dilakukan selama proses produksi berjalan b.

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS PENIMBANGAN PENGOLAHAN PENGEMASAN OBAT JADI 112 .

Pengemasan & Penandaan     Kesalahan terbanyak di industri farmasi  Pengemasan Kesalahan di bagian Pengemasan sangat sulit dideteksi Dapat berakibat FATAL Anggapan: Pengemasan BUKAN bagian yang penting. sehingga pengawasan sering diabaikan 113 .

Sistem Pengemasan & Penandaan         Pengecekan label. penggunaan label. penyimpanan label dan rekonsiliasi Pelaksanaan pengemasan Protap dan Dokumen Pengemasan Validasi Proses Pengemasan Proses terkendali dan dipantau Tidak ada sisa produk lain (line clearance) Penandaan bets dan kadaluwarsa Perhitungan pemakaian vs hasil (rekonsiliasi) 114 .

g.Pengemasan primer dilakukan di ruang kelas grey b.Melindungi lingkungan dari dampak obat c. HAL-HAL YANG PERLU DIINSPEKSI a.Pengemasan sekunder dilakukan di ruang kelas black 3. Bukti pengambilan bahan pengemas d. Tujuan marketing 2. Perintah pengemasan berdasarkan persetujuan QC b. JENIS a. Pengesahan supervisor / manajer produksi 115 PENGOLAHAN PENGEMASAN OBAT JADI .Melindungi kualitas obat . “Line clearance” = kesiapan jalur c. Pengemasan primer Pengemasan obat jadi dengan bahan pengemas pertama . Sebagai wadah b. Protektif .BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS PENIMBANGAN 1. Bukti penyerahan obat jadi ke gudang obat jadi. Penanganan sisa bahan pengemas e. Pengemasan sekunder Pengemasan lanjutan setelah pengemasan primer . Laporan hasil pengemasan f. TUJUAN a.

Bab 7. Pengawasan Mutu 116 .

Prinsip Dasar    Pengawasan Mutu (Quality Control/QC) merupakan bagian essensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Pengawasan Mutu TIDAK TERBATAS pada kegiatan laboratorium. tapi juga terlibat dalam SEMUA KEPUTUSAN yg terkait dengan mutu produk Bagian Pengawasan Mutu HARUS independen (tidak tergantung) dengan Bagian Produksi dan merupakan bagian dari Sistem Manajemen Mutu (Quality Management System) dalam upaya menjamin SETIAP produk yang dihasilkan 117 .

Quality Control Tugas utama Dept. Produk Antara dan Produk Ruahan ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat Berdasarkan fungsi (c-GMP)  Laboratory Based Function 118 . QC adalah :  Memastikan bahwa bahan awal untuk produksi obat memenuhi spesifikasi yang ditetapkan untuk identitas. kualitas dan keamanannya  pemeriksaan bahan awal  Memastikan bahwa tahapan-tahapan proses produksi obat telah dilaksanakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan  Pengawasan selama proses Produksi (In Process Control/IPC)  Memastikan bahwa semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan laboratorium terhadap suatu batch obat telah dilaksanakan dan batch tersebut memenuhi spesifikasi yang ditetapkan sebelum didistribusikan  Evaluasi prosedur produksi dan pengkajian catatan produksi  Suatu batch obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu peredaran yang telah ditetapkan  Program stabilitas  Bagian QC memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan akhir meluluskan atau menolak atas mutu Bahan Awal. kekuatan. Bahan Kemas. kemurnian.

4. 9. 8.Cara Berlaboratorium Pengawasan Mutu Yang Baik (Good Quality Control Laboratory Practices) 1. 2. 6. 5. Bangunan dan Fasilitas Personil Peralatan Pereaksi & Media Perbenihan Baku Pembanding Penandaan Hewan Pengujian Spesifikasi dan Prosedur Pengujian Catatan Analisis 119 . 7. 3.

000 KELAS 1 100 100 120 . Tata ruang laboratorium diatur sesuai dgn jenis kegiatan dan untuk mencegah kontaminasi Tersedia tempat khusus untuk pengujian: fisiko-kimia. Ruang Mikrobiologi harus dilengkapi dgn HEPA filter RUANGAN KELAS 1 (KELAS 100) & KELAS 2 (KELAS 10. mikrobiologi dan pengujian radioisotop (jika ada). luas lab = ( jumlah personel x 10 – 20 ) m2.Bangunan dan Fasilitas  Persyaratan     Ukuran laboratorium disesuaikan dgn jenis & volume kegiatan. biologi. Sebagai pedoman.000 10.000) 10. jumlah peralatan dan personel laboratorium.

3. Bangunan terpisah dgn Ruang Produksi atau berjarak Min. 2 m. 5. Ruang instrumen Tempat menyimpan sampel Tempat menimbang bahan uji Tempat menyimpan pelarut dan pereaksi Ruang sampel pertinggal   Limbah & Residu ditampung dalam wadah yg tertutup rapat dan diberi tanda yg jelas. 121 . Tersedia ruang khusus untuk : 1. 2. 4.

CONTOH DENAH LABORATORIUM 5 R. PREPARASI R. UJI RA MIKRO POTENSI PB PB R.1 4 R. ADMIN R. LOKER 2 122 . UJI FISIKA 1 R. RETAINED SAMPLE . 3 TIMBANG R.2 R. RETAINED SAMPLE . INSTRU MEN R. CUCI R. PUSTAKA REAGEN R. SAMPEL AREA KERJA R. MANAJER LEMARI ASAM R. R. ASISTEN R. UJI R.

alkali dan zat kimia lain  Dilengkapi dgn unit penanganan udara khusus (AC) untuk mengkondisikan suhu 20 – 28oC dan kelembaban Maks. 123 .6 m/det.4 – 0. 80%. tahan terhadap asam. Lemari Asam  Dilengkapi dengan Sistem Penghisap Udara untuk menghindari penetrasi asam toksis  Kecepatan penghisap udara min.Bangunan Laboratorium  Konstruksi bangunan & Perabot. 15 m3/jam/m3 volume lemari asam  Kecepatan aliran udara (felocity) 0.

Supervisor Analisa Supervisor Mikrobiologi Supervisor IPC 124 .Personil  Persyaratan     Pendidikan sesuai (Min. Analis. D3 Kimia/Farmasi) Mendapat pelatihan memadai Tugas dan tanggung jawab TIAP Personnel dirinci dgn Jelas Memakai alat pelindung dan alat pengaman Kepala Laboratorium/ QC Manager Assistant Manager Sekretaris/Adm.

dirawat dan dikalibrasi dalam selang waktu yg ditentukan Terdapat penandaan yg jelas Terdapat Pancuran air keselamatan (safety shower) dan pembasuh mata Pancuran darurat  20 – 30 psi atau 76 – 114 liter/menit Pembasuh mata  10 – 15 psi atau min. 15 liter/menit 125 .Peralatan  Persyaratan     Terdapat PROTAP yg terdapat DIDEKAT alat/instrumen Peralatan/Instrumen  terkualifikasi.

Pancuran air keselamatan (safety shower) dan pembasuh mata Darurat 126 .

dan  Kondisi Penyimpanan   Untuk memastikan kesesuaian Media perbenihan maka pada proses pembuatan Media Perbenihan. harus digunakan kontrol positif dan kontrol negatif 127 . Harus dibuat PROTAP dan diberi LABEL KHUSUS Keterangan pada label : Nama Larutan Pentiter  Konsentrasi  Faktor Standardisasi  Batas Waktu Penggunaan  Tanggal standardisasi ulang.Pereaksi & Media Perbenihan  Persyaratan   Setiap Penerimaan atau pembuatan pereaksi dan Media Perbenihan harus dicatat dalam buku khusus.

Baku Pembanding     Baku Pembanding terdiri dari : Baku Pembanding Primer. Baku Pembanding Sekunder. dan Baku Kerja Baku Kerja dibuat dari Bahan Aktif yg telah dibakukan terhadap Baku Pembanding Primer atau Baku pembanding Sekunder Untuk UJI KUALITATIF. uji Baku Kerja Min. 6x pengulangan dengan RSD < 2% Keterangan pada Label : – – – – – Kadar Tanggal Pembuatan Tanggal Kedaluarsa Tanggal Pertama kali tutup wadah dibuka Kondisi penyimpanan  Bahan Awal yg digunakan : Pilih Bahan Awal dgn KADALUARSA TERPANJANG dan KEMURNIAN yg tinggi sesuai dgn spesifikasi 128 .

mutu dan kadar/potensi Seluruh prosedur pengujian harus tervalidasi Sesuai dengan dokumen registrasi Mencakup antara lain      Prosedur Pengujian     Mencakup frekuensi pengujian ulang (untuk bahan awal) Jumlah sampel yg diperlukan dan yang disimpan untuk rujukan Jumlah tiap pereaksi. larutan dapar. Rumus perhitungan yang digunakan Nilai yang diharapkan dan batas toleransi 129 . dsb.Spesifikasi & Prosedur Pengujian  Spesifikasi  Harus terdapat spesifikasi untuk semua bahan awal. produk antara. kemurnian. bahan pengemas. produk ruahan dan produk jadi yang mencakup spesifikasi dan prosedur pengujian mengenai identitas.

tutup wadah. tercium bau asing/tidak. yang digunakan dalam proses pengemasan obat. No. PO/PR. wadah. Batch/lot. Nama bahan. basah/tidak 130 . Nama pabrik pembuat. tetapi tidak termasuk kemasan luar yang digunakan untuk transportasi atau keperluan pengiriman ke luar pabrik. label (ada/tidak). segel. baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat. yang digunakan dalam PENGOLAHAN OBAT walaupun tidak semua bahan tsb masih terdapat di dalam produk ruahan Bahan Pengemas Tiap bahan.Pemeriksaan Bahan Bahan Awal Semua bahan. yg berubah maupun tidak berubah. Pemeriksaan Bahan Awal Lakukan Pemeriksaan visual atas SEMUA wadah yang diterima.  Periksa: Surat jalan. Label. Exp. date  Periksa wadah: tidak rusak/peyok. termasuk bahan cetak. No.

4 √N.23 Pengambilan sampel bahan awal n.33 Parameter pengujian tertentu untuk bahan awal yang telah disetujui pada saat pemberian izin edar dapat dikurangi bila hasil tren seluruh parameter yang diuji telah memenuhi syarat 131 .5 √N  Pola n digunakan jika bahan diperkirakan HOMOGEN dan diperoleh dari pemasok yg disetujui  Pola p digunakan untuk tujuan identitas (bahan HOMOGEN)  Pola r digunakan untuk bahan yg diperkirakan TIDAK HOMOGEN dan atau berasal dari pemasok yg belum dikualifikasi Bahan Pengemas  7.Pengambilan Sampel Bahan Awal  7. r = 1.p.25 Pengambilan sampel bahan pengemas  British Standard BS 6001-1.4 1993. ISO 2859 or ANSI/ASQCZ1. p = 0.(2003) PERSYARATAN PENGUJIAN  7.r plan Pola : n = 1+ √N.

termasuk pemeriksaan dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan Tujuan : Untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi spesifikasi. Cara Pengawasan :     Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang dihasilkan pada langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan Pengawasan oleh bagian produksi  untuk menjamin bahwa mesin dan peralatan produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan Pengawasan oleh bagian QC  Untuk meyakinkan bahwa produk yang dihasilkan pada tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum dilanjutkan proses berikutnya Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari proses pengolahan dapat dilaksanakan atau tidak berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan 132 .Pengawasan Selama Proses (IPC) Definisi : Pemeriksaan dan pengujian yang dilembagakan dan dilaksanakan selama proses pembuatan obat.

Keseragaman kadar .Kekerasan .Kelengkapan .Penampilan .Dissolusi Cek IPC : .kadar air Pengayakan kering Pencampuran akhir Cek IPC : .LOD/kadar air Cek IPC : .Kerapuhan .Keseragaman kadar .Waktu hancur .Keseragaman kadar .Penandaan Pengemasan primer Pengemasan sekunder Gudang Obat Jadi Cek IPC : .Penimbangan Metode cetak langsung Metode granulasi basah Contoh Pencampuran awal Granulasi Pengayakan basah Pengeringan granul Pengayakan Pencampuran Cek IPC : .Kebocoran .Penampilan .Keragaman bobot .LOD/kadar air Pencetakan tablet Cek IPC : .Penandaan Alur Proses Pembuatan Tablet 133 .

Kelengkapan .Penampilan .Penandaan Pencampuran akhir Pengisian dan Penutupan botol (filling & cropping) Cek IPC : .BJ .Viskositas Labelling Pengemasan sekunder Gudang Obat Jadi Cek IPC : .Kelengkapan .Penandaan Alur Proses Pembuatan Suspensi 134 .Volume Cek IPC : .Penimbangan Contoh Fase dispersi bahan aktif Pencampuran bahan aktif Pembuatan syrupus simplex Pelarutan gula Penyaringan Penghalusan (Colloid Mill) Cek IPC : .Kebocoran .Organoleptis .Penampilan .Penampilan .Kadar Zat Aktif .ukuran partikel Cek IPC : .pH .

Penandaan Alur Proses Pembuatan Ointment 135 . pendinginan dan pemvacuuman Pengisian dalam tube Cek IPC : .Penimbangan Contoh Fase Minyak Pelelehan bahan-bahan Fase Air Pencampuran bahan-bahan Penyaringan Pencampuran bahan-bahan Pencampuran Fase Air dan Fase Minyak Cek IPC : .Penandaan (tube filling) Pengemasan sekunder Gudang Obat Jadi Cek IPC : .Penampilan .Kontrol bobot .Penampilan .Viskositas Homogenisasi.Organoleptis .Kadar Zat Aktif .pH .Kelengkapan .BJ .

Pengujian terbagi dalam beberapa interval : - Minimum setiap tiga bulan pada tahun pertama Setiap enam bulan untuk tahun kedua Selanjutnya sekali setiap tahun • Lama periode pengujian ditentukan oleh masa edar yang diperkirakan bagi produk obat tersebut 136 . dimungkinkan ditetapkannya:     Program Stabilitas Cara penyimpanan produk (yang direkomendasikan) Periode uji ulang Masa edar bahan baku aktif atau produk (expired date) Kelebihan jumlah yang perlu ditambahkan ke dalam suatu formulasi produksi suatu obat (factor perkalian) Cara Pengujian : 1. Pengujian Jangka Panjang • • Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan normal yaitu pada suhu 30oC + 2 dan kelembaban 60 % + 5.Tujuan : Untuk memberikan bukti mengenai bagaimana mutu bahan baku atau produk berubah sepanjang waktu karena adanya berbagai faktor lingkungan seperti suhu. kelembaban dan cahaya Dengan program atau pengujian stabilitas.

kelembaban dan paparan cahaya • Hasil pengujian kemudian di ekstrapolasikan ke dalam kondisi penyimpanan normal dan di dapat data stabilitas product Climatic chamber 137 . Pengujian Dipercepat • Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan tidak normal (ekstrem) yaitu pada suhu 40oC + 2 dan kelembaban 75 % + 5.Program Stabilitas 2. • Lama periode pengujian 3 – 6 bulan • Pengujian terbagi dalam sedikitnya 4 interval waktu dengan kondisi yang diperberat seperti temperatur.

 On-going stability  Post marketing – 1 batch per strength per product per year Lakukan studi stabilitas jangka panjang sesuai pedoman  Follow-up study (FUS) Lakukan studi stabilitas dipercepat dalam periode minimal 3 bulan sesuai pedoman Climatic chamber 138 .

Sirup kering  Bulk pack. 36 bulan sampai ED 139  . 24. Injeksi. multi-dose Lakukan uji stabilitas di periode akhir atau pada daluwarsa produk Retained sample  Studi Surveillance – untuk studi stabilitas : Disimpan pada ambient suhu dan RH yang dipantau Lakukan uji stabilitas pada periode 12.• In-use stability study  Produk yang direkonstitusi mis.

Inspeksi Diri & Audit Mutu 140 .Bab 8.

baik yang kritis. Pelaksanaan :   Inspeksi diri dan Audit Mutu Harus ada protap Team inspeksi diri   Anggota minimal 3 orang yang berpengalaman dan memahami CPOB Penanggung jawab : QA Manager    Frekuensi : minimal 1 x dalam setahun Setelah dilakukan inspeksi diri harus dibuat Laporan Inspeksi Diri. yg mencakup hasil inspeksi diri. evaluasi dan kesimpulan serta saran tindak perbaikan Tindak lanjut 141 .   Definisi : Inspeksi diri pada dasarnya adalah cara untuk mengkaji kembali secara obyektif seluruh tata kerja diri sendiri dari setiap aspek yang mungkin berpengaruh pada jaminan mutu (Quality Assurance) Tujuan : Mengetahui kekurangan (cacat). berdampak besar maupun berdampak kecil kemudian menetapkan cara-cara yang efektif untuk mencegah dan memperbaikinya.

Audit Mutu  Digunakan sebagai pelengkap program inspeksi diri  Meliputi sebagian atau semua bagian manajemen mutu  Umumnya dilaksanakan oleh  spesialis dari luar atau  tim independen atau  tim khusus yang dibentuk oleh manajemen  Audit dan Persetujuan Pemasok :  Tanggung jawab Pemastian Mutu bersama dengan bagian lain yang terkait  Daftar Pemasok disetujui dan ditinjau ulang secara berkala  Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui  Kemampuan pemasok memenuhi standar CPOB  142 .

 POP CPOB 2006 : Tingkat kekritisan temuan Tingkat Kekritisan Kritis (C)  Terdiri dari antara lain Pencemaran silang bahan atau produk.   Berdampak Besar (M) Adalah kekurangan yang memengaruhi mutu obat tetapi tidak berdampak fatal terhadap kesehatan konsumen     Berdampak Kecil (m)  Adalah kekurangan yang kecil pengaruhnya  terhadap mutu obat dan tidak berdampak  terhadap kesehatan konsumen.  . Ketidaklengkapan pengisian catatan bets. 143 Adalah kekurangan yang memengaruhi mutu obat dan dapat mengakibatkan reaksi  fatal terhadap kesehatan konsumen sampai  kematian. Catatan ditulis dengan pinsil. Peralatan ukur utama tidak dikalibrasi atau di luar batas kalibrasi. Air Murni atau Air untuk Injeksi tercemar. Penyimpangan dalam proses tidak didokumentasi dengan benar. Karyawan yang belum terlatih bekerja di daerah pengisian steril/aseptis. Pembersihan gudang tidak sesuai jadwal. Produk steril diletakkan terbuka di daerah non-aseptis. Tidak dilakukan inspeksi terhadap perusahaan penerima kontrak. Salah penandaan. Seragam kerja tidak dipakai secara benar. Permukaan dinding retak.

Bab 9. Penanganan Keluhan Terhadap Produk. Penarikan Kembali Produk dan Produk Kembalian 144 .

dalam menanggapi keluhan thd produk. evaluasi. 145  . termasuk pertimbangan untuk penarikan kembali produk.2001 Obat Prosedur dan dokumentasi dijabarkan di bab 10  2006 Produk Personel penanggung jawab Prosedur dan dokumentasi dijabarkan di bab 9 Harus ada personnel yang bertanggung jawab menangani keluhan dan memutuskan tindakan yang harus diambil  Kepala bagian Penjaminan Mutu (QA Manager) Terdapat prosedur tertulis (protap) yg merinci untuk penyelidikan. tindak lanjut yg sesuai.

kerusakan. kemudian diambil tindak lanjut yang sesuai dan dibuatkan laporan Dari hasil laporan terhadap keluhan tersebut kemudian dikategorikan dan selanjutnya dibuat trend analysis sebagai pedoman untuk membuat langkah-langkah pencegahan Obat Kembalian adalah obat jadi yang telah beredar yang kemudian dikembalikan ke pabrik pembuatnya karena adanya keluhan. Penarikan kembali obat jadi dilakukan apabila ditemukan adanya produk yang tidak memenuhi persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan efek samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan 146 . kedaluarsa. masalah keabsahan atau sebab-sebab lain mengenai kondisi obat.      Laporan keluhan terhadap obat yang diproduksi dapat menyangkut soal mutu Teknis Produk. wadah atau kemasan sehingga menimbulkan keraguan akan keamanan. efek samping yang merugikan atau masalah efek terapeutik Semua keluhan dan laporan keluhan harus diteliti dan dievaluasi dengan cermat. khasiat atau mutu obat Penarikan kembali obat jadi dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa batch atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai distribusi.

QA/QC Manajer & Manajer PPIC 147 .Prosedur Penarikan Obat Laporan Adanya Cacat atau Reaksi merugikan KEPUTUSAN PENARIKAN PERINTAH PENARIKAN Pemerintah (Badan POM) atau industri ybs • Bagian Marketing kepada Distributor Utama dan seluruh anak cabangnya • Direktur & Apoteker membuat laporan ke BPOM PEMUSNAHAN LAPORAN PELAKSANAAN PENARIKAN PENERIMAAN HASIL PENARIKAN Distributor membuat laporan pelaksanaan dan mengirim obat hasil penarikan ke pabrik Laporan Rencana Pemusnahan kepada BPOM RENCANA PEMUSNAHAN Bagian Gudang membuat laporan penerimaan kepada Direksi. Manajer Pemasaran. Kepala Pabrik.

Bab 10. Dokumentasi 148 .

Dokumentasi
DEFINISI Seluruh prosedur, instruksi dan catatan yang berhubungan dengan proses pembuatan obat. Guna dokumentasi 1. Merupakan bagian dari sistem manajemen mutu dalam c-GMP 2. Memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi secara rinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan 3. Menggambarkan riwayat lengkap dari setiap batch / lot produk sehingga menjamin ketelusuran 4. Sebagai bahan pertimbangan tentang mutu produk yang dibuat

149

Dokumentasi
Jenis dokumentasi 1. Prosedur tetap (SOP = Standard Operating Procedure) 2. Spesifikasi (bahan baku, pengemas, produk jadi) 3. Catatan Pengolahan Batch/Catatan pengemasan Batch (batch processing records) 4. Identifikasi (kode/penomoran protap, peralatan, batch) 5. Penandaan (status ruangan, mesin, label bahan baku, karantina, rejected) 6. Protokol & Laporan Kualifikasi/Validasi 7. Dokumen registrasi 8. Catatan Kalibrasi, Pemantauan kondisi lingkungan ruang produksi

150

Spesifikasi
Definisi : Deskripsi suatu bahan (bahan awal, produk antara, produk ruahan atau obat jadi) mengenai sifat kimiawi, fisis dan biologi (jika ada) Pengertian :  Spesifikasi tersebut menyatakan standar dan toleransi yang diperbolehkan yang biasanya dinyatakan secara deskriptif dan numeris.  Spesifikasi merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu suatu bahan  Tiap spesifikasi harus disetujui dan disimpan oleh bagian Pengawasan Mutu kecuali untuk produk jadi harus disetujui oleh kepala bagian Pemastian Mutu (QA Manager)
151

Dokumen Produksi
Dokumen Produksi Esensial, terdiri dari :

Dokumen Produksi Induk
(berisi formula produksi dari suatu produk dlm bentuk sediaan dan kekuatan tertentu, tdk tergantung dari ukuran bets)

Prosedur Produksi Induk (Master Batch)
 Prosedur  Prosedur

Pengolahan Induk Pengemasan Induk Bets Bets
152

Catatan Produksi Bets (Batch Record)
 Catatan Pengolahan  Catatan Pengemasan

DIREKTORAT PENILAIAN PRODUK TERAPETIK & PRODUK BIOLOGI

DO OS SS SIIE ER R D D O S S I E R DO OS SS SIIE ER R D

DOKUMEN PRODUKSI INDUK

INDUSTRI FARMASI
PROSEDUR PRODUKSI INDUK

PROSEDUR PENGOLAHAN INDUK

PROSEDUR PENGEMASAN INDUK

LAKUKAN YANG TERCATAT, CATAT YANG DILAKUKAN

CATATAN PENGOLAHAN BETS

CATATAN PENGEMASAN BETS
153

BATCH RECORD

154 .

155 .

156 .

157 .

158 .

159 .

baik yang langsung maupun tidak langsung berkaitan dengan pembuatan obat Tujuan :  Memastikan bahwa semua proses selalu dilakukan dengan cara yang sama oleh petugas  Memastikan bahwa proses tersebut dilaksanakan sesuai dengan ketentuan CPOB  Memudahkan pengenalan proses baru atau perubahan dari proses yang telah ada  Membantu pelatihan petugas baru  Memastikan bahwa semua personil senantiasa bekerja sesuai dengan cara kerja yang sudah ditetapkan 160 .Prosedur Tetap (Protap) Definisi : Uraian kegiatan yang harus dilakukan serta peringatan yang harus diperhatikan.

Inspeksi Mutu 6. Pelulusan dan Persetujuan Sarana/Prasarana 1. Spesifikasi/kode produk 2. Prosedur pengambilan contoh 5. Karantina. Pemantauan Lingkungan 4. Keluar-masuk ruang bersih 5. Pengoperasian sistem. Pembersihan sarana 3.Daftar Dokumen yg Diperlukan Bahan Awal 1. Penerimaan dan penyimpanan 4. Alur penyaluran bahan 161 . Pengujian oleh Pengawasan Mutu. Steam) 2. Persetujuan terhadap pemasok 3. pemeliharaan dan kalibrasi (HVAC. Air. Pakaian kerja 6. Alur produk 7.

9. Persiapan larutan pembersih 4. Pemeliharaan preventif 6. 11. Alur karyawan Aliran udara Alur dan pembuangan limbah Pencucian dan sterilisasi pakaian dan peralatan gelas Desinfectan/fumigasi Pembasmian hama Peralatan Produksi dan Pengawasan Mutu 1. Pemantauan 8. 10. Operasi 2. Kalibrasi 7. Pembersihan/sterilisasi 3.Daftar Dokumen yg Diperlukan 8. Sisa produk dan bahan pembersih 5. Kalibrasi peralatan yg disertifikasi 162 . 12. 13.

Spesifikasi bahan kemas 3. Prosedur Pengolahan Induk 3. Pengujian dan Pelulusan Produk Antara/Ruahan 163 . Pengkajian dan pengendalian terhadap penandaan dan kemasan 2. Catatan Pengolahan Induk 4. In-Process-Control (pengawasan selama proses) Penandaan dan Pengemasan 1. Prosedur Pengemasan Induk 5.Daftar Dokumen yg Diperlukan Produksi 1. Pengujian dan Pelulusan Obat Jadi 2. Dokumen Produksi Induk 2. Perujukan label 4. Tanggal kadaluwarsa Pengawasan Mutu 1. Catatan Pengemasan Induk 6.

Persetujuan Protokol Validasi 4.Daftar Dokumen yg Diperlukan 3. Keluhan Terhadap Obat 6. 8. 9. 5. Inspeksi Diri/Audit External 3. Pengkajian catatan bets 2. Penarikan Kembali Obat 5. 7. 4. Penetapan Kadar (Metoda Analisa) Contoh untuk pengujian dan pertinggal Protokol kesimpulan dari Hasil Pengawasan Mutu Studi Stabilitas Baku Pembanding dan Pengawasannya (Pemeliharaan dan Pengujian) Sertifikasi Ulang/kalibrasi ulang peralatan pengawasan mutu Pembuatan pereaksi dan bahan untuk pengujian Pemastian Mutu 1. Audit Terhadap Pemasok dan atau kontraktor (jika ada) 164 . 6.

8. Revisi dan Distribusi Dokumen Catatan Mengenai Karyawan. 11. Penolakan dan Penyimpanan Produk Rencana Induk Validasi PRINSIP DOKUMENTASI : “ Kerjakan apa yang tertulis & tulis apa yang dikerjakan “ 165 . 9. 12. Pengendalian.Daftar Dokumen yg Diperlukan 7. 13. 15. Catatan kesehatan Pelatihan (CPOB dan Teknis) Pembuatan Protap Laporan Kejadian yang Merugikan Pengendalian terhadap Perubahan Pemantauan terhadap suhu penyimpanan Prosedur distribusi produk Catatan distribusi Karantina. 14. Pelulusan. 10. 17. 16.

Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak 166 .Bab 11.

pengetahuan dan pengalaman.2001 Bagian dari Bab 6 – Produksi 2006 Bab tersendiri Pembuatan Obat Berdasarkan Pembuatan dan Analisis Kontrak Berdasarkan Kontrak  Untuk memfasilitasi/mendorong dilakukannya Toll Manufacture  Harus ada “Kontrak Tertulis” antara pemberi kontrak dan penerima kontrak  Kontrak hendaklah mengizinkan Pemberi Kontrak untuk mengaudit sarana Penerima Kontrak  Industri Farmasi Penerima Kontrak harus memiliki gedung dan peralatan cukup. dan personil yg kompeten untuk melakukan pekerjaan yg diberikan pemberi kontrak 167 .

Bab 12. Kualifikasi dan Validasi 168 .

prosedur.Bahan.Dengan cara yg sesuai . kegiatan. Prosedur. kegiatan.Senantiasa mencapai hasil yg diinginkan secara terus menerus  Dokumentasi  Metode  Obyek  Ruang Lingkup  Sasaran/target 169 . perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus) Pengertian : Validasi adalah : . sistem.Dalam Produksi & Pengendalian Mutu . proses.Validasi Definisi : Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan.Tindakan Pembuktian . dll . Proses.

Validasi Proses Pengemasan 5.Jenis-jenis Validasi 1. Validasi (Kualifikasi) Mesin dan Peralatan Design Qualification (DQ) Installation Qualification (IQ) Operational Qualification (OQ) – Performance Qualification (PQ) – – – 2. Validasi Proses Produksi . Validasi Metode Analisa 3.Retrospective Validation 4.Concurrent Validation . Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) 170 .Prospective Validation .

Bagaimana Cara Melaksanakan Validasi ???? 1. 3. 4. Membentuk Komite Validasi & Gugus tugas Membuat Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan) Menetapkan Jadwal Validasi Membuat Dokumen Validasi (protokol & laporan validasi) 171 . 2.

Lihat contoh Dokumen “Validation Master Plan” 172 . kriteria pelulusan. Pendekatan dan Jadwal Pelaksanaan Fasilitas. Format : 1. format dokumentasi.. matriks pendekatan dan penjadwalan kegiatan …. Pendahuluan (filosofi. 2. proses dan produk.Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan) Definisi : Dokumen yang menguraikan (dalam garis besar) tentang program/kegiatan validasi di industri farmasi ybs secara keseluruhan. maksud dan tujuan pelaksanaan program validasi) Organisasi dan Tanggung Jawab Perencanaan. 3.

Jadwal Validasi 173 .

Peralatan Produksi & Sarana Penunjang 174 .Kualifikasi Mesin.

Peralatan dan Sarana Penunjang disebut dengan Kualifikasi Kualifikasi adalah kegiatan pembuktian (dokumentasi) bahwa perlengkapan.Kualifikasi Mesin. fasilitas atau sistem yang digunakan dalam proses/sistem akan bekerja dengan kriteria yang diinginkan secara konsisten   Kualifikasi merupakan first step (langkah awal) dari keseluruhan pelaksanaan validasi Terdiri dari 4 tingkatan :  Design Qualification (DQ)    Installation Qualification (IQ) Operational Qualification (OQ) Performance Qualification (PQ) 175 . Peralatan Produksi & Sarana Penunjang KETENTUAN UMUM :   Validasi pada Mesin.

Design Qualification (DQ) Tujuan :  Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau mesin/ peralatan atau bangunan yang AKAN diinstalasi atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku. dan spesifikasi produk secara lengkap  Khusus untuk bangunan industri farmasi. gambar teknis. rancang bangun/Rencana Induk Pembangunan/Perbaikan telah mendapat persetujuan dari Badan POM 176 . Sasaran/Target :  Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall sesuai dengan persyaratan CPOB yang berlaku (GMP complience)  Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall memperhatikan aspek-aspek keamanan dan kemudahan operasional (HAZOPs – Hazard and Operation Studies)  Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall telah dilengkapi dengan modul desain.

I.Design Qualification (DQ)  Kebutuhan Pemakai (User)  Kebutuhan Operasional  Pemahaman Pelaksana  Persyaratan CPOB  HAZOPs  R. Rencana Desain  Spesifikasi Produk. DQ  Gambar Teknis. Studi Klasifikasi Area 177 .P.

Installation Qualification (IQ) Tujuan :  Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian. misalnya listrik.  Memastikan sistem atau peralatan aman dioperasikan serta tersedia sistem atau peralatan pengaman yang sesuai  Memastikan bahwa sistem penunjang. dll)  Memastikan ketersediaan perlengkapan pengawasan (alat kontrol) dan pemantauan (monitor) sesuai dengan penggunaannya. Sasaran/Target :  Memastikan bahwa sistem atau peralatan telah dipasang sesuai rencana desain yang telah ditentukan (GMP complience)  Memastikan bahwa bahan dan konstruksi peralatan telah sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan (jenis baja anti karat. air. kemudahan pembersihan. udara. manual alat ybs dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. dll telah tersedia dalam kualitas dan kuantitas yang memadai sesuai dengan penggunaannya  Memastikan bahwa kondisi instalasi dan sistem penunjang telah tersedia dan terpasang dengan benar 178 .

Installation Qualification (IQ) Spesifikasi Order  Verifikasi Order  Check-list  Sertifikat garansi Pemasangan Fisik/ Installasi Manual instalasi. gambar teknik Manual operasional dan perawatan Asesoris pengaman IQ Pemasangan ke dalam sistem mutu  Kalibrasi Sarana Penunjang (utilities) Daftar Kalibrasi instrumen Daftar sertifikasi Inspeksi (kondisi alat/sistem) 179 .

telah sesuai dengan waktu dan peristiwa dalam operasi secara berurutan 180 . Sasaran/Target :  Memastikan bahwa sistem atau peralatan bekerja sesuai rencana desain dan spesifikasi  Memastikan bahwa kapasitas mesin atau peralatan secara actual dan operasional telah sesuai dengan rencana design yang telah ditentukan  Memastikan bahwa parameter operasi yang berdampak terhadap kualitas produk akhir telah bekerja sesuai dengan rancangan design yang telah ditentukan  Memastikan bahwa langkah operasi (urutan tata cara kerja) berdasarkan petunjuk operasional.Operational Qualification (OQ) Tujuan :  Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.

Operational Qualification (OQ)  Kesesuaian Spesifikasi  Kalibrasi  Pembersihan/ Perawatan OQ Kebutuhan Operasional Limitasi Operasional  Protap Operasional  Pelatihan Operator 181 .

Performance Qualification (PQ) Tujuan :  Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan penggunaan. mutu produk dan spesifikasi obat jadi terwujud (PQ = Validasi Proses Produksi  Perubahan alat baru) 182 . Sasaran/Target :  Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang digunakan bekerja sesuai dengan yang diharapkan dan spesifikasi yang telah ditetapkan  Pada umumnya pelaksanaan dilakukan dengan Placebo  Selanjutnya dengan menggunakan produk (obat) dan pada kondisi produksi normal  Dilakukan 3 kali secara berurutan PQ Checks :  Kesinambungan operasi dan fungsinya  Dapat diulang kembali (repeatability)  Memastikan dalam kondisi yang sama.

Performance Qualification (PQ) Fasilitas Lingkungan SOP Kondisi Operasional PQ Sarana Penunjang Personalia Peralatan/Mesin 183 .

BERLICO Validasi Metode Analisa 184 .

dan Robustness 185 . Limit of Quantitation. Linearitas. semua parameter harus diuji (validasi). BP. Presisi. Limit of Detection. senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus) Validasi Metode Analisa Cakupan (Ruang Lingkup) :  Dilakukan untuk semua Metoda Analisa yang digunakan untuk Pengawasan Kegiatan Produksi  Dilakukan dgn Semua Peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji Kesesuaian sistemnya (Alat & Sistem sudah dikualifikasi)  Menggunakan Bahan Baku Pembanding yg Sudah Dibakukan dan Disimpan ditempat yg sesuai  Untuk Metode Analisa Adopsi (prosedur sudah ada dari dokumen resmi. Akurasi. misalnya FI. USP. yaitu Spesifitas/Selektifitas. parameter yang diuji hanya Akurasi & Presisi (verifikasi)  Untuk Metode Analisa Modifikasi atau eksplorasi (Prosedur belum ada). dll). NF.Tujuan:  Untuk membuktikan bahwa semua Metoda Analisa yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu.

Spesifitas/Selektifitas     Kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya Digunakan placebo dan zat yang memiliki struktur yang mirip (related substance) Misal HPLC  peak harus terpisah sempurna (Rs 1.2 – 1. min.5) Untuk Spektrofotometer  jarak antar 2 puncak.Parameter Validasi Metode Analisa 1. 10 nm Metode Analisa yg SELEKTIF Metode Analisa yg TIDAK SELEKTIF 186 .

Linearitas (linearity)  Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit  Diuji melalui Statistik : Linear Regrassion ( y = mx + b) & Koefisien korelasi (r2 ≥ 0.Parameter Validasi Metode Analisa 2.98)  Biasanya digunakan minimum 5 sample 187 .

Akurasi (Accuracy)  Kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran)  Akurasi dinyatakan sebagai prosentase (%) perolehan kembali (recovery).  Pengujian :    Menggunakan Placebo Metode Spike (addisi) Membandingkan Metode Analisa dengan metode yg sudah tervalidasi (diakui validitasnya)   Recovery = kadar terukur/kadar sebenarnya x 100 % Syarat Recovery = 98 – 102% 188 .Parameter Validasi Metode Analisa 3.

atau t hitung < t tabel . uji t (student test) atau Anava Syarat : RSD ≤ 2. Presisi/ketelitian (Precision)  Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan Kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen  Pengujian :    Repeatibilily (Keberulangan) Inter-Precision (Presisi Antara) Reproducibility (Reprodusibilitas)   Presisi dinyatakan dengan % RSD. atau F hitung < F tabel 189 .0 %.Parameter Validasi Metode Analisa 4.

3 SD S DL = Batas Deteksi SD = simpangan baku respon S = Kemiringan (slove) kurva kalibrasi 6.Parameter Validasi Metode Analisa 5. Limit  of Quantitation (LOQ) Lowest amount of analyte in a sample that can be quantitated with suitable accuracy and precision LOQ = 10 SD S LOQ = Batas Deteksi SD = simpangan baku respon S = Kemiringan (slove) kurva kalibrasi 190 . Limit of Detection (LOD)  Lowest amount of analyte in a sample that can be detected but not necessarily quantitated DL = 3.

Robustness (ketegaran)  Merupakan kapasitas suatu metode analisa untuk tidak terpengaruh oleh variasi kecil dalam parameter metode (Capacity to remain unaffected by small variations in method parameters) Contoh Robustness HPLC : pH fase gerak. konsentrasi additive. suhu kolom.Parameter Validasi Metode Analisa 7. dll 191 . konsentrasi buffer (garam). flow rate. jumlah pelarut organik yg dimodifikasi.

Pelaksanaan Validasi Metoda Analisa
1.
2. 3. 4. 5.

6.
7. 8.

Pemilihan Metode Analisa yang Diuji Pembuatan Protokol Validasi Pembuatan Sampel (Larutan/cuplikan baku) Pelaksanaan Pengujian Perhitungan hasil Pengujian Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan Membuat Kesimpulan Pembuatan Laporan Validasi

Kriteria Pemilihan M.A. yg diuji
1. 2. 3.

Potensi bahan yang diuji Stabilitas bahan Mudah/tidaknya bahan dianalisa

192

Pembuatan Cuplikan Baku


Dibuat oleh 2 (dua) orang Analis yang cakap, pada hari yang berbeda sebanyak 6 sampel terdiri dari 3 dosis, sebagai berikut : Dosis 1 : 100 % - {(1,5 s/d 3) x (100% - syarat minimum monografi)}, dibuat 2 sampel Dosis 2 : 100 % klaim label, dibuat 2 sampel Dosis 3 : 100 % + {(1,5 s/d 3) x (syarat maximum monografi – 100%)}, dibuat 2 sampel Tiap sampel diuji triplo (3 replikasi), dihitung rata-rata dan RSD. Hasil yang diperoleh, kemudian ditabulasikan

193

Intepretasi Hasil Analisa
  

Hitung Rata-rata % hasil uji (Mean, x) Hitung Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/SD) Analisa hasil dengan uji ANAVA (t- test)  Dibandingkan antar dosis maupun antar analis

194

Kriteria Penerimaan
Metode Analisa dinyatakan memenuhi syarat (valid), jika :  Seluruh parameter uji (Spesifitas/selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, LOD, LOQ dan Robustness) memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.  Tidak ada perbedaan bermakna antar dosis yang diuji atau antar analis (tuji < ttabel).

195

Validasi Proses Produksi
196

Validasi Proses Produksi TUJUAN :  Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record). senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus.  Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi  Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process)  Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi 197 .

 Sebelum pelaksanaan Validasi Proses Produksi harus dibuat Protokol validasi yang sudah disetujui oleh QA Manager. jika hal – hal berikut sudah dilaksanakan :   Kualifikasi mesin/peralatan produksi/sarana penunjang. namun merupakan PROSES PEMBUKTIAN prosedur produksi yang telah disusun oleh R&D (Prosedur Produksi sudah ada). Validasi Metode Analisa.  Validasi Proses Produksi baru bisa dilakukan. 198 .Validasi Proses Produksi KETENTUAN UMUM :  Validasi Proses Produksi adalah BUKAN merupakan bagian dari Research & Development (R&D).  Validasi adalah BUKAN merupakan proses “mencari” namun Validasi adalah proses “pembuktian” bahwa proses/prosedur produksi yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi syarat (spesifikasi) produk yang telah ditetapan secara terus-menerus (konsisten).

Validasi Proses Produksi 199 .

Validasi Proses Produksi Prospective Validation  Untuk Produk.produk baru yang belum pernah diproduksi  Dilakukan pada Tiga batch pertama  Bisa digunakan untuk dijual (commercial batch)  Bukan termasuk trial batch (skala lab) 200 .

spesifikasi bahan baku. seperti peralatan yang digunakan. 3 batch berturut-turut. sebanyak min.  Validasi dilakukan pada batch produksi yang sedang berjalan. Validasi Proses Produksi 201 . prosedur (cara) pembuatan. dll yang dapat mempengaruhi mutu dan spesifikasi produk. belum dilakukan validasi prospective.  Terjadi perubahan pada parameter kritis. cara pengujian.Concurrent Validation  Untuk Produk yang sudah berjalan (sudah diproduksi) tetapi oleh karena satu dan lain hal.

dsb) Penelusuran dari data produksi yang sedang berjalan Data berasal dari batch record (minimum 10 – 20 batch) Penelusuran sejarah (riwayat) produk yang bersangkutan Batch Record 202 . namun memerlukan data validasi (mis. Untuk keperluan registrasi ulang.Validasi Proses Produksi Retrospective Validation     Untuk Produk-produk yang sudah lama diproduksi yang belum di-validasi.

Urut-urutan Pelaksanaan Validasi Proses Produksi 1. 7. 6. 4. 3. 2. 5. Pemilihan proses produksi yang di-validasi Pembuatan Protokol Validasi dan Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi Pelaksanaan validasi Pengujian sampel Membuat Kesimpulan Pembuatan Laporan Validasi 203 .

Metoda pengujian yang digunakan untuk uji parameter kritis HARUS sudah divalidasi (Validasi Metoda Analisa) Hasil pengujian yang sudah ditabulasi. Hasil pengujian (dari 3 batch berturut-turut) dibuat tabulasi berdasarkan parameter yang diuji. misalkan homogenitas pencampuarn. Segera setelah sampel terkumpul. kadar zat aktif pada proses tabletting. kemudian dianalisa secara statistik (ANAVA maupun t – test) 204 .Penentuan parameter kritis dan test pengujian   Dilakukan pada SETIAP tahapan dalam proses produksi Merupakan parameter yang langsung maupun tidak langsung mempengaruhi mutu obat. dilakukan pengujian. dll. kadar zat aktif pada proses pencampuran. Penanganan Sampel & Pengujian      Sampel yang kumpulkan harus diberi penandaan yang jelas dan ditempatkan pada wadah khusus agar tidak campur-baur.

205 .

206 .

T. .Talcum .M. Penimbangan Bahan Baku : .Lactose 200 mesh Binder : .Corn Strach .Microcel PH 101 .T.Eurocert Tartrazine .Corn Starch .M.Contoh Proses Produksi Tablet C.Mg Stearate Pengambilan sampel Pengayakan kering Pencampuran akhir Pengambilan sampel Pengambilan sampel Pengambilan sampel 207 Pencetakan tablet .Aquadem Pencampuran awal Pengambilan sampel Granulasi basah Pengayakan basah Pengeringan granul Lubricant/disintegrant: .C.

Microcel PH 101 .Eurocert Tartrazine . Pengayakan 5.Ketepatan timbangan Pengujian (Test Method) .C. Penimbangan Bahan Baku .Kekerasan tablet .T.Microcel PH 101 . Pencampuran Awal Super Mixer .Granul tahap V .Mg Stearate .Mg. Stearate .Granul tahap III .Corn Starch .Aquadem.Density . .Waktu hancur .Langkah Produksi 1.Rendemen .Keseragaman kadar zat aktif 3.M.Campuran serbuk tahap II .Waktu pencampuran . Pencampuran Akhir .Granul tahap IV Alat/ Mesin Timbangan Parameter Kritis . Granulasi Basah Super Mixer Jumlah bahan pengikat Viskositas binder Waktu Pengadukan Kecepatan Pengadukan Kecepatan Chopper Suhu larutan pengikat Ukuran Mesh Kecepatan mesin Suhu Waktu Loading Capacity Ukuran Mesh Kecepatan mesin Waktu Kecepatan (RPM) Loading capacity Kecepatan mesin (RPM) Tekanan (force/tonage) Kondisi punches dan dies Pemerian granul Kompressibilitas granul .Kadar Air . Pengayakan granul kering 7.C.Kecepatan chopper .Kalibrasi 2.Granul tahap VI .Cemaran mikroba . .Eurocert Tartrazine .Campuran Tablet tahap VII Oscillating Granulator Drum Mixer - partikel 8.Dissolusi . Pencetakan Mesin Cetak ZP 33/21 - Pemerian Dimensi tablet Keragaman bobot Keseragaman kadar aktif Kekerasan Kerapuhan Waktu hancur Dissolusi 208 Rendemen .Distribusi ukuran .Talcum .Distribusi - 4.Lactose Mesh 200 .Lactose Mesh 200 .Talcum .Rendemen - 6.Kecepatan pengadukan .M.Kebersihan . .Ukuran partikel .Corn Starch .Loading capacity - .Corn Starch .T.Rendemen . Pengeringan Oscillating Granulator Fluid bed Dryer - ukuran partikel Waktu alir .Kerapuhan .Keseragaman kadar .

test) Kriteria Penerimaan Proses produksi dapat dinyatakan memenuhi persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk ybs dan secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap batchnya. x). dan  Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/RSD) Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik dengan menggunakan uji ANOVA atau (t.Intepretasi Hasil   Masing-masing parameter uji dihitung:  Rata-rata % hasil uji (Mean. 209 .

Validasi Proses Pengemasan 210 .

sangat sulit dideteksi  Ada anggapan bahwa proses pengemasan BUKAN proses yang penting. sehingga pengawasan sering diabaikan 211 . tidak terjadi peristiwa mix – up (campur baur) antar product maupun antar batch Mengapa harus dilakukan validasi pengemasan ??  Sebagian besar kesalahan ada di bagian proses pengemasan  Kesalahan di bagian pengemasan.Validasi Proses Pengemasan Tujuan : Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :  Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan Prosedur Tetap Proses Pengemasan yang telah ditentukan serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan (rekonsiliasi) yang telah ditentukan secara terus menerus (reliable and reproducible)  Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan peralatan pengemasan yang telah ditentukan  Proses pengemasan yang dilakukan.

other liquid)         . Mfg. Date. brosur.Apa yang harus divalidasi ?? 1. Kemasan Strip/Blister          Jumlah tablet yg dikemas vs jumlah tablet yang dihasilkan Penandaan (No. Kemasan Botol (syrup. penandaan) Kerapian Rekonsiliasi Bahan pengemas Jumlah botol yang dihasilkan vs jumlah cairan yg diproduksi Volume (isi) per botol Kebocoran (tutup) Jumlah botol dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket. Batch. karton Test Kebocoran strip/blister Jumlah tablet dalam strip/blister Jumlah strip/blister dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket. Exp. dus. penandaan) Kerapian Rekonsiliasi Bahan pengemas 212 2. brosur. Date) pada blister/strip. suspensi.

dan  Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/RSD) Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik dengan menggunakan uji ANOVA atau (t.test) Kriteria Penerimaan Proses pengemasan dapat dinyatakan memenuhi persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk ybs dan secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap batchnya. 213 . x).Intepretasi Hasil   Masing-masing parameter uji dihitung:  Rata-rata % hasil uji (Mean.

Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) 214 .

operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten. mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan . Misal : sisa residu.peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negatif karena efek pencucian .cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah ditetapkan.Validasi Pembersihan Tujuan : Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa : . kadar kontaminan.cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang (reliable and reproducible) . dll Mengapa Prosedur Pembersihan harus divalidasi ??  Peralatan digunakan untuk bermacam produk  Meningkatnya kontak permukaan antara bahan dgn alat/mesin  Tuntutan c-GMP 215 .

 Untuk bahan yg sama. dipilih yang memiliki dosis yg lebih tinggi 216 . 8. teratogenic. 9. Pemilihan prosedur (Protap) Sanitasi yang Diuji Pembuatan Protokol Validasi Penetapan Metode Pengambilan sampel Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi Pelaksanaan validasi Pengujian sampel Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan Membuat Kesimpulan Pembuatan Laporan Validasi Penetapan Prosedur Pembersihan (bekas product/active substance) yang divalidasi :  Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman)  Product-product yg memiliki tingkat kelarutan yang jelek  Product-product yg mengandung bahan yang sangat toxic. 3. carscinogenic. 5. 4. mutagenic. etc. 2. 6.Bagaimana Cara Pelaksanaan Validasi Pembersihan ?? 1. 7.

validasi bisa dilaksanakan bersama-sama Hal-hal lain yang perlu diperhatikan :  Design peralatan (apakah banyak pipa-pipa. etc. sterile.Kriteria Alat/Mesin yg divalidasi     Peralatan/mesin baru Untuk mesin yang sama (merek. masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara terpisah Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen. powder. jenis/type) hanya salah satu yang harus divalidasi Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutan (in line machine). apakah ada kesulitan untuk melakukan sampling. aseptic. 217 . excipients. dll  Formulasi : Cairan. lokasi sampling. contaminasi sampel. lekukan-lekukan dsb.)  Teknik sampling (metode pengambilan sampel) : Swab test. Rinse sampling atau Placebo sampling  Jumlah titik sampling.

Metode Apus (Swab Sampling Method) Pengambilan contoh dengan cara apus. harus dilakukan pemeriksaan/uji penemuan kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui kadarnya 218 . • Bahan yang digunakan untuk sampling (swab material) harus : ― Compatible dgn solvent dan metode analisanya ― Tidak ada sisa – sisa serat yg mengganggu analisa ― Ukuran harus disesuaikan dengan area samplingnya • Solvent (pelarut) harus : ― Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa ― Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji ― Sebelum dilakukan validasi. umumnya menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi dengan pelarut yg langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat.Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan) 1.

mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa-pipa. pelarut kemudian ditampung dan dianalisa • Kelebihan : jika dilakukan dengan benar. Metode Pembilasan Akhir (Rinse Sampling Method) Umumnya dilakukan untuk alat. Metode dgn Menggunakan Placebo • • Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudian dianalisa Tidak disarankan karena tidak reproducible 219 . alkohol) atau hanya aquademineralisata. lekukan. dll) • Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organik (methanol.Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan) 2. hasil pemeriksaan mencerminkan kondisi seluruh permukaan alat • Kekurangan : ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan (residu) larut dalam bahan pelarut sehingga residu tidak bisa terdeteksi • 3.

Metode Analisa (Pemeriksaan) • • • • • Metode Analisa yg digunakan untuk pemeriksaan sisa residu HARUS sudah divalidasi Spesific untuk bahan yang diperiksa Cukup sensitif untuk mendeteksi sisa residu Alat yang dipakai: HPLC (disarankan. Kejernihan. Konduktifitas. sisa deterjen Penentuan Total Residu : • Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagian • Mengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yg disampel • Jika tidak ada residu yg terdeteksi. tetapi biaya pemeriksaan mahal). Spektro UV/Vis dan KLT (biaya lebih murah) Periksaan lain : pH. perhitungan sisa residu menggunakan limit of detection 220 .

001 x dosis harian maksimal perhari dari produk selanjutnya • Kriteria ppm  Produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk sebelumnya • Bersih secara visual  pada alat yang telah dibersihkan. tidak terlihat secara visual adanya sisa produk sebelumnya 221 .Kriteria Penerimaan (Acceptance Criteria) Penentuan resiko terjadinya kontaminasi silang (cross-contamination) dengan “worst case scenario” : • Seluruh sisa residu akan diterima (tercampur) oleh product berikutnya • Sisa residu akan tercampur secara homogen pada product selanjutnya • TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terurapetic terkecil per hari sebagai bahan perhitungan Acceptance Kriteria : • Kriteria Dosis  cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0.

misalnya : sistem/prosedur. dan lainlain.Periodic Review  Periodic Review. spesifikasi bahan. Change Control & Revalidation  Periodic Review merupakan evaluasi secara berkala pada setiap periode tertentu (biasanya 2 – 3 tahun) terhadap seluruh dokumen validasi yang telah disusun Periodic Review  membandingkan (me-review) kondisi dinamis obyek validasi pada saat dilakukan validasi dengan kondisi terkini. proses produksi. Change Control merupakan upaya industri farmasi untuk melakukan pengawasan terhadap perubahan yang dapat mengakibatkan perubahan kualitas produk. 222 Change Control .

Lain-lain Bahan Pengikat (binder) Lubrikan .Lain-lain FilmCoat +1% + 0.5 % + 0.25 % +1% .Starch .Lain-lain Bahan Pelincir (glidant) .5 % + 0. Perubahan Kecil (tdk perlu re-validasi) Komponen Bahan Pengisi (filler) Bahan Penghancur (desintegrant) .5 % +1% 223 % Perubahan thd Formula Awal +5% +3% +1% + 0.Mg Stearate .Talk .

 Perubahan Besar (perlu re-validasi)              Perubahan eksipien melebihi batas Perubahan Kecil Perubahan tehnikal grade eksipien Perubahan pemasok bahan aktif Perubahan kualitatif dari bahan pengemas primer Perubahan kondisi penyimpanan Perubahan spesifikasi produk Perubahan Metode Analisa akibat perubahan spesifikasi Perubahan dimensi dari sustained release product Perubahan proses pengolahan obat Perubahan metode granulasi basah ke cetak langsung atau granulasi kering Perubahan ruang produksi pada pabrik atau berpindah pabrik Perubahan ukuran batch (min. 10 x dari batch awal) Perubahan peralatan yg memiliki desain dan cara pengoperasian yg berbeda 224 .

Validation Life Cycle 225 .

Aneks 1 : Pembuatan Produk Steril 226 .

partikel & pyrogen Produk Steril  perlindungan sangat ketat meminimalkan resiko tercemar   Apabila terjadi kesalahan/tercemar  membahayakan jiwa pasien Test sterilitas tidak dapat dipakai sebagai jaminan bahwa produk steril Hal – hal yg harus diperhatikan     Personalia : terlatih. termasuk media fill) 227 . terampil & disiplin tinggi Ruangan : memenuhi persyaratan & tingkat kebersihan yg diperlukan Kualifikasi ruangan dan alat sterilator secara berkala Validasi proses (mutlak diperlukan. Harus dibuat dengan sangat hati-hati mikroba.

000 35.000 3.000 30.Kualifikasi Ruang Produksi Sterile (Tabel 2) At Rest ISO 14644-1 In Operation Class Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or above 0.000.000 300 350.500 35.000 0.000 3.500 3.000 Not Defined Not Defined UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction Flow Turb = Turbulent or Non Uni Direction Flow 228 .5 µ m Class 5 (UDF) I Class 5 (Turb) I Class 6 Class 7 II Class 8 III Class 9 IV A B C D 3.500 30 35.000.5 µ m 5 µm 3.000 35.500.000 300.000 5 µm 30 30 300 3.000 350.000 30.500.000 3.000 300.

Tabel 2 : Jumlah partikulat di udara untuk masing2 kelas kebersihan :  Sistem pengukuran secara terus menerus hendaklah digunakan untuk memantau konsentrasi partikel di zona kelas A. dan disarankan juga untuk lingkungan kelas B.  Tentukan batas waspada dan batas bertindak  Kondisi operasional dan non operasional 229 .  Untuk pengukuran rutin volume sampel total yang diambil tidak kurang dari 1 m3 untuk kelas A dan B dan dianjurkan juga untuk kelas C.

ruang ganti pakaian dari kelas III ke kelas II dan sebaliknya Ruang pembilasan akhir dan CPOB 2006 Sterilisasi Akhir : Pengisian produk bila ada resiko diluar kebiasaan Aseptik : Pembuatan dan pengisian secara aseptik Zona A Lingkungan latar belakang zona kelas A untuk pembuatan secara aseptik Sterilisasi akhir : Pembuatan larutan bila ada resiko diluar kebiasaan Sterilisasi akhir : Zona C > Pembuatan larutan bila ada resiko diluar kebiasaan > Pengisian produk Aseptik : Pembuatan latutan yang akan disaring Sterilisasi akhir : Pembuatan larutan dan penyaiapan komponen sebelum proses pengisian Aseptik : penanganan komponen setelah pencucian 10.000 KELAS III ”kelabu” Pembuatan sediaan steril yang disteril akhir dalam wadah akhir Ruang penyangga / ruang ganti pakaian dari kelas IV ke kelas III dan sebaliknya Zona D 230 .000 KELAS II "putih" ruang sterilisasi. misalnya suspensi steril Pengisian larutan dan suspensi steril Penyaringan steril Pengisian serbuk steril Zona B Ruang persiapan untuk pengolahan steril Ruang penyangga.Partikel/ft3 Kelas 1 Putih : 1A "Daerah Kritis" (di bawah udara laminer) 100 1B "Ruangan Penyangga Daerah Kritis" CPOB 2001 Pencampuran steril Pengolahan steril. bila ada Pembuatan dan pengisian salep mata 100.

PICS GMP 2006 231 . ISO 14644-1 Class Batas yang disarankan untuk cemaran mikroba SELAMA KEGIATAN BERLANGSUNG Sample udara cfu/m3 Cawan papar Cawan kontak (f90mm) (f55mm) cfu/4 jam cfu/plate Sarung tangan 5 jari cfu/sarung tangan <1 5 Tidak ditentukan WHO TRS 902 A B C D 100 100 10 000 100 000 > 100 000 <1 10 100 200 Tidak ditentukan <1 5 50 100 Tidak ditentukan <1 5 25 50 Tidak ditentukan Ref.Hubungan antara batas jumlah partikulat udara dan batas cemaran mikroba pada tiap kelas kebersihan standards are tabulated below.

 Pakaian dan mutunya disesuaikan dengan kelas kebersihan area kerja (34) Salah ! Salah ! 232 .

Penutup kepala menutup seluruh rambut dan janggut dan diselipkan kedalam leher baju. yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat.Pakaian model terusan atau model celana-baju.Sarung tangan plastik atau karet bebas serbuk .Pakaian pelindung tidak melepaskan serat atau bahan partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.Penutup kepala diselipkan ke dalam leher baju.2 CPOB 2006 Aneks 1 Pakaian Kerja Pakaian steril Kelas A/B . .Model terusan atau model celana-baju.Penutup muka mencegah penyebaran percikan. yang diikat di pergelangan tangan dan pergelangan kaki .Sarung tangan plastik atau karet steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. .dan jika relevan – janggut dan kumis. 233 .dan jika relevan – janggut hendaklah ditutup. .Rambut . Kelas D . .Pakaian kerja ini melepaskan serat atau bahan partikulat.CPOB 2001 Butir 6. . . Kelas C .Tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal dari bagian luar area bersih.Penutup kaki menyelubungi seluruh kaki dan bagian ujung celana diselipkan kedalam penutup kaku . .Ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan .Pakaian pelindung reguler.Penutup kepala menutup seluruh rambut .dan jika relevan . . memiliki leher tinggi .8. .9. memiliki leher tinggi .janggut dan kumis hendaklah ditutup.sepatu atau penutup sepatu yang sesuai. . sepatu yang sesuai atau penutup sepatu. dapat mencegah cemaran yang berasal dari wajah dan enak dipakai .Rambut . yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat.Model terusan maupun celana baju yang dapat disatukan dengan bagian leher.Penutup muka tidak melepaskan serat.Ujung celana diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan.

8.9 Bak cuci di daereh stril hendaklah ditiadakan 6. B dan A 44. Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang di area kelas C.2 Aliran udara yang disaring mewujudkan perbedaan tekanan positif relatif terhadap sekitarnya CPOB 2006 Aneks 1 Bangunan dan Fasilitas 42.10.10. Perbedaan tekanan dengan ruang kelas kebersihan berbeda 10 – 15 pascal 52 Membatasi akses yang tidak diperlukan ke area zona A dengan memasang barier fisik 234 . Pasokan udara yang disaring dapat menjaga perbedaan tekanan positif dan aliran udara ke area sekitarnya yang berkelas lebih rendah pada kondisi operasional.CPOB 2001 Bangunan 6.8. 46. Tahap terakhir ruang ganti pada keadaan operasional sama dengan ruang berikut.

peralatan pengolah air dan hasil pengolahan dipantau terhadap cemaran 235 .CPOB 2006 :  Peralatan : Ban berjalan tidak menembus sekat antara kelas A/B dengan kelas lebih rendah  Sanitasi :  Disinfektan untuk kelas A dan B disterilkan  Sumber.

butir 73 : Validasi proses aseptik  Menggunakan media pertumbuhan (media fill)  Pemilihan media  Semirip mungkin dengan proses rutin dan mencakup semua langkah kritis  Intervensi yang akan terjadi dan kondisi terburuk  Awal : 3 simulasi berturut-turut untuk tiap shift 236 .Pengolahan .

proses dan jumlah shift  Jumlah wadah cukup memungkinkan evaluasi  Target nol.1% dengan tingkat kepercayaan diatas 95%  Batas waspada dan batas bertindak  Lampiran Aneks 1.Pengolahan . peralatan. tetapi kontaminasi 0.butir 73 : Validasi proses aseptik (lanjutan)  Diulang pada interval yang telah ditetapkan – 2 kali setahun tiap shift dan proses  Diulang bila ada perubahan signifikan pada sistem tata udara.73a Contoh Protap Validasi proses Aseptis  Lampiran Aneks 1.73b Contoh Protokol Validasi Proses Aseptis 237 .

238 . Ditetapkan pola muatan yang tervalidasi untuk semua proses sterilisasi. Sebelum proses sterilisasi digunakan. Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif. ketepatan untuk produk terkait dan efikasinya untuk mencapai kondisi sterilisasi hendaklah dibuktikan.  semua bahan harus dicakup dalam penanganan yang dipersyaratkan  proses didesain untuk memastikan hal ini dapat dicapai.    Semua proses sterilisasi hendaklah divalidasi.

ditentukan besar kontaminasi dan dikaitkan dengan metoda sterilisasi  Filtrasi obat yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhir  Potensi resiko tambahan maka dianjurkan filtrasi kedua segera sebelum pengisian  Karakteristik filter  Integritas filter sebelum digunakan dan segera setelah digunakan  Metoda  Bagian dari catatan bets  Filter yang sama tidak digunakan lebih dari satu hari kerja kecuali divalidasi  239 .Bioburden dipantau sebelum proses sterilisasi.

240 .

Immunosera. dan  Propagasi substrat hidup pada embrio atau hewan Produksi berbeda dgn obat konvensional karena variabilitas yg tinggi.    Produk Biologi : Vaksin. Hormon. sehingga sifat dan jenis produk sampingan bervariasi Pengawasan-selama-proses (IPC) berperan sangat penting karena Pengawasan mutu sangat bervariasi 241 . Antigen. Enzim dan Produk lain (termasuk antibodi monoklonal dan produk yg diperoleh dari r-DNA) Dibuat dgn cara :  Biakan mikroba  Biakan sel dan mikroba  Ekstraksi dari jaringan biologi.

bebas dari virus tertentu dan dimonitor kesehatannya secara intensif dan reguler 242 .   Personalia : Khusus untuk pembuatan vaksin BCG. hewan sehat dan hewan sakit  Monyet yg digunakan untuk pembuatan produk biologi harus berasal dari koloni tertutup. personil tdk boleh bekerja dgn bahan infektif lain (khususnya Mycobacterium TBC galur ganas) dan tidak mengidap infeksi TBC. dan Clostridium tetani harus terpisah dan memakali peralatan tersendiri Penanganan Hewan :  Ruangan terpisah untuk karantina. Bangunan:  Produksi vaksin BCG. Bacillus Antracis. Clostridium botulinum.

Ayam/isolator 10 10 Setiap 3 bulan Setiap 3 bulan Setiap 3 bulan 243 . 10% juml.Jumlah Sampel dan Frekwensi Pemantauan Kesehatan Hewan Lab. 1/isolator Dewasa Dewasa : 10 : 10 Frekwensi Pemantauan Setiap 3 bulan Marmut (Cavia) 10 Setiap 3 bulan Kelinci 10 Setiap 3 bulan Ayam SPF Ruminansia (Domba) Kuda Min. Spesies Hewan Mencit (dan sejenisnya) Total Jumlah Sampel (ekor) 20 Umur Hewan dan Jumlah Sampel (ekor) Sapihan :4 Dewasa Muda :8 (umur 10-14 minggu) Breeder Tua :8 Sapihan :4 Dewasa Muda :8 (umur 10-14 minggu) Breeder Tua :8 Dewasa Muda :8 (umur 10-14 minggu) Breeder Tua :8 Dewasa : Min.

244 .

245 .

246 .

247 .

248 .

Keamanan tergantung pengendalian bahan sumber dan asal usulnya serta prosedur pembuatan Bab Umum CPOB berlaku juga beberapa Aneks Tindakan untuk menghidarkan penularan penyakit  Uji screening untuk penanda infeksi  Ketelusuran dan tindakan pasca pengambilan Sanitasi dan higiena Pengawasan dan pemantauan mutu spesifik 249 .      Produk mempunyai sifat khusus disebabkan sifat biologis sumber bahan.

Aneks 6: Pembuatan Obat Investigasi Untuk Uji Klinik 250 .

Dibuat mengikuti prinsip dan pedoman CPOB secara umum kecuali dinyatakan lain  Tambahan resiko pada subyek uji dibandingkan dengan obat yang sudah beredar  Menjamin subyek tidak berada pada kondisi resiko  Tidak memengaruhi keamanan. membutuhkan personil yang memiliki pemahaman meyeluruh dan sudah mendapat pelatihan CPOB untuk obat investigasi  Sanitasi dan higiene  251 . mutu atau kemanjuran akibat proses pembuatan yang tidak baik  Pembuatan lebih kompleks.

harus ada instruksi jelas dan rinci serta ada catatan untuk semua kegiatan  Catatan bets dimaksud hendaklah mencakup semua hal yang relevan dan memuat justifikasi dari prosedur dan semua perubahan yang dilakukan.  252 .Personil yang meluluskan (4)  harus memahami sistem mutu dan CPOB.  harus memahami Cara Uji Klinis yang Baik (CUKB)  independen dari penanggung jawab produksi  Bangunan dan fasilitas (5)  Memperkecil resiko pencemaran  Dokumentasi (9)  Prosedur pengolahan dan pengemasan induk mungkin tidak perlu.

bisa elektronis  Teliti untuk menghindari makna ganda  Diotorisasi  Merujuk pada Dokumen Spesifikasi produk dan protokol uji klinis yang relevan 253  .  Order dari sponsor (12)  Permintaan pengolahan dan/atau pengemasan unit tertentu  Pengiriman  Tertulis.Rasional perubahan dicatat dan konsekuensi perubahan mutu produk dan uji klinis diinvestigasi dan idokumentasikan  Catatan bets disimpan 5 tahun setelah uji klinis selesai/diberhentikan.

Bahan pengemas menghindarkan ketidak samaran (21)  Kegiatan Pembuatan  Parameter kritis produksi diidentifikasi dan pengawasanselama-proses diutamakan untuk pengendalian proses  Bagunan. fasilitas dan peralatan perlu divalidasi  Proses aseptis dtandar sama dengan obat yang sudah beredar  Rekonsialiasi sangat penting  Prosedur pembersihan  Pengujian tambahan bila proses belum divalidasi  Prinsip Produk Pembanding  254 .

karena proses produksi belum standar dan divalidasi  Memverivikasi kesamaan pemerian.Kegiatan Ketersamaran  Sistem yang menjamin ketersamaran. bau dan rasa dari produk ketersamaran bila diperlukan  255 .  Pelabelan sangat penting (37-43)  Pengawasan mutu  Sangat penting untuk menjamin tiap bets memenuhi spesifikasi.  Kegiatan menyamarkan produk uji termasuk pemberian nomor bets hendaklah diuraikan dengan jelas dalam Catatan Pengemasan Bets.

256 .

dokumentasi. pengoperasiaan. commissioning. pengujian. spesifikasi.    Prinsip : tidak mengubah prinsip CPOB. tidak mengakibatkan penurunan mutu. diuji dan dipastikan memberikan hasil yang diinginkan 257 . Validasi mencakup tahap perencanaan. pemantauan dan perubahan Perangkat lunak disiapkan sesuai dengan sistem Pemastian Mutu Sebelum digunakan. pembuatan program.

pemeriksaan dan pengesahan 258 .    Pemasukan dan perubahan data hanya dilakukan oleh personel berwenang. diamankan dengan sandi Bila data kritis dimasukkan secara manual ada pemeriksaan tambahan untuk ketepatan Identitas operator yang memasukkan atau mengonfirmasi data kritis Perubahan terhadap sistem atau program sesuai prosedur. validasi.

Bila pelulusan bets melalui sistem komputerisasi maka harus diperhitungkan bahwa hanya Kepala Bagian Managemen Mutu yang boleh meluluskan Harus dilakukan Validasi Sistem Komputerisasi (IQ-OQ-PQ) 259 .     Data diamankan secara elektronis atau fisik untuk mengantisipasi kerusakan Data diproteksi dengan membuat data cadangan (back-up) secara berkala dan teratur Ada sistem alternatif bila terjadi kerusakan atau gangguan pada sistem yang ada dan tervalidasi.

260 .