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INTRODUCCION La hipertensin es una patologa que se produce cuando se eleva la presin arterial.
Este se da cuando la fuerza de la sangre contra las paredes de las arterias es lo suficientemente alta llegando a causar problemas de salud, como enfermedades del corazn.1 La presin sangunea est determinada por la cantidad de sangre que bombea el corazn y la cantidad de resistencia al flujo sanguneo en las arterias. Cuanta ms sangre se bombea y ms estrecha las arterias, mayor es su presin arterial. Por ende una hipertensin arterial es una manifestacin de un proceso patolgico primario como resultado generalmente de una enfermedad renal, que causa el trastorno vascular, cardiaco y como resultado una apopleja. 2 Generalmente la hipertensin arterial no da sntomas, considerndose como asesino silencioso, dado que va daando distintos rganos como: el Cerebro (accidente vascular enceflico), riones (Insuficiencia renal) y corazn (Infartos).2 Este problema de Salud es un factor de riesgo de muerte en el mundo y afecta tanto a hombres como a mujeres, el riesgo en un 30% de la poblacin adulta se debe a que la presin arterial logra alcanzar un nivel por encima de 140/90 mmHg y desconocen su enfermedad. Segn estadsticas mundiales uno de cada tres personas que se est tratando por hipertensin no consigue mantener su presin arterial por debajo del lmite de 140/90. 1 Desde los aos 1980, el nmero de pacientes con diagnsticos de hipertensin han venido incrementndose a nivel mundial, superando al 33% a los registros iniciales, la prevalencia de insuficiencia renal aument de menos de 100 por milln de habitantes hasta ms de 250 por milln y la prevalencia de insuficiencia cardaca congestiva se duplic. 1 Los casos de hipertensin arterial a nivel mundial por lo general son ms frecuentes en las zonas urbanas que en las rurales. Las tasas de incidencia determinados segn los ltimos resultados estn entre 0,4 y 2,5 % anual. La mortalidad es de 8,1 por 100 000 con lo que se obtiene indicadores entre 8 000 a 9 000 muertes anuales atribuibles a la HTA. 1 En la Regin de las Amricas la mortalidad relacionada con la hipertensin arterial se ubica entre las 10 primeras causas de muerte, tanto en hombres como en mujeres. 3 Segn ltimos estudios desarrollados en 26 ciudades del Per (en las tres regiones) sobre Problemas de hipertensin, se determin que un 23,7% de la poblacin mayor de 18 aos tiene hipertensin arterial, con una mayor prevalencia de hipertensos en el sexo masculino (13,4%) sobre el sexo
femenino (10,3%). La prevalencia promedio de la HTA en mayores de 60 aos fue 48%, lo que representa un alto porcentaje de la poblacin y se indica que a medida que avanzaba la edad se incrementa el nivel de hipertensin en toda la poblacin, siendo mayor en la costa sobre los 60 aos de edad, en comparacin con las otras regiones del pas. 3
1. EPIDEMIOLOGIA En el mundo, las enfermedades cardiovasculares son responsables de aproximadamente17 millones de muertes por ao, casi un tercio del total. Entre ellas, las complicaciones de lahipertensin causan anualmente 9,4 millones de muertes. La hipertensin es la causa de porlo menos el 45% de las muertes por cardiopatas (la mortalidad total por cardiopata isqumica se muestra en la figura 1), y el 51% de las muertes por accidentecerebrovascular (la mortalidad total por accidente cerebrovascular se muestra en la figura 2).4
Figura 1
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
Figura 2
En 2008, en el mundo se haban diagnosticadode hipertensin aproximadamente el 40%de los adultos mayores de 25 aos; el nmerode personas afectadas aument de 600millones en 1980 a 1000 millones en 2008.4
La mxima prevalencia de hipertensin seregistra en la Regin de frica, con un 46%de los adultos mayores de 25 aos, mientrasque la ms baja se observa en la Regin de las Amricas, con un 35% (figura 3). En general,la prevalencia de la hipertensin es menoren los pases de ingresos elevados (35%)que en los pases de otros grupos de ingresos,en los que es del 40%. 5
En los pases de ingresos bajos y medianos la hipertensin no solo es ms prevalente, sino que tambin hay ms personas afectadas por ella porque el nmero de habitantes de esos pases es mayor que el de los pases de ingresos elevados. Adems, a causa de la debilidad de los sistemas de salud, el nmero de personas hipertensas sin diagnstico, tratamiento ni control de la enfermedad tambin es ms elevado en los pases de ingresos bajos y medianos que en los pases de ingresos elevados.4
Figura 3
La prevalencia creciente de la hipertensin se atribuye al aumento de la poblacin, a su envejecimiento y a factores de riesgo relacionados con el comportamiento, como la dieta malsana, el uso nocivo del alcohol, la inactividad fsica, el sobrepeso o la exposicin prolongada al estrs. Las consecuencias adversas de la hipertensin para la salud son complejas porque muchos afectados tienen adems otros factores de riesgo que aumentan la probabilidad de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e insuficiencia renal.5 Figura 4
Entre esos factores de riesgo se encuentran el consumo de tabaco, la obesidad, la hipercolesterolemia y la diabetes mellitus. 6 El tabaquismo aumenta el riesgo de complicaciones de la hipertensin en los afectados. En 2008 haba 1000 millones de fumadores en el mundo y la prevalencia mundial de la obesidad casi se haba duplicado desde 1980. La prevalencia mundial de la hipercolesterolemia entre los adultos mayores de 25 aos era del 39%, y la de la diabetes del 10%.
6
El consumo de tabaco, la dieta malsana, el uso nocivo del alcohol y el sedentarismo tambin son los principales factores de riesgo conductuales de todas las enfermedades no transmisibles importantes, es decir, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, las enfermedades respiratorias crnicas y el cncer. Si no se adoptan las medidas apropiadas, se prev que las muertes por enfermedades cardiovasculares seguirn aumentando (figura 4). 7 La poblacin mundial envejece rpidamente (figura 5) y la prevalencia de la hipertensin aumenta con la edad.8
Figura 5
1.1 PREVALENCIA DE LA HIPERTENCION EN AMERICA LATINA Amrica Latina vive una transicin epidemiolgica, con coexistencia de enfermedades infecciosas agudas y enfermedades cardiovasculares crnicas. La mortalidad cardiovascular representa el 26% de las muertes por todas las causas, pero podra experimentar un aumento epidmico debido a la creciente prevalencia de los factores de riesgo. 22
Factores demogrficos, como el envejecimiento poblacional, y sociales, como la pobreza y el proceso de aculturacin, condicionan una alta prevalencia de hipertensin arterial. Alrededor de la mitad de los hipertensos ignoran que lo son, y slo una pequea fraccin de los tratados estn controlados (Tabla 1).22
TABLA 1: Reporte de la prevalencia de la hipertensin arterial en Amrica latina y el Caribe 2001 - 2012
El envejecimiento poblacional representa un problema de magnitud diferente en los pases de la regin: mientras que las personas mayores de 65 aos constituyen menos del 5% de la poblacin en Per, Paraguay y Brasil, llegan al 12% en Uruguay. Al aumentar la poblacin aosa, aumenta el nmero de hipertensos, con predominio de la hipertensin sistlica, de mayor riesgo cardiovascular y ms difcil control. Adems, el envejecimiento se asocia a un incremento de la comorbilidad general y cardiovascular.14
El bajo nivel socioeconmico y educacional favorece el desarrollo de la hipertensin, y contribuye a que se la reconozca y se la trate menos. As, en Chile, la hipertensin y la obesidad tienen tasas de prevalencia del 12,1% y el 21,5%, respectivamente, en el estrato socioeconmico superior y del 21% y 40,1% en el inferior. Adems, los aos de escolaridad se correlacionan inversamente con la mortalidad cardiovascular y cerebrovascular, correlacin ms evidente en las mujeres. En Argentina, la prevalencia de la hipertensin aumenta del 19% entre las personas ms instruidas, al 50% entre las carentes de instruccin.14
Factores socioculturales parecen incidir en la diferente prevalencia de la hipertensin en determinados grupos tnicos, como la poblacin negra de Cuba y de Brasil. Del mismo modo, la baja PA y su falta de aumento con la edad en poblaciones indgenas que viven aisladas de la civilizacin parecen relacionarse con modos de vida, ms que con factores raciales. 22 Diferentes estilos de vida tambin contribuyen a la menor prevalencia de hipertensin en poblaciones andinas de Chile y Venezuela. En Venezuela, la prevalencia de la hipertensin es del 21% en la regin andina y del 36% en la regin oriental. En el litoral del Per, el 18% de la poblacin tiene hipertensin, mientras que en el Cuzco o regin andina, la prevalencia es del 7%.21
El proceso de aculturacin se asocia a una mayor prevalencia de hipertensin y otros factores de riesgo. La transicin de las poblaciones indgenas al sedentarismo y a hbitos alimentarios urbanos, as como la incorporacin de alcohol y tabaco, determina un aumento del promedio de PA y su elevacin con la edad, caracterstica de las sociedades occidentales.21 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
7
1.2. PREVALENCIA DE LA HIPERTENCION EN EL PERU La epidemiologa de la hipertensin arterial en el Per ha sido preocupacin permanente de los investigadores peruanos, los que han realizado mltiples estudios en las distintas ciudades del pas, con resultados variados, diferentes e inconsistentes, por haberse realizado en lugares y en grupos poblacionales distintos, aplicando metodologa y criterios de definicin diversos.La hipertensin arterial ha sufrido cambios en su definicin, de acuerdo a los sucesivos Reportes del Comit Nacional Conjunto, tanto en Estados Unidos como en Europa, criterios que son aplicados en la mayora de los estudios epidemiolgicos del mundo.2
La prevalencia de la hipertensin arterial en el Per se ha incrementado de 23.7 %, segn el estudio TORNASOL I (Enero Diciembre 2004), a 27.3 % de acuerdo a los resultados de TORNASOL II (Marzo 2010 Enero 2011) (Figura. 2). Tambin se observa un aumento de la prevalencia de hipertensos en todos los grupos segn la clasificacin del VII Reporte(JNC VII) y por lo tanto una disminucin de normotensos 43.9 % a 35.8% (Figura. 3).3
Figura 2. Prevalencia de la Hipertensin Arterial en Tornasol I y II.
El Per es un pas geogrficamente accidentado, con sus tres regiones costa, sierra y selva. En la sierra, las ciudades estn situadas a diferentes alturas sobre el nivel del mar. En cada regin, las costumbres de trabajo, alimentacin, educacin y cultura son diferentes, lo que influye en los factores de riesgo cardiovascular y probablemente en el desarrollo de la aterosclerosis.2 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Al componente socio cultural y al incremento de la poblacin habra que agregar los cambios biolgicos por la altura y la predisposicin gentica.
2
En el Per, en las ltimas dcadas han acontecido importantes cambios en la distribucin de la poblacin, con un incremento acelerado, bsicamente por una gran migracin del campo a la ciudad, de la regin andina a la costa, de rural y agrcola a grandes concentraciones urbanas, en busca de mejores niveles de vida.
2
La hipertensin arterial disminuye la calidad de vida y la supervivencia de la poblacin, por lo que es un reto importante para la salud pblica. Para un tratamiento adecuado, es necesario determinar la prevalencia, el tratamiento y control de la hipertensin arterial en las diferentes ciudades en las 3 regiones del pas, lo que permitir conocer la realidad nacional y poder aplicar la prevencin, mtodo importante y econmico difundido en todo el mundo, responsabilidad que pertenece a los organismos de Salud Pblica del Estado. 3 Los hipertensos de la costa en su promedio regional siguen predominando sobre las otras regiones, contina en segundo lugar la selva. Al contrastar todas las ciudades del pas entre s, los hallazgos epidemiolgicos son consistentes y variables en ambos estudios, la prevalencia de la hipertensin de cada una de ellas han crecido significativamente y no tienen relacin con su ubicacin geogrfica regional o lugar de altitud, ejemplo una ciudad de las grandes alturas como Puno compite con Lima de la costa o con Tarapoto de la selva. (Fig. 3 4), (Tabla 2).10
Figura 3. Prevalencia de la hipertensin arterial segn regiones naturales.
Los tipos de hipertensin arterial en T.I. y T.II., en las tres regiones naturales la distribucin de la Hipertensin Arterial Sistlica Aislada no han cambiado, las cifras de la Costa son 22.6% y 23.3%, de la Sierra 9.9% y 10.9%, y la Selva 14.9% y 15.0%, respectivamente; la hipertensin sistlica aislada contina siendo la ms prevalente en la costa. La Hipertensin Diastlica Aislada es el tipo de hipertensin con mayor prevalencia en el pas y por regiones siempre es ms alta en nuestra sierra y menor en la costa; los valores comparados en la Costa 44.7% y 44%, en la Sierra con un gran incremento de 63.8% a 71.5% y en la Selva descendi de 58.7% a 54.8%.La Hipertensin Sistlica Diastlica (>140/>90) ha disminuido en su valores nacionales; en la Costa sin cambios 32.7% y 32.4%; en la Sierra baj de 26.3% a 17.6% y en la Selva subi de 26.4% a 30.3%.10 Figura 4. Prevalencia de la hipertensin arterial segn regiones naturales y sexo.
VARONES
MUJERES
Las curvas de prevalencia de la hipertensin en los dos estudios TORNASOL, segn el sexo y el progreso de la edad (Figura 5 y 6), las curvas biolgicas son similares en sus ascensos con los aos de vida en ambos; en el sexo femenino la prevalencia es menor que en el masculino hasta los 55 aos donde se juntan dichas curvas y siguen as por unos aos, luego la curva femenina cruza a la masculina para superarla; a pesar que las cifras iniciales en los ms jvenes es mayor en TORNASOL II, la unin de las curvas ocurren a edades parecidas y coincidentes con la menopausia; este hallazgo biolgico es similar a la descrita en la literatura internacional. 10 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
10
Figura 5 Prevalencia de hipertensin por edades
Figura 6. Prevalencia de hipertensin segn grupos de edades y sexo.

60
59
Tornasol I
50
Prevalencia (%)
47
46 46
57
53 51
56
53
40
35 35
35
30
23
30 28
26
Mujeres Varones Total
20
15 12
18
15
10
0
18 - 29
Grupo de edad (aos)
30 - 39
40 - 49
50 - 59
60 - 69
70 - 79
> 80
11
60
Tornasol II
50
47
50
54 52.4
50
52
48.1
Prevalencia (%)
47.1 44
40
35
33
30
28
33.9
23.5
20
18 15.7 12
13
20
Mujeres Varones Total
10
8.7
6
18 - 29 30 - 39 Grupo de edad (aos)
40 - 49
50 - 59
60 - 69
70 - 79
> 80
La poblacin total de hipertensos del pas que conocen de su afeccin aument 44.9% a 48.2 %,(Varones de 35.4% a 38.8%, Mujeres de 57.4% a 59.4%); en la costa de 49% a 52.4% (Varones de 41.1% a 43.4%, Mujeres de 59.5% a 62.9%); en la sierra de 40.1% a 42% (Varones de 29.4% a 33.5%, Mujeres de 53.7% baja a 52.7%); en los que habitan < 3,000 msnm de 46.5% a 44.9 %(Varones de 33.3% a 37.3%, Mujeres de 61.7% disminuye a 55.9%); en los que viven > 3,000 msnm aumenta de 34.7% a 38.8% (Varones de 26.3% a 29%, Mujeres de 46.3% 49.7% ) y en forma ms significativa en la selva de 43% a 59.5 %. (Varones 30.6% a 37.1%, Mujeres de 60.1% a 64%).10 Considerando el creciente envejecimiento de la poblacin peruana, los adultos mayores enfrenta una carga acumulada de problemas de salud, que no fueron atendidos de manera adecuada en las etapas de vida productivas. Esto determina que se presenten en este grupo, mayor riesgo de enfermar y morir.4
Hoy en da, los principales problemas conducen a una mayor utilizacin de los que aquejan a la poblacin mayor de 60 servicios de salud, mayor costo de los aos, son los relacionados a patologas tencin y mayor capacidad resolutiva de crnico-degenerativos. Esto los establecimientos de salud.4 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Tabla 2. Prevalencia de factores de riesgo segn ciudad. Hipertensin Tornasol Departamentos Abancay Arequipa Ayacucho Cajamarca Callao Cerro de Pasco Chachapoyas Chiclayo Chimbote Cusco Huancavelica Huancayo Huanuco Huaraz Ica Ilo Iquitos Lima 12.4(12.3) 21.2(21) 20.0(19.6) 19.0(18.7) 34.5(34.5) 17.6(17.8) 23.6(23.2) 26.4(26.8) 30.0(30.7) 21.2(21.3) 20.2(20.2) 20.8(20.9) 16.0(15.8) 26.6(26.6) 26.6(26.7) 24.7(24.6) 24.4(24.4) 23.1(23.5) 20.4(19.3) 28.3(27.2) 22.5(21.8) 25.0(24.2) 39.1(37.9) 15.8(15.4) 30.6(29.9) 44.7(43.2) 33.4(32.2) 24.2(22.8) 24.0(22.7) 17.2(16.5) 19.9(19.0) 24.8(23.7) 32.6(31.1) 22.8(22.0) 31.1(30.0) 26.6(25.5) I II
13
Piura Pucallpa Puerto Maldonado Puno Tacna Tarapoto Trujillo Tumbes Total
29.0(28.8) 24.3(24.1) 19.7(19.4) 25.5(25.2) 30(29.7) 22.3(22.5) 28.2(27.9) 28.3(28.3) 23.7(23.7)
35.7(33.9) 26.0(24.9) 21.9(21.5) 27.2(26.1) 25.6(24.3) 27.2(25.9) 35.3(33.6) 29.4(28.1) 27.3(26.2)
14
Figura 6. Prevalencia de la Hipertensin Arterial en las diferentes ciudades del Per.
15
2. FACTORES DE RIESGOS Los factores de riesgos se clasifican en modificables o no modificables. 1. NO MODIFICABLES12, 13, 18, 20 Edad y sexo: La presin arterial aumenta con la edad en ambos sexos. Las presiones arteriales sistlicas y diastlicas medias son mayores en varones jvenes que en mujeres, mientras que se invierte la situacin por encima de los 50 aos en relacin con la aparicin de la menopausia 16. Raza: Hay mayor incidencia y prevalencia de personas hipertensas en la raza negra ms que en la blanca 16,18. Herencia: En los familiares de primer grado se correlaciona de forma significativa; la prevalencia de hipertensin es superior entre familiares de hipertensos. Esto se ha observado en hijos naturales pero no en adoptados. La herencia depende de varios genes todava no identificados, cuya expresin resulta modificada por factores ambientales
16,18
2. MODIFICABLES19, 16, 17, 18, 23 FACTORES SOCIOECONMICOS: Los determinantes sociales de la salud, como los ingresos, la educacin y la vivienda, repercuten negativamente en los factores de riesgo conductuales y, en este sentido, influyen en la aparicin de hipertensin. Por ejemplo, el desempleo o el temor a perder el trabajo pueden repercutir en los niveles de estrs que, a su vez, influyen en la tensin arterial alta. Las condiciones de vida o de trabajo tambin pueden retrasar la deteccin y el tratamiento por la falta de acceso al diagnstico y al tratamiento y, adems, impedir la prevencin de las complicaciones. ACINAMIENTO: La urbanizacin acelerada y desordenada tambin tiende a contribuir a la hipertensin, ya que los entornos insalubres alientan el consumo de comidas rpidas, el sedentarismo, el tabaquismo y el uso nocivo del alcohol. EDUCACIN DE LA POBLACIN. A travs de medios de comunicacin (peridicos, televisin, radiofona) y en las escuelas, se deberan difundir mensajes sencillos sobre los beneficios de una vida sana: dieta adecuada, actividad fsica regular, supresin del tabaquismo y consumo limitado de alcohol. Tambin se debera informar sobre la hipertensin, sus riesgos y consecuencias, y los beneficios esperables con el tratamiento. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Enfermeras entrenadas pueden contribuir a la tarea educativa, al igual que otros profesionales de la salud con experiencia en la instrumentacin de medidas para modificar hbitos de vida, como nutricionistas, psiclogos y terapeutas fsicos. Es esencial llegar a segmentos particulares de la poblacin, incluso nios de edad escolar y aun preescolar, como actividad curricular o extracurricular, pues a esa edad se suele estar ms predispuesto a asimilar y poner en prctica estas medidas, que adems pueden influir en el medio familiar.
Educacin para el sujeto hipertenso. Es preciso educar al sujeto hipertenso sobre la importancia de la prevencin primaria, para que as asuma su propio cuidado e influya en el de su familia. Los folletos informativos para pacientes, elaborados por centros de salud, sociedades cientficas e instituciones pblicas, pueden ser una ayuda para el profesional, quien los puede distribuir a sus pacientes.
Educacin para incrementar la actividad fsica. Deben desarrollarse campaas para difundir los beneficios de una actividad fsica aerbica, liviana y regular, por ejemplo, caminar, andar en bicicleta o nadar en forma recreativa, pues favorece el descenso de la PA. Antes de una actividad fsica ms intensa o competitiva, es conveniente que el postulante consulte al mdico, para verificar su capacidad fsica y descartar una posible cardiopata silente. Las escuelas, los lugares de trabajo y los centros comunitarios son mbitos adecuados para estas campaas.
Educacin y apoyo para profesionales de la salud. Es til realizar cursos, seminarios, mesas de trabajo o discusin especficos sobre la prevencin primaria, para estudiantes de medicina y todos los miembros del equipo de salud. Tambin lo es divulgar las normas y recomendaciones sobre estos temas que enuncien sociedades cientficas y organismos oficiales o privados involucrados en el cuidado de la salud. La prevencin primaria de la hipertensin arterial debera estar incluida en los programas centrales de congresos mdicos nacionales e internacionales.
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Industria alimentaria. Debera ser obligatorio que las empresas elaboradoras de alimentos indiquen claramente el contenido de sodio, caloras, colesterol y grasas saturadas de sus productos. Se debera alentar la elaboracin de productos dietticos, cuyos envases lleven un rtulo en el cual el Ministerio de Salud, oficinas tcnicas o instituciones cientficas avalen que tales productos cumplen los requisitos para ser denominados dietticos, segn el anlisis previo de organismos competentes. La mayor inversin econmica que las empresas deban hacer se compensar con la mayor venta de sus productos, si una institucin reconocida los aconseja como beneficiosos para la salud. Como contrapartida, los gobiernos podran aplicar su poder de vigilancia y sancionar a las empresas que no cumplan las especificaciones enunciadas en los rtulos de sus productos. Esto ayudara a disminuir el consumo de sodio y de alimentos ricos en colesterol y cidos grasos saturados.
Expendedores de alimentos. Los organismos competentes deberan recomendar a establecimientos donde se preparen o expendan comidas (restaurantes, comedores escolares, instituciones de beneficencia con comedores comunitarios, empresas que elaboran alimentos precocidos, comedores de hospitales, etc.) que apliquen los principios de una alimentacin sana, sugirindoles que preparen comidas pobres en grasas saturadas, sal y colesterol, y ricas en calcio y potasio. Sera til promocionar el uso de sustitutos de la sal comn y especias aromticas permitidas para sazonar las comidas. Las cartas deberan incluir secciones especficas que promocionen alimentos saludables, indicando el contenido de caloras, sodio, colesterol y grasas saturadas de cada plato. EL HBITO DE FUMAR CIGARRILLOS: La presin arterial est ligada al tabaquismo por ser est un factor de riesgo cardiovascular siendo el principal efecto de la nicotina la vasoconstriccin. El humo del tabaco acta sobre las arterias por medio de sus radicales libres disminuyendo el xido ntrico y lesionando el endotelio, lo cual lleva a la vasoconstriccin, disfuncin endotelial y ateroesclerosis produciendo aumento de la tensin arterial 5,6,7.
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La nicotina ejerce varios efectos farmacolgicos que conduce a un aumento de la tensin arterial, la mayora de los cuales estn relacionados con la estimulacin del sistema nervioso simptico.6 Aumento de la frecuencia cardiaca, presin arterial, volumen sistlico y gasto cardiaco. Vasoconstriccin cutnea y coronaria. Aumento de las concentraciones circulantes de adrenalina y noradrenalina.
CAMBIOS EN LA DIETA: Comer demasiada grasa, especialmente las grasas sobresaturadas eleva los niveles de colesterol en sangre, las grasas saturadas se encuentran principalmente en los alimentos de origen animal como: carne, leche entera, quesos y mantequilla. As como tambin un exceso de alimentos o un equilibrio inadecuado entre los distintos alimentos puede contribuir a una malnutricin y al riesgo de sufrir enfermedades HTA. Estudios comunitarios reportan consumo de mantecas de 31%, practica de agregar sal a las comidas de 44%, adems otros factores de riesgo que explican la elevada prevalencia de HTA en la poblacin urbana.
Por otro lado los malos hbitos alimentarios son acciones adquiridas a travs de nuestra vida que aprendemos de las costumbres familiares. Si continuamos con los malos hbitos alimentarios aprendidos desde nios, estos nos pueden ocasionar obesidad, enfermedades del corazn como infartos, adems de hipertensin arterial, entre otras enfermedades que ponen en riesgo nuestra salud. OBESIDAD: La obesidad es una enfermedad crnica originada por muchas causas y con numerosas complicaciones, se caracteriza por un exceso de grasa corporal que por lo general, se ve acompaado por un incremento en el peso del cuerpo. Esto no distingue edad, sexo, origen tnico, nivel socioeconmico, o situacin geogrfica. Anteriormente se consideraba a la persona con sobrepeso como una persona que gozaba de buena salud, sin embargo ahora se sabe que la obesidad tiene mltiples consecuencias en la salud. Las principales causas son las siguientes: Mayor ingesta de caloras aportada por los alimentos que las que el cuerpo gasta. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Consumo excesivo de grasas de origen animal y de aceites y mantecas vegetales ricos en grasas saturadas. Menor actividad fsica que la que el cuerpo necesita.
Estos factores se evidencia cuando existe un aumento de peso por encima del 20% del peso ideal aumentaba 8 veces el riesgo de hipertensin, tambin existe lo contrario. Una posible explicacin de ello es que existe una asociacin gentica entre el trastorno metablico que provoca el aumento del peso corporal y la hipertensin. Esto se observa en la asociacin entre diabetes e hipertensin 1.
As, epidemiolgicamente existe una asociacin entre TA elevada, obesidad, resistencia a la insulina y dislipemia (aumento de triglicridos sricos y lipoprotenas de baja densidad-colesterol y disminucin de lipoprotenas de alta densidad-colesterol) 5.
Existen dos tipos de distribucin de la grasa corporal. La distribucin corporal superior (androide) que se mide con el cociente cintura/cadera y se asocia a TA elevada, y la distribucin ginecoide de la grasa (en caderas, nalgas y muslos) que no se asocia 5. Los obesos desarrollan una resistencia insulinica por la cual las concentraciones plasmticas de insulina son mayores y esta aumenta la actividad del sistema simptico y la reabsorcin de sodio en los tbulos renales 5. STRESS: El stress, concebido como la sensacin de amenaza fsica o psquica experimentada por el individuo en forma aguda o sostenida, puede provocar hipertensin a travs de elevaciones tensionales repetidas determinadas por la estimulacin adrenrgica y liberacin de hormonas vasoconstrictoras. Diversos factores se correlacionan con este fenmeno como la hipertensin de guardapolvo blanco, la sobrecarga laboral, factores raciales, presiones del medio social y trastornos emocionales ALCOHOLISMO: Datos epidemiolgicos han mostrado de forma consistente la existencia de una asociacin entre consumo de alcohol y TA. Esta es independiente de: edad, sexo, obesidad, hbito tabquico, consumo de caf y nivel educacional y se ha UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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observado en un gran nmero de poblaciones de diferentes etnias y culturas. En el estudio Framingham, el consumo de alcohol pronosticaba el aumento de la TA. Los niveles ms elevados de TA se observaban en aquellos pacientes que consuman 6 o ms unidades de alcohol diarias (1 unidad de alcohol equivale a 8-10 g de etanol o aproximadamente a media jarra de cerveza, un vaso de vino o una copa de licor) 5, 8. El efecto sobre la TA parece ser reversible: los ex bebedores presentan tensiones arteriales similares a las de los no bebedores1.
El mecanismo presor del alcohol es poco conocido. La cada de la TA que se produce al suspender el alcohol ocurre a las 24-48 horas. Esta rapidez de inicio y finalizacin del efecto presor puede involucrar al SNS, como frecuencia cardiaca y catecolaminas 5.
Tambin se ha postulado la secrecin de adrenalina por parte de la glndula suprarrenal junto con la prdida de sensibilidad de los barorreceptores y los efectos directos del alcohol sobre el tono y la capacidad de reaccin de la musculatura lisa vascular 5,7.
Tambin es importante que la apnea del sueo se asocia a hipertensin y que sta es un fenmeno habitual en los individuos con un consumo de alcohol elevado 1. INGESTA DE SODIO:Se ha observado una relacin entre la ingesta de sodio y la elevacin de la TA propia de la edad, sugiriendo que un elevado consumo de sal contribuira al aumento de la TA relacionado con la edad 5.
El mecanismo por el cual la restriccin de sal de la dieta provoca la disminucin de la TA en la hipertensin esencial es desconocido. No existen evidencias de que el contenido corporal de sodio ni de que el sodio intercambiable est aumentado en la hipertensin esencial, teniendo en cuenta que, adems, probablemente est ligeramente disminuido en jvenes hipertensos 5, 8.
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Sin embargo, en los pacientes hipertensos de edad avanzada el sodio intercambiable se correlaciona con la TA, apoyando la posibilidad de que el sodio de la dieta pueda contribuir al aumento de TA que se observa con la edad 5. SEDENTARISMO:El sedentarismo es un nivel de actividad fsica menor al necesario para gozar de buena salud. Importantes estudios han demostrado que la inactividad fsica constituye un factor de riesgo para las enfermedades crnicas no transmisibles. En la actualidad nos movemos mucho menos que antes. Entre las razones que conducen a la persona a llevar una vida sedentaria se encuentran las siguientes: Los avances tecnolgicos que nos facilitan nuestras labores diarias. Ver en forma excesiva la televisin. El empleo excesivo de las computadoras. La falta de tiempo y espacio para dedicarlo a la recreacin. La falta de seguridad en lugares de recreacin en la comunidad
Todos estos factores favorecen la prevalencia del sedentarismo, el cual se ha clasificado como un factor de riesgo en la forma ms significativa de trastorno regulativo del sistema nervioso autnomo, lo representa la hipertona simptica crnica 5. Dislipidemias: Las dislipidemias son un conjunto de patologas caracterizadas por alteraciones en la concentracin de lpidos sanguneos en niveles que involucran un riesgo para la salud. Comprende situaciones clnicas en que existen concentraciones
anormales de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad (C- HDL), colesterol de baja densidad (C-LDL) y/o triglicridos (TG). Las dislipidemias constituyen un factor de riesgo mayor y modificable de enfermedad cardiovascular, en especial coronaria 5
Adems, existen algunos factores metablicos que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal y otras complicaciones de la hipertensin, como la diabetes, la hipercolesterolemia y el sobrepeso o la obesidad. El
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consumo de tabaco y la hipertensin interactan para aumentar an ms la probabilidad de padecer enfermedad cardiovascular.
Figura 7
23
CLASIFICACION DE LA HIPERTENSION ARTERIAL La HTA es ya un factor de alto riesgo prevalente para las ECV en el mundo industrializado. Est resultando un problema de salud comn su incremento en todo el mundo debido al aumento de longevidad y la prevalencia de factores que contribuyen a su desarrollo como la obesidad, la inactividad fsica y una dieta no sana.25 Las decisiones sobre el control de los hipertensos deberan tomar en cuenta no slo los niveles de PA, sino tambin la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), dao en rganos vulnerables, y condiciones clnicas asociadas. La tabla de estratificacin de riesgo de la gua OMS/SIH de 1999 ha sido mnimamente corregida para indicar tres categoras de riesgo mayor con incremento progresivo absoluto de desarrollo de eventos cardiovasculares mayores (ictus fatal y no fatal e infarto de miocardio) en los siguientes diez aos: 1. bajo riesgo: menor del 15%. 2. riesgo medio: 1520%. 3. alto riesgo: mayor del 20%. La simplificacin de los mtodos permite una rpida valoracin preliminar del riesgo cardiovascular y proporciona un sistema de estratificacin de riesgo flexible que puede ser adaptado a la prctica clnica con distintos niveles de recursos. Sin embargo, el mtodo categrico utilizado (cualitativo) es menos exacto que los que utilizan variables continuas (cuantitativo), y esto significa una limitacin de los grficos de estratificacin de riesgo. Han sido publicadas otras tcnicas para valorar el riesgo individual de los pacientes que pueden proporcionar estimaciones ms exactas. Estos grficos utilizan ecuaciones de prediccin de riesgo derivadas del estudio Framingham. Debera sealarse que mientras que la ecuacin de Framingham proporciona una aceptable prediccin del riesgo en poblaciones del norte de Europa, su valor predictivo en otros grupos tnicos, como ocurre en el Sur de Europa, est menos claro, como se ha demostrado en algunos estudios recientes.25 En la prctica, sin embargo, los valores de corte de PA se utilizan universalmente, tanto para simplificar el abordaje diagnstico y facilitar la decisin sobre el tratamiento. La clasificacin recomendada es igual a la del 2003 y 2007 ESH / ESC (European Society of Cardiology/European Society of Hypertension). La hipertensin se define como valores > 140 mmHg de PAS y / o> 90 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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mmHg la PAD, con base en la evidencia de ECA de que en los pacientes con estos valores de PA reducciones de la PA inducidos por el tratamiento son beneficiosos. 26 La misma clasificacin se utiliza en los sujetos jvenes, de mediana edad y de edad avanzada, mientras que los diferentes criterios, basados en percentiles, se adoptan en los nios y adolescentes para los que los datos de ensayos de intervencin no estn disponibles. Detalles sobre la clasificacin de la PA en nios y nias de acuerdo a su edad y altura se pueden encontrar en el informe de la ESH (European Society of Hypertension) en el diagnstico, evaluacin y tratamiento de la alta presin arterial en nios y adolescentes. 26 Tabla 1. Clasificacion de la Presin Arterial segn ESH / ESC (European Society of Cardiology/European Society of Hypertension) 2013
La relacin entre las cifras de PA y el riesgo cardiovascular es contnua (a mayor nivel, mayor morbimortalidad), no existiendo una lnea divisoria entre presin arterial normal o patolgica. La definicin de hipertensin arterial es arbitraria. El umbral elegido es aquel a partir del cual los beneficios obtenidos con la intervencin, sobrepasan a los de la no actuacin. A lo largo de los aos, los valores de corte han ido reducindose a medida que se han ido obteniendo ms datos referentes al valor pronstico de la HTA y los efectos beneficiosos de su tratamiento.27 Actualmente, se siguen las recomendaciones de la OMS-SIH, que con objeto de reducir la confusin y proporcionar a los clnicos de todo el mundo unas recomendaciones ms uniformes, ha UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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acordado adoptar en principio la definicin y la clasificacin establecidas por el JOINT NATIONAL COMMITTEE de Estados Unidos en su sexto informe (JNC VI). 27 Debido a los nuevos datos sobre el riesgo de por vida de la hipertensin y el impresionante aumento en el riesgo de complicaciones cardiovasculares asociadas a los niveles de BP antes se consideraban normales, el informe JNC 7 ha introducido una nueva clasificacin que incluye el trmino "prehipertensin" para las personas con BPs que van desde 120 hasta 139 mm Hg sistlica y / o diastlica 80-89 mmHg. Esta nueva designacin se pretende identificar a los individuos en los que la intervencin temprana mediante la adopcin de estilos de vida saludables podra reducir la presin arterial, disminuye la tasa de progresin de la presin arterial a niveles hipertensos con la edad, o prevenir la hipertensin completa. 28 Otro cambio en la clasificacin del JNC 6 es la combinacin de la etapa 2 y la etapa 3 de la hipertensin en una sola categora la etapa 2. Esta revisin refleja el hecho de que el enfoque a la gestin de los dos primeros grupos es similar (tabla 2).28
26
La Tabla 3 proporciona una clasificacin de BP para los adultos mayores de 18 aos. La clasificacin se basa en el promedio de dos o ms correctamente medidos, sentados lecturas de PA, en cada uno de dos o ms visitas a la consulta.28 La prehipertensin no es una categora de enfermedad. Ms bien, es una denominacin elegida para identificar a los individuos con alto riesgo de desarrollar hipertensin, por lo que los pacientes y los mdicos estn atentos a este riesgo y anima a intervenir y prevenir o retrasar el desarrollo de la enfermedad. Las personas que son prehipertensos no son candidatos para la terapia con medicamentos en funcin de su nivel de presin arterial y debe ser firme y sin ambigedades aconseja practicar modificacin estilo de vida para reducir su riesgo de desarrollar hipertensin en el futuro. Por otra parte , las personas con prehipertensin , que tambin tienen diabetes o enfermedad renal , deben ser considerados candidatos a tratamiento farmacolgico adecuado , si un ensayo de modificacin del estilo de vida no puede reducir su presin arterial a 130 /80 mmHg o menos.28
Esta clasificacin no estratifica las personas hipertensas por la presencia o ausencia de factores de riesgo o dao a rganos diana con el fin de hacer diferentes recomendaciones de tratamiento, en caso de uno o ambos estar presentes. JNC 7 sugiere que todas las personas con hipertensin (etapas UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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1 y 2) tratar. El objetivo del tratamiento para las personas con hipertensin y sin otras condiciones atractivas es <140/90 mmHg (ver indicaciones especficas). La meta para las personas con prehipertensin y hay indicios de peso es reducir la PA a niveles normales con cambios de estilo de vida, y evitar que el aumento progresivo de la presin arterial utilizando las medidas higinicodietticas recomendadas.28
Discusin de las clasificaciones de la Hipertensin Arterial. Desde un primer momento, y probablemente por las particularidades de cada documento se aprecian como la gua estadounidense (JNCVII), es mucho ms resumida y escueta en sus planteamientos y afirmaciones, mientras que el CE (Consenso Europeo), se extiende ms all, y elabora unas recomendaciones ms elaboradas y argumentadas. Ello se debe a la filosofa diferente que ha suscitado cada publicacin. Aunque acaba de ser publicada la edicin completa del informe del JNCVII, nuestra comparacin se ha realizado con el manual breve, por lo que los comentarios y opiniones vertidas en este taller harn referencia exclusivamente a este resumen de las guas estadounidenses. As, como comentamos al principio, el JNC VII no intenta ser ms que un pequeo resumen, o manual, de las recomendaciones ms interesantes, dejando para una fase posterior la edicin de un documento con justificaciones y desarrollo ms amplio, como explican sus mentores al inicio de la publicacin. Por el contrario el CE intenta una completa revisin y puesta al da en el manejo de este proceso, dejando al contrario que el JNC VII, una gua ms sucinta y breve para una posterior edicin. En un primer contacto con ellas, ya se aprecia como el CE, dedica un apartado para hablar de la prediccin de enfermedad cardiovascular que supone la presin arterial sistlica, diastlica o la presin del pulso, y como refrendan una vez ms la importancia que de forma cada vez ms constatada, sobre todo en poblaciones ancianas, est suscitando tanto la presin arterial sistlica como la presin del pulso (o presin diferencial), lo cual viene a argumentar la fisiopatologa de la propia hipertensin y su relacin directa con la rigidez vascular que se aprecia con el paso de los aos. Aunque el mayor estudio observacional realizado hasta la fecha 29 no ha corroborado de forma absoluta este dato, por lo menos en lo que se refiere a la presin del pulso, creemos que la relevancia de la Presin Arterial sistlica y el difcil control de la misma, debe suscitar todos nuestro esfuerzos, primero reconociendo a esta fase de la presin arterial como esencial, y
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consecuentemente consiguiendo descender las cifras tensinales, tanto las sistlicas como las diastlicas por debajo de los umbrales recomendados en la actualidad. Por otro lado, el JNC VII, ofrece en una pgina ocho conclusiones que resumen muy acertadamente los puntos bsicos y relevantes de esta nueva gua, con las nuevas aportaciones frente a ediciones anteriores, lo cual es de agradecer para quin no dispone de tiempo para leer la gua completa.
En este inicio de ambas propuestas, encontramos el primer gesto diferenciador, y que estimamos va a suscitar ms comentarios en publicaciones y editoriales posteriores a la publicacin de las guas.
Nos referimos a que si hasta ahora, tanto en la publicacin de la OMS de 1999 como el sexto informe del Joint National Committee de 199730, se haba conseguido consensuar algo tan relevante y fundamental como la clasificacin de la HTA, lo que hasta la fecha no haba sido posible, de nuevo entra un elemento en discordia, originando un cisma en la argumentacin de las graduaciones de las cifras de presin arterial que van a servir para iniciar tanto el diagnstico como el tratamiento de la HTA. Y en este desacuerdo el principal adalid ha sido una novedad introducida en la clasificacin estadounidense y que recrea un nuevo concepto, cuando menos controvertido, como es el de PREHIPERTENSION. As, acuerdan clasificar a los pacientes que tienen cifras tensinales en intervalo de 120-139/80- 89 como prehipertensos. Las argumentaciones para esta definicin se basan en dos pilares. Por un lado, el estudio observacional en el que se aprecia como cifras tensinales superiores a 115/75 van a suponer un incremento sustancial de riesgo cardiovascular que cuantifican como del doble con cada incremento de 20/10 mmHg. Por otro en datos recientes del Framingham Heart Study
31,32
que sugieren como individuos normotensos a los 55 aos tienen
un riesgo del 90% de desarrollar HTA, o como aquellos con PA en intervalos de 130-139/80-89 tiene el doble de riesgo de desarrollar hipertensin comparativamente con intervalos inferiores. A la vez desaparece en su clasificacin la categora de presin arterial normal-alta (que an perdura en la clasificacin europea), y es sustituida por este nuevo trmino. Siguiendo en el apartado de clasificacin igualmente aparece un nuevo punto de divergencia al reunir los estadios 2 y 3 de cifras hipertensivas en uno solo por parte de las autoridades norteamericanas, que no ha sido valorado igualmente por los autores europeos. En la clasificacin del VI informe6, vimos desaparecer el estadio 4 de HTA, de forma conjunta con las recomendaciones posteriores de la OMS-SIH, con lo cual coincidimos plenamente, dado que UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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cifras superiores a 210/120 mmHg no supon.an ningn exceso de riesgo complementario a las comprendidas en los intervalos superiores a 180/110 mmHg. En este caso, en la clasificacin del JNC VII observamos cmo se produce la fusin de los rangos de presin superiores a 160/100, mmHg y el establecimiento por tanto de solo dos grados de hipertensin arterial (grados 1: 140159/90-99 mmHg, y grado 2 160/100 mmHg), constituyen una simplificacin quizs excesiva, no demasiado comprendida si tenemos en cuenta que la actitud teraputica si que pudiese ser diferente con cifras, por ejemplo de 162/102 mmHg, que con cifras en rango superior a 180/110 mmHg y por tanto hubiese sido preferible la permanencia de este estadio de HTA (grado 3), como sigue proponiendo el CE.
Por otro lado, encontramos como desaparece la referencia a la definicin de HTA sistlica aislada (HSA) en el JNC VII, que si encontramos en las otras recomendaciones revisadas, y que recordamos seria TAS 140 mmHg con TAD < 90 mmHg. Tampoco encontramos un razonamiento para esa omisin. Hubisemos deseado, dada la relevancia de la HSA su mantenimiento de forma expresa en esta ocasin. Creemos acertada la decisin de suprimir el estadio de limtrofe que apareca en las recomendaciones de la OMS/SIH de 19995 para cifras entre 140-149/90-94 mmHg por el riesgo evidente que tienen los pacientes en estos niveles tensinales y la evidencia positiva de su tratamiento en algunos estudios, con diferentes grupos poblacionales 33,34,35
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FISIOLOGA I. HIPERTENSION ARTERIAL

La hipertensin arterial ocupa uno de los primeros lugares como causa de morbimortalidad Afecta a 600 millones de personas y causa 3 millones de muertes al ao en todo el mundo, la prevalencia en el Per es de 23,7%, en mayores de 18 aos , Con un predominio de hipertensos varones de 13,4% sobre hipertensas mujeres de 10,3%. 1 La hipertensin arterial (HTA), se define como la elevacin persistente de las cifras de presin arterial sistlica y de presin arterial diastlica por encima de 140 y 90 mmHg respectivamente. Estas cifras, establecidas por convenio, deben obtenerse mediante tome realizada en decbito o sentado, tras 10 min de reposo, con el brazo, y comprobarse en ms de una medicin, al menos tres en das diferentes. Tanto el Sptimo Informe del Joint National Comittee (JNC VII) como el Informe de la OMS del mismo ao consideran como lmites de la normalidad una presin arterial (PA) Sistlica (PAS) de 140 mmHg superior y/o una PA diastlica (PAD) de 90 mmHg superior, en personas no tratadas con frmacos antihipertensivos. CLASIFICACIN: Valores de presin arterial en la poblacin adulta en:
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La hipertensin arterial puede dividirse en dos grandes grupos:
Hipertensin primaria o esencial e Hipertensin secundaria
a) Hipertensin primaria o esencial:

La HTA primaria, idiomtica o esencial, se dice que aproximadamente del 90 a 95% de todas las personas que presentan HTA tienen HTA primaria. Se caracteriza por una elevacin crnica de la presin arterial que no se asocia con evidencias de otras enfermedades. Este tipo de hipertensin se presenta en una gran parte de la poblacin adulta y la posible causa que la produce permanece aun indeterminada. La presin arterial puede estar elevada debido al aumento del gasto cardiaco, de las resistencias perifricas o a la suma de ambos factores, teniendo un papel importante ciertos condicionamientos genticos en el desarrollo de la enfermedad. Igualmente se a relacionado con una alteracin de la actividad del sistema nervioso simptico, puesta en evidencia por un aumento de la excitacin de noradrenalina o alteraciones en el metabolismo del sodio, aunque no existen estudios concluyentes que demuestren la influencia primordial de estos factores en la gnesis de la enfermedad. Sea cual sea la causa de la hipertensin esencial. Hay ciertos datos hemodinmicas que son similares; en primer el gasto cardiaco permanece normal o elevado y las resistencias perifricas altas, as como la existencia de una hiperreactividad de los vasos sanguneos ante ciertos estmulos, que pueden ponerse de manifiesto en alguna situacin preoperatoria, como la intubacin.
b) Hipertensin secundaria:
La hipertensin secundaria representa aproximadamente el 10% de todos los casos de hipertensin siendo potencialmente susceptible de tratamiento en la mayora de los casos y aunque estos pacientes son poco numerosos en la prctica clnica, el conocimiento de su fisiopatologa puede servir de ayuda en el tratamiento de la hipertensin esencial. En la mayora de los casos (80/90 %) la causa de la hipertensin arterial es desconocida. Esta hipertensin arterial, que se define como primaria o esencial, se diagnostica una vez descartadas las causas de la hipertensin arterial secundaria. Es aquella que se produce como consecuencia de una alteracin de un rgano. Pueden citarse los siguientes tipos:
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Hipertensin por apnea nocturna obstructiva Hipertensin arterial de causa parenquimatosa Hipertensin arterial vasculorenal Hipertensin arterial de causa endodrina Hipertensin arterial cardiovascular Hipertensin secundaria a frmacos
La primera de las causas descritas se halla en el 10% de todos los enfermos hipertensos, independiente de todas las dems causas secundarias. Aproximadamente, el 5% de todas las hipertensiones arteriales son de causa renal. Todas las dems formas se observan en menos del 1%.
II.
PRESION ARTERIAL Y LOS MECANISMOS DE REGULACIN
En el organismo hay varios tejidos diferentes capaces de regular su propio flujo sanguneo, es importante que la presin arterial se mantenga relativamente estable cuando la sangre circula de un rea del cuerpo hacia otra. El organismo dispone de diversos mecanismos reguladores que pueden actuar en situaciones de urgencia (a muy corto plazo), en un perodo intermedio (a medio plazo) o instaurarse en un tiempo ms diferido (a largo plazo).
1. Regulacin en el corto plazo: Es muy rpida (en segundos), de tipo reflejo, y mantiene la presin en situaciones de emergencia. Asienta en mecanismos de retroalimentacin negativa mediados por va nerviosa, muy potentes pero fcilmente adaptables. Por tratarse de reflejos nerviosos, constan de las tres estructuras bsicas de un reflejo: receptores, centros de integracin y efectores (fig. 1). 9
33
MECANISMOS NEUROLOGICOS.- Los centros de control neurolgicos que regulan la presin arterial se localizan en la forma reticular, que se ubica en la parte inferior de la protuberancia y el bulbo raqudeo del tronco enceflico, donde se produce la integracin y la modulacin de las respuestas del sistema nervioso autnomo (SNA). Esta rea del cerebro contiene centros de control vasomotor y cardiaco, y suele recibir el nombre colectivo de centro vascular. Este transmite impulsos parasimpticos hacia el corazn a travs del nervio vago e impulsos simpticos al corazn y los vasos sanguneos a travs de la medula espinal y los nervios simpticos perifricos. La estimulacin vagal del corazn produce la lentificacin de la frecuencia cardiaca, mientras que la estimulacin simptica aumenta la frecuencia y la contractilidad cardiaca. SISTEMA NERVIOSO SIMPTICO (Eferente): Una de las funciones ms importantes del control nervioso de la circulacin es su capacidad de provocar incrementos rpidos de la presin arterial. Para tal fin todas las funciones vasoconstrictoras y cardioaceleradoras del sistema nervioso simptico se estimulan a la vez y, al mismo tiempo se produce una UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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inhibicin reciproca de las seales inhibidoras vagales parasimpticas hacia el corazn. Se producen 3 cambios simultneamente:
1. Casi todas las arteriolas se contraen, lo que aumenta la RVP y en consecuencia la presin arterial. 2. Las venas se contraen con fuerza, lo que desplaza la sangre desde los grandes vasos sanguneos perifricos hacia el corazn, con lo que aumenta el volumen de sangre en las cmaras cardiacas provocando un estiramiento del corazn y un latido ms potente de este rgano y como consecuencia el bombeo de mayores cantidades de sangre y el aumento de la presin arterial. 3. Estimulacin directa al corazn, potenciando la bomba cardiaca, contribuyendo al aumento agudo de la presin arterial12.
Una caracterstica especialmente importante del control nervioso de la presin arterial es su rapidez de respuesta, comenzando en segundos y aumentando a menudo la presin hasta dos veces con respecto a lo normal en 5-10 seg. Por el contrario la inhibicin brusca de la estimulacin nerviosa cardiovascular disminuye la presin arterial hasta la mitad de lo normal en 10-40 seg, por lo que el control nervioso de la presin arterial es el ms rpido de todos nuestros mecanismos de control de la presin.
EL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO controla la presin arterial mediante reflejos circulatorios intrnsecos, reflejos extrnsecos y mecanismos provenientes de neurolgicos superiores. Los reflejos intrnsecos, que implican barorreflejos y reflejos mediados por quimiorreceptores, se ubican en el sistema circulatorio y son esenciales para la regulacin de la presin arterial en el corto plazo. Los sensores de los reflejos extrnsecos se localizan fuera de la circulacin y producen las respuestas de la presin arterial asociadas con factores como el dolor y el frio. Las vas neurolgicas relacionadas con esas acciones son ms difusas y sus respuestas son menos constantes que las de los reflejos intrnsecos. Muchas de estas respuestas se canalizan a travs del hipotlamo que cumple un papel esencial en el control de las respuestas del sistema nervioso simptico. Entre las respuestas provenientes de los centros superiores se encuentran las producidas por los cambios del estado de nimo y las emociones.9 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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A. LOS BARORRECEPTORES.
REFLEJO BARORRECEPTOR O PRESORRECEPTOR:

Se estimula con PA de 60 a 180 mmHg y se encuentran localizados en las paredes de las grandes arterias: articas y carotdeas y son sensibles a cambios de presin, responden con mayor eficacia a los aumentos bruscos de PA sin que se excluya su funcionamiento en cadas de la misma. El aumento de la PA inhibe el centro vasomotor bulbar y excita el vago, todo esto conlleva a la vasodilatacin perifrica, la disminucin de la frecuencia cardaca y la fuerza de contraccin con la consiguiente disminucin de la PA por disminucin de la RPT y disminucin del GC.
SISTEMA
DE
CONTROL
DE
LA
PRESION
ARTERIAL
MEDIANTE
BARORECEPTORES:
Los barorreceptores consisten en terminales nerviosas sensibles al estiramiento, localizadas en los senos carotideos y en el arco artico del lado arterial, as como en las paredes de las grandes venas y de la aurcula cardiaca en el lado venoso. Las fibras nerviosas envan impulsos a travs de los nervios IX y X hacia el bulbo raqudeo, en el cual las fibras terminan en el ncleo del tracto solitario. A partir de este, neuronas de segundo orden pasan a la parte rostral del bulbo raqudeo ventrolateral; sitio en el cual se localizan los cuerpos celulares de las neuronas que controlan la presin arterial. Los axones de estas neuronas descienden en el cordn gris intermedio lateral de la medula espinal e inervan los cuerpos celulares de las neuronas simpticas preganglionares reguladoras de la presin arterial. Los axones de las neuronas preganglionares abandonan la medula espinal y hacen sinapsis con las neuronas postanglionares en la cadena ganglionar y en los ganglios colaterales, as como las clulas secretoras de catecolaminas en la medula suprarrenal. Los axones de las neuronas postganglionaresnoradrenergicas inervan los vasos sanguneos y el corazn. Se muestra estas vas y el probable medidor sinptico en cada sinapsis de la cadena. El aumento de la actividad de los aferentes barorreceptores producida por los incrementos en la presin arterial inhiben la descarga vasomotora simptica; en tanto que la disminucin de la descarga aferente barorreceptora estimula la descarga vasomotora simptica. Esto se lleva a cabo mediante las sinapsis neuronales inhibitorias por la secrecin de GABA entre la porcin caudal del bulbo raqudeo ventrolateral y la porcin rostral de este. Adems, el incremento de la descarga barorreceptora estimula las aferentes provenientes del ncleo del tracto solitario hacia el ncleo motor dorsal del vago y hacia el ncleo ambiguo. Esto incrementa la descarga vagal hacia el corazn para hacer ms lenta la frecuencia cardiaca y
disminuir el gasto cardiaco. La viabarorreceptora, adems del efecto directo sobre la descarga
36
vasomotora, da origen a cambios en la funcin endocrina, que promueven el valor homeosttico de las respuestas barorreceptoras. La secrecin de la medula suprarrenal aumenta mediante la descarga del sistema nervioso simptico, aunque las contribuciones de las catecolaminas circulantes sobre el incremento de la presin arterial son relativamente pequeas. El aumento de la descarga simptica tambin incrementa la secrecin de renina a cargo de los riones y el incremento concomitante en la Angiotensina II acta directamente sobre le musculo liso vascular para producir vasoconstriccin y tambin incrementa la secrecin de aldosterona. Esto, a su vez, incrementa la secrecin de sodio y de agua para expandir el volumen del lquido extracelular, con el incremento de la descarga vasomotora tambin se presenta un aumento en la secrecin de vasopresina. Esto se media en una va que va del bulbo raqudeo al hipotlamo. 1,2
B. LOS QUIMIORRECEPTORES ARTERIALES:
Son sensible a los cambios en del contenido de oxgeno, dixido de carbono y iones hidrogeno de la sangre. Su ubicacin es muy similar a los anteriores, pero sus estmulos adecuados son diferentes. Debido a su localizacin estos quimiorreceptores siempre estn en contacto con sangre arterial. Aunque la funcin principal de los quimiorreceptores es regular la ventilacin, tambin se comunican con los centros cardiovasculares del tronco enceflico y pueden inducir vasoconstriccin generalizada. Cuando la presin arterial desciende por debajo de 80 mm Hg, no permite que la sangre que baa los quimiorreceptores tenga una velocidad de recambio suficiente. Entonces aumenta la presin de CO 2, disminuyen la presin de O2 y el pH, factores estimulantes de los quimiorreceptores. Las vas aferentes son similares a las que parten de los barorreceptores, y aunque participan en la regulacin de la presin arterial, su principal misin consiste en la regulacin del ciclo respiratorio. En los pacientes con enfermedad pulmonar crnica la presencia de hipoxemia puede desencadenar hipertensin sistmica y pulmonar.12
2. Regulacin a medio plazo:
Est representada por mecanismos ms diferidos y por actividades de tipo hormonal, que se han comentado parcialmente en la parte anterior, como acompaantes de los reflejos barorreceptores y de estiramiento. Este tipo de regulacin se inicia al cabo de unos minutos tras el cambio de UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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presin, y su desarrollo es total transcurridas una horas, pudiendo permanecer incluso das. Las respuestas afectan al calibre de los vasos y al control del volumen sanguneo circulante. 10
MECANISMOS HUMORALES.- Varias hormonas y mecanismos humorales contribuyen a la regulacin de la presin arterial, por ejemplo, el mecanismo de renina angiotensinaaldosterona y la vasopresina. Otros compuestos humorales, como la adrenalina, que es un neurotransmisor simptico secretado por la glndula suprarrenal, ejerce efectos en forma directa mediante el aumento de la frecuencia y la contractilidad cardiaca y del tono vascular. El mecanismo de renina-angiotensina-aldosterona cumple una funcin esencial en la regulacin de la presin arterial. La renina es una enzima sintetizada, almacenada y secretada por los riones en respuesta al aumento de la actividad del sistema nervioso simptico o la disminucin de la presin arterial, el volumen del lquido extracelular o la concentracin extracelular de sodio. La mayor parte de la renina secretada abandona el rion para ingresar en la corriente sangunea, donde cumple funciones enzimticas que convierten el angiotensingeno (protena plasmtica circulante inactiva) en angiotensina I. Esta ltima llega a los vasos sanguneos pequeos del pulmn, donde se transforma en angiotensina II por la accin de la enzima convertidora de angiotensina presente en el endotelio de los vasos pulmonares. Aunque la angiotensina II tiene una vida media de varios minutos a 1 hora, y mantiene la produccin de angiotensina II en este periodo. La angiotensina II regula la presin arterial tanto en el medio como en el largo plazos. Esta sustancia es un vasoconstrictor potente, en particular de las arteriolas y en menor medida de las venas. Las respuestas vasoconstrictora produce un incremento de la resistencia vascular perifrica (y de la presin arterial), y contribuye a la regulacin de la presin arterial en el corto plazo. Un segundo papel importante de la angiotensina II, que es la estimulacin de la secrecin de aldosterona en la glndula suprarrenal, colabora con la regulacin de la presin arterial en el largo plazo, mediante un incremento de la retencin renal de agua y sodio. Adems, esta sustancia acta sobre el rin en forma directa para reducir la eliminacin de sal y agua. El lbulo posterior de la hipfisis secreta vasopresina, tambin denominada hormona antidiurtica (ADH), en respuesta a la disminucin del volumen sanguneo y la presin arterial, el aumento de la osmolalidad de los lquidos corporales y otros estmulos. Esta hormona ejerce un efecto vasoconstrictor directo sobre los vasos sanguneos, en particular los pertenecientes a la circulacin esplcnica que irrigan las vsceras abdominales. No obstante los aumentos de la UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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concentracin de vasopresina durante periodos prolongados no pueden mantener la expansin del volumen o la hipertensin, y la vasopresina no aumenta la hipertensin producida por las hormonas que retienen sodio u otras sustancias vasoconstrictoras. Se sugiri que la vasopresina cumple un papel permisivo en la hipertensin a causa de su propiedad de retener lquidos o como neurotransmisor para modificar la funcin del SNA.
3. Funcin dominante del rin en la regulacin a largo plazo de la presin arterial y en la hipertensin
El organismo dispone tambin dispone mecanismos potentes para regular la presin arterial semana tras semana y mes tras mes.
Este control a largo plazo est ntimamente relacionado con la homeostasis del volumen de lquido en el organismo Est determinada por el balance entre la ingestin y eliminacin de lquidos Esta funcin es realizada por varios mecanismos de control nervioso y hormonal y por los sistemas de control locales dentro de los riones
Sistema de lquidos renal-corporal par el control de la presin arterial Cuando el organismo contiene demasiado lquido extracelular, aumentan el volumen de sangre y la presin arterial. A su vez, el aumento de la presin arterial tiene un efecto directo que hace que los riones excreten el exceso de lquido extracelular, con lo que la presin se normaliza. El aumento de presin arterial de slo unos milmetros de mercurio en el ser humano puede aumentar el doble de la eliminacin renal de agua, lo que se conoce como diuresis por presin, y tambin la eliminacin de sal, que se conoce como natriuresis por presin Cuantificacin de la diuresis por presin como base de control de la presin arterial
Curva de funcin renal
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En la grfica se muestra el efecto medio aproximado de distintos niveles de presin arterial sobre la eliminacin de volumen de orina en el rin aislado, mostrando un aumento un volumen de liquido a medida que aumenta la presin Determinantes del nivel de presin arterial a largo plazo 1.- La eliminacin renal de sal y agua 2.- La ingestin de sal y agua
El funcionamiento de ambos determinantes en el control de la presin arterial, donde vemos como alguna alteracin de los riones ha provocado que la curva de eliminacin renal se desplace 50mmHg ms alto de lo normal El aumento de ingestin de sal aumento 4 veces y el punto de equilibrio se ha desplazado hacia un nivel de presin de 160mmHg Es imposible cambiar el nivel de presin arterial media a largo plazo hasta un nuevo valor sin modificar uno o ambos determinantes bsicos de la presin arterial
Fracaso del aumento de la resistencia perifrica total para elevar a largo plazo la presin arterial si no se modifican la ingestin de lquidos y la funcin renal
La presin arterial aumenta inmediatamente cuando la resistencia perifrica aumenta de forma aguda.. En ese momento, la elevacin aguda de la presin arterial no se mantiene si los riones continan funcionando normalmente, por lo contrario retorna a la normalidad en un da, ms o menos.
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El aumento de la resistencia de los vasos sanguneos en todo el organismo adems de en los riones no cambio el punto de equilibrio para el control de la presin arterial que dictan los riones. Por el contrario los riones comienzan a responder a la presin alta, provocando la diuresis por presin y la natriuresis por presin. En unas horas se pierden grandes cantidades de sal y agua del organismo, prdida que continua hasta que a presin arterial vuelve exactamente al nivel de presin de equilibrio
El aumento del volumen de lquido eleva la presin arterial al aumentar el gasto cardiaco o la resistencia perifrica total
El flujo sanguneo aumenta en todos los tejidos del organismo cuando la elevacin del volumen de sangre aumenta a su vez el gasto cardiaco. Este mecanismo de autorregulacin contrae los vasos sanguneos de todo el organismo. En consecuencia se produce el aumento de la resistencia perifrica total Como la presin arterial es igual al gasto cardaco por la resistencia perifrica total, el aumento secundario de la resistencia perifrica total que se produce por el mecanismo de autorregulacin facilita en gran medida el incremento de la presin arterial
Importancia de la sal (NaCl) en el esquema renal lquido corporal de la regulacin de la presin arterial
En estudios experimentales se ha demostrado que la ingesta de sal aumenta ms la presin arterial que el aumento de la ingestin de agua, ya que el agua pura se excreta normalmente por los riones casi con la misma velocidad con la que se ingiere, mientras que la sal no se excreta tan fcilmente. A medida que se acumula la sal en el organismo aumenta indirectamente el volumen de lquido extracelular, por dos razones bsicas. 1.-Cuando hay un exceso de sal en el lquido extracelular, aumenta la osmolalidad del lquido, lo que a su vez, estimula el centro de la sed en el cerebro, haciendo que esta persona beba cantidades extra de agua para normalizar la concentracin extracelular de la sal, aumentando el volumen lquido extracelular.
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2.-El aumento de la osmolalidad causado por el exceso de sal en el lquido extracelular tambin estimula el mecanismo secretor de el eje hipotlamo-hipfisis posterior para secretar cantidades mayores de hormona antidiurtica a su vez, la hormona antidiurtica provoca la reabsorcin renal de cantidades mucho mayores de agua de lquido tubular renal, lo que disminuye el volumen excretado de orina, pero aumenta el volumen de lquido extracelular El sistema renina-angiotensina: su funcin en el control de la presin y de la hipertensin arterial La renina es una enzima proteica liberada por los riones cuando la presin arterial desciende demasiado. A su vez, eleva la presin arterial de varias formas con lo que ayuda a corregir el descenso inicial de la presin L a renina se sintetiza y almacena en una forma inactiva conocida como prorenina en las clulas yuxtaglomerulares (clulas YG) de los riones. Las clulas YG son mocitos lisos modificados situados en las paredes de las arteriolas aferentes, inmediatamente proximales a los glomrulos. La propia renina es una enzima y no una sustancia vasoactiva.La renina acta sobre una protena plasmtica, una globulina denominada sustrato de renina(angiotensingeno),para liberar un pptido de 10 aminocidos, la angiotensina I, que tiene propiedades vasoconstrictoras discretas, no suficientes para provocar cambios suficientes en la funcin circulatoria. La renina permanece en la sangre durante 30 minutos hasta 1 hora y contina provocando la formacin de ms angiotensina I durante todo este tiempo Unos segundos o minutos despus de la formacin de angiotensina I se escinden otros dos aminocidos a partir de la angiotensina I para formar el pptido de 8 aminocidos angiotensina II. Esta conversin se produce casi en su totalidad en los pulmones, cuando el flujo sanguneo atraviesa los pequeos vasos de ese territorio, catalizada por una enzima denominada enzima convertidora que est presente en el endotelio de los vasos pulmonares La angiotensina II es una sustancia vasoconstrictora muy potente que tambin afecta la funcin circulatoria. No obstante slo permanece en sangre durante 1-2 minutos porque se inactiva rpidamente por muchas enzimas tisulares y sanguneas que se conocen colectivamente como angiotensinasas. Durante su presencia en sangre de la angiotensina II Tiene dos efectos principales que puede elevar la presin arterial 1.- La vasoconstriccin de muchas zonas del organismo, se produce rpidamente . La vasoconstriccin es muy intensa en las arteriolas y mucho menor en las venas.La constriccin de las arteriolas aumenta la resistencia perifrica total, con lo que aumenta la presin arterial. Adems, la constriccin leve de las venas favorece el incremento del retorno de la sangre venosa hacia el corazn, con lo que se facilita al funcin de bomba cardiaca contra una presin en aumento
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2.- La segunda forma ms importante por la que la angiotensina aumenta la presin arterial es el descenso de la excrecin tanto de sal como de agua por los riones , lo que aumenta lentamente el volumen del lquido extracelular, lo que despus la presin arterial durante las horas y das sucesivas.
El efecto de la angiotensina provoca retencin renal de sal y agua
La angiotensina hace que os riones retengan sal y agua de dos formas principales: 1.-La angiotensina acta directamente slo en los riones slo para provocar la retencin de sal y agua 2.- La angiotensina provoca la secrecin de aldosterona de las glndulas suprarrenales, a su vez, aumenta la reabsorcin de sal y agua en los tbulos renales
Mecanismos de los efectos renales directos de la angiotensina que provocan la retencin renal de sal y agua
La angiotensina tiene varios efectos renales directos que hacen que los riones retengan sal y agua. Uno de los efectos principales es contraer las arteriolas renales, con lo que disminuye el flujo sanguneo a travs de los riones, por lo que se filtra menos lquidos a travs de los glomrulos hacia los tbulos. Adems el flujo lento de la sangre reduce la presin de los canales peritubulares, lo que provoca una reabsorcin rpida de lquido desde los tbulos. El tercer efecto de la angiotensina es que tiene acciones directas importantes sobre las propias clulas tubulares, aumentando la reabsorcin tubular de sodio y agua.
Estimulacin de la secrecin de aldosterona por angiotensina y efecto de la aldosterona en el incremento de la retencin de sal y agua en los riones
La angiotensina tambin es uno de los factores estimulantes ms potentes de la secrecin de aldosterona por las glndulas suprarrenales. Por tanto la velocidad de secrecin de aldosterona aumenta tambin cuando se activa el sistema renina-angiotensina
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Una de las funciones de la aldosterona consiste en lograr un aumento importante de la reabsorcin de sodio en los tbulos renales, con lo que aumenta el sodio en el lquido extracelular. Esto provoca la retencin hdrica, aumentando el volumen de lquido extracelular y provocando secundariamente una elevacin de la presin arterial aun ms a largo plazo Funcin del sistema renina-angiotensina en el mantenimiento de una presin arterial normal a pesar de las variaciones amplias de la ingestin de sal Una de las funciones ms importantes del sistema renina-angiotensina es permitir que la persona ingiera cantidades muy pequeas o muy grandes de sal sin provocar grandes cambios de volumen del lquido extracelular. Despus de un aumento de la presin arterial aumenta a su vez el flujo sanguneo a travs de los riones, lo que reduce la velocidad de secrecin de renina y consigue secuencialmente disminuir la retencin renal de sal y agua, devolviendo casi todo el volumen extracelular casi a la normalidad junto con la presin arterial.
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FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION En el presente taller se revisaran los los aspectos fisiopatolgicos que intervienen en la gnesis de la enfermedad hipertensiva para actualizar los conocimientos en relacin con los mecanismos que generan la hipertensin arterial. Se har hincapi en el aumento de la resistencia perifrica, los trastornos de excrecin del sodio y las alteraciones del transporte de sodio a travs de la membrana. Comentamos adems las nuevas teoras sobre recientes sustancias vasoactivas capaces de incrementar el tono vascular, como la endotelina, y relacionamos los sistemas locales o autocrinos de renina/angiotensina/aldosterona con la hipertensin arterial.
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Resulta difcil hablar de fisiopatologa de una enfermedad de la cual se desconoce su etiologa y los mecanismos responsables de su desarrollo; sin embargo, existen varias teoras de la HAS, mismas que se describen a continuacin.39 FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL ESENCIAL En poblaciones no seleccionadas, cerca del 95 % de los pacientes hipertensos son esenciales o idiopticos y no se reconoce en ellos una causa evidente de la elevacin de la presin arterial (PA). En su gnesis se sugieren factores diversos que de una forma aislada o en su conjunto produciran esta enfermedad. En la bsqueda de las causas de la hipertensin arterial (HTA); Irving Page imagin un mosaico (teora del mosaico patognico) formado por grados diversos de participacin de mltiples factores, hiptesis que en la actualidad goza de aceptacin al postularse diferentes mecanismos patognicos para explicar la HTA esencial y que desglosamos a continuacin: 1. Aumento de la resistencia perifrica. 2. Defecto renal de la excrecin de sodio. 3. Defecto del transporte de sodio a travs de las membranas celulares. 1. AUMENTO DE LA RESISTENCIA PERIFERICA La HTA esencial se ha relacionado con un incremento de la resistencia vascular perifrica de pequeas arterias y arteriolas, cuya cantidad, proporcionalmente grande, de msculo liso establece un ndice pared-luz elevado, con lo cual las pequeas disminuciones del dimetro de la luz provocan grandes aumentos de la resistencia. Folkow1 propuso que individuos genticamente UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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predispuestos muestran una respuesta presora exagerada al estrs, hecho que, al provocar un aumento de la presin de perfusin, da lugar a una vasoconstriccin funcional protectora inmediata para normalizar la perfusin hstica a travs del mecanismo reflejo miognico de autorregulacin. Con el decursar de los aos se produce hipertrofia del msculo liso de los vasos con depsito de colgeno y de material intersticial, factores que provocan un engrosamiento persistente de los vasos de resistencia lo cual explica que los hipertensos mantengan, aun en estados de vasodilatacin mxima, una resistencia vascular aumentada en el antebrazo comparada a la de los sujetos normotensos.39 a) Hiperactividad simptica. El incremento en la actividad del SNS incrementa la presin sangunea y contribuye al desarrollo y mantenimiento de la hipertensin a travs de la estimulacin del corazn, vasculatura perifrica y riones, causando incremento en el gasto cardiaco, en la resistencia vascular y en la retencin de lquidos. Adems, el desbalance autonmico (incremento del tono simptico y reduccin del tono parasimptico) ha sido asociado con anormalidades metablicas, hemodinmicas, trficas y reolgicas, resultantes en incrementos en morbilidad y mortalidad cardiovascular (Figura). 40
Diversos estudios han demostrado la relacin entre la frecuencia cardaca y el desarrollo de hipertensin diastlica. Es conocida la relacin entre la longitud de la pausa diastlica y el descenso de la presin diastlica (Figura). Las evidencias indican que los incrementos en la frecuencia UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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cardaca son originados mayormente por reduccin en el tono parasimptico, soportando as el concepto de que el desbalance autonmico contribuye a la patognesis de la hipertensin arterial. Adems, desde que el nivel de la presin diastlica se relaciona ms cercanamente a la resistencia vascular que a la funcin cardaca, es sugestivo que el incremento del tono simptico puede tambin incrementar la presin diastlica, al causar proliferacin de las clulas vasculares lisas y en consecuencia remodelacin vascular.40 El incremento de la estimulacin simptica es mayor en los jvenes, lo cual puede contribuir significativamente al desarrollo de la hipertensin en edades tempranas. Los mecanismos del incremento de la actividad simptica son complejos e involucran alteraciones en baro y quimiorreceptores.40 Los barorreceptores arteriales son reajustados a nivel ms alto en los pacientes hipertensos, principalmente por accin de la angiotensina II y por el efecto de radicales libres y endotelina. La exagerada respuesta a quimiorreceptores, que conduce a incremento en la actividad simptica, ha sido demostrada con estmulos tales como el apnea y la hipoxia. La crnica estimulacin simptica conduce a remodelacin vascular y a hipertrofia ventricular izquierda, posiblemente por el efecto directo de la epinefrina en sus receptores, as como por la liberacin de factores trficos, tales como el factor de crecimiento transformante, el factor 1 de crecimiento semejante a la insulina y el factor de crecimiento fibroblstico.40
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La estimulacin simptica renal tambin est incrementada en los pacientes hipertensos. En modelos animales, la estimulacin renal simptica induce reabsorcin tubular de sodio y agua, as como la reduccin urinaria de la excrecin de sodio y agua, resultando en la expansin del volumen intravascular y el incremento de la presin arterial. 40 Otras condiciones que aumentan el tono simptico son la hiperinsulinemia, DM, y el sndrome metablico, que, dada su gran prevalencia en el paciente con HAS, se analizan por separado. 40
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En un artculo publicado por Hypertnsion (American Heart Association) titulado:
Cerebro-media desregulacin de la actividad de la mdula sea en angiotensina II inducida por la hipertensin Abstracto El estrs oxidativo en el cerebro est implicada en el aumento del deseo simptico, el estado inflamatorio y disfunciones vasculares asociados con el desarrollo y el establecimiento de la hipertensin. Sin embargo, poco se sabe sobre el mecanismo de esta comunicacin cerebro-vascular alterada. En este caso, hemos probado la hiptesis de que el aumento del estrs oxidativo en las zonas cardioregulatory cerebro, como el ncleo paraventricular del hipotlamo, es impulsada por las especies reactivas de oxgeno mitocondrial y conduce a un aumento de clulas inflamatorias (ICs) y disminucin / clulas progenitoras endoteliales (EPC disfuncionales ), comprometiendo con ello la reparacin vasculatura y la aceleracin de la hipertensin. Crnica infusin de angiotensina II result en la presin arterial elevada y la unidad vasomotor simptico, disminucin espontnea ganancia barorrefleja, y el aumento de la activacin de la microgla en el ncleo paraventricular. Esto se asoci con la disminucin de 46% en la mdula sea (BM)-derivados EPC y aumento del 250% en el BM circuitos integrados, lo que resulta en 5 veces la disminucin de la relacin de EPC / IC en el BM. El tratamiento con antioxidante mitocondrial de orientacin, un eliminador de mitocondrial O 2 - , intracerebroventricularmente pero no por va subcutnea atena la hipertensin inducida por la angiotensina II, disminucin de la activacin de la microgla en el ncleo paraventricular y EPC / ICS normalizados. Esta comunicacin funcional entre el cerebro y BM se confirm por medio del etiquetado neuronal retrgrado de la BM con el virus de la pseudorrabia protena marcada con fluorescente verde.Administracin de verde fluorescente virus de la pseudorrabia protena de etiquetado en el BM result en etiquetado predominante de las neuronas ncleo paraventricular plazo de 3 das, con un poco de fluorescencia en el ncleo del UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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tracto solitario, la mdula rostral ventrolateral, y rgano subfornical. Tomados en conjunto, estos datos demuestran que la inhibicin de las especies reactivas del oxgeno mitocondrial atena la hipertensin inducida por la angiotensina II y corrige el desequilibrio en EPC / ICS en el BM. Ellos sugieren que un desequilibrio en vascular reparadora y circuitos integrados puede perpetuar la fisiopatologa vascular en este modelo de hipertensin. 41
2. DEFECTO RENAL DE LA EXCRECION DE SODIO a) Alteracin de la curva de relacin presin/diuresis. En individuos normales, la PA guarda una relacin directa con la eliminacin de sodio y agua por el rin, de tal manera que si las cifras tensinales aumentan, se excretan ms agua y sodio en forma compensadora para reducirla a sus niveles normales. Si esta relacin se altera, de tal forma que disminuye el mecanismo protector, pueden perpetuarse las cifras tensinales elevadas. 40 La retencin renal de parte del sodio ingerido a diario a una velocidad absoluta demasiado pequea para poder ser medida es considerada por la mayora de los autores como parte esencial de la iniciacin de la HTA.6 Se plantea que para que aparezca la hipertensin, los riones tienen que reajustar su relacin normal presin-natriuresis a expensas de una mayor constriccin de las arteriolas eferentes renales, disminuir el flujo sanguneo renal ms que la filtracin glomerular y aumentar as la fraccin de filtracin y, por ltimo, incrementar la retencin de sodio. De este modo se producira un aumento relativo del volumen de lquidos orgnicos no en cantidad absoluta sino en exceso, para el nivel de presin arterial y el volumen del lecho circulatorio. Este volumen de sangre, ms alto de lo esperado para el nivel de presin, podra aumentar el gasto cardaco y elevar la resistencia perifrica, aunque recientemente se ha sugerido que no es necesario invocar un gasto cardaco elevado sino que puede mantenerse el punto de vista del incremento primitivo de la resistencia perifrica debido a una elevacin del contenido de sodio y agua de la pared vascular plasmtica. No obstante, en los ltimos aos se han propuesto caminos ms activos para explicar el mayor contenido de sodio intracelular en el tejido vascular y que explicaremos a continuacin. 39
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En un artculo de revisin de NEJM titulado:
El sodio y el potasio en la patognesis de la hipertensin MECANISMOS DE SODIO ALTERADA Y LA HOMEOSTASIS DE POTASIO La reabsorcin de sodio filtrado por los tbulos renales se incrementa en la hipertensin primaria debido a la estimulacin de varios transportadores de sodio situados en la membrana luminal, as como la bomba de sodio, que se localiza en la membrana basolateral y proporciona la energa para
este tipo de transporte (FIGURA. Mecanismos moleculares implicados en la retencin de sodio y prdida de potasio por los riones en la hipertensin primaria ). Un transportador luminal fundamental es sodio-hidrgeno de tipo intercambiador 3, que reside en el tbulo proximal y la rama gruesa ascendente del asa de Henle, donde se reabsorbe el grueso de sodio filtrado. La actividad de este intercambiador se incrementa en los riones de ratas con hipertensin. Por otra parte, el agotamiento de potasio mejora el intercambiador sodio-hidrgeno de tipo 3 mediante la induccin de la acidosis intracelular y por la estimulacin del sistema nervioso simptico y el sistema renina-angiotensina. Suplementos de potasio en la dieta tiene efectos opuestos. El cotransportador de sodio-cloruro en el tbulo distal, el canal de sodio epitelial en el conducto colector, y la bomba de sodio se activan por el exceso de aldosterona en la hipertensin primaria, promoviendo la retencin de sodio y prdida de potasio. A alta en sodio aumenta dieta mediante el aumento de la excrecin de potasio entrega distal de sodio. 42
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Un endgeno "factor de digitlicos-como", que es idntica a la ouabana o un estereoismero de ouabana, es liberado por las glndulas suprarrenales y el cerebro en respuesta a una dieta alta en sodio. Hay altos niveles de factor de la digital-como en el plasma de aproximadamente el 40% de los pacientes no tratados con hipertensin primaria, y estos niveles se correlacionan directamente con la presin arterial. Factor media retencin de sodio Digitalis-como por el aumento de la actividad y la expresin del sodio renal bomba (Figura). 42
Fuente: N engl j med 356;19 www.nejm.org may 10, 2007. The New England Journal of Medicine
Mecanismos moleculares implicados en la retencin de sodio y prdida de potasio por los riones en la hipertensin primaria. Las flechas slidas indican un aumento o la estimulacin , y la flecha de trazos indica la inhibicin . Los nmeros de la izquierda indican el porcentaje aproximado de la reabsorcin de sodio filtrado en cada segmento de nefronas durante las condiciones normales . Varias influencias que actan sobre los transportadores de sodio luminales y la bomba de sodio basolateral estimulan la retencin de sodio y prdida de potasio . Promocin de la reabsorcin de sodio por el canal de sodio epitelial activado ( ENaC ) genera un voltaje de la membrana luminal ms negativa ( Vm ) en el conducto colector que mejora la secrecin de potasio a travs de los canales de potasio luminal y promueve caliuresis . NHE- 3 indica sodio -hidrgeno de tipo intercambiador 3 , ACE enzima convertidora de
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angiotensina , NKCC2 cotransportador de sodio - cloruro y potassium2 NCC cotransportador de cloruro de sodio . PST 2238 ( rostafuroxina ) antagoniza el efecto del factor de la digital - como en la bomba de sodio .
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3. DEFECTO DEL TRANSPORTE DE SODIO A TRAVES DE LA MEMBRANA CELULAR Se han recomendado al menos 2 mecanismos para explicar el aumento del sodio intracelular en la hipertensin arterial, en ambos se sugiere un defecto del movimiento normal de sodio a travs de la membrana celular, proceso que mantiene la concentracin intracelular habitual de este elemento en 10 mmol/L, mientras que el plasma tiene una concentracin de 140 mmol/L. Una hiptesis propone la existencia de un inhibidor adquirido de la bomba (Na+, K+) ATPasa, el principal regulador fisiolgico del transporte de sodio, mientras la otra propone un defec-to heredado en 1 o ms de los mltiples sistemas de transporte (Na+, K+) ATPasa. 39
INHIBIDOR ADQUIRIDO DE LA BOMBA (Na+, K+) ATPasa Esta hiptesis sostiene que la retencin renal de sodio y agua aumenta el volumen total de lquido extracelular y pone en marcha la secrecin de una hormona o pptido natriurtico en un intento de reducir de nuevo a cifras normales el volumen plasmtico. De esta forma, la accin inhibidora de la hormona o pptido actual natriurtico sobre la actividad de la bomba (Na+, K+). ATPasa en el rin provocara natriuresis lo cual contrarrestara la retencin de sodio y normalizara de nuevo el volumen de lquido extracelular. Sin embargo, al mismo tiempo, la inhibicin de la bomba en la pared vascular reducira la salida de sodio, aumentando la concentracin intracelular de este in lo cual incrementa, segn Blaustein, la concentracin de calcio libre dentro de estas clulas y origina un aumento del tono y de la reactividad en respuesta a cualquier estmulo presor, de manera que la resistencia perifrica aumenta lo cual provoca hipertensin. 39 DEFECTO HEREDADO DEL TRANSPORTE DE SODIO En los ltimos aos se han medido las alteraciones de algunos de los mecanismos de paso del sodio a travs de la membrana en leucocitos y hemates de enfermos con HTA esencial lo que sugiere un
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defecto del transporte de Na+ y K+ con un ndice reducido de paso del sodio sin aclararse la forma en que se hereda este trastorno.39 Este ndice reducido de paso de sodio a travs de la membrana origina su concentracin intracelular aumentada con el consiguiente aumento del calcio intracelular y del tono vascular que provoca la elevacin de la resistencia perifrica y de la PA. 39 Se cree que la perdida de este mecanismo compensador se debe a un defecto congnito que reduce la tasa de filtracin, ya sea por una disminucin anatmica o por disfuncin glomerular. Por otro lado, en modelos animales, la estimulacin de los nervios renales induce una reabsorcin tubular de sodio y agua y reduce su excrecin urinaria, lo que resulta en una expansin del volumen intravascular e incremento de la PA. 39 Se han propuesto mecanismos adicionales de la retencin de sodio en la hipertensin primaria, incluyendo una reduccin congnita en el nmero de nefronas, el flujo de sangre medular renal disminuida, y lesin renal adquirida sutil debido a isquemia o inflamacin intersticial. Es probable que la herencia contribuya a la hipertensin primaria a travs de varios genes implicados en la regulacin del tono vascular y la reabsorcin de sodio por los riones. Tal efecto polignico podra resultar de mutaciones de ganancia de funcin y los polimorfismos en los genes que codifican componentes o molculas reguladoras de la sistema de renina-angiotensina y transportadores de sodio renales en los subgrupos de la poblacin (Figura). Ejemplos son la activacin de los polimorfismos en los genes que codifican G quinasas de receptores acoplados a la protena (que regulan los receptores de dopamina implicadas en la reabsorcin de sodio en el tbulo proximal renal) y -Adducin (una protena del citoesqueleto modular la actividad de la bomba de sodio renal). Investigaciones basadas en la poblacin de genes candidatos para la hipertensin no han producido resultados inequvocos, sin embargo. La expresin de genes relacionados con la hipertensin podra ser fuertemente afectada por las interacciones ambientales y de comportamiento que difieren en una poblacin y entre poblaciones. NEJM
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RETENCIN NEJM
DE
SODIO,
PRDIDA
DE
POTASIO
LA
HIPERTENSIN
Efectos sobre la pared arterial La retencin de sodio, por medio de la liberacin del factor-como digitlicos, y un dficit de potasio o hipopotasemia inhiben la bomba de sodio de las clulas musculares lisas vasculares arteriales y arteriolar, aumentando de este modo la concentracin de sodio y la disminucin de la concentracin de potasio en el lquido intracelular (FIGURA. Vas moleculares implicadas en la generacin de un aumento del tono del msculo liso arterial y arteriolar por un exceso de sodio y un dficit de potasio en la hipertensin primaria).42 El aumento de sodio intracelular estimula el sodio-calcio tipo intercambiador de 1 en la membrana, la conduccin de calcio en las clulas. Un dficit de potasio en el cuerpo o hipopotasemia inhibe los canales de potasio en la membrana celular, despolarizacin de la membrana (el potencial de membrana se desplaza ms cerca de 0). Debido a su naturaleza electrognico, la inhibicin de la bomba de sodio en s disminuye el potencial de membrana. Despolarizacin de la membrana en las clulas de msculo liso vasculares promueve un nuevo aumento en el calcio intracelular mediante la activacin de los canales de calcio dependientes de voltaje en la membrana, los canales de calcio en el retculo sarcoplsmico, y el intercambiador de sodio-calcio.42
El aumento de calcio citoslico provocado por estos mecanismos desencadena la contraccin del msculo liso vascular. PST 2238 (rostafuroxina), un compuesto que antagoniza los efectos del factor de digitlicos-como en tanto la bomba de sodio renal y vascular, y MAR 0400, un inhibidor especfico de sodio-calcio tipo intercambiador 1, han demostrado ser prometedores como nuevos agentes antihipertensivos, validar la importancia del factor de la digital-como y el intercambiador sodio-calcio de tipo 1 en la hipertensin primaria. 42
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Fuente: N engl j med 356;19 www.nejm.org may 10, 2007. The New England Journal of Medicine La homeostasis del sodio y el potasio juega un papel importante en la vasodilatacin dependiente del endotelio, lo que es defectuoso en la hipertensin primaria. La retencin de sodio disminuye la sntesis de xido ntrico, un vasodilatador arteriolar elaborado por las clulas endoteliales, y aumenta el nivel en plasma de L asimtrica dimetil -arginina, un inhibidor endgeno de la
produccin de xido ntrico. La restriccin de sodio tiene los efectos opuestos. Una dieta rica en potasio y un aumento del potasio srico, incluso dentro del rango fisiolgico, provocan vasodilatacin dependiente del endotelio por hiperpolarizacin de la clula endotelial a travs de la estimulacin de la bomba de sodio y la apertura de canales de potasio (FIGURA. Vas moleculares implicadas en potasio Inducido, vasodilatacin dependiente del endotelio ). Hiperpolarizacin endotelial se transmite a las clulas de msculo liso vascular, lo que resulta en la disminucin del calcio citoslico, que a su vez promueve la vasodilatacin. Agotamiento de potasio experimental inhibe la vasodilatacin dependiente del endotelio. 42
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Fuente: N engl j med 356;19 www.nejm.org may 10, 2007. The New England Journal of Medicine
Estas son las teoras o hiptesis bsicas fundamentales que explican, en lo fundamental, la patogenia de la HTA esencial; sin embargo, en aos recientes se han sugerido nuevas sustancias humorales y sistemas presores que centran el inters y entusiasmo de los cientficos actuales que merecen sean discutidos de forma breve.
4. OUABAINA E HIPERTENSION ARTERIAL Desde hace varios aos se conoce que la concentracin intracelular de sodio est aumentada en los pacientes hipertensos y la hiptesis de Blaustein propone que este gradiente alterado causa una inhibicin permisiva de la bomba sodio/calcio lo que provoca la elevacin del calcio intracelular. La pregunta sera la siguiente: Por qu est elevado el sodio intracelular en la HTA?39
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Se asume que esto se debe a la inhibicin de la bomba sodio/potasio/ATPasa energa dependiente. Se ha comprobado que el alcaloide ouabaina, obtenido de una planta, posee un potente efecto inhibidor de la bomba de sodio y que la misma est inhibida en la HTA esencial. La bsqueda de una sustancia humoral similar a la ouabaina se logr en 1991 al aislarla en el suero de pacientes hipertensos12 por lo que se deduce que dicha sustancia es tambin un esteroide humano. Esta informacin se valora en la actualidad como muy til para desarrollar nuevas drogas y usar marcadores de prehipertensin en personas jvenes normotensas con historia familiar de HTA. 39
5. Teora metablica. Esta teora postula que existe un defecto gentico de fondo, responsable de modular el metabolismo de lpidos, carbohidratos y acido rico, entre otros, y que es el responsable fisiopatolgico de la resistencia a la insulina, definida como una respuesta subnormal de los tejidos a una concentracin determinada de insulina, mediada por hipofuncin de los receptores tisulares cuya expresin es la hiperinsulinemia, y es este quiz el punto clave de la enfermedad, ya que la hiperinsulinemia es solo una de las respuestas compensatorias a la baja sensibilidad a la insulina de algunos tejidos; mas el aumento de la insulina no es el factor ms importante que condiciona la enfermedad cardiovascular. La hiperinsulinemia ejerce mltiples efectos: 1) Retencin de Na +, 2) Acumulo de Ca++, 3) Actividad simptica aumentada y 4) Expresin de proto-oncogenes que condicionan hipertensin arterial, hipertrofia, fibrosis y disfuncin tisular. Es importante aclarar que gran parte del problema cardiovascular que genera la resistencia a la insulina se debe a que esta alteracin no es homognea, ya que existen tejidos insulinorresistentes, que por su volumen (tejido adiposo y muscular) impactan la concentracin srica de insulina y otros insulinosensibles, y que por su capacidad para producir hormonas y agentes neurohumorales (rin e hgado) impactan la funcin cardiovascular, los procesos trficos y la respuesta inflamatoria. 40 Este conjunto de alteraciones metablicas y funcionales se conoce como Sndrome Metablico y postula que la hipertensin arterial, la diabetes Mellitus tipo 2, la obesidad y las dislipidemias tienen un origen fisiopatolgico similar, condicionado genticamente, y que la expresin fenotpica primaria vara de acuerdo con los estmulos ambientales. 40 Sin duda, las dos entidades ms relacionadas con el desarrollo de la patologa cardiovascular son el sndrome metablico y la disfuncin endotelial; aun est pendiente definir si ambas patologas son
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una causa de la otra, si simplemente coexisten, o bien si son una misma enfermedad con diferente expresin fenotpica durante su desarrollo. 40 La hiperuricemia ha sido claramente asociada a la hipertensin y enfermedad cardiovascular en humanos; sin embargo, no ha sido aclarado si esta constituye un factor de riesgo independiente o solamente un marcador asociado al resto de los factores de riesgo cardiovasculares. La hiperuricemia en humanos ha sido asociada con vasoconstriccin y correlaciona positivamente con la actividad de la renina plasmtica en hipertensos, lo que sugiere que el acido rico podra tener efectos adversos mediados por una sobreactivacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Adems, la hiperuricemia secundaria a la terapia con diurticos ha sido implicada como un factor de riesgo cardiovascular. En modelos animales (roedores), el acido rico estimula la arteriolopata aferente y la enfermedad tubulointersticial, conduciendo al desarrollo de hipertensin. 40 6. Teora de la disfuncin endotelial. La disfuncin endotelial debe concebirse como un proceso nosolgico que disminuye o elimina la respuesta vasodilatadora inducida por el endotelio, ya sea por deficiencia absoluta o relativa en la disponibilidad local de oxido ntrico (ON), con importante repercusin en los procesos de gnesis o aceleracin de la aterosclerosis.40 Cuando el endotelio disfunciona se altera la cadena oxidativa, generndose radicales libres de oxigeno en exceso; se pierde el equilibrio ente agentes vasopresores y vasodilatadores; se activa la expresin de agentes neurohumorales que producen remodelacin, fibrosis e hipertrofia, produciendo la enfermedad.40
En 1988, Yanagisawa et al. descubrieron un potente vasoconstrictor obtenido del fluido de clulas endoteliales que denominaron endotelina. El papel de esta sustancia en el control de la PA en normo e hipertensos an permanece incierto. Se argumenta que en ambos, los niveles plasmticos de endotelina son normales9 por ello en la actualidad se considera que su accin sobre la PA se ejerce a travs de una secrecin vascular local epicrina o autocrina y no como una hormona endocrina circulante. A un nivel prctico, la posibilidad de producir antagonistas de la endotelina que acten al nivel de receptor o bloqueador su sntesis es una preocupacin que ocupar a los investigadores en los aos venideros.39
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La falta de disponibilidad de ON en un momento y sitio determinados, no significa obligadamente que exista disfuncin endotelial, ya que la disminucin del ON puede estar condicionada por alteraciones en diferentes niveles del proceso de su sntesis o degradacin. Se ha demostrado que en pacientes hipertensos existe una disminucin en la relajacin vascular asociada al ON. La observacin in vivo muestra que la actividad de la dismutasa de superxido (una enzima que reduce el superxido a perxido de hidrogeno) reduce la presin arterial y restaura la bioactividad del ON y proporciona evidencia sobre la contribucin que tiene el estrs oxidativo a la activacin del ON y al desarrollo de disfuncin endotelial en modelos hipertensos. Adems, se sugiere que la angiotensina II incrementa la formacin del anin superxido a concentraciones que afectan la presin arterial. Por lo tanto, el incremento del estrs oxidativo y la disfuncin endotelial pueden predisponer al desarrollo de hipertensin. Tambin, la disfuncin endotelial puede contribuir al endurecimiento de las arterias. Aun no se sabe si la hipertensin arterial, al aumentar el estrs de rozamiento, es una causa o la consecuencia de la disfuncin endotelial. 39
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En un comentario publicado por Journal of Human Hypertension (2006) titulado:
Las clulas progenitoras endoteliales en la fisiopatologa vascular de la hipertensin: la rigidez arterial, envejecimiento y ms Boos CJ 1 , PKY Goon 1 y GYH Lip 1 Integridad endotelial es un determinante clave de la homeostasis vascular y se basa en el mantenimiento de un equilibrio crtico entre la degeneracin y reparacin endotelial. Las clulas endoteliales juegan un papel crucial en la regulacin de varias propiedades arteriales, incluyendo el tono arterial y la permeabilidad vascular, la angiognesis, as como la respuesta vascular a la inflamacin. Vascular envejecimiento per se conduce a una serie de cambios funcionales y estructurales dentro de la pared del vaso que precede aterosclerosis obstructiva y los eventos cardiovasculares. Aunque similar a muchos de los cambios patolgicos de la aterosclerosis, los dos no son sinnimos.43 La disfuncin endotelial parece ser uno de los marcadores ms tempranos de la edad avanzada que conduce a una mayor vulnerabilidad arterial para los efectos de otros factores de riesgo aterosclertico bien conocidos, tales como el tabaquismo, hipercolesterolemia y la diabetes. Sin embargo, mientras que la relacin entre la disfuncin endotelial y el envejecimiento est bien establecida (como se cuantifica por una reduccin en la dilatacin mediada por flujo (FMD)), su relacin con los marcadores plasmticos de dao endotelial / disfuncin (por ejemplo, factor de von Willebrand) es menos claro. Por otra parte, los mecanismos de la disfuncin endotelial observada son poco conocidos en la actualidad.43 Con la edad, hay engrosamiento progresivo de las paredes arteriales - predominantemente en la capa ntima - con incrementos notables en la ntima a espesor medial. Tambin hay una creciente fragmentacin y el agotamiento de la elastina arterial junto con una mayor deposicin medial de metaloproteinasas de la matriz y el colgeno .Colectivamente, esto conduce a arterias ms gruesas y ms rgidas y es ms predominante en las arterias elsticas centrales en comparacin con las arterias perifricas, ms musculares. Hasta la fecha, el aumento de la rigidez arterial / reduccin de la UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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elasticidad se ha asociado con la enfermedad cardiovascular y de manera importante, los resultados cardiovasculares pobres. Recientemente, la terapia dirigida para reducir la rigidez arterial ha mostrado resultados alentadores en el mbito de la hipertensin. para permitir a los investigadores cuantificar funcionalmente rigidez arterial, diversos mtodos utilizados actualmente incluyen el anlisis del contorno del pulso, velocidad de onda de pulso y la ecocardiografa. 43 A nivel celular, el envejecimiento conduce a una serie de cambios en las clulas endoteliales, incluyendo aumento de la permeabilidad endotelial celular, una mayor expresin de la senescencia asociada a beta-galactosidasa, el aumento de inhibidores del ciclo celular, los niveles ms altos de procoagulantes y el aumento de la poliploida nuclear de la clula endotelial. Adems, la produccin de agentes vasoconstrictores (por ejemplo, angiotensina II) aumenta mientras que la de factores vasodilatadores (por ejemplo, prostaciclina, xido ntrico) se reduce. En trminos de la regeneracin celular endotelial, cada vez ms atencin se ha centrado en los efectos del envejecimiento en la capacidad de regeneracin vascular.43 A este respecto, se cree que las clulas progenitoras endoteliales (CPE) para jugar un papel clave. Estas clulas inmaduras se sienten a ser una poblacin distinta de la de las clulas endoteliales maduras circulantes (CEC), que tienen sus orgenes en el desprendimiento mecnico de la monocapa endotelial despus de insulto vascular. Sin embargo, se sabe ahora que son un CPE poblacin heterognea, derivada principalmente de las clulas madre hematopoyticas, y consisten en clulas en diferentes etapas de maduracin que van desde temprana
(CD133 + VEGFR2 + (factor de crecimiento endotelial vascular del receptor-2)) a ms madura (CD34 + VEGFR2 +) fenotipos. A pesar de las diferencias, estas clulas tienen la caracterstica definitoria de ser capaces de diferenciarse en formas ms maduras, y ser capaz de alinear la membrana elstica interna de los vasos sanguneos y, por tanto, proporcionar un papel clave en la neovascularizacin.43 En este nmero de la revista Journal of Human Hypertension , Tao et al. investigaron si la elasticidad arterial reducida reconocido de envejecimiento se asocia con una disminucin similar en la regeneracin endotelial, expresada como el nmero de CPE circulantes. En este pequeo estudio, los autores encontraron tanto rigidez de las arterias pequeas y grandes reducida (utilizando radial tonometra arterial aplicacin) entre los pacientes de edad avanzada en comparacin a los pacientes ms jvenes. Ellos demuestran, por primera vez, una relacin lineal significativa entre el nmero de UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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CPE circulantes y tanto pequea ( R = 0,41; P = 0,002) y grande ( R = 0,47; P <0,001) la elasticidad arterial. A partir de estudios anteriores, la disfuncin endotelial se correlaciona con el aumento de la rigidez arterial / reduccin de la elasticidad, mientras que la reduccin de nmeros EPC se correlaciona con la reduccin de la disfuncin endotelial. Este documento tambin aade peso adicional a las hiptesis actuales sugieren que el descenso en la disfuncin endotelial y la elasticidad arterial visto en el envejecimiento estn estrechamente asociadas a una reduccin de la capacidad de regeneracin del endotelio. 43 Varias cuestiones metodolgicas se plantean en el presente artculo. En primer lugar, los efectos de fumar entre los dos grupos es un factor de confusin potencialmente importante, especialmente ya que el fumar cigarrillos se asocia con un nmero reducido de CPE, adems de sus efectos deletreos de aumento de la rigidez arterial. En segundo lugar, el gnero es importante ya que los estrgenos pueden ser altos. asocia con aumento del nmero de EPC circulantes. En tercer lugar, la cuestin de CPE que definen precisamente no se trata - de hecho, mediante la definicin de las CPE utilizando slo el marcador progenitoras CD34, otras clulas con funcionalidad 'progenitora' (por ejemplo, clulas precursoras mieloides; residente tejido ' "clulas progenitoras, las clulas madre mesenquimales) capaces de diferenciarse en fenotipo endotelial estn efectivamente excluidos del anlisis.43 La reduccin de la edad en las CPE sealadas por Tao circulacin et al. se corresponde con trabajos publicados anteriormente en pacientes con enfermedad coronaria. Sin embargo, la edad per se puede alterar la actividad funcional de las CPE, demostrado como recientemente por Heiss et al. En este ltimo estudio, no hubo diferencias demostrables en nmeros absolutos (EPC definida como CD34 + KDR + o CD133 + KDR + ) entre los dos grupos de edad, pero sujetos de mayor edad tenan una tasa de supervivencia ms baja EPC, as como alteracin EPC migracin, proliferacin y funcin endotelial en general, en comparacin con sujetos ms jvenes. Adems, la migracin EPC correlacionado con la proliferacin EPC ( r = 0,49; P <0,05), pero los ms altos niveles de VEGF en la sangre perifrica de pacientes de mayor edad sugiere un aumento del deseo hacia la regeneracin vascular, pero con una respuesta inadecuada. Esto est en contraste directo con el trabajo previo de Scheubel et. al que tambin se ha encontrado que el envejecimiento condujo a una reduccin de los niveles circulantes de VEGF en los pacientes con enfermedad de la arteria coronaria. 43
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Todava queda por ver si la reduccin observada en la funcin de EPC y / o nmeros EPC junto con la reduccin de la funcin endotelial y la elasticidad arterial se puede traducir en un beneficio teraputico. Por ejemplo, se ha demostrado que las estatinas no slo mejoran la funcin endotelial y reducir la rigidez arterial entre los pacientes con enfermedad de la arteria coronaria, as como conducir a un mayor nmero de EPC. En una perspectiva ms amplia, otros frmacos antihipertensivos usados comnmente y la aspirina todo puede influir beneficiosamente la funcin endotelial, pero los datos sobre las CPE en la hipertensin son relativamente limitados. Teniendo en cuenta las evidentes paralelismos entre el envejecimiento y la aterosclerosis, es plausible sospechar que algunos de estos medicamentos que se utilizan comnmente en la hipertensin puede tener un papel en la reduccin de la degeneracin vascular relacionada con la edad o disfuncin. Esto puede ofrecer importantes conocimientos fisiopatolgicos en los beneficios del tratamiento antihipertensivo y la aspirina en la reduccin de eventos vasculares en la hipertensin. 43
En un comentario publicado por Journal of Human Hypertension (2006) titulado:
Produccin de especies reactivas de oxgeno por los monocitos circulantes: conocimientos de fisiopatologa a hipertensin clnica SA Lim 1 , JV Patel 1 y GYH Lip 1 1 Unidad de Hemostasia Trombosis y Biologa Vascular del Departamento de Medicina de la Universidad, Hospital City, Birmingham, Reino Unido Especies reactivas de oxgeno (ROS) son una familia de molculas que incluyen oxgeno molecular y sus derivados producidos en todas las clulas aerbicas.Aumento de la evidencia indican que las ROS juegan un papel fisiopatolgico en el desarrollo de la hipertensin. Esto es debido, en parte, a la promocin de la disfuncin endotelial por ROS exceso (estrs oxidativo), donde el endotelio desempea un papel integral en la regulacin de tono vascular, la actividad de las plaquetas, la adhesin de leucocitos y la trombosis. 44 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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La disfuncin endotelial se asocia con disponibilidad reducida de xido ntrico. Tal interrupcin de la integridad endotelial vascular normal o funcin permite la captura de los monocitos circulantes en la diapedesis endotelio y posterior. De hecho, los estudios en animales indican que los monocitos circulantes son los precursores de los macrfagos cargados de lpidos dentro de las lesiones aterosclerticas. En lnea con el crecimiento de la placa aterosclertica y ruptura a travs de la elaboracin de citoquinas proinflamatorias y metaloproteinasas, ROS puede desempear un papel integrante, por ejemplo, en la activacin de vas de sealizacin sensibles a redox, tales como el factor de transcripcin: factor nuclear- beta.44 En este nmero de la revista Journal of Human Hypertension , Watanabe et al. reportan una relacin moderada pero altamente significativa entre la produccin de ROS por los monocitos circulantes (por citometra de flujo) y cartida espesor ntima-media (CIMT, como un sustituto de la aterosclerosis) entre los pacientes con la hipertensin. Estas observaciones son, por lo tanto, de acuerdo con la patognesis de la aterosclerosis. Basndose en estos datos, es tal vez tentador especular que el aumento de la produccin de ROS por los monocitos circulantes puede dar lugar a un aumento del estrs oxidativo dentro de la placa sobre la infiltracin, con la prdida resultante de las clulas del msculo liso y la inestabilidad de la placa. Sin embargo, tales hiptesis seran prematuras, ya que este estudio - por su propio diseo - no se puede establecer una relacin causaefecto.44
Ciertamente, no es claro si los monocitos circulantes con aumento de la produccin de ROS son la consecuencia de algn dao vascular primaria. En cambio, estos datos de Watanabe et al. debe solicitar estudios adicionales en la produccin de ROS por monocitos circulantes en el contexto ms amplio de riesgo cardiovascular (ms all de aumento de la presin arterial per se ), su relacin con la progresin de la enfermedad vascular aterosclertica y posibles implicaciones teraputicas. 44 No obstante, las fuentes enzimticas y la activacin aberrante de una mayor produccin de ROS en los monocitos circulantes son preguntas interesantes promovidas a partir de esta investigacin. Por ejemplo, se ha demostrado que las concentraciones fisiolgicas de homocistena para regular al alza la produccin de ROS en monocitos humanos cultivados, a travs de la accin de NAD (P) H oxidasa, el aumento de la expresin de quimiocinas clave (por ejemplo, protena quimiotctica de monocitos-1 y la interleucina-8) que se han aplicado mecnicamente a principios del proceso de UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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aterosclerosis. Por lo tanto, sera interesante para descifrar si las observaciones de Watanabe et al. dependen de estos efectos proaterognicos homocisteina inducido. 44 Cmo son estas observaciones relacionadas con la prctica clnica? La hipertensin se asocia con frecuencia a otros factores de riesgo cardiovascular, sobre todo, la obesidad, intolerancia a la glucosa o diabetes y la dislipidemia -. Esta coalicin de factores de riesgo es ahora reconocido como el "sndrome metablico". Este sndrome clnico es bien reconocido que asociado con aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Hemos demostrado anteriormente alto factor de plasma de von Willebrand (vWF) niveles, un ndice de dao endotelial / disfuncin en pacientes con sndrome metablico definido por la OMS, y aumento de los niveles de una manera gradual con el nmero acumulativo de componentes de este sndrome. Si la produccin de ROS por los monocitos circulantes aumenta con la acumulacin de factores de riesgo cardiovascular, o incluso con el riesgo cardiovascular global del paciente queda por demostrar. El hallazgo por Watanabe et al. de una asociacin independiente entre la produccin de ROS HbA1c y monocitos al menos presta apoyo a un potencial de interaccin sinrgica entre la glucemia y aumento de la presin sangunea arterial.44 Watanabe et al. tambin implica que la evaluacin de la produccin de ROS por los monocitos circulantes pueden servir como un marcador til para la aterosclerosis carotdea. La medicin de la produccin de ROS es poco probable que sea un sustituto de la ecografa carotdea, que es una tcnica segura, no invasiva, relativamente estndar, y es compatible con una gran cantidad de datos transversales y prospectivos clnicos. En efecto, carotdea espesor ntima-media se ha sugerido recientemente que el parmetro ms fiable y simple para predecir hipertensiva dao a rganos diana, como microangiopata, en pacientes con hipertensin esencial. 44 Directrices contemporneos recomiendan iniciar el tratamiento antihipertensivo basado en mediciones de presin arterial absolutos en relacin con la estimacin de los pacientes "de riesgo cardiovascular o presencia de lesin de rgano diana. Algunas pautas sugieren incluso que hipertensiva 'target dao orgnico "puede ser ampliado para incluir ndices indirectos adicionales, como la disfuncin endotelial y la cartida ntima-espesor.44
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Los amantes siquiera sugerir que la estimacin del riesgo cardiovascular puede refinarse an ms si el significado pronstico de diversos ndices de la biologa vascular, tales como la produccin de ROS por los monocitos pueden estar avalado por estudios prospectivos. Las implicaciones teraputicas de ese vnculo tambin pueden ser inferidas. Por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, con el beneficio demostrado en la funcin vascular ya se han propuesto como un tratamiento para la disfuncin endotelial. Claramente, tales enfoques teraputicos se necesitan evaluacin adicional como est actualmente en curso, por ejemplo, con la protena C reactiva- la terapia con estatinas guiada. 44 En conclusin, el estrs oxidativo est implicado en la fisiopatologa de dao o la disfuncin endotelial y la aterosclerosis. El estudio realizado por Watanabe et al. entre los pacientes hipertensos aadir a estos datos, pero an deja muchas preguntas, sobre la relacin supuesta (s) entre fisiopatologa y la relevancia clnica, que (por desgracia) an permanecen sin respuesta. El rol de la disfuncin endotelial como generadora de HTA est en plena discusin, aunque s se sabe que est claramente presente en las etapas crnicas de la HTA y en aquellos que han presentado eventos cardiovasculares. Panza y col. demostraron que hipertensos esenciales tienen claramente una disfuncin endotelial tanto a nivel coronario como a nivel sistmico (Figura). Por lo tanto, la disfuncin endotelial pudiese ser causa o consecuencia de la HTA, ya sea por una disminucin de la sntesis de vasodilatadores como xido ntrico, o por un aumento de la liberacin de vasoconstrictores tales como endotelina o angiotensina II. 45
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Adaptado de N Engl J Med 1990; 323:22-27
7. Teora gentica. La HAS es una enfermedad familiar, polignica. Las evidencias sugieren que una alteracin en la informacin gentica, al recibir estmulos especficos del medio ambiente, permite su expresin fenotpica y manifiesta la enfermedad. Hasta la fecha, se han descrito mutaciones en 10 genes, lo que causa formas mendelianas de hipertensin en humanos. Estas alteraciones interfieren con la presin arterial al alterar la regulacin renal de sodio, reforzando la teora de que el desarrollo de hipertensin depende de la disfuncin renal determinada genticamente con la resultante retencin hdrica y de sodio. El candidato ms fuerte para explicar buena parte del fenmeno hipertensivo es el gen del angiotensingeno y quiz el ms relacionado con sus complicaciones, mismo que se ha asociado con incremento de los niveles circulantes de angiotensingeno y de la presin arterial. En la interrelacin aterosclerosis/hipertensin es el polimorfismo del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) el que tiene una relacin ms estrecha. La causa de hipertensin monognica mejor estudiada es el sndrome de Liddle, es una alteracin en la activacin de los canales de sodio epiteliales predispone al desarrollo de hipertensin grave y resistente al tratamiento. Esto se ha ligado a mutaciones en las subunidades UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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beta y gamma del canal, lo que resulta en una retencin inapropiada de sodio a nivel del tbulo colector renal. Los pacientes con sndrome de Liddle tpicamente se presentan con hipertensin volumen-dependiente, renina y aldosterona bajas. La importancia de esta teora reside en que la manipulacin de tales genes abre un potencial horizonte teraputico para la hipertensin arterial y sus complicaciones.40 El carcter hereditario de la HTA es complejo y se supone que sea patognico al implicar ms de un gen y heterognico al afectar diferentes constelaciones de genes patolgicos en distintas personas. 39 En junio de 1994 se public un artculo que recoga los resultados de 2 estudios que implicaban la codificacin de los genes para los componentes del SRA en la patogenia de la HTA y de la hipertrofia del ventrculo izquierdo (HVI), observacin preocupante dado los efectos de dicho sistema sobre las resistencias vasculares, balance electroltico, as como su influencia en el crecimiento celular.39 Caufield et al.13 reportan una asociacin significativa del locus gentico angiotensingeno con la HTA esencial. Se confirm que la sustitucin de treonina por metionina en la posicin 235 del aminocido en el angiotensingeno (M235T) estaba significativamente asociado en HTA en blancos.39 El estudio de Schunkert14 que examina la prevalencia de alelos del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en individuos con HVI y sin sta, reporta un exceso de homocigocidad para el alelo D entre las primeras, evidencia que demuestra una expresin alterada del gen ACE en la HVI como un elemento ms de su heterognica patogenia. 39 Como puede apreciarse, sobre un fondo gentico, se adicionan sistemas vasoconstrictores con sustancias de produccin local o circulante que unido a determinado estilo de vida y nivel de estrs ayudan, en conjunto, a la aparicin de la hipertensin arterial con cambios de remodelacin vascular que empeoran su evolucin y pronstico. 39
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En un Review publicado por Journal of Human Hypertension (2005) titulado:
Las variaciones genticas relacionadas con la hipertensin: una revisin MOM Tanira 1 y KA Al Balushi 1 1 Departamento de Farmacologa y Farmacia Clnica de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad Sultn Qaboos, Sultanato de Omn Abstracto La hipertensin es una enfermedad multifactorial compleja con factores genticos, ambientales y demogrficos que contribuyen a su prevalencia. La contribucin elemento gentico a la variacin de la presin arterial oscila de 30 a 50%. Por lo tanto, la identificacin de genes de susceptibilidad a la hipertensin ayudar a la comprensin de la fisiopatologa de la enfermedad. Adems de los posibles efectos de la informacin genmica en la seleccin de la terapia con frmacos antihipertensiva, sino que tambin puede ayudar en el reconocimiento de las personas en riesgo de desarrollar la enfermedad, lo que puede conducir a nuevos enfoques preventivos. Varias estrategias y mtodos se han utilizado para identificar genes de susceptibilidad a la hipertensin. En la actualidad, el anlisis gentico de estos datos produjo resultados complejos, lo que hace difcil extraer conclusin definitiva sobre el uso de la informacin genmica en el manejo de la hipertensin. Esta revisin pretende resumir presentan variaciones genticas conocidas que pueden estar implicados en la patognesis de la hipertensin y para discutir diversas estrategias de investigacin utilizadas para identificarlos. Tambin se destacan algunas de las oportunidades y desafos, que se pueden encontrar en la interpretacin del valor de estas variaciones genticas para mejorar la gestin de la hipertensin. 46 Palabras clave: hipertensin, la gentica
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PUNTOS DE MODULACIN Grupos de frmacos que se usan como antihipertensivos.
N Engl J Med 2003; 348:610-617 13 de febrero 2003
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El uso de diurticos en pacientes con Hipertensin arterial Los diurticos son frmacos que aumentan la tasa de flujo urinario; aun as, los que son tiles en clnica tambin incrementan la tasa de excrecin del Na (natriuresis) y de un anin acompaante, por lo general Cl. En el organismo, el NaCl es el principal determinante del volumen de lquido extracelular, y casi todas las aplicaciones clnicas de los diurticos se dirigen a reducir dicho volumen al disminuir el contenido corporal total de NaCl.47 Los diurticos no solo alteran la eliminacin del Na +, sino que tambin modifican la manipulacin drenal del otros cationes (por ejemplo: K+, H+, Ca2+ y Mg2+), aniones (Cl-, HCO3 -, H2PO4-) y
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cido rico; adems, puede alterar de manera indirecta la hemodinmica renal.47 Inhibidores de la Anhidrasa carbnica Las clulas endoteliales de los tbulos proximales estn ricamente dotadas de la metaloenzima con zinc anhidrasa carbnica, que se encuentra en las membranas luminales y basolateral (anhidrasa carbnica tipo IV), as como en el citoplasma (anhidrasa carbnica tipo II). La principal funcin de esta enzima es la resorcin de NaHCO3 y la secrecin de cido. 47 Los inhibidores de la anhidrasa carbnica actan en ambos tipos de anhidrasa carbnica tipo II y IV, lo que genera la supresin completa de la resorcin de NaHCO 3 en los tbulos proximales.47
Excrecin urinaria. La inhibicin de la anhidrasa carbnica se relaciona con aumento rpido de la excrecin urinaria de HCO3- hasta un 35% de la el carga pH filtrada. urinario Esto hasta
incrementa
alrededor de 8 y genera aparicin de acidosis metablica.48 La inhibicin en del la mecanismo seccin

+
de
transporte
previa
incrementa la liberacin del Na y Clhacia el asa de Henle, que tiene gran capacidad de resorcin, y captura la mayor parte del Cl- y una porcin del Na+. De este modo, slo ocurre un pequeo aumento de la eliminacin del Cl-; el HCO3- es el principal anin que se excreta junto con los aniones Na+ y K+. La excrecin fraccionada del Na+ puede ser hasta de 5%, y la de K+ hasta de 70 %. La excrecin aumentada de K+ depende del incremento de la liberacin de Na+ hacia la parte distal de la nefrona. El mecanismo por el cual la liberacin distal aumentada del Na+ incrementa la excrecin de K+. Tambin aumentan la excrecin de fosfato, pero producen poco efecto o ninguno sobre la de Ca 2+, o Mg2+. 48 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Diurticos de Asa; Diurticos de lmite alto (Inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl-) Los miembros de este grupo de diurticos inhiben la actividad del simporte de Na+-K+-2Cl- en la rama ascendente gruesa del asa de Henle; por ende, tambin se denominan diurticos de asa (o con accin de asa de Henle). Si bien los tbulos proximales resorben alrededor de 65% del utrafiltrado de Na+, los diurticos que actan slo en dichos tbulos poseen eficacia limitada porque la rama ascendente gruesa tiene gran capacidad de resorcin y resorbe la mayor parte del lquido que se rechaza desde los tbulos proximales. Este tipo de diurticos son sumamente eficaces; por ello, a menudo se denominan diurticos de lmite alto. La eficacia en la rama ascendente se debe a una combinacin de dos factores: 1) bajo situaciones normales, alrededor de 25% de la carga de solutos del Na+ filtrada se resorbe en la rama ascendente gruesa, y 2) los segmentos de nefrona posteriores a esta ltima rama no poseen la capacidad de resorcin para rescatar el flujo del lquido rechazado que sale de dicha rama.48 Mecanismo de accin: Actan de manera primaria en la rama ascendente gruesa y pueden tener otros efectos en los tbulos proximales.48 En la actualidad es bien aceptado que, la rama ascendente gruesa, el flujo del Na+, K+ y Cl- desde la luz hacia la clula epitelial est mediado por un simportador de Na+-K+-2Cl-. Este simportador captura la energa en el gradiente electroqumico del Na+ establecido por la bomba del Na+ basolateral y brinda transporte corriente arriba de K+ y Cl- hacia la clula.48
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Los canales de K+ en la membrana luminal ofrecen una va de conduccin para el reciclado apical de este catin, y los canales de Cl- basolaterales proporcionan un mecanismo de salida basolateral para el Cl-. Las membranas luminales de las clulas epiteliales en la rama ascendente gruesa slo tienen vas de conduccin (canales) de K+; por ende, el voltaje de la membrana apical est determinado por el potencial de equilibrio para K+ y es hiperpolarizado .en contraste, la membrana basolateral muestra canales para Cl-, de modo que el voltaje de la membrana basolateral es menor que el potencial de equilibrio para K+; es decir, la conductancia para el Cl- despolariza la membrana basolateral. La hiperpolarizacin de la membrana luminal y la despolarizacin de la membrana basolateral dan como resultado diferencia de potencial trasepitelial de aproximadamente 10 mV, con positividad de la luz respecto del espacio intersticial. Esta diferencia de potencial positivo en la luz repele cationes (Na+, Ca2+ y Mg2+) y, as, proporciona una importante fuerza impulsora para el flujo paracelularde esos cationes hacia el espacio intersticial. 48 Como su nombre lo indica, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl- se unen al simportador de Na+-K+-2Cl- en la rama ascendente gruesa y bloquean su funcin, lo cual lleva el transporte de sal de este segmento de la nefrona a un pato virtual. Se desconoce el mecanismo molecular por el cual esta clase de frmacos bloquea al simportador de Na+-K+-2Cl-, pero las pruebas sugieren que estos frmacos se fijan al sitio de unin del Cl-, situado en el dominio transmembrana de simportador. Los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl- tambin inhiben la resorcin de Ca2+ y Mg2+ en la rama ascendente gruesa al suprimir la diferencia de potencial transepitelial que es la fuerza impulsora dominante en la resorcin de esos cationes.48 Efectos en la excrecin urinaria Causan un profundo incremento en la excrecin urinaria de Na+ y Cl-. La supresin de la diferencia de potencial transepitelial tambin da como resultado notorios aumentos de la eliminacin de Ca 2+ y Mg2+. Algunos diurticos de asa basados en sulfamida (furosemida) tienen actividad inhibidora dbil de la anhidrasa carbnica, los cuales aumentan la excrecin de HCO3- y fosfato.48 Estos inhibidores tambin aumentan la excrecin urinaria de K+ y el cido titulable, esto se debe al incremento de la liberacin de Na+ hacia los tbulos distales. En etapas agudas los diurticos de asa aumentan la excrecin de cido rico. 48
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Inhibidores del simporte de Na+ y Cl- (diurticos tiazdicos y parecidos a tiazida) La accin de este tipo de
medicamentos causan al inhibicin del transporte de NaCl en los tbulos contorneados distales. El tbulo proximal puede presentar un sitio de accin secundario.49 La energa libre en el gradiente electroqumico para Na+ es
aprovechado por un simportador de Na+ Cl- en la membrana luminal, que mueve Cl- hacia la clula epitelial contra su gradiente electroqumico.49 A continuacin, el Cl- sale de manera pasiva de la membrana basolateral por medio de un canal de Cl-. A este respecto, la unin de Na+ o Cl- al simportador de Na+ - Cl- modifica la inhibicin del simportador inducida por tiazida, sugiriendo que el sitio de unin de tiazida es compartido o alterado tanto por Na+ como Cl-.49
Efectos de la excrecin urinaria Aumenta la excrecin de Na+ y Cl-, pero esta excrecin es mxima de un 5 % de Na+, puesto que el 90 % del Na+ se resorbe antes que llegue al tbulo contorneado distal. La administracin aguda de tiazidas incrementa la exvrecin de cido rico. Los efectos agudos de los inhibidores del simporte de Na+ - Cl- sobre la excrecin de Ca2+ son variables; cuando se aplican de manera crnica, los diurticos tiazdicos disminuyen la excrecin de Ca 2+. Los diurticos tiazdicos generan magnesuria leve mediante un mecanismo que se entiende poco, y cada vez hay ms datos de que el uso a largo plazo de estos compuestos quiz produzca deficiencia de magnesio, sobre todo en ancianos.49
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Inhibidores de los canales de Na+ del epitelio renal (Diurticos ahorradores de K+) Causan incrementos pequeos de la excrecin de NaCl y por lo general se usan por sus efectos anticaliurticos para compensar los efectos de otros diurticos que incrementa la excrecin de K+. En consecuencia.49 Mecanismo de accin Las clulas principales en la parte final de los tbulos distales y en los conductos colectores presentan, en sus membranas luminales, causan epitelios de Na+ que proporcionan una va conductiva para la entrada de Na+ en la clula por el gradiente electroqumico creado por la bomba de Na+ basolateral. La mayor permeabilidad de la membrana luminal para Na+ despolariza la membrana luminal, pero no la basolateral, lo cual crea una diferencia de pontencialtrasepitelial negativa en la luz. Este voltajetransepitelial proporciona una importante fuerza impulsora en la secrecin de K+ hacia la luz por medio de los canales de K en la membrana.49
Efectos en la excrecin urinaria La accin genera un incremento leve de las tasas de excrecin de Na+ y Cl-. El bloqueo de los canales de Na+ hiperpolariza la membrana luminal, lo cual reduce el voltaje transepitelial negativo en la luz. Dado que la diferencia de potencial negativa en la luz normalmente se opone a la resorcin de cationes y facilita la secrecin de os mismos, la atenuacin del voltaje negatico en la luz disminuye las tasas de excrecin de K+, H+, Ca2+ y Mg 2+- La contraccin de volumen pueden incrementar la resorcin de cido rico en los tbulos proximales; en consecuencia, proporcionar de modo permanente amilorida y triamtereno disminuye la excrecin de cido rico.49 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIN DE ANGIOTENSINA Inhiben la conversin de angiotensina I a angiotensina II. La angiotensina I es un decapptido, convirtindolo en angiotensina II (Ag II), que es un octapptido. La Ag II tiene efectos vasoconstrictores directos sobre las arteriolas, y adems estimula la capa ms externa de la corteza suprarrenal, estimulando la produccin de aldosterona, que acta sobre el tbulo contorneado distal, reteniendo Na+, intercambindolo con K+ o H+ de acuerdo a las necesidades del organismo.Tambin impiden la desactivacin de la bradiquinina, un potente vasodilatador, el cual produce congestin de la mucosa farngea produciendo un trastorno secundario, en el 30% de la poblacin: tos seca. Interfieren con la interaccin de la angiotensina II con la norapinefrina y con la prostaciclina tisular local. Reducen la formacin de angiotensina III, la cual estimula la corteza suprarrenal para producir aldosterona, reduciendo as los niveles de esta hormona retenedora de sodio.50 Efectos hemodinmicos Disminuyen la presin arterial al reducir la resistencia vascular sistmica sin afectar la frecuencia cardaca, el gasto cardaco o la contractilidad miocrdica en la hipertensin arterial leve; en la hipertensin severa tienden a normalizar el gasto cardaco. 50 Circulacin coronaria Aumentan el flujo coronario cuando ste es disminuido por cualquier mecanismo que estimule al sistema renina angiotensina; los inhibidores de la ECA aumentan la reserva coronaria en la hipertensin arterial esencial.50
Efectos renales de los inhibidores de la ECA en hipertensin El efecto de los inhibidores de la ECA sobre la funcin renal en hipertensin est ligado a laas acciones glomerulares de la angiotensina II. Esta hormona contrae preferencialmente la arteriola eferente, eleva la presin intraglomerular y tiene a aumentar la tasa de filtracin glomerular (TFG). La angiotensina II tambin contrae las clulas mesangiales, lo cual tiende a reducir la TFG al disminuir la superficie disponible para la filtracin.50
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El efecto neto de la angiotensina II y de los ECA sobre la TFG depende de la interrelacin entre tres factores: la produccin de angiotensina II, la presin de perfusin glomerular y el balance entre las acciones arteriolar y mesangial de la angiotensina II. En pacientes con hipertensin renovascular por ejemplo, la reduccin de la presin sistmica tiende a reducir la presin intraglomerular por debajo de lo normal a causa de la lesin estentica. La respuesta autorreguladora normal consiste en elevar la presin intraglomerular contrayendo la arteriola eferente con angiotensina II, para mantener la TFG; al bloquear la accin de la angiotensina II con un IECA disminuir esta respuesta y reducir la TFG. Este efecto es ms pronunciado en presencia de deplecin de volumen inducida por diurticos, ya que el aumento basal de los niveles de angiotensina hace que la TFG depende ms de la angiotensina II.50 El efectos neto es que este un tercio y la mitad de los pacientes con estenosis bilateral de la arterial renal tienden a una disminucin moderada aceptable de la TFG despus de la administracin de un IECA. Este cambio ocurre en los primeros das despus de la terapia, ya que los IECA son tambin los antihipertensivos ms efectivos en esta forma de hipertensin. Una disminucin similar de la TFG puede ocurrir en algunos pacientes con nefroesclerosis hipertensiva en quienes la hiperplasia arteriolar bilateral involucra ms los vasos intra que los extra renales. En los poco pacientes con elevacin grande de la creatinina plasmtica, se puede retomar la funcin renal al nivel basal al descontinuar los diurticos, si los hay. Sin embargo, los pacientes con enfermedad bilateral marcada puedan requerir la suspensin del tratamiento con IECA y usar otros antihipertensivos que no interfieran con la autorregulacin, o corregir la estenosis con medidas invasivas. Los pacientes con enfermedad severa pueden no tolerar ningn antihipertensivo, ya que la presin glomerular puede ser mantenida solo con presiones sistmicas muy altas.50 El efecto en la estenosis unilateral de arteria renal es ms sutil. Aunque los IECA pueden disminuir la TFG (a menudo marcadamente) en el rin estentico, no se ve una elevacin grande de la creatinina plasmtica a causa del rin contralateral sano. Sin embargo, la disminucin de la funcin renal en el rin estentico puede ser importante clnicamente. Los estudios en animales sugireren que pueden ocurrir atrofia isqumica irreversible en el rin estentico despus del uso de un inhibidor de la ECA; estos cambios son menos probables con el uso de otros antihipertensivos.50
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El efecto renal de la inhibicin de la ECA es diferente en la hipertensin esencial, en donde la presin de perfusin renal est elevada y la TFG no depende de angiotensina II o de autorregulacin. Como resultado, un inhibidor de la ECA produce muy poco cambio de la TFG en pacientes con hipertensin esecial y funcin renal normal. En comparacin, algunos pacientes con enfermedad temprana tienen actividad aumentada de angiotensina II, vasoconstriccin renal, y una TFG menor a 80 mL/min. En este caso, un inhibidor de la ECA puede aumentar la TFG en 10 a 30 mL/min debido, tal vez, a relajacin del mesangio. Hay alguna evidencia de que el lisinopril tenga menos prababilidad que el enalapril o el captopril en producir esta mejora de la funcin renal. La razn exacta es desconocida, pero las alteraciones de la penetracin tisular de la droga y la habilidad de inhibir la enzima convertidoraintrarrenal lo explican parcialmente.50
Mecanismo de accin antihipertensiva de los IECAS
Los inhibidores de la ECA ofrecen dos grandes ventajas como terapia de primera lnea para la hipertensin leve o moderada: UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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1. Son muy efectivos como monoterapia en la hipertensin leve, bajando la presin arterial a lo normal en el 65 a 70% de los pacientes (excepto negros). 2. Carecen de los efectos secundarios metablicos de los diurticos y no interfieren con la funcin simptica. Como resultado, estos agentes estn asociados con una mejora de la sensacin de bienestar y tieneden a ser mejor tolerados que otras drogas antihipertensivas. 50
INTRODUCCIN La angiotensina I es un decapptido que resulta de la accin de la enzima proteoltica renina sobre la prohormonaangiotensingeno, que se origina en el hgado. La enzima conversora de angiotensina, que se encuentra sobretodo en tejido pulmonar, elimina el dipptido terminal C (HisLeu) de la angiotensina I y da lugar al octapptido angiotensina II, que es la especie activa ms importante.51
La participacin de la angiotensina II en las diferentes etapas del continuo cardiovascular la ha convertido en una de las principales dianas teraputicas en el tratamiento tanto de la hipertensin arterial como de algunas manifestaciones clnicas de la enfermedad cardiovascular. Entre los diferentes grupos farmacolgicos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona, se ha demostrado que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) tienen, adems de su efecto antihipertensivo, diferentes grados de capacidad para mejorar el perfil metablico de los pacientes hipertensos. Estos beneficios en el metabolismo de los hidratos de carbono y tambin de UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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los lpidos los convertiran en los frmacos antihipertensivos ideales para los pacientes hipertensos con otros factores de riesgo cardiovascular, por ejemplo, los diabticos, los obesos o los que cumplen criterios de sndrome metablico, cuya prevalencia, por desgracia, actualmente amenaza con alcanzar proporciones epidmicas en Espaa.51
ARA II En condiciones fisiolgicas, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempea un importante papel en la regulacin de la presin arterial y de la homeostasis hidrosalina. En condiciones patolgicas, la activacin del SRAA y el aumento de los valores tisulares de angiotensina II(A-II) participan en la gnesis de numerosos procesos cardiovasculares que aumentan la morbimortalidad del paciente, tales como la hipertensin arterial (HTA), la hipertrofia cardiaca, el remodelado cardiovascular, la nefropata diabtica, la cardiopata isqumica o la insuficiencia cardiaca y renal. Las acciones fisiopatolgicas de la A-II son consecuencia de su interaccin con receptores especficos localizados en la superficie de la membrana de las clulas UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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diana. Hoy sabemos que existen, al menos, 2 tipos de receptores, denominados AT1y AT2. Los receptores AT1se distribuyen por todos los tejidos del adulto, en particular, en el corazn, los vasos, el rin, el endotelio y el sistema nervioso central. Los AT2, que predominan en los tejidos fetales, disminuyen tras el nacimiento y en el adulto sano se encuentran en pequeas cantidades en el rin, las adrenales, el corazn, el cerebro, el tero y el testculo. Tambin se ha descrito la existencia de receptores AT3, activados por la angiotensina III, y receptores AT4, activados por la angiotensina IVen clulas endoteliales y musculares lisas vasculares, adrenales, el sistema nervioso central, el corazn y el rin. Aunque la funcin de los receptores AT4no es bien conocida, participan en la regulacin del flujo cerebral y en procesos de aprendizaje. 52
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Principales Antagonistas de los receptores de Angiotensina.
MECANISMO DE ACCIN Los ARA-II producen un bloqueo competitivo y selectivo de los receptores AT1, inhibiendo las acciones de la A-II mediadas por stos, independientemente de cul sea su va de sntesis. Su afinidad por los receptores AT1 es 10.000 30.000 veces mayor que por los AT2, por lo que a concentraciones fisiolgicas no bloquean a los AT2. Sin embargo, no inhiben la actividad de la adenililciclasa o de la guanililciclasa, ni bloquean la entrada de Ca a travs de los canales tipo L o los receptores alfa y betaadrenrgicos, dopaminrgicos, serotonrgicos, histaminrgicos, adenosnicos, muscarnicos, opiceos o
gabargicos. Tampoco modifican la vasoconstriccin producida por la
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vasopresina (que se inhibe por los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina [IECA]), ni la vasodilatacin producida por la bradicinina (se potencia por los IECA). 53 En presencia de un ARA-II, la A-II sintetizada puede estimular los receptores AT2, que no se encuentran bloqueados y cuya expresin, adems, puede haberse incrementado tras el bloqueo de los receptores AT1. La estimulacin de los receptores AT2 es importante ya que: 1. Aumenta la liberacin de xido ntrico (NO), bradicinina y prostanglandinas (PGE2, PGI2), que presentan propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas. De hecho, la respuesta presora de la A-II aumenta tras el bloqueo de los receptores AT2 y la respuesta vasodilatadora de los ARA-II se asocia a un aumento en los valores renales de NO, bradicinina y guanosnmonofosfato cclico (GMPc); esta respuesta vasodilatadora desaparece tras el bloqueo de los receptores B2 de la bradicinina o de la NO sintasa. Igualmente, los efectos vasodilatadores producidos tras la estimulacin de los receptores AT2 localizados en las clulas endoteliales de las arterias coronarias de resistencia (160 500m de dimetro) humanas, se suprimen tras el bloqueo de la NO sintasa y de los receptores B2. Es decir, que la estimulacin de los receptores AT2 produce una respuesta vasodilatadora que se opone a la vasoconstriccin mediada por la estimulacin de los receptores AT1.53 2. Inhibe el crecimiento y la proliferacin de clulas musculares cardiacas y lisas vasculares y endoteliales, induce la apoptosis de los fibroblastos y activa diversas colagenasas. Estos efectos antiproliferativos, que estn asociados a la inhibicin de la va de las cinasas activadas por mitgenos, disminuyen la fibrosis cardiovascular y el remodelado cardiaco, as como la formacin de neontima en respuesta a la lesin vascular; por el contrario, el bloqueo selectivo de los receptores AT2 aumenta los efectos mitognicos de la A-II sobre los miocitos cardacos.53 3. En el rin produce vasodilatacin de la arteriola aferente y participa en la reabsorcin tubular proximal de Na por un mecanismo directo, mediado por el propio receptor, y a travs de la activacin de la va NO-GMPc y de la conversin de la PGE2 en PGF2. Por tanto, cuando se administra un ARA-II se produce una vasodilatacin de la arteriola aferente (AT2) y de la eferente (AT1) que explica por qu, a diferencia de los IECA, los ARA-II no modifican la tasa de filtracin glomerular. 53
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4. Regula la activacin del SRAA a travs de la inhibicin de la sntesis de renina. Otras acciones mediadas por los receptores AT2 se muestran en la tabla 1. 53
Efectos antihipertensivos En pacientes hipertensos, los ARA-II disminuyen las resistencias vasculares perifricas y la presin arterial. Su efecto antihipertensivo depende de los valores tensionales previos al tratamiento; es tanto ms marcado cuanto mayores sean stos y en pacientes con hiponatremia, secundaria a restriccin diettica de sodio o a la administracin de altas dosis de diurticos tiazdicos o de asa, pero no guarda relacin con la edad y el sexo del paciente. La disminucin de la presin arterial alcanza su efecto mximo al cabo de unas 2-4 h y valores estables al cabo de 4-6 semanas, y se observa que todos los ARA-II presentan un ndice pico/valle (T/P) > 0,53 (tabla 2), lo que indica que controlan la presin arterial a lo largo de 24 h tras la administracin de una dosis diaria. Su efecto antihipertensivo no se acompaa de taquicardia refleja o de cambios en el volumen por minuto, no aparece tolerancia en tratamientos crnicos y no producen HTA de rebote tras suspender bruscamente el tratamiento.53 Los ARA-II no modifican el perfil lipdico, los valores plasmticos de glucosa, insulina, potasio o creatinina y no producen retencin hidrosalina, depresin, alteraciones del sueo o impotencia. Aumentan los valores plasmticos y tisulares de renina, A-I y A-II, y disminuyen los de vasopresina, pero apenas si modifican los valores plasmticos de aldosterona, lo que confirma que su secrecin est modulada por rutas independientes de la A-II. Tambin normalizan el tono noradrenrgico, efecto que puede acompaarse de una disminucin en los valores de catecolaminas circulantes.53 Tratamiento de la hipertensin arterial. Los ARA-II son eficaces en el tratamiento de la HTA levemoderada, particularmente en pacientes con asma o broncopata obstructiva crnica, diabetes mellitus tipo 2, depresin, hiperuricemia, vasculopatas perifricas, cardiopata isqumica o insuficiencia cardiaca. Su asociacin con tiacidas o diurticos del asa, que activan el SRAA, aumenta la potencia antihipertensiva de cada frmaco por separado y, adems, permite contrarrestar la hipopotasemia producida por estos diurticos. En estudios comparativos su efectividad es similar a la de los IECA (captopril, enalapril, lisinopril), bloqueadores beta (atenolol), antagonistas del UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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calcio (amlodipino, felodipino, nifedipino Oros) y tiacidas (hidroclorotiacida). Diversos ensayos clnicos han demostrado que candesartn, irbesartn, olmesartn y telmisartn son ms efectivos que el losartn para reducir la presin arterial. Dos metaanlisis han analizado las posibles diferencias en la actividad antihipertensiva de los ARA-II con resultados contradictorios. Mientras que un metaanlisis de 43 estudios conclua que todos los ARA-II presentan una similar eficacia antihipertensiva46, otro metaanlisis de los estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo realizados con losartn, valsartn, irbesartn y candesartn conclua que existen diferencias en la reduccin de la presin arterial diastlica al final del intervalo interdosis (al cabo de 24 h), que era de 5,6 (3,6-7,5) mmHg para el losartn, 5,8 (5,0-6,6) mmHg para el valsartn, 6,9 (5,9-7,9) mmHg para el irbesartn y 7,5 (6,1-8,9) mmHg para el candesartn (p = 0,014, candesartn frente a valsartn)47. Es decir, que en este metaanlisis s se observaban diferencias entre los distintos ARA-II. Otro estudio que analizaba estudios comparativos entre ARA-II conclua que candesartn e irbesartn eran hipertensivos ms efectivos que losartn48; adems, mientras que los efectos del candesartn persistan claramente ms all de 24 h, los del losartn disminuan rpidamente. Otros hallazgos que avalan la posible existencia de diferencias en el efecto antihipertensivo de los ARA-II son que no todos ellos muestran un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis y la existencia de diferencias en el valor del ndice T/P (tabla 2).53
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MECANISMO DE ACCIN DE LOS ARA-II La inhibicin del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) se considera clave en la estrategia teraputica de la patologa cardiovascular. Los inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina (IECA), utilizados desde hace aproximadamente tres dcadas, se han demostrado eficaces en el tratamiento de la hipertensin y de la insuficiencia cardiaca, as como en la prevencin de la aparicin de diabetes mellitus y de la nefropata diabtica. Pero la evidencia de que no ejercen un bloqueo completo, pues hay tambin sntesis de angiotensina II a travs de otras vas enzimticas, ha favorecido el desarrollo de agentes farmacolgicos con una accin ms especfica; es el caso de los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II1. 53 Estos frmacos inhiben de forma selectiva la accin de la angiotensina II a travs de los receptores AT1, origen de muchos de sus efectos patolgicos, entre los que se encuentran la vasoconstriccin, la secrecin de aldosterona y la liberacin de catecolaminas o la hipertrofia y la fibrosis cardiacas. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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No estn bien definidas la funciones de la angiotensina II a travs de los receptores AT2, pero al favorecerse su unin mediante el bloqueo de los AT1, se cree que se ejerceran acciones beneficiosas vasodilatadoras, antiinflamatorias inapropiado.53 y de inhibicin del crecimiento celular
Mecanismo de accin de los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA-II). ECA: enzima de conversin de angiotensina; NO: xido ntrico; SNS: sistema nervioso simptico; tPA: activador del plasmingeno tisular. 53
SISTEMA RENINA ALDOSTERONA ANGIOTENSINA El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempea un importante papel en la regulacin de la homeostasis hidroelectroltica y de la presin arterial y su activacin est implicada en la gnesis de la hipertensin arterial, la cardiopata isqumica y la insuficiencia cardiaca y renal, as como de diversas arritmias cardiacas. Clsicamente se consideraba que la aldosterona, el principal mineralocorticoide endgeno, era la ltima hormona efectora del SRAA y que actuaba en el tejido epitelial del rin y del colon para controlar el metabolismo hidroelectroltico. Sin embargo, en los ltimos 15 aos se ha demostrado que la aldosterona puede ejercer efectos UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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deletreos sobre el sistema cardiovascular y producir disfuncin endotelial, hipertrofia, fibrosis e inflamacin cardiovascular, y que estos efectos son independientes de la angiotensina II (AII). Este cambio en el papel de la aldosterona en la enfermedad cardiovascular no debera ser ninguna sorpresa, ya que hace casi 40 aos que sabemos que los pacientes con hiperaldosteronismo primario, en los que los valores de AII son muy bajos, presentaban una alta incidencia de hipertrofia ventricular izquierda, retinopata, proteinuria e hipertensin arterial6. A ello debemos aadir que ms recientemente se ha demostrado que las complicaciones vasculares, y en particular la incidencia de hemorragias cerebrales, eran ms frecuentes en estos pacientes que en la poblacin hipertensa.54 SNTESIS DE LA ALDOSTERONA La aldosterona se sintetiza y libera en la zona glomerular de la corteza suprarrenal; su precursor es el colesterol. La aldosterona tambin se sintetiza en otros tejidos, como corazn, cerebro, rin y vasos, donde hay tanto los receptores mineralocorticoideos como las enzimas necesarias para su sntesis.54
REGULACIN DE LA SECRECIN DE ALDOSTERONA El principal estmulo para la sntesis de la aldosterona es la AII, que activa los receptores AT1 que se expresan en una alta proporcin en la zona glomerular adrenal. El complejo AII-receptor AT1 estimula la fosfolipasa C que, a su vez, hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato en inositol-1,4,5 trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 as sintetizado interacta con receptores especficos localizados en la membrana del retculo endoplsmico, y produce una liberacin del calcio all almacenado hacia el citosol, mientras que el DAG permanece en la membrana, donde activa la proteincinasa C (PKC). sta, a su vez, activa las diversas enzimas, como la CYP11B2, que convierte la corticosterona en aldosterona. El aumento de la volemia o de la ingesta de Na+ aumenta la presin arterial renal, lo que disminuye la secrecin de renina y AII; como consecuencia, disminuye la retencin de Na+ y agua, se restablece la volemia y desaparece el estmulo que induca la reduccin de la secrecin de renina. La AII no slo estimula la secrecin de aldosterona, sino que ejerce un efecto trfico en la zona glomerular. 54
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El otro importante estmulo para que se realice la sntesis de aldosterona son las concentraciones plasmticas de K+ (fig. 2). As, un incremento de tan slo 0,1 mEq/l produce un aumento de hasta un 25% en los valores plasmticos de aldosterona9. Esta accin es directa e independiente de la activacin del SRAA, ya que la hiperpotasemia inhibe la sntesis de renina. Por el contrario, la hipopotasemia inhibe la secrecin de aldosterona y disminuye la respuesta de la aldosterona a la AII. En pacientes anfricos, los valores plasmticos de K+ son el principal determinante de la secrecin de aldosterona.54 Otros estmulos que inducen la sntesis de aldosterona son: una dieta pobre en Na+ (que aumenta la liberacin de renina y AII), el xido ntrico, la endotelina-1, la noradrenalina, la serotonina, la vasopresina, el factor estimulador de la aldosterona (una glucoprotena de origen hipofisario), la hormona lipoltica y la hormona estimulante de melanocitos (fig. 2). Por el contrario, la secrecin de aldosterona es inhibida por la somatostatina, la heparina, los pptidos natriurticos auriculares (hay receptores para ellos en la zona glomerular) y la dopamina (inhibe la respuesta a la AII, pero no modifica la sntesis basal de aldosterona).54 La secrecin de aldosterona presenta un ritmo circadiano, pero ste es independiente de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), ya que persiste tras la administracin de dexametasona9. Por otro lado, en el sndrome de Cushing, a pesar de que aumentan los valores de ACTH, slo se incrementan de manera transitoria los valores plasmticos de aldosterona. 54
MECANISMOS DE ACCIN DE LA ALDOSTERONA El mecanismo clsico de accin de la aldosterona es su unin a receptores especficos intracitoplasmticos, los RM. El RM tambin se denomina receptor glucocorticoideo tipo I, ya que presenta la misma afinidad por los glucocorticoides que por los mineralocorticoideos. Sin embargo, y aunque el cortisol circulante se encuentre en concentraciones 100 1000veces superiores a las de la aldosterona, el RM es especfico de los mineralocorticoides. Este hecho se explica por la accin de la enzima 11-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (11-HSD), que metaboliza el cortisol a un derivado 11-ceto, la cortisona, que no presenta afinidad por el RM. La aldosterona no se ve afectada por esta enzima ya que, en situaciones fisiolgicas, su forma ms comn es el derivado hemiacetal. Cuando la 11-HSD es deficiente, algo que sucede en el sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides, o cuando es bloqueada (p. ej., con cido glicirrzico), el cortisol circulante es UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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capaz de activar directamente los RM, producindose un cuadro caracterizado por hipertensin arterial, estrs oxidativo, hipertrofia, inflamacin y fibrosis cardiaca y vascular54
Los RM tienen una distribucin muy amplia. En tejido epitelial los podemos encontrar en el tbulo distal y colector del rin, en las glndulas sudorparas y salivales, y en la mucosa intestinal (en particular en el colon). Clsicamente, el inters se ha centrado en los efectos de la aldosterona sobre el tejido epitelial, donde promueve la reabsorcin de Na+ y agua y la eliminacin de K+. Sin embargo, hoy da sabemos que la aldosterona produce importantes efectos tras interaccionar con lo s RM localizados en el cerebro (mayoritariamente en las neuronas lmbicas [hipocampo y septo]), los vasos sanguneos y las clulas cardiacas (miocitos, fibroblastos, monocitos). 54 El modelo clsico de accin de la aldosterona incluye los efectos que requieren la modulacin gnica, con la consiguiente sntesis de protenas y los efectos que se producen a travs de modificaciones en la transcripcin (interferencia o sinergia), que estn mediados por la interaccin de protenas. Estos efectos no son inmediatos, sino que debe transcurrir un tiempo de latencia (2 6 h) que es mayor para la sntesis de protenas que para las modificaciones postranscripcionales. En la modulacin gnica, el RM es un factor de transcripcin activado por ligando, que se une a un elemento con capacidad de respuesta para los mineralocorticoides. La unin de la aldosterona a sus receptores forma un complejo hormona-receptor que se transloca al ncleo, donde interacta con regiones especficas del ADN localizadas en la regin promotora (denominados elementos de UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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respuesta a mineralocorticoides). Ello da lugar a la activacin de la transcripcin de diversos genes, que conlleva la estimulacin o supresin de la sntesis del ARNm, que codifica las protenas causantes de las acciones fisiolgicas de la aldosterona. Como consecuencia de la activacin de diversos genes, la aldosterona aumenta tanto la expresin como la probabilidad de apertura de los canales de Na+ (sensibles a amilorida, ENaC) y K+ en la membrana luminal y estimula la ATPasaNa+-K+ en la membrana basolateral y la actividad mitocondrial, con el consiguiente incremento en la produccin de ATP. El aumento en la expresin y el nmero de canales de Na+ en estado abierto facilita la reabsorcin tubular de Na+ y el aumento de la actividad y la expresin de la ATP-asa Na+/K+, as como su incorporacin a la membrana basolateral facilita el paso de este Na+ hacia la circulacin sistmica. Este incremento de la reabsorcin de Na+ aumenta la negatividad en la luz tubular y facilita la eliminacin urinaria de K+ e H+, y la excrecin de hidrogeniones tiene lugar, fundamentalmente, en las clulas intercalares. Tanto el agua como el Cl- siguen el flujo de entrada de Na+, si bien el Cl- pasa a travs de la monocapa celular.54 Otros efectores de la aldosterona son el intercambiador luminal Na+/H+ (NHE3), localizado en la regin proximal del colon, y el cotransportador Na+/Cl- (NCC) del tbulo renal distal. El aumento en la actividad del NHE3 y del NCC se traduce en un incremento de la reabsorcin de Na+ en el colon y el rin, en respuesta a una reduccin de la volemia. 54
PAPEL FISIOPATOLGICO DE LA ALDOSTERONA La aldosterona es el mineralocorticoide ms potente y su principal funcin es la reabsorcin de Na+ y la excrecin de K+ en el tbulo distal y colector del rin y en otros tejidos epiteliales, como las glndulas sudorparas y salivales y en la mucosa intestinal. Sin embargo, en la actualidad sabemos que la aldosterona desempea un importante papel en la regulacin de la estructura cardiovascular, as como en la gnesis y el mantenimiento de diversas enfermedades cardiovasculares, como la hipertensin arterial, el ictus, la insuficiencia cardiaca y algunas arritmias, entre otros. Recientemente, los estudios RALES (RandomizedAldactoneEvaluationStudyInvestigators) y EPHESUS (Eplerenone Post AcuteMyocardialInfarctionHeartFailureEfficacy and SurvivalStudy) han demostrado que el bloqueo de los RM con espironolactona o eplerenona, respectivamente, mejoraba los sntomas de insuficiencia cardiaca o reduca la mortalidad total y la mortalidad/hospitalizaciones en pacientes con insuficiencia cardiaca (postinfarto de miocardio en el UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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caso del EPHESUS). Estos hallazgos confirmaban el efecto deletreo cardiovascular de la aldosterona. En la figura se resumen las acciones fisiopatolgicas de la aldosterona y sus consecuencia clnicas.54
ANTAGONISMO DE LA ALDOSTERONA Dos hechos justifican el reciente inters por el desarrollo de nuevos frmacos antialdosternicos. En primer lugar, la reciente demostracin de que la aldosterona desempea un importante papel en la regulacin del sistema cardiovascular, lo que se ha traducido en que los antagonistas de los RM han pasado de ser diurticos ahorradores de K+ a convertirse en una alternativa teraputica en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares. Por otro lado, los frmacos que bloquean el SRAA (p. ej., los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina [IECA] y los antagonistas de los receptores AT1 o ARA-II), aunque producen una reduccin inicial de los valores plasmticos de aldosterona, stos vuelven al cabo de 8 12 semanas de tratamiento a sus valores control. Este fenmeno de escape de aldosterona es la consecuencia lgica de los mltiples mecanismos, independientes de la AII, que controlan la sntesis y la liberacin de la aldosterona.54 La espironolactona, el primer bloqueador de los RM, se utiliza en la clnica desde hace 50 aos como diurtico y, desde la publicacin del estudio RALES, en pacientes con insuficiencia cardiaca UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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crnica. Sin embargo, este frmaco produce una alta incidencia de reacciones adversas, algunas de las cuales son consecuencia de su elevada afinidad por los receptores de los andrgenos y la progesterona (p. ej., ginecomastia, mastodinia, impotencia y alteraciones del ciclo menstrual), lo que se traduce en un mal cumplimiento o abandono del tratamiento. Por ello, se han desarrollado frmacos capaces de antagonizar los RM de manera ms selectiva y el primero de ellos que llega a la prctica clnica es la eplerenona.54
ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DE CALCIO Antagonistas de los canales de calcio bloquean el movimiento de calcio en las clulas al interferir con la accin de los canales lentos de calcio (tipo L) dependientes de voltaje Papel de tipo L y los canales de calcio amlodipino Actividad en los miocitos. En general, la afluencia de calcio aumenta la interaccin actina-miosina en el msculo cardiaco y liso y por lo tanto tiende a aumentar el inotropismo y el tono arterial. Canales de calcio de tipo L se encuentran en todo el cuerpo, pero el efecto clnico ms importante de los bloqueadores de los canales de calcio es en los miocitos cardacos, tejido conductor cardiaco, msculo liso vascular, y las clulas beta pancreticas; sobredosis puede resultar en hipotensin, bradicardia, mental alterado estado, paro sinusal, diversos retrasos de la conduccin cardaca, nuseas, vmitos y acidosis metablica con hiperglucemia. 5 Muchas de estas caractersticas se observaron en este paciente. 55 El msculo liso arteriolar como toda fibra muscular lisa no posee cisternas de Calcio en su interior, por tanto para su contraccin depende exclusivamente de calcio extracelular. En esto se diferencian del msculo esqueltico y del msculo cardaco que tienen cisternas de Calcio. 55 El msculo esqueltico tiene una disponibilidad del 100% del calcio que necesitan en sus cisternas; el msculo cardaco, en cambio, requiere de un pequeo porcentaje de calcio extracelular, es por este motivo que cuando administramos como Antihipertensivo un antagonista de canales de calcio debemos esperar un ligero efecto inotrpico negativo sobre el corazn. 55
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ANALISIS DEL CASO 1. ANAMNESIS: Mara Sifuentes, paciente de 60 aos de edad, peso 88 Kg y talla 1.80 m, desde hace 6 meses tiene un dolor sordo torcico y palpitaciones. Su padre y su madre murieron de infarto.
2. EXAMEN CLNICO: Aparato respiratorio de Caracteres normales. Aparato cardiovascular: Pulso: 80/min PA: 144/90mmHg
Peso: 88 Kg Talla: 1.80 m Ruidos Cardiacos: Normales Abdomen: Caracteres Normales. No se palpa ni hgado, ni bazo ni ganglios linfticos inflamados. SNC: caracteres normales.
3. EXAMEN DE LABORATORIO: Hematocrito: 43.5 % Leucocitos: 5000/ mm3 Sodio: 140 mEq. Potasio: 4.7 mEq. BUN: 27 mg/dL Hemoglobina: 14 mg/dL UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Anlisis de Orina: Normal Perfil Lipdico: Normal.
4. DIAGNOSTICO: HIPERTENSIN ARTERIAL
5. SIGNOS Y SNTOMAS La hipertensin esencial es asintomtica, a menos que aparezcan complicaciones en los rganos diana (p. ej., insuficiencia ventricular izquierda, cardiopata aterosclertica, insuficiencia cerebrovascular con o sin ictus, insuficiencia renal).
6. DOLOR TORCICO Y PALPITACIONES: Miocardiopata Hipertensiva debido a la
hipertensin arterial Tipo I que presenta el paciente.
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7. DETERMINACIN DEL INDICE DE MASA CORPORAL: El ndice de masa corporal (IMC) es una medida de asociacin entre el peso y la talla de un individuo.56
IMC = 88/(1.80)2 IMC = 27.16 KG/M2

Con un IMC de 27.16, determinamos que el paciente esta en el rango de PreObeso.
Tabla 1: Clasificacin de la OMS del estado nutricional de acuerdo con el IMC
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8. PRESIN ARTERIAL: segn la clasificacin de la hipertensin arterial del sptimo informe del comit nacional conjunto en prevencin, deteccin, evaluacin y tratamiento de la hipertensin arterial la paciente presenta hipertensin en estadio 1. Tabla 2.- Clasificacin de la PA en Adultos Clasificacin PA Normal Pre hipertensin Estadio 1 Estadio 2 PAS mmHg <120 120-139 140-159 >160 PAD mmHg Y < 80 80-89 90-99 > 100
Fuente: JNC.
9. ANLISIS DE LABORATORIO ANALISIS DE LABORATORIO Hemoglobina Hematocrito BUN (Nitrgeno Ureico en Sangre) Potasio Sodio Leucocitos 4.7 mEq 140 mEq 5000/mm3 3.7-5.2 mEq 135-145 mg/dL 5000-10000 mm3 Normal Normal Normal VALORES DEL PACIENTE 14 mg/dL 43.5 % 27 mg/dL VALORES NORMALES 12-14 mg/dL 36.1 a 44.3% 10-20 mg/dL Normal Normal Elevado
BUN Elevado: Posible disfuncin renal a causa de la hipertensin Arterial Estadio I que presenta el paciente.
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OBJETIVO GENERAL Disminuir la morbimortalidad y mejorar la calidad de vida de la poblacin hipertensa.
OBJETIBOS ESPECIFICOS Disminuir y mantener la PA menor de 10/90 mmHg. Prevenir las complicaciones y secuelas en rganos blancos a largo plazo. Lograr la adherencia del paciente al tratamiento farmacolgico y no farmacolgico. Controlar los factores de riesgo.
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GRUPOS FARMACOLOGICOS
1) DIURETICOS
Los diurticos son frmacos antiguos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, y quiz los ms eficaces desde el punto de vista del alivio sintomtico . La eliminacin de agua y sal que producen contribuye a eliminar el edema y a mejorar los sntomas derivados de la congestin pulmonar y sistmica. Podra objetarse que al reducir la volemia y la precarga ventricular originaran una reduccin del gasto cardiaco. Sin embargo, en la insuficiencia cardiaca la curva de Starling est aplanada, por lo que podemos reducir la precarga sin afectar demasiado al gasto antergrado. 59 Los diurticos tiazdicos son frmacos salurticos cuya accin es de escasa potencia y que dificultan la reabsorcin de sodio, y en menor medida de cloro, en porciones del tbulo distal. El efecto mximo se alcanza con dosis relativamente bajas, y ste no aumenta aunque se incremente la dosis; por contra, su accin es ms prolongada que la de los diurticos de asa. Entre sus efectos secundarios est la hipercolesterolemia, hiperuricemia e hiperglucemia. Estos frmacos dan lugar a prdida de potasio y magnesio, por lo que es conveniente asociarlos a suplementos de estos elementos o a diurticos ahorradores depotasio. 59
Figura: Lugar de accin de los diurticos.
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Entre los diurticos ahorradores de potasio destaca la espironolactona, inhibidor competitivo de la aldosterona que tiene una accin diurtica dbil per se, y que slo es evidente en presencia de hiperaldosteronismo, como sucede en la insuficiencia cardiaca. Su accin es la opuesta a la de la aldosterona, esto es, bloquea el intercambio de sodio por potasio e hidrogeniones a nivel distal, lo que se traduce en prdida de sodio y, al contrario de lo que sucede con tiazidas y diurticos de asa, en retencin de potasio e hidrogeniones. Su accin mxima no se alcanza de inmediato, y entre sus efectos secundarios estn la ginecomastia y la hiperpotasemia. La eplerenona es muy similar, pero no produce ginecomastia.59
Figura: Lugar de accin de los diurticos ahorradores de potasio.
Los diurticos de asa (furosemida, torasemida, bumetanida) actan a nivel de la porcin ascendente del asa de Henle, inhibiendo la reabsorcin de cloro y de sodio. Estos frmacos son conocidos como de techo alto, pues se puede aumentar su efecto aumentando la dosis, a diferencia de lo que sucede con los tiazdicos. Son los diurticos ms potentes de que los que se dispone actualmente, y es posible que su accin en la insuficiencia cardiaca dependa en parte de las prostaglandinas; se ha demostrado un efecto vasodilatador previo al efecto diurtico cuando se administra furosemida por va parenteral y, por otra parte, el efecto de estos frmacos se reduce notablemente al administrar indometacina u otros inhibidores de las prostaglandinas. Producen prdida de potasio, magnesio e hidrogeniones, que puede conducir a alcalosis hipoclormica. La torasemida presenta efectos antialdosternicos adicionales y una accin ms prolongada, lo que hace que sea mejor tolerada por los pacientes. 59 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Clasificacin de los Frmacos Diurticos 1. De mxima eficacia, diurticos de asa o diurticos "de alto techo": provocan una eliminacin de sodio mayor del 15%, producen una diuresis copiosa pero de corta duracin en el tiempo. Indicados para el tratamiento de edemas, enfermedades renales, hepticas o pulmonares, hipertensin arterial de leve a moderada, crisis hipertensivas, insuficiencia cardaca aguda, intoxicaciones, insuficiencia renal aguda o crnica e hipercalcemia. sulfamoilbenzoatos (furosemida, bumetadina, piretadina, torasemida). derivados del cido fenoxiactico (cido etacrnico).
Actan sobre todo a nivel de la rama gruesa ascendente de la asa de Henle, la reabsorcin activa de sodio y cloro se inhibe con lo que aumenta su excrecin y aumenta la eliminacin de potasio, calcio y magnesio. 60 Especialmente la furosemida produce dilatacin del sistema venoso disminuyendo la precarga antes de que aparezca el efecto diurtico por lo que puede ser aprovechado para el tratamiento del edema agudo de pulmn. En tratamiento crnico produce una disminucin de la presin arterial. 60
2. De eficacia media o tiazidas: provocan la eliminacin de sodio entre un 5-10%. Actan sobre todo a nivel del tbulo contorneado distal aumentando la excrecin de sodio, cloro y agua. Aumentan la eliminacin de bicarbonato, potasio y ligeramente de magnesio. A diferencia de los diurticos de asa disminuyen la eliminacin del calcio. 60 Producen cierta disminucin de las resistencias vasculares perifricas, lo que unido al descenso de la volemia provoca un ligero efecto hipotensor. Inhibe la secrecin activa de cido rico y disminuye la tolerancia a la glucosa. Se absorbe bien por va oral, en insuficiencias cardacas la velocidad de absorcin suele estar disminuida. (2) benzotiadiazinas (clorotiazida, hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, mebutiazida). derivados de benzotiazidinas (clopamida, clortalidona, indapamida, xipamida).
Estn indicados en hipertensin arterial de leve a grave (en esta ltima en asociacin con otros frmacos hipertensivos), edemas (incluso premenstruales e idiopticos), diabetes inspida renal (siempre que no est indicado el tratamiento con hormona antidiurtica) y en hipercalciuria idioptica. 60 3. De eficacia ligera (eliminacin de sodio menor al 5%): UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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a) Ahorradores de potasio (actan sobre todo a nivel del tbulo contorneado distal y del conducto colector): Antagonistas de la aldosterona (espironolactona, canreonato de potasio): se impide que la aldosterona active la sntesis de protenas necesarias para facilitar la reabsorcin de sodio y cloro. Generalmente se administra por va oral. Estn indicados en edemas asociados con la insuficiencia cardaca congestiva, cirrosis heptica, sndrome nefrtico, hiperaldosteronismo primario y secundario, hipertensin arterial y tratamiento y prevencin de la hipopotasemia. 60
b) Inhibidores de la reabsorcin de sodio y la secrecin de potasio (triamtereno, amilorida) Se suelen administrar por va oral y estn indicados para el tratamiento del sndrome edematoso-asctico, sndrome de Liddle (alcalosis hipopotasmica e hipertensin arterial), edemas y obesidades no endocrinas. 60
c) Osmticos (manitol): El manitol atrae agua hacia el interior de los tbulos renales por un proceso de smosis, incrementando el volumen de la orina. Se reduce la hipertona medular y el agua que se reabsorbe en la rama fina descendente del asa y del tbulo colector. Su principal efecto es el aumento de la excrecin de agua con incremento relativamente pequeo de la excrecin de sodio. Est indicado en pacientes con oligoanuria de origen extra-renal, intoxicaciones medicamentosas, glaucoma, hipertensin intracraneal y edema cerebral. 60 Se administra por va intravenosa, ya que por va oral no se absorbe.
d) Inhibidores
de
la
anhidrasa
carbnica
(acetazolamida,
diclorfenamida,
metazolamida): Aumentan la eliminacin de sodio, bicarbonato y agua. Tambin favorece la prdida de potasio por aumentar el intercambio con el sodio a nivel del tbulo distal. La accin no es selectiva sobre el rin por lo que acta en otros lugares del organismo donde tiene accin la anhidrasa carbnica: disminuyen la secrecin del humor acuoso y del lquido cefalorraqudeo por lo que disminuyen la presin intraocular e intrarraqudea.60 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Tambin poseen un efecto anticonvulsivante. Se suelen administrar por va oral. Estn indicados para el tratamiento de la retencin hidrosalina de origen diverso, el glaucoma crnico simple o secundario, la epilepsia de pequeo mal y para la prevencin y tratamiento del mal de altura.
Efectos secundarios adversos y contraindicaciones El problema ms importante y frecuente con tiazida y diurticos de asa es hipopotasemia. Esto a veces requiere tratamiento con suplementos de potasio o un diurtico ahorrador de potasio. Un efecto secundario potencialmente grave de diurticos ahorradores de potasio interacciones es la
hiperpotasemia. Otros efectos secundarios e continuacin.61
medicamentosas son lista a
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Tabla: Reacciones adversas e interacciones medicamentosas.
2) INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECAS)
ACE, o quininasa II, es un bivalente metalopeptidasa carboxilo dipeptidil presente como una forma unida a la membrana en las clulas endoteliales, en las clulas epiteliales o neuroepitelial, y en el cerebro y como una forma soluble en la sangre y numerosos fluidos del cuerpo. ACE, o quininasa II, escinde el dipptido C-terminal a partir de Ang I y bradiquinina y un nmero de otros pptidos pequeos que carecen de un residuo de prolina. Por lo tanto, ACE est a punto estratgicamente para regular el equilibrio entre el SRA y el sistema de calicrena-quinina.62 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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El SRA juega un papel fundamental en la regulacin de la presin arterial (Fig. 1). Produce reduccinde sodio en la mcula densa, disminucin de la presin de perfusin renal y la activacin simptica todo estimular la secrecin de renina por las clulas yuxtaglomerulares, la fuente clsica de la renina en la circulacin SRA. Alternativamente, la renina se puede producir localmente en tejidos. Ang II se escinde a continuacin, a partir de Ang I por la accin de ACE. Ang II es un potente vasoconstrictor, que acta directamente sobre clulas del msculo liso. Adems, la Ang II interacta con el sistema nervioso simptico tanto perifricamente y centralmente para aumentar el tono vascular. Ang II causa la expansin de volumen a travs de la retencin de sodio (a travs de la aldosterona y vasoconstriccin renal) y la retencin de lquidos (a travs de la hormona antidiurtica). A nivel celular, la Ang II promueve la migracin, proliferacin, e hipertrofia. La mayora de estos efectos de la Ang II parecen ser mediadas a travs del receptor AT1, aunque estudios recientes estn definiendo los papeles para los receptores de subtipo AT2 y AT4. 62
Figura. Esquema de SRA y el sistema calicrena -quinina. ACE est preparado estratgicamente para regular el equilibrio entre la Ang II y la bradicinina.
Como se mencion anteriormente, adems de catalizar la formacin de Ang II, ACE (o quininasa II) cataliza la degradacin de bradiquinina. En los tejidos u rganos especficos, causas bradiquinina contraccin del msculo liso (por ejemplo, de tero e leon), el aumento de la permeabilidad vascular, la estimulacin de las fibras C, y el aumento de secrecin. La mucosa perifrica que es ms importante y, sin embargo, la bradicinina promueve la vasodilatacin mediante la estimulacin de la produccin de metabolitos del cido araquidnico, xido ntrico, y el factor de UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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hiperpolarizacin derivado del endotelio vascular. En el rin, la bradiquinina provoca natriuresis a travs de efectos tubulares directos. La mayora de los efectos fisiolgicos de la bradiquinina parecen ser mediadas a travs de la B2 receptor. 62 En resumen, ACE regula el equilibrio entre las propiedades vasodilatadoras y natriurtico de la bradiquinina y las propiedades vasoconstrictoras y la sal que retenga la Ang II. Inhibidores de la ECA alterar este equilibrio por la disminucin de la formacin de Ang II y la degradacin de la bradiquinina (Fig.). Inhibidores de la ECA tambin alteran la formacin y la degradacin de varias otras sustancias vasoactivas tales como la sustancia P, pero la contribucin de estos compuestos a los efectos teraputicos o adversos de los inhibidores de ACE es incierta. 62 Inhibidores de la ECA tienen las siguientes acciones:
Dilata las arterias y las venas mediante el bloqueo de la formacin de angiotensina II y la inhibicin de metabolismo de la bradiquinina. Esta vasodilatacin reduce la presin arterial, la precarga y la poscarga en el corazn.
Abajo regular la actividad simptica adrenrgica bloqueando los efectos de facilitar la angiotensina II sobre la liberacin del nervio simptico y recaptacin de la norepinefrina.
Promover la excrecin renal de sodio y agua (natriurtico y diurtico efectos) mediante el bloqueo de los efectos de la angiotensina II en el rin y mediante el bloqueo de la angiotensina II estimulacin de aldosterona secrecin. Esto reduce el volumen de la sangre , la presin venosa y la presin arterial.
Inhibir
la
remodelacin
cardiaca
vascular
asociada
con
la
crnica hipertensin , insuficiencia cardaca , y el infarto de miocardio . Renina plasmtica elevada no es necesario para la accin de los inhibidores de la ECA, aunque los inhibidores de la ECA son ms eficaces cuando se elevan los niveles circulantes de renina. Sabemos que el sistema renina-angiotensina se encuentra en muchos tejidos, incluyendo el corazn, el cerebro, vasculares y tejidos renales. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA pueden actuar en estos sitios, adems de bloqueo de la conversin de la angiotensina en el plasma circulante. 63
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Efectos Secundarios y Contraindicaciones
Como una clase de medicamentos, los inhibidores de la ECA tienen una incidencia relativamente baja de efectos secundarios y son bien tolerados. Un efecto secundario molesto comn de los inhibidores de ACE es una tos seca que aparece en aproximadamente el 10% de los pacientes. Se parece estar relacionada a la elevacin de la bradiquinina. Hipotensin tambin puede ser un problema, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca. El angioedema (hinchazn de las vas respiratorias potencialmente mortal y obstruccin; 0,1-0,2% de los pacientes) y la hiperpotasemia (ocurre porque aldosterona formacin se reduce) tambin efectos adversos de los IECA. La incidencia de angioedema es de 2 a 4 veces ms alta en los afroamericanos en comparacin con los caucsicos. IECA estn contraindicados en el embarazo. 63
Los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal pueden experimentar insuficiencia renal si se administran inhibidores de la ECA. La razn es que el circulante elevada y intrarrenal angiotensina II en esta condicin constrie la arteriola eferente ms de la arteriola aferente en el rin, lo que ayuda a mantener la presin capilar glomerular y filtracin. La eliminacin de esta constriccin mediante el bloqueo de circulacin y la formacin de angiotensina II intrarrenal puede causar una cada abrupta de la tasa de filtracin glomerular. Esto no es generalmente un problema con estenosis de la arteria renal unilateral debido a que el rin no afectado por lo general se puede mantener despus de filtracin suficiente inhibicin de la ECA, sin embargo, con estenosis bilateral de la arteria renal es especialmente importante asegurarse de que la funcin renal no se vea comprometida.63 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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3) BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO
Clasificacin de los agentes
Figura:Clasificacin de los bloqueadores de los canales de calcio Los antagonistas del calcio comprenden tres grupos qumicos, todos ellos se unen los de canal Ca ++ tipo L, pero cada clase se une a los diferentes sitios de unin del mismo canal: Fenilalquilaminas: verapamilo es el nico frmaco de este grupo, que se une al sitio de unin V. Benzotiazepinas: diltiazem se une al sitio de unin de D en el canal de Ca+ + tipo L. Se muestra efectos cardiovasculares similares a los de verapamilo. Las dihidropiridinas: el agente prototipo en este grupo es la nifedipina, una primera generacin de dihidropiridina que se une al sitio de unin de N. Agentes de segunda generacin incluyen isradipina, nicardipina y felodipino. Amlodipino se considera tercera generacin dihidropiridina. 64
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Figura. Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos.
Antagonistas de los canales del calcio bloquean el movimiento hacia dentro de calcio mediante la unin a los canales de calcio de tipo L en el corazn y en el msculo liso de la vasculatura perifrica. CCB de dilatar las arterias coronarias y arterias perifricas, pero no a las venas. Tambin disminuyen la contractilidad cardiaca (efecto inotrpico negativo), la automaticidad en el nodo SA y la conduccin en el nodo AV. La dilatacin de las arterias coronarias aumenta el suministro de oxgeno del miocardio.64 Como muestra la siguiente tabla, existen diferencias en cuanto a la selectividad del tejido entre dihidropiridinas (nifedipino y otros), diltiazem y verapamilo:
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Dihidropiridinas tienen un efecto mnimo sobre la conduccin cardaca o del ritmo cardaco, mientras que tienen acciones potentes como vasodilatadores arteriolares. Esta clase de medicamentos puede provocar taquicardia refleja cuando vasodilatacin perifrica est marcada. 64
Efectosde los BCCen la contraccincardaca y la conduccin Por otro lado, verapamilo y diltiazem lenta la conduccin AV y disminucin de la automaticidad de nodo SA, que tambin disminuyen la frecuencia cardaca. El diltiazem se usa en el tratamiento de la angina de pecho variante, debido a sus propiedades antiespasmdicas coronarias. 64
Indicaciones
Indicacionesdihidropiridinas Hipertensin La eficacia de CCB en el tratamiento de la hipertensin est relacionada con una disminucin de la resistencia perifrica acompaado por aumentos en el ndice cardaco. CCB tambin son tiles en el tratamiento de pacientes hipertensos con comorbilidades tales como: el asma, la diabetes, la angina de pecho, enfermedad vascular perifrica u OND. 64 La angina de pecho Los antagonistas del calcio actan como vasodilatadores coronarios, produciendo reducciones variables y dependiente de la dosis en la demanda miocrdica de oxgeno, la contractilidad y la presin arterial. Estos efectos combinados farmacolgicos son ventajosas y hacen que estos agentes tan eficaces como los bloqueadores beta en el tratamiento de la angina de pecho. Estn indicados cuando estn contraindicados los betabloqueantes, mal tolerado, o ineficaces.
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En la presencia de la insuficiencia cardaca, el uso de bloqueadores de los canales de calcio puede causar empeoramiento de la insuficiencia cardaca como resultado de su efecto inotrpico negativo.64
Figura.IndicacionesVerapamiloy diltiazem
Efectos Secundarios y Contraindicaciones
BCC dihidropiridnicos pueden causar enrojecimiento, dolor de cabeza, hipotensin excesiva, edema y taquicardia refleja. La activacin de los reflejos simpticos y la falta de efectos cardacos directos dihidropiridinas hacen una opcin menos deseable para la angina. Dihidropiridinas de accin prolongada se ha demostrado que ser ms seguro frmacos anti -hipertensivos, en parte, debido a la reduccin de las respuestas reflejas. Los selectivos, los BCC no dihidropiridnicos cardiacos pueden causar bradicardia excesiva, la conduccin elctrica alterada (por ejemplo,bloqueo atrioventricular nodal) y depresin de la contractilidad. Por lo tanto, los pacientes con bradicardia preexistente, trastornos de la conduccin, o insuficiencia cardiaca por disfuncin sistlica no se deben dar los BCC , especialmente , no dihidropiridinas selectivos cardacos . BCC, en especial los no dihidropiridnicos , no deben ser administrados a pacientes que estn siendo tratados con un bloqueador beta porque los betabloqueantes tambin deprimen la actividad elctrica y mecnica cardiaca , por lo que la adicin de un CCB aumenta los efectos del betabloqueo.65 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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4) ANTAGONISTAS DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (ARA II)
Sistema renina-angiotensina - aldosterona El sistema renina-angiotensina-aldosterona desempea un papel integral en la fisiopatologa de la hipertensin, ya que afecta a la regulacin del volumen de lquido, el equilibrio de electrolitos y el volumen sanguneo. La renina, una enzima producida principalmente por las clulas yuxtaglomerulares del rin, cataliza la conversin de angiotensingeno en una sustancia inactiva, angiotensina I (AI). Enzima convertidora de angiotensina (ACE), posteriormente, convierte AI a la angiotensina II fisiolgicamente activo (A-II), que causa vasoconstriccin potente, la secrecin de aldosterona y activacin simptica. Todas estas acciones contribuyen al desarrollo de hipertensin.66
Figura. Acciones de los antagonistas de los receptores de angiotensina II.
Estos frmacos funcionan como bloqueadores selectivos. Efectos presores de AT- II estn mediados por los receptores AT1. Estos receptores estn muy extendidos en los rganos y tejidos, pero se encuentran predominantemente en el tejido vascular en el infarto, el hgado, la corteza suprarrenal (es decir, el tejido zona glomerulosa, que secreta aldosterona) y algunas zonas de la cerebro. 66
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El efecto de A-II es probable que sea ms completamente bloqueado por el antagonismo del receptor AT1 de bloqueadores de los receptores de angiotensina II que por inhibidores de la ECA. Receptores AT2 se encuentran en muchos tejidos, incluyendo las de la mdula adrenal, tero, ovario y otras regiones del cerebro, pero no se sabe que estn relacionados con cardiovasculares homeostasis. Los bloqueadores del receptor de angiotensina II antagonizan A-II induciendo acciones biolgica, incluyendo la contraccin del msculo liso, los mecanismos presores simpticas y la secrecin de aldosterona. Por lo tanto, inhiben las acciones de A-II que se relacionan con hipertensin. Los mecanismos de accin para los inhibidores de la ECA y la angiotensina II bloqueadores de los receptores se representan esquemticamente en la Figura. 66
FIGURA. Los componentes del sistema renina -angiotensina - aldosterona y sitios en los que antagonistas del receptor de enzima convertidora de angiotensina (ACE) inhibidores de trabajo y la angiotensina - II interrumpen el tipo subtipo 1 del receptor (AT1) de la angiotensina II. (AT2 = tipo subtipo 2 del receptor de la angiotensina II)
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Antagonistas de los receptores especficos de la angiotensina II La FDA ha marcado losartn, valsartn, irbesartn, candesartn y telmisartn para uso en el tratamiento de la hipertensin. Los estudios controlados han demostrado la eficacia de estos frmacos en pacientes con hipertensin esencial Las propiedades farmacocinticas de los antagonistas de los receptores actualmente aprobados de la angiotensina II se resumen en la Tabla 1 y la informacin de dosificacin se proporciona en la Tabla 2. Los efectos antihipertensivos de estos frmacos deberan ser evidentes en dos a cuatro semanas despus de la iniciacin de la terapia. Mayor sangre efecto reductor de la presin se consigue mediante la adicin de un diurtico de dosis baja, tales como hidroclorotiazida que mediante el aumento de la dosis del antagonista del receptor de angiotensina-II. Hidroclorotiazida proporciona reduccin de la presin arterial a travs de mecanismos tales como la natriuresis leve y la vasodilatacin de los vasos sanguneos. 66
TABLA 1: Parmetros farmacocinticos de los Antagonistas de receptores de angiotensina
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TABLA 2: Dosis y Consideraciones de los Antagonistas de receptores de angiotensina
EFECTOS RENALES El receptor AT1 se encuentra a travs de los riones, incluyendo los vasos renales, arteriolas aferentes y eferentes, y tubulares y clulas yuxtaglomerulares. El bloqueo del sistema renina angiotensina - aldosterona en el sitio receptor AT1 provoca cambios en la hemodinmica renal y la excrecin de sodio similares a los observados con inhibidores de la ACE. 66
Un estudio sobre el uso de losartn en pacientes con enfermedad renal demostr un aumento en el flujo de plasma renal con una velocidad de filtracin glomerular estable. En este ensayo, los niveles de potasio en suero se incrementaron significativamente, pero los niveles de cido rico no cambiaron. El candesartn se ha demostrado que tiene efectos vasodilatadores dentro de la circulacin renal disminuyendo la resistencia vascular renal. 66
La aparicin de la microalbuminuria tambin se ha estudiado en pacientes tratados con antagonistas del receptor de angiotensina-II. En estudios pequeos, irbesartn, losartn y candesartn se han asociado con una reduccin de protenas en la excrecin de orina. Los antagonistas del receptor de UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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angiotensina-II estn siendo investigados actualmente en pacientes con y sin diabetes para evaluar los efectos renales y microalbuminuria.66
Antagonistas de los receptores de angiotensina II deben utilizarse con precaucin en pacientes con disfuncin renal y los niveles de potasio deben ser controlados. Estos agentes tienen el potencial de elevar las concentraciones de potasio, especialmente en pacientes que tambin estn tomando diurticos potasio. Las concentraciones de potasio tambin deben ser controlados de cerca en los pacientes con formas de hipertensin renovascular, diabetes o hipoaldosteronismo. 66
En pacientes cuya funcin renal puede depender de la actividad del sistema renina -angiotensina aldosterona, tales como aquellos con insuficiencia cardaca congestiva grave, el uso de antagonistas del receptor de angiotensina-II puede resultar en oliguria, azoemia progresiva y, raramente, insuficiencia renal aguda o muerte. Estos medicamentos no deben usarse en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal.66
Lugar en la terapia El sexto Comit Nacional Conjunto de Prevencin, Deteccin, Evaluacin y Tratamiento de la Hipertensin Arterial (JNC -VI) se estratifica a los pacientes en grupos de riesgo en funcin de factores de riesgo cardiovascular, dao de rgano diana y clnica de la enfermedad cardiovascular. Hasta equivalente funcin cardaca a largo plazo y proteccin renal se ha demostrado con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, inhibidores de la ECA siguen siendo los frmacos de eleccin inicial en los pacientes con diabetes, la insuficiencia cardaca o la disfuncin sistlica despus de un infarto de miocardio. En la actualidad, los antagonistas del receptor de la angiotensina II deben utilizarse con precaucin (debido a la posibilidad de insuficiencia renal) en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva que no pueden tolerar los inhibidores de la ECA . 66 Las ventajas de los antagonistas de receptores de la angiotensina II incluyen una buena eficacia con la dosificacin una vez al da y un perfil de seguridad y tolerabilidad que es generalmente comparable a la del placebo. Estos medicamentos son lpidos neutros, que puede hacer que su uso ventajoso en pacientes con hiperlipidemia. Losartn ha sido demostrado que tiene un efecto neutro sobre el metabolismo de la glucosa, sensibilidad a la insulina y las concentraciones de lpidos en suero en pacientes con hipertensin leve. En estudios clnicos, candesartn se ha encontrado que no UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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tienen ningn efecto apreciable sobre el nivel de hemoglobina A1c, la concentracin de glucosa en suero o perfil de lpidos.66 En general, los antagonistas de los receptores actualmente aprobados angiotensina II no difieren sustancialmente con respecto a los efectos de la presin arterial, y todos ellos tienen una curva dosis-respuesta un tanto plana. Sin embargo, la sangre mejores efectos que bajan la presin se logran cuando cualquiera de estos agentes se administra en combinacin con hidroclorotiazida que cuando se aumenta la dosis del antagonista del receptor de angiotensina II aprobado. Hipotensin tras la primera dosis rara vez ocurre con esta clase de drogas. Los antagonistas del receptor de angiotensina-II no cambian la frecuencia cardaca media, y sin hipertensin de rebote se produce despus de suspender estos agentes.66
Efectos Secundarios y Contraindicaciones Como una clase de drogas, los ARA II tienen una incidencia relativamente baja de efectos secundarios y son bien tolerados. Debido a que no aumentan los niveles de bradicinina como los inhibidores de la ECA, la tos seca y angioedema que estn asociados con los inhibidores de la ECA no son un problema. ARA II estn contraindicados en el embarazo. Los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal pueden experimentar insuficiencia renal si se administran los BRA. La razn es que el circulante elevada y intrarrenal angiotensina II en esta condicin constrie la arteriola eferente ms de la arteriola aferente en el rin, lo que ayuda a mantener la presin capilar glomerular y filtracin. La eliminacin de esta constriccin mediante el bloqueo de los receptores de la angiotensina II sobre la arteriola eferente puede causar una cada abrupta de la tasa de filtracin glomerular. Esto no es generalmente un problema con estenosis de la arteria renal unilateral debido a que el rin no afectado por lo general puede mantener suficiente filtracin despus de que AT 1 receptores estn bloqueados, sin embargo, con estenosis bilateral de la arteria renal es especialmente importante asegurarse de que la funcin renal no se vea comprometida. 67
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5) BLOQUEANTES B-ADRENERGICOS Los betabloqueantes son frmacos que se unen a los beta - adrenoceptores y por lo tanto bloquean la unin de la norepinefrina y epinefrina a estos receptores. Esto inhibe los efectos simpticos normales que actan a travs de estos receptores. Por lo tanto, los betabloqueantes son frmacos simpaticolticos. Algunos bloqueadores beta, cuando se unen a la beta-adrenrgico, activan parcialmente el receptor, mientras que la prevencin de la norepinefrina a partir de la unin al receptor. Por tanto, estos agonistas parciales proporcionan algunos " fondo " de la actividad simptica, mientras que la prevencin de la actividad simptica normal y avanzada. Los beta bloqueantes especficos (agonistas parciales) se dice que poseen actividad simpaticomimtica intrnseca (ISA). Algunos bloqueadores beta tambin poseen lo que se conoce como actividad estabilizadora de membrana (MSA). Este efecto es similar a la membrana de la actividad de bloqueadores de los canales de sodio que representan antiarrtmicos de Clase I estabilizacin. 68
Figura. Estructura del receptor beta 2 adrenrgico. ADRB2 posee siete dominios transmenbrana como es caracterstico en la familia de receptores acoplada a protena G.
La primera generacin de los betabloqueantes eran no selectivos, es decir, que bloquearon dos beta1 (1) y beta-1 (2) adrenrgicos. Generacin de bloqueadores beta cardioselectivos En segundo lugar son ms en que son relativamente selectivos para los receptores adrenrgicos 1. Tenga en cuenta que esta selectividad relativa se puede perder a dosis ms elevadas de frmaco. Por ltimo, la generacin betabloqueantes tercio son frmacos que tambin poseen acciones vasodilatadoras a travs del bloqueo de los receptores adrenrgicos alfa- vascular.68 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Corazn Los bloqueadores beta se unen a los beta -adrenoceptores localizados en el tejido cardaco ganglionar, el sistema de conduccin, y los miocitos contratantes. El corazn tiene tanto 1 y 2 adrenrgicos, aunque el receptor de tipo predominante en nmero y la funcin es 1. Estos receptores se unen principalmente norepinefrina que se libera de los nervios adrenrgicos simpticos. Adems, se unen norepinefrina y epinefrina que circulan en la sangre. Beta -bloqueantes prevenir el ligando normal (norepinefrina o epinefrina) de la unin a la beta-adrenrgico al competir por el sitio de unin.68
Figura. Accin de beta bloqueantes.
Los beta-adrenrgicos se acoplan a un GS- protenas, que activan la adenilatociclasa para formar AMPc a partir de ATP. El aumento de AMPc activa una protena quinasa dependiente de AMPc (PK - A), que fosforila los canales de calcio de tipo L, lo que provoca aumento de la entrada de calcio en la clula. El aumento de la entrada de calcio en los potenciales de accin conduce a una mayor liberacin de calcio por el retculo sarcoplsmico en el corazn; estos actos aumento inotropismo (contractilidad). La activacin de la protena Gs- tambin aumenta la frecuencia cardaca (cronotropy). PK - A tambin fosforila sitios en el retculo sarcoplsmico, que conducen a UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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una mayor liberacin de calcio a travs de los receptores de rianodina (canales de liberacin de calcio de rianodina-sensibles) asociados con el retculo sarcoplsmico. Esto proporciona ms calcio para la unin de la troponina-C, que mejora el inotropismo. Por ltimo, PK - A puede fosforilar las cadenas ligeras de la miosina, que pueden contribuir al efecto inotrpico positivo de la estimulacin beta - adrenrgicos.68 Dado que generalmente un cierto nivel de tono simptico en el corazn, los betabloqueantes pueden reducir las influencias simpticas que normalmente estimulan chronotropy (frecuencia cardaca), inotropismo (contractilidad), dromotropy (conduccin elctrica) y lusitropy (relajacin). Por lo tanto, los betabloqueadores causa disminuye la frecuencia cardaca, la contractilidad, la velocidad de conduccin, y la velocidad de relajacin. Estas drogas tienen un efecto an mayor cuando hay actividad simptica elevada.68 Los vasos sanguneos El msculo liso vascular tiene 2-adrenrgicos que normalmente se activan por la norepinefrina liberada por los nervios adrenrgicos simpticos o epinefrina circulante. Estos receptores, al igual que aquellos en el corazn, estn acoplados a una protena Gs, que estimula la formacin de AMPc. Aunque el aumento de AMPcaumenta la contraccin de los miocitos cardacos, en el msculo liso vascular, un aumento en AMPc conduce a la relajacin del msculo liso. La razn de esto es que el AMPc inhibe la quinasa de cadena ligera de miosina que es responsable de la fosforilacin de la miosina del msculo liso. Por lo tanto, el aumento de cAMP intracelular causada por 2 -agonistas inhiben la miosina de cadena ligera quinasa produciendo as menos fuerza contrctil (es decir, la promocin de la relajacin).68
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En comparacin con sus efectos en el corazn, los betabloqueantes tienen relativamente poco efecto vascular debido 2 - adrenrgicos tienen slo un pequeo papel modulador del tono vascular basal. Sin embargo, el bloqueo de 2 - adrenoceptores se asocia con un pequeo grado de vasoconstriccin en muchos lechos vasculares. Esto ocurre porque los betabloqueantes quitar una pequea influencia vasodilatador 2-adrenrgicos que normalmente se opone a la alfa- adrenrgicos influencia vasoconstrictor mediado ms dominante.68
Vasodilatacin perifrica: antagonistas beta de 3 generacin Carvedilol: antagonismo 1, bloquea entrada de Calcio, efecto antioxidante Celiprolol: Produccin de NO, Agonista de receptor 2.
Figura. Mecanismo de accin vasodilatador de beta-bloqueadores en los vasos sanguneos
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Indicaciones teraputicas 68 Efectos cardacos Disminuir la contractilidad (intropy negativo) Reducir el ndice de relajacin (lusitropy negativo) Disminucin del ritmo cardaco (chronotropy negativo) Disminuir la velocidad de conduccin (dromotropy negativo) Efectos vasculares Contraccin del msculo liso (vasoconstriccin leve) Los bloqueadores beta se utilizan para el tratamiento de la hipertensin, angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias e insuficiencia cardaca.
Hipertensin Los betabloqueantes disminuyen la presin arterial mediante la reduccin del gasto cardaco. Muchas formas de hipertensin se asocian con un aumento en el volumen sanguneo y el gasto cardaco. Por lo tanto, la reduccin de gasto cardaco por bloqueo beta puede ser un tratamiento eficaz para la hipertensin, especialmente cuando se utiliza en combinacin con un diurtico. El tratamiento agudo con un beta -bloqueante no es muy eficaz en la reduccin de la presin arterial debido a un aumento compensatorio en la resistencia vascular sistmica. Esto puede ocurrir debido a reflejos barorreceptores que trabajan en conjuncin con la eliminacin de 2 influencias vasodilatadoras que normalmente se compensan, en un grado pequeo, el tono vascular mediadapor alfa - adrenrgico. El tratamiento crnico con bloqueadores beta reduce la presin arterial ms de tratamiento agudo, posiblemente, debido a la menor liberacin de renina y los efectos de los betabloqueantes en los sistemas nervioso central y perifrico. Los betabloqueantes tienen un beneficio adicional como un tratamiento para la hipertensin en que inhiben la liberacin de renina por los riones (la liberacin de los cuales est regulada en parte por 1 - adrenoceptores en el rin). La disminucin de la renina plasmtica circulante conduce a una disminucin de la angiotensina II y aldosterona, lo que aumenta la prdida renal de sodio y agua y disminuye an ms la presin arterial.68 La hipertensin en algunos pacientes es causada por el estrs emocional, lo que provoca una mayor actividad simptica. Beta-bloqueantes pueden ser muy eficaces en estos pacientes. (40)
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Uso Teraputico Hipertensin Angina El infarto de miocardio Arritmias La insuficiencia cardaca Efectos Secundarios y Contraindicaciones
Efectos secundarios cardiovasculares Muchos de los efectos secundarios de los bloqueadores beta estn relacionadas con sus mecanismos cardacos e incluyen bradicardia, disminucin de la capacidad de ejercicio, la insuficiencia cardiaca, hipotensin y atrioventicular bloqueo de la conduccin (AV) nodal. Por lo tanto, betabloqueantes estn contraindicados en pacientes con bradicardia sinusal y bloqueo AV parcial. Los efectos secundarios mencionados anteriormente resultan de bloqueo excesivo de influencias simpticas normales en el corazn. Considerable atencin debe ser ejercido si un beta -bloqueante se administra en combinacin con bloqueadores de los canales de calcio selectivos cardacos (por ejemplo, verapamilo) debido a sus efectos aditivos en la produccin de la depresin elctrico y mecnico. Aunque esto puede cambiar con los futuros ensayos clnicos sobre la seguridad y eficacia de los bloqueadores beta en la insuficiencia cardaca, en la actualidad slo carvedilol y metoprolol han sido aprobados por la FDA para esta indicacin. 69
Otros efectos secundarios Broncoconstriccin puede ocurrir, especialmente cuando beta -bloqueantes no selectivos se administran a los pacientes asmticos. Por lo tanto, no selectivos bloqueadores beta estn contraindicados en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica. La broncoconstriccin se debe a que los nervios simpticos que inervan los bronquiolos activan normalmente 2 -adrenoceptores que promueven la broncodilatacin. Los betabloqueantes pueden enmascarar la taquicardia que sirve como una seal de advertencia de la hipoglucemia inducida por la insulina en pacientes diabticos, por lo tanto, los betabloqueantes deben utilizarse con precaucin en los diabticos.69 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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PERFIL FARMACOLOGICO EFICACI GRUPO P FARMACODINAMIA FARMACOCINETICA Absorcin:Se absorben bien TIAZIDAS: inhiben la por VO. UPP: variable 85-95 %, T1/2: Oscila de una tiazida a otra Metabolismo: Casi no se metabolizan Excrecin:. principalmente por va renal y en menor proporcin, biliar Absorcin: bien por VO. UPP: > 95 % Distribucin: DIURETICOS DEL ASA: DIURETICOS Actan en la porcin gruesa de la rama ascendente del asa de Henle inhibiendo en la membrana luminal el Circulan Se absorben ++++ A
SEGURIDAD (EFECTOS ADVERSOS)
ELECCIO N
COMUNES
RAROS
SEGURIDAD
Hipopotasemia, Intolerancia digestiva, clicos, vmitos, sexual, debilidad. nauseas, impotencia fatiga, alcalosis metablica hipoclormica, hiponatremia, hiperuricemia, prpura trombocitopnica +++ 1
reabsorcin de NaCl del lado luminar epiteliales de en las el clulas tbulo
contorneado distal mediante bloqueo del transportador de Na+/Cl-).
ligadas ampliamente a las PP, alcanzando todos los rganos. T1/2: Es variable. Metabolismo:Parcialmente en el hgado, conjugndose con cido glucornico Excrecin: Principalmente por va renal y poco por va biliar. Intolerancia digestiva, nauseas, diarreas. vmitos,
Hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis metablica hipoclormica, depresin mdula sea de +
cotransporte de Cl-Na-K.
Absorcin: por va oral AHORRADORES POTASIO: Inhibidores de la aldosterona: Inhiben la accin de la aldosterona sobre el receptor especfico que se encuentra en el citoplasma de las clulas epiteliales del tbulo distal. Inhibidores directos del DE presenta una
biodisponibilidad del 90 %. UPP: 90 %. El triamtereno se une a protenas en el 5055 % Distribucin: 0,05 l/kg. T1/2: canrenona:10- 22 h, triamtereno: 2-4 h, + hiperpotasemia, impotencia ginecomastia varones, mastodinia mujeres. y en y en +
amilorida: 6 a 9 h. Metabolismo: Parte de la espironolactona se
transporte de Na+: Bloquea los canales de Na+ que se encuentran en la membrana luminal de las clulas
metaboliza en canrenona. triamtereno se metaboliza con rapidez Excrecin: La amilorida se elimina por orina sin metabolizar.
principales.
Actan (Sistema IECAS
sobre
el
SRAA Renina-
Absorcin: bien, pero
Se en en
absorben forma tracto UPP: +++ Exantema cutneo,
Neutropenia, proteinuria, insuficiencia renal, angioedema, ++
Angiotensina-Aldosterona) inhibiendo competitiva, en forma y
incompleta
el
gastrointestinal. Variable.
disgeusia y tos.
especfica
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reversible
la
ECA.
Distribucin:Circulan ligados a las PP,
toxicidad fetal e hipotensin.
Interfieren, por tanto, en las acciones vasopresoras de y la
principalmente albminas. T1/2: Oscila entre 2 horas (captopril) hasta 30 horas (perindopril) Metabolismo: En hgado. Excrecin: Renal, aunque alguno tiene doble va de eliminacin renal-heptica.
antinatriurticas
angiotensina II y de la aldosterona.
Absorcin: Es buena por ARA II Los antagonistas de los va oral. UPP: Elevada. Distribucin: unidos en una a Circulan elevada las PP, +++ Bochorno, prurito, Angina de pecho, hiperkalemia. +++ 2
receptores de la angiotensina II (ARA II), la II actan de los
proporcin
fotosensibilidad, cefalea, fatiga. diarreas,
bloqueando angiotensina
unin a
albmina en especial. T1/2: paso heptico Excrecin: Por medio de la bilis y de la orina. Prolongada primer
receptores tipo I.
Metabolismo:De
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Absorcin: BLOQUEADO RES DE CANALES DE CALCIO Bloquean hacia el movimiento de calcio biodisponibilidad oral. UPP: Cerca del 98% Distribucin:
Baja
dentro
mediante la unin a los canales de calcio de tipo L en el corazn y en el msculo liso de la vasculatura
nifedipino
(Vd. 0.78 L/kg), verapamilo (Vd. 5L/Kg). T1/2: Corta excepto ++ Cefaleas, mareos,constipacin,en rojecimiento, prurito Hipotensin arterial +
perifrica.
amlodipino. Metabolismo: Sufren un importante efecto de primer paso. El verapamilo tiene un metabolismo del primer
paso heptico muy intenso por lo que su
biodisponibilidad es baja. Cardiovascular Bloqueo del receptor -1 postsinpticos, no facilita la liberacin de norepinefrina en las terminaciones Absorcin: Tiene una Bradicardia. Hipotensin Insuficiencia cardaca Bloqueo aurculoventricular Respiratorio Aumento resistencia Metabolismo Potenciacin prolongacin hipoglucemia insulnica Neurolgico somnolencia prdida y de y
buena absorcin por va oral. T1/2: Es muy variable. Metabolismo: heptico y significativo mecanismo de
simpticas.
BETA-
primer paso.
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BLOQUEANTE S +
vas areas Rinitis vasomotora Broncoespasmo Metabolismo Hiperuricemia Neurolgico Fatiga, letargia, sueos, mareos, cefaleas,
memoria, alucinaciones visuales,delirio Sistema circulatorio perifrico Fenmeno Raynaud Sexual Impotencia, perdida de la libido. en Dermatolgicos Rash eritematoso, prurito, de +
insomnio, depresin Sistema perifrico Frialdad extremidades circulatorio
psoriasis, alopecia
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ESTUDIOS DE EFICACIA
A) DIURETICOS
1. TITULO: Las Drogas De Primera Lnea Para La Hipertensin. (70) AO DE PUBLICACIN: 2009 DISEO: Revisin Sistemtica (ECAS) OBJETIVO: Objetivo principal: Cuantificar los beneficios y los daos de las principales clases de primera lnea contra la hipertensin drogas: tiazidas, betabloqueadores, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), alfa-bloqueadores, bloqueadores del receptor de angiotensina y II (ARB). RESULTADOS: De los 57 ensayos identificados, 24 ensayos con 28 brazos, incluyendo 58.040 pacientes cumplieron los criterios de inclusin. Tiazidas (19 ECA) redujo la mortalidad (RR 0.89, IC 0.83, 0.96 95%), accidente cerebrovascular (RR 0,63, IC: 0,57, 0,71 95%), enfermedad coronaria (RR 0,84, IC: 0,75, 0,95 95%) y CVS (RR 0,70, IC: 0,66, 0,76 95%). Tiazidas en dosis bajas (8 ECA) reducen CHD (RR 0.72, IC 0.61, 0.84 95%), pero las tiazidas a dosis altas (11 ECA) no (RR 1.01, IC 0.85, 1.20 95%). Beta-bloqueantes (5 ECA) reducen accidente cerebrovascular (RR 0,83, IC: 0,72, 0,97 95%) y CVS (RR 0.89, IC 0.81, 0.98 95%), pero no CHD (RR 0.90, IC 0.78, 1.03 95%) o la mortalidad (RR 0,96, IC del 95% CI 0,86, 1,07). Inhibidores de la ECA (3 ECA) redujo la mortalidad (RR 0,83, IC del 95%: 0,72 hasta 0,95), accidente cerebrovascular (RR 0,65, IC del 95%: 0,52 a 0,82), enfermedad coronaria (RR 0,81, IC del 95%: 0,70 a 0,94 ) y CVS (RR 0,76, IC 0,67 a 0,85 95%). Bloqueador de los canales de calcio (1 ECA) Carrera reducido (RR 0.58, IC 0.41, 0.84 95%) y CVS (RR 0,71, IC: 0,57, 0,87 95%), pero No CHD (CI 0,55, 1,09 RR 0,77 95%) o la mortalidad (CI 0,68, 1,09 RR 0,86 95%). No se encontraron ECA para los ARA II o alfa-bloqueantes.
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CONCLUSIN: Primera lnea tiazidas en dosis bajas reducen los resultados de morbilidad y mortalidad. Inhibidores de la ECA de primera lnea y los bloqueadores de los canales de calcio pueden ser igualmente eficaces, pero la evidencia es menos robusta. Primera lnea tiazidas a dosis altas y de primera lnea betabloqueantes son inferiores a los de primera lnea tiazidas en dosis bajas.
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2. TITULO: El Tratamiento De La Hipertensin Mediante El Uso Racional De Los Diurticos: Resultados Del Estudio Ruso ARGUS-2. (71) FUENTE: Pueblos de Rusia de la Amistad de la Universidad de Mosc, Rusia. AO DE PUBLICACIN: 2009 DISEO: Revisin Sistemtica (ECAS) ESCENARIO Y PARTICIPANTES: 438 pacientes hipertensos (edad media: 57,3 + / - 10,7 aos, con PA media: 158,8 + / - 14.2/93.4 + / - 10,0 mmHg). RESULTADOS: Entre los pacientes incluidos 75,7% recibi tambin un inhibidor de la ECA o un bloqueador de los receptores de la angiotensina II, el 43,9% un bloqueador del canal de calcio, y 32,8% un beta-bloqueante.En 3 meses despus de la indapamida SR administracin, el promedio de la PA se redujo a 131,8 + / 9.7/80.5 + / - 6,9 mmHg y 84,5% de la poblacin de estudio alcanzado el control. CONCLUSIN: Primera lnea en dosis bajas tiazidas reducen todos resultados de morbilidad y mortalidad. De primera lnea inhibidora de la ECA y bloqueadora de los canales del calcio pueden ser igualmente eficaces, pero la evidencia es menos robusta. Primera lnea de altas dosis de tiazidas de primera lnea y los bloqueadores beta son inferiores a los de primera lnea en dosis bajas tiazidas.
3. TITULO: Eficacia de diurticos ahorradores de potasio (que bloquean los canales de sodio epitelial) para la hipertensin primaria. (72) AO DE PUBLICACIN: 2009 TIPO DE ESTUDIO: ECA OBJETIVO: Cuantificar la reduccin dosis-dependiente en la presin arterial sistlica (PAS) y la presin arterial diastlica (PAD) de la terapia de bloqueador ENAC como frmaco de primera lnea o de segunda lnea en pacientes con hipertensin primaria. CRITERIOS DE SELECCIN: Ensayos doble ciego, aleatorizados, controlados en pacientes con hipertensin primaria que evalan, por un perodo de 3 a 12 semanas, la eficacia hipotensora de: 1) la monoterapia de dosis fija con un bloqueador de ENAC en comparacin con el placebo, o 2) un bloqueador de ENAC
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en combinacin con otro tipo de frmacos antihipertensivos en comparacin con la monoterapia respectivo (sin bloqueador ENAC). RESULTADOS: No hay ensayos que evaluaron la eficacia hipotensora de los bloqueadores CENa como monoterapia en pacientes con hipertensin primaria fueron identificados. Slo 6 ensayos evaluaron la eficacia hipotensora de dosis bajas de amilorida y triamtereno como segunda droga en 496 participantes con niveles de presin arterial de 151/102 mm Hg. La reduccin de la PA adicional causado por el bloqueador de ENaC como un segundo frmaco se estim mediante la comparacin de la diferencia en la reduccin de la PA entre la combinacin y los grupos de monoterapia. La adicin de dosis bajas de amilorida y triamtereno en estos ensayos no redujo BP. Una estimacin de la presin arterial relacionada con la dosis eficacia en la disminucin de los bloqueadores CENa no fue posible debido a la falta de datos de ensayos con dosis ms altas. CONCLUSIONES: los bloqueadores CENa no tienen un efecto reductor de la PA estadsticamente o clnicamente significativos a dosis bajas pero los ensayos con dosis ms altas no estn disponibles. La revisin no proporcion una buena estimacin de la incidencia de los daos asociados con los bloqueadores CENa.
4. TITULO: Eficacia Hipotensora De Los Diurticos Del Asa En El Tratamiento De La Hipertensin Primaria. (73) AO DE PUBLICACIN: 2010 TIPO DE ESTUDIO: ECA OBJETIVOS: Determinar la disminucin relacionada con la dosis de la presin sistlica y diastlica as como los eventos adversos que llevan al retiro del paciente y los efectos bioqumicos adversos (potasio srico, cido rico, creatinina, glucosa y perfil de lpidos) debidos a los diurticos del asa versus control con placebo en el tratamiento de pacientes con hipertensin primaria. CRITERIOS DE SELECCIN: Se incluyeron ensayos controlados con placebo aleatorios doble ciego de al menos tres semanas de duracin que compararon el diurtico del asa con un placebo o ningn tratamiento en los pacientes con hipertensin primaria definida como PA > 140/90 mmHg al inicio del estudio. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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RESULTADOS: Nueve ensayos evaluaron la eficacia hipotensora relacionada con la dosis de cinco frmacos de la clase de diurticos del asa (furosemida 40 a 60 mg, cicletanina 100 a 150 mg, piretanida 3 a 6 mg, enantimero de indacrinona -2,5 a 10,0/+80 mg y etozolina 200 mg) en 460 pacientes con presin arterial inicial de 162/103 mmHg para una duracin media de 8,8 semanas. La mejor estimacin de la eficacia de disminucin de PA sistlica/PA diastlica de los diurticos del asa fue 7,9 (-10,5, -5,4) mmHg/-4,4 (-5,6, -2,8) mmHg. Los retiros debidos a los efectos adversos y los cambios bioqumicos en suero no mostraron una diferencia significativa. CONCLUSIONES: Sobre la base del nmero limitado de ECAs publicados, el efecto de disminucin de la PA sistlica/PA diastlica de los diurticos del asa es moderado, -8/-4 mmHg, y es probable una sobrestimacin debida al alto riesgo de sesgo en los estudios incluidos. No hay diferencias clnicamente significativas en la disminucin de la PA entre diferentes frmacos de la clase de diurticos del asa. No pudieron evaluarse los efectos del rango de dosis de los diurticos del asa. La revisin no proporcion una estimacin adecuada de la incidencia de los daos asociados debido a la corta duracin de los ensayos y a la falta de informacin sobre los efectos adversos en muchos de los ensayos.
5. TITULO: Los Bloqueadores Del Canal De Calcio En Comparacin Con Otras Clases De Medicamentos Para La Hipertensin. (74) AO DE PUBLICACIN: 2010 DISEO: Metaanlisis de ECAs RESULTADOS: Se incluyeron dieciocho ECA (14 dihidropiridinas, 4 no dihidropiridinas) con un total de 141.807 participantes. Todas las causas de mortalidad no fue diferente entre los BCC de primera lnea y otras clases de antihipertensivos de primera lnea. BCC reducen los siguientes resultados en comparacin con -bloqueantes: eventos cardiovasculares totales (RR 0,84, IC del 95% [0,77, 0,92]), accidente cerebrovascular (RR 0,77, IC del 95% [0,67, 0,88]) y la mortalidad cardiovascular (RR 0,90; 95% CI [0,81, 0,99]). BCC aumentan los eventos cardiovasculares totales (RR 1,05, IC [1,00, 1,09], p = 0,03 95%) y UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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eventos de insuficiencia cardiaca congestiva (RR 1,37, IC del 95% [1,25, 1,51]) en comparacin con los diurticos. BCC reducen accidente cerebrovascular (RR 0,89, IC del 95% [0,80, 0,98]) en comparacin con los inhibidores de la ECA y la reduccin de ictus (RR 0,85, IC del 95% [0,73, 0,99]) e IM (RR 0,83, [IC 95%: 0,72, 0,96 ]) en comparacin con los ARA. BCC tambin se incrementaron los eventos de insuficiencia cardiaca congestiva en comparacin con los inhibidores de la ECA (RR 1,16, IC del 95% [1,06, 1,27]) y los BRA (RR 1,20, IC del 95% [1,06, 1,36]). Los otros resultados evaluados no fueron significativamente diferentes. CONCLUSIN: Los diurticos son los preferidos de primera lnea sobre los BCC para optimizar la reduccin de eventos cardiovasculares. La revisin no distingue entre los BCC, los IECA o los ARA II, pero s proporciona evidencia que apoya el uso de los BCC sobre -bloqueantes. Muchas de las diferencias encontradas en la revisin actual no son robustos y ms pruebas podran modificar las conclusiones. Se necesitan ms ECA bien diseados que estudian la mortalidad y la morbilidad de los pacientes tratados con BCC en comparacin con otras clases de frmacos antihipertensivos en pacientes con diferentes estadios de la hipertensin, de diferentes edades y con diferentes comorbilidades como la diabetes.
B) INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
1. TITULO: Eficacia De Los Inhibidores De La Enzima Convertidora De Angiotensina (Eca) Sobre La Disminucin De La Presin Arterial Para La Hipertensin Primaria. (75) AO DE PUBLICACIN: 2008 TIPO DE ESTUDIO: ECA OBJETIVOS: Cuantificar la eficacia relacionada con la dosis de los inhibidores de la ECA sobre la disminucin de la PA sistlica y/o diastlica, versus placebo en el tratamiento de la hipertensin primaria. CRITERIOS DE SELECCIN: Ensayos controlados con asignacin al azar doble ciego que evalen en pacientes con hipertensin primaria la eficacia de la UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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monoterapia de dosis fija con un inhibidor de la ECA comparada con placebo con una duracin de tres a 12 semanas sobre la disminucin de la PA. RESULTADOS: Noventa y dos ensayos evaluaron la eficacia relacionada con la dosis sobre la disminucin mxima de la PA de 14 inhibidores de la ECA diferentes, en 12 954 participantes con una PA inicial de 157/101 mmHg. Los datos no indican que cualquier inhibidor de la ECA sea mejor o peor para disminuir la PA. Una dosis de 1/8 1/4 de la dosis diaria mxima recomendada por el fabricante (Max) logr un efecto de disminucin de la PA correspondiente al 60% al 70% del efecto de la Max sobre la disminucin de la PA. La mitad de la dosis Max logr un efecto de disminucin de la PA correspondiente al 90% de la Max. Las dosis del inhibidor de la ECA por encima de la Max no disminuyeron significativamente la PA en mayor medida que la Max. La combinacin de los efectos de la mitad de la dosis y de dosis mayores de la Max produce una estimacin de la eficacia de la disminucin mxima promedio de la PA para los inhibidores de la ECA, como clase de frmacos, de -8 mmHg para la PA sistlica y -5 mmHg para la PA diastlica. Los inhibidores de la ECA redujeron en alrededor de 11/6 mmHg la PA medida de una a 12 horas despus de la dosis. CONCLUSIONES: No hay diferencias clnicamente significativas en la disminucin de la PA entre diferentes inhibidores de la ECA. El efecto de los inhibidores de la ECA sobre la disminucin de la PA es moderado; la magnitud de la disminucin mxima de la PA con la mitad de la dosis mxima recomendada por los fabricantes y con dosis mayores es -8/-5 mmHg. Adems, del 60% al 70% de este efecto sobre la disminucin mxima de la PA ocurre con las dosis iniciales recomendadas. La revisin no proporcion una buena estimacin de la incidencia de los daos asociados con los inhibidores de la ECA debido a la corta duracin de los ensayos y a la falta de informacin sobre los efectos adversos en muchos de los ensayos.
2. TITULO: La Angiotensina-Inhibidores De La Enzima Convertidora De Reducir La Mortalidad En La Hipertensin: Un Meta-Anlisis De Ensayos
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Clnicos Aleatorios De Los Inhibidores Del Sistema Renina-AngiotensinaAldosterona Que Involucran 158.998 Pacientes. (76) FUENTE: Departamento de Cardiologa, Thoraxcenter, Erasmus MC, 's Gravendijkwal 230 3015 GE Rotterdam, Pases Bajos AO DE PUBLICACIN: 2012 DISEO: Metanlisis de ensayos clnicos aleatorizados ESCENARIO Y PARTICIPANTES: incluy a 158 998 pacientes (71 inhibidor raas 401, 87 597 control). La incidencia de muerte por cualquier causa fue del 20,9 y 23,3 por 1.000 pacientes-ao en los pacientes asignados al azar a la inhibicin y el control raas, respectivamente. RESULTADOS: En general, la inhibicin RAAS se asoci con una reduccin del 5% en la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,95, IC del 95%: 0,91 a 1,00, P = 0,032) y una reduccin del 7% en la mortalidad cardiovascular (HR: 0,93, IC del 95%: 0,88 a 0,99, P = 0,018). El efecto del tratamiento observado result del todo de la clase de los inhibidores de la ECA, que se asoci con una reduccin significativa del 10% en la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,90, IC 95%: 0,84-0,97, P = 0,004), mientras que no se poda reducir la mortalidad demostrarse con ARB tratamiento (HR: 0,99, IC del 95%: 0,94 a 1,04, P = 0,683). CONCLUSIN: En los pacientes con hipertensin, el tratamiento con un inhibidor de la ECA resultados en una nueva reduccin significativa en la mortalidad por todas las causas. Debido a la alta prevalencia de la hipertensin, el uso generalizado de los inhibidores de la ECA puede dar lugar a un aumento importante en las vidas salvadas
C) ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II
1. TITULO: Un Estudio Multicntrico, Aleatorizado, Doble Ciego De La Eficacia Antihipertensiva Y Tolerabilidad De Irbesartn En Pacientes Con Edad> O = 65 Aos Con Hipertensin Leve A Moderada. (77) FUENTE: Unidad de Hipertensin del Centro Hospitalario Universitario de Laval, Quebec, Quebec, Canad. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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AO DE PUBLICACIN: 2000 TIPO DE ESTUDIO: ECA DISEO: Los pacientes de edad avanzada (> o = 65 aos de edad) fueron reclutados de 26 centros de estudios canadienses para un estudio aleatorizado, doble ciego de 8 semanas de ensayo clnico. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis diaria nica de 150 mg de irbesartan (n = 70) o enalapril 10 mg (n = 71) con dosis de tratamiento de frmacos de estudio se duplicaron en la semana 4 para sentarse PAD> o = 90 mm Hg. Las reducciones de las mediciones iniciales de presin arterial en el punto valle (24 +/- 3 horas despus de la ltima dosis de la medicacin) se evaluaron para PAD y PAS sentado. Tambin se evalu la tolerabilidad comparativa a los frmacos del estudio. RESULTADOS: La intencin de tratar el anlisis demostr una reduccin similar en la semana 8, tanto en PAS y PAD en ambos grupos. No existi diferencia estadstica entre los dos grupos con respecto a los efectos adversos graves o interrupciones debidas a eventos adversos. Irbesartan se asoci con una incidencia significativamente menor de tos que fue enalapril (4,3% vs 15,5%, respectivamente, p = 0,046). CONCLUSIONES: Irbesartan es un antihipertensivo eficaz y bien tolerado en pacientes de edad avanzada con hipertensin leve a moderada. Este estudio establece que el irbesartn tiene mejor tolerabilidad que enalapril con respecto a la tos y sugiere que el irbesartn es tan eficaz en la reduccin de la presin arterial, pero se tolera mejor que un inhibidor de ACE en pacientes hipertensos> o = 65 aos de edad.
2. TITULO: Un Estudio A Gran Escala De La Terapia De Inhibicin De La Angiotensina II En Una Poblacin De Edad Avanzada: Estudio CHANCE. (78) FUENTE: Francia AO: 2006 DISEO: ECA UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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ESCENARIOS Y PARTICIPANTES: Este 8 semanas de duracin, multicntrico evalu la eficacia y seguridad de candesartncilexetilo (CC, 8-16 mg) en pacientes hipertensos de edad avanzada (> 65 aos). Los pacientes (n = 3.013) recibieron CC 8 mg durante 8 semanas que con el tiempo se duplic a CC 16 mg. RESULTADOS: En la semana 4, si la presin arterial se mantuvo controlada (> o = 140/90 mmHg). En la semana 8, el 65,5% de los pacientes se normalizaron (PA <140/90 mmHg).Los cambios medios en la semana 8 fueron -25,8, -13,2 y -12,7 mmHg para la sistlica, diastlica y la presin del pulso, respectivamente. Edad, sexo y estado diabtico no influyeron en el antihipertensivo efecto de CC. 68% de los pacientes tratados con, pero no controladas o intolerantes,
antes antihipertensivo tratamiento se normalizaron por CC 8-16 mg. CONCLUSIONES: En resumen, CC 8-16 mg una vez al da fue efectivo y bien tolerado en el tratamiento de la hipertensin arterial en sujetos de edad avanzada. 4
3. TITULO: Los Efectos De Los Bloqueadores Del Receptor De Angiotensina Versus Bloqueadores De Los Canales De Calcio En La Respuesta Inflamatoria Y Trombtica Aguda Inducida Por El Ejercicio. (79) FUENTE: Departamento de Cardiologa primero, de la Universidad de la Escuela de Medicina de Atenas, Hospital Hippokration, Atenas, Grecia. AO DE PUBLICACIN: 2012 DISEO: Ensayo Clnico Aleatorizado De Baja Calidad Metodolgica ESCENARIO Y PARTICIPANTES: pacientes hipertensos un total de 60 notratados fueron asignados al azar a un bloqueador del receptor de angiotensina (arb) - o no-dihidropiridina bloqueador de canales de calcio (ccb)-basada rgimen. Se excluyeron los pacientes con enfermedad arterial coronaria o inflamatoria. RESULTADOS: El ARA II grupo tena menos marcada (P <0,05) los cambios inducidos por el ejercicio que el grupo de CCB en hsCRP (5,8% frente a 7,7%), SAA (4,2% frente a 7,2%), WBC (46,8% frente a 52,6%), TNF- (16,3% frente a 24,3%), TF (9,5% frente a 16,9%) y PAI-1 (-9,5% frente a -12,3%) pero un cambio similar (p = NS) en la IL-6 (39,4 % frente a 38,6%) y vWF (29,2% frente a 28,6%). UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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CONCLUSIN: En conclusin, los ARA son ms probable es ms eficaz que los BCC en la supresin de la respuesta de fase aguda inducida por el ejercicio. Proteccin potencial contra eventos coronarios relacionados con el ejercicio an no se ha dilucidado.
4. TITULO: Impacto Diferencial De Los Bloqueadores De Los Receptores De Angiotensina Y Los Bloqueadores De Canales De Calcio En La Rigidez Arterial. (80) FUENTE: Departamento de Medicina Interna y la Unidad de Medicina Vascular, "Evangelismos" Hospital General del Estado, Atenas, Grecia. AO DE PUBLICACIN: 2012 DISEO: Ensayo Clinico Aleatorizado ESCENARIO Y PARTICIPANTES: se estudiaron 188 individuos con esencial de nuevo diagnstico hipertensin sin lesin orgnica o cvd. Aasi se calcul a partir de control de presin (mapa) lecturas arteriales ambulatorias de veinticuatro horas al inicio del estudio y despus de doce semanas de tratamiento antihipertensivo. La terapia se inici con una baja dosis de ccb (grupo a) o arb (grupo b). RESULTADOS: Los grupos A y B mostraron reducciones similares en la presin sistlica y diastlica (r = -0,12, P = 0,92 y r = -0,07, P = 0,58 en el grupo A y r = 0,06, P = 0,67 y r = -0,04, P = 0,73 en el grupo B, respectivamente). Sin embargo, slo los sujetos en el grupo B lograron AASI disminucin significativa (P <0,001). Del mismo modo, los sujetos de los grupos C, D y E tambin mostraron una reduccin de la PA comparable, pero slo aquellos en el grupo E alcanzan AASI disminucin significativa (P = 0,001). CONCLUSIN: ARA II tratamiento, ya sea como monoterapia de dosis baja o en combinacin con un CCB en hipertensos que no logran control de la PA con la monoterapia, tiene un efecto beneficioso sobre la rigidez arterial. Como la rigidez arterial es un factor de riesgo modificable importante, nuestros resultados ponen de relieve el valor de los ARA II ms all de sus propiedades reductoras del BP. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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D) BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO
1. TITULO: Antagonistas Del Calcio En Comparacin Con Otras Clases De Medicamentos Para La Hipertensin. (81) AO DE PUBLICACIN: 2009 TIPO DE ESTUDIO: ECA OBJETIVO: Determinar si los BCC utilizados como terapia de primera lnea para la hipertensin son diferentes de otras clases de frmacos de primera lnea en la reduccin de la incidencia de eventos cardiovasculares adversos. CRITERIOS DE SELECCIN: Los ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban los BCC de primera lnea con otras clases de antihipertensivos, con al menos 100 participantes hipertensos aleatorizados y con un seguimiento de al menos dos aos. RESULTADOS: Dieciocho ECA (14 dihidropiridinas, 4 no dihidropiridinas) con un total de 141.807 participantes fueron incluidos. Todas las causas de mortalidad no fue diferente entre los BCC de primera lnea y otras clases de antihipertensivos de primera lnea. BCC reducen los siguientes resultados en comparacin con bloqueantes: eventos cardiovasculares totales (RR 0.84, IC del 95 % [0.77, 0.92]), accidente cerebrovascular (RR 0.77, IC del 95 % [0.67, 0.88]) y la mortalidad cardiovascular (RR 0,90; 95 % CI [0.81, 0,99]). BCC aumentan los eventos cardiovasculares totales (RR 1.05, IC [1.00, 1,09], p = 0,03 95 %) y eventos de insuficiencia cardiaca congestiva (RR 1.37, IC del 95 % [1.25, 1.51]) en comparacin con los diurticos. BCC reducen accidente cerebrovascular (RR 0.89, IC del 95 % [0.80, 0.98]) en comparacin con los inhibidores de la ECA y la reduccin de ictus (RR 0.85, IC del 95 % [0.73, 0.99]) e IM (RR 0.83, [IC 95%: 0.72, 0.96]) en comparacin con los ARA. BCC tambin se incrementaron los eventos de insuficiencia cardiaca congestiva en comparacin con los inhibidores de la ECA (RR 1.16, IC del 95 % [1.06, 1.27]) y los BRA (RR 1.20, IC del 95 %
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[1.06, 1.36]). Los otros resultados evaluados no fueron significativamente diferentes. CONCLUSIONES: Los diurticos son los preferidos de primera lnea sobre los BCC para optimizar la reduccin de eventos cardiovasculares. La revisin no distingue entre los BCC, los IECA o los ARA II , pero s proporciona evidencia que apoya el uso de los BCC sobre -bloqueantes. Muchas de las diferencias encontradas en la revisin actual no son robustos y ms pruebas podran modificar las conclusiones. Se necesitan ms ECA bien diseados que estudian la mortalidad y la morbilidad de los pacientes tratados con BCC en comparacin con otras clases de frmacos antihipertensivos en pacientes con diferentes estadios de la hipertensin, de diferentes edades y con diferentes comorbilidades como la diabetes.
2. TITULO:
Labetalol
Intravenoso
En
Comparacin
Con
NicardipinaIntravenosa En El Tratamiento De La Hipertensin En Pacientes Crticamente Enfermos. (82) FUENTE: Journal of Critical Care. Volume 27, Issue 5, Pages 528.e7-528.e14, AO DE PUBLICACIN: 2012 DISEO: COHORTE ESCENARIO Y PARTICIPANTES: un total de 189 pacientes que recibieron labetalol y 193 pacientes que recibieron nicardipina se incluyeron en el anlisis. La dosis promedio por hora fue de 37,3 9,4 mg / h durante labetalol en comparacin con 7,1 5,6 mg / h de nicardipina (p<0,001). RESULTADOS: La dosis total media de labetalol fue 170,9 32,6 mg en comparacin con 112.2 29.1 mg de nicardipina (P = 0,02). La duracin del tratamiento fue significativamente ms corto para labetalol (8,2 6,2 horas) en comparacin con la nicardipina (15,8 4,4 horas) (P = 0,03). Hubo un mayor nmero de ajustes de dosis con labetalol (6,1 6,2) que con nicardipina (4,7 4,9), pero esta diferencia no fue significativamente diferente (P = 0,29). No hubo diferencias significativas en la magnitud de la variacin media en la presin sistlica (P = 0,79) o diastlica (P = 0,82) entre BP labetalol y nicardipina. La UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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proporcin de pacientes que alcanzaron sus objetivos de presin arterial fue significativamente mayor con nicardipina (83%) que con labetalol (67%) (P = 0,04). La proporcin de pacientes que requieren un agente antihipertensivo alternativo fue significativamente mayor con labetalol que con nicardipina (31% vs 17%; P = 0,02). El nmero total de todas las causas de los eventos adversos fue significativamente mayor con labetalol (61%) que con nicardipina (48%) (P = 0,04). CONCLUSIN: Nuestro estudio sugiere que la nicardipina es un agente antihipertensivo ms efectivo que el labetalol en un grupo no seleccionado de pacientes que desarrollan hipertensin en la unidad de cuidados intensivos. Una ventaja importante de nicardipina en comparacin con labetalol era menos efectos adversos. Nicardipina se asoci con menos hipotensin y bradicardia o bloqueo auriculoventricular, lo que resulta en una tasa ms baja de la interrupcin del frmaco en comparacin con labetalol.
E. BETA-BLOQUENATES
1. TITULO: Eficacia De Los Bloqueantes De Los Receptores De Angiotensina Sobre La Disminucin De La Presin Arterial Para La Hipertensin Primaria. (83) AO DE PUBLICACIN: 2008 TIPO DE ESTUDIO: ECA OBJETIVOS: Cuantificar la eficacia relacionada con la dosis de los inhibidores de renina para disminuir la presin arterial versus placebo en el tratamiento de la hipertensin primaria. CRITERIOS DE SELECCIN: El diseo del estudio deba cumplir los siguientes criterios: doble ciego, controlado con placebo; asignacin aleatoria a una dosis especfica de un frmaco del grupo de inhibidores de renina y un grupo placebo paralelo; duracin del seguimiento de al menos tres semanas.
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RESULTADOS: Seis ensayos (N=3694) cumplieron los criterios de inclusin para esta revisin. El aliskireno fue el nico inhibidor de la renina investigado en estos estudios. El metanlisis muestra que el aliskireno tiene un efecto relacionado con la dosis para la disminucin de la presin arterial sistlica y diastlica, comparado con placebo: aliskireno 75 mg -2,9/-2,3 mmHg; aliskireno 150 mg -5,5/-3,0 mmHg; aliskireno 300 mg -8,7/-5,0; aliskireno 600 mg -11,4/-6,6 mmHg. Aliskireno 300 mg disminuy significativamente la PAS y la PAD comparado con aliskireno 150 mg (PAS: -2,97 [IC del 95%: -3,99; -1,95] y la PAD: -1,66 [IC del 95%: -2,32; 1,0]). Aliskireno no tiene efectos sobre la variabilidad de la presin arterial. No hubo datos disponibles para evaluar el efecto del aliskireno sobre la frecuencia cardaca y la presin del pulso. Esta revisin encontr pruebas dbiles de que el uso a corto plazo del aliskireno no aumenta los retiros debidos a efectos adversos, comparado con placebo.
CONCLUSIONES: Aliskireno tiene un efecto relacionado con la dosis para la disminucin de la presin arterial mejor que el observado con placebo. Este efecto es similar al encontrado para los inhibidores de la ECA y los BRA.
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2. TITULO: Betabloqueantes Para La Hipertensin. (84) AO DE PUBLICACIN: 2009 TIPO DE ESTUDIO: Revisin Sistemtica. OBJETIVOS: Cuantificar la efectividad y seguridad de los betabloqueantes sobre las variables principales de evaluacin de morbilidad y mortalidad en adultos con hipertensin. CRITERIOS DE SELECCIN: Se seleccionaron ensayos controlados aleatorios que evaluaron la efectividad de los betabloqueantes comparados con placebo, ningn tratamiento u otras clases de frmacos, como monoterapia o tratamiento de primera lnea para la hipertensin, sobre las variables principales de evaluacin de mortalidad y morbilidad en hombres y mujeres no embarazadas de 18 aos de edad o ms.
RESULTADOS: Trece ensayos controlados aleatorios (N = 91 561 participantes), que cumplieron los criterios de inclusin, compararon los betabloqueantes con placebo o con ningn tratamiento (4 ensayos con 23 613 participantes), los diurticos (5 ensayos con 18 241 participantes), los bloqueantes de los canales del calcio (BCC: 4 ensayos con 44 825 participantes) y los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA: 3 ensayos con 10 828 participantes). El riesgo de mortalidad por todas las causas no fue diferente entre los betabloqueantes de primera lnea y el placebo (RR 0,99; IC del 95%: 0,88 a 1,11; I2 = 0%), los diurticos o los inhibidores del SRA, pero fue mayor con los betabloqueantes en comparacin con los BCC (RR 1,07; IC del 95%: 1,00 a 1,14; I2 = 2,2%; incremento del riesgo absoluto [IRA] = 0,5%; NND = 200). El riesgo de todas las enfermedades cardiovasculares (ECV) fue inferior con los betabloqueantes de primera lnea comparados con placebo (RR 0,88; IC del 95%: 0,79 a 0,97; I2 = 21,4%; RRA = 0,7%; NNT = 140). Estos valores reflejan principalmente la disminucin significativa de los accidentes cerebrovasculares (RR 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,96; I2 = 0%; RRA = 0,5%; NNT = 200); el riesgo de enfermedad coronaria (EC) no fue significativamente diferente entre los betabloqueantes y el placebo. El efecto de los betabloqueantes sobre la ECV fue significativamente peor UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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que el de los BCC (RR 1,18; IC del 95%: 1,08 a 1,29; I2 = 0%; IRA = 1,3%; NND = 80), pero no fue significativamente diferente del de los diurticos o los inhibidores de SRA. El incremento de las ECV totales fue debido a un aumento de los accidentes cerebrovasculares en comparacin con los BCC (RR 1,24; IC del 95%: 1,11 a 1,40; I2 = 0%; IRA = 0,6%; NND = 180).Tambin se observ un aumento de los accidentes cerebrovasculares con los betabloqueantes comparado con los inhibidores del SRA (RR 1,30; IC del 95%: 1,11 a 1,53; I2 = 29,1%; IRA = 1,5%; NND = 65). La EC no fue significativamente diferente entre los betabloqueantes y los diurticos o los BCC o los inhibidores del SRA. Adems, los pacientes que recibieron betabloqueantes tuvieron ms probabilidad de interrumpir el tratamiento debido a efectos secundarios que los pacientes con diurticos (RR 1,86; IC del 95%: 1,39 a 2,50; I2=78,2%; IRA = 6,4%; NND = 16) e inhibidores del SRA (RR 1,41; IC del 95%: 1,29 a 1,54; I2= 12,1%; IRA = 5,5%; NND = 18), pero no se observ una diferencia significativa con los BCC.
CONCLUSIONES: Las pruebas disponibles no apoyan el uso de betabloqueantes como frmacos de primera lnea para el tratamiento de la hipertensin. Esta conclusin se basa en el efecto relativamente dbil de los betabloqueantes para reducir los accidentes cerebrovasculares y la ausencia de un efecto sobre la enfermedad coronaria comparados con placebo o con ningn tratamiento. Otro argumento ms importante se basa en la tendencia hacia resultados peores en comparacin con los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores del sistema renina-angiotensina y los diurticos tipo tiazida. La mayora de las pruebas que fundamentan estas conclusiones provienen de ensayos en los que se us el betabloqueante atenolol (75% de los participantes que recibieron betabloqueantes de esta revisin). Sin embargo, no se sabe actualmente si los betabloqueantes tienen efectos diferentes en los pacientes ms jvenes y en los ancianos, o si hay diferencias entre los diferentes subtipos de betabloqueantes.
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ESTUDIOS DE SEGURIDAD
A) DIURETICOS:
1. TITULO: Terapias con medicamentos antihipertensivos y el riesgo de accidente cerebrovascular isqumico. (85) FUENTE: EE.UU AO DE PUBLICACIN: 2001 DISEO: CASOS Y CONTROLES OBJETIVO: Para evaluar la asociacin entre el primer accidente cerebrovascular isqumico y el uso de frmacos antihipertensivos. MTODOS: Un estudio de casos y controles de base poblacional se llev a cabo entre los afiliados de la Cooperativa de la Salud Grupo de Puget Sound. Pacientes de casos incluyeron pacientes hipertensos tratados farmacolgicamente que sufrieron un primer accidente cerebrovascular isqumico (fatal o no fatal, n = 380) entre el 1 de julio de 1989 y el 31 de diciembre de 1996. Control de los sujetos fueron una muestra aleatoria de personas inscritas en hipertensos tratados y sin un historial de accidente cerebrovascular (n = 2790). Revisin de los registros mdicos y una entrevista telefnica de los sobrevivientes que consienten se utilizan para recopilar informacin sobre los factores de riesgo para el accidente cerebrovascular. Registros farmacuticos computarizados se utilizaron para evaluar el uso de frmacos antihipertensivos. RESULTADOS: Entre 1237 usuarios de un solo frmaco sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, el riesgo ajustado de ictus isqumico fue mayor entre los usuarios de un bloqueador beta (riesgo relativo [RR] 2,03, intervalo de confianza del 95% [IC]: 1,05 a 3,94), bloqueantes de los canales de calcio (RR, 2,30, IC 95%, 1,164,56), o la angiotensina inhibidor de la enzima convertidora de (RR, 2.79;. CI, 1,47 a 5 27 95%) que entre los usuarios de un diurtico tiazida sola. Entre 673 usuarios de un solo frmaco con una historia de enfermedad cardiovascular, el RR fue 1,22 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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(IC del 95%: 0,63 a 2,35), 1,18 (IC del 95%: 0,59 a 2,33) y 1,45 (IC del 95% 0,70 a 3,02) entre los usuarios de un beta-bloqueador, bloqueador del canal de calcio, y la angiotensina inhibidor de la enzima convertidora, respectivamente, en comparacin con los usuarios de un diurtico tiazida sola. CONCLUSIONES: En este estudio de pacientes hipertensos tratados farmacolgicamente, regmenes de frmacos antihipertensivos que no incluan un diurtico tiazdico se asociaron con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isqumico en comparacin con regmenes que incluan una tiazida. Estos resultados apoyan el uso de diurticos tiazdicos como agentes antihipertensivos de primera lnea.
2. TITULO: Una Comparacin De Los Lpidos En La Sangre Y Las Respuestas Durante El Tratamiento De Hipertensin Sistmica con Indapamida y con Tiazidas. FUENTE: Universidad de York, Reino Unido. AO DE PUBLICACIN: 2013 DISEO: Metaanalisis ESCENARIO Y PARTICIPANTES: Trece estudios (total n = 558)
proporcionaron datos sobre los dos efectos sobre los lpidos y la presin arterial de indapamine. Treinta y un estudios (total n= 989) proporcionaron datos sobre las tiazidas, 430 pacientes en estudios de dosis baja y 559 pacientes en los estudios de dosis altas. RESULTADOS: El colesterol total se increment de referencia en un 1,4% en la indapamida, 3.8% en las tiazidas en dosis bajas y un 6,3% en tiazidas a dosis altas. El cambio desde el valor basal fue significativamente mayor para las tiazidas a dosis altas que para indapamida (p <0,01). Los cambios en el colesterol de lipoprotenas de alta densidad no difirieron entre los grupos. El cambio en los triglicridos fue diferente entre tratamientos, -0,5%, 10,8% y 19,5% para la indapamida, tiazidas en dosis bajas, y las tiazidas a dosis altas, respectivamente (p <0,01). La presin arterial sistlica (PAS) se redujo en un 13 y 18 mmHg en UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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tiazidas de baja dosis y alta dosis, respectivamente (p <0,05 entre las dosis). La indapamida rebajado PAS en 16 mmHg, no es diferente de cualquiera de las dosis de tiazida. Diastlica de la presin arterial no fue diferente entre los grupos. CONCLUSION: El autor llega a 3 conclusiones principales: (1) indapamida no tiene ningun efecto lipidico adverso y disminuye la presion sanguinea igual a las tiazidas; (2) efectos de tiazida sobre los lipidos y SBP son dependientes de la dosis, y (3) las tiazidas afectar adversamente el perfil lipidico incluso en dosis bajas. 11
3. TTULO: Los Diurticos Tiazdicos Y El Riesgo De Fractura De Cadera. (86) FUENTE: Department of Medicine, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas, USA. AO DE PUBLICACIN: 2011 FONDO: Los diurticos tiazdicos son uno de los antihipertensivos ms recetados en todo el mundo. Las tiazidas reducen la excrecin urinaria de calcio. La ingestin crnica de las tiazidas se asocia con una mayor densidad mineral sea. Se ha sugerido que las tiazidas pueden prevenir fractura de cadera. Sin embargo, existe la preocupacin de que los diurticos, mediante el aumento del riesgo de cada en los ancianos, podran potencialmente negar sus efectos beneficiosos sobre la fractura de cadera. OBJETIVO: Evaluar cualquier forma de asociacin entre el uso de diurticos tiazdicos y el riesgo de fractura de cadera en adultos. CRITERIOS DE SELECCIN: Todos los ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales que evaluaron la asociacin entre el uso de diurticos tiazdicos y fractura de cadera. RECOPILACIN Y ANLISIS DE DATOS: Dos revisores de forma independiente aplicaron los criterios de seleccin, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de cada estudio seleccionado. Los resultados se resumieron descriptivamente y cuantitativamente. Los estudios de cohortes y estudios de casos y controles se analizaron por separado. RESULTADOS PRINCIPALES: No se encontraron ensayos controlados aleatorios. Veintin estudios observacionales con cerca de cuatrocientos mil UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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participantes fueron incluidos. Seis de ellos fueron estudios de cohortes y 15 eran estudios de casos y controles. Dos estudios de cohortes parecen implicar la misma cohorte, as que haba slo 5 nicos. El riesgo de sesgo se evalu con la escala Newcastle -Ottawa (NOS). Cinco estudios de cohortes tuvieron bajo riesgo de sesgo y uno tena riesgo de sesgo moderado. Siete estudios de casos y controles tuvieron bajo riesgo de sesgo y 8 tenan un riesgo moderado de sesgo. Meta anlisis de estudios de cohorte mostr que el uso de tiazidas se asoci con una reduccin en el riesgo de fractura de cadera en un 24 %, RR combinado 0,76 (IC del 95%: 0,64 a 0,89 , p = 0,0009) . Elegimos no para proporcionar un resumen de estadsticas agrupadas de los estudios de control de casos debido a la alta heterogeneidad (TAU2 = 0.03, I 2 = 62 %, p = 0,0008). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES: Las tiazidas parecen reducir el riesgo de fractura de cadera con base en estudios observacionales. Se necesitan ensayos controlados aleatorios para confirmar estos hallazgos.
B) INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
1. TTULO: Frecuencia y el reconocimiento de edema angioneurtico asociados al inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. (87) AO DE PUBLICACIN: 1993 FUENTE: University of Arkansas for Medical Sciences. OBJETIVO: Para evaluar-la frecuencia de asociacin de la enzima convertidora de la angiotensina-terapia de angiotensina (ECA) con edema angioneurtico y la frecuencia de diagnstico correcto de los mdicos tratantes. DISEO: Retrospective population-based chart review. ESCENARIO: Medicare patients Identified MEDPRO with 1991 and 1992 data set. RESULTADOS: 51 pacientes fueron identificados a partir de los conjuntos de datos MedPro. Veinticuatro pacientes (47%) tenan IECA asociado edema angioneurtico de los cuales 17 (71% del subgrupo) haban dejado el medicamento. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Veinte y nueve por ciento de los pacientes fueron dados de alta a los que afecta an tomar un inhibidor de la ECA. Veintisis pacientes (51% de la poblacin total) no tenan inhibidor ACE-asociado edema angioneurtico y un paciente tena un historial incierto. CONCLUSIN: Tratamiento con inhibidores ACE es la primera causa de edema angioneurtico en nuestra poblacin de pacientes hospitalizados. El reconocimiento de la asociacin de este frmaco con la enfermedad no fue reconocida en el 29% de los casos y el agente agresor se continu el momento del alta del hospital.
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2.
TTULO: Mayor incidencia de la interrupcin de los inhibidores de la enzima debido a la tos en pacientes negros. FECHA DE PUBLICACIN: 1996 Nov
OBJETIVO: Comparar las tasas de interrupcin de los inhibidores de la angiotensina (ECA) en pacientes con diferentes orgenes raciales y tnicos.
MTODO: Un registro de una clnica de la hipertensin terciaria consiste en 892 pacientes que recibieron la dosis por primera vez del tratamiento con inhibidores ACE fue examinado. La vigilancia de la tos fue principio prospectivo, sistemtica y constante en 1986 y habitualmente incluye un ensayo de terapia sinusitis, seguido de la retirada y nueva provocacin antes de la suspensin del frmaco.
RESULTADOS: La prevalencia (por cada 100 pacientes) de la tos que requirieron la interrupcin del tratamiento con inhibidores ACE fue de 62 de 644 (9,6 por 100) de los pacientes entre los individuos de raza negra en comparacin con seis de 248 (2,4 por 100) de los pacientes entre otros (odds ratio, 4,0; 95 % intervalo de confianza, 1.7 a 9.1, p < 0.001). No hubo diferencias significativas en las tasas de interrupcin a travs de los tres inhibidores de la ECA ms comnmente utilizados: captopril (6,6 %; todos los sujetos negros), enalapril (6,1 %; 94 % de los sujetos negros), y lisinopril (7,3 %; 90 % de los sujetos negros). La tos es ms comn entre las mujeres (70 % de los sujetos). Despus del ajuste mediante anlisis de regresin logstica mltiple por pasos hacia atrs) las diferencias iniciales, los sujetos de raza negra tuvieron un riesgo relativo de 2,58 (intervalo de confianza del 95%, 1,21 a 4,65, p = 0,01), de la interrupcin del inhibidor de la ECA debido a la tos.
CONCLUSIONES: Estos datos sugieren que puede haber una raza o etnia diferencia relacionada con la prevalencia de tos atribuidos a tratamiento con inhibidores de la ECA. A pesar de una diferencia relacionada con la raza en el
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polimorfismo del gen de la ECA se ha sugerido, es necesario seguir trabajando para definir la razn biolgica y la fisiopatologa de esta diferencia.
3.
TITULO: Angioedema asociado con uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina AO DE PUBLICACION: 2004. TIPO DE ESTUDIO: Revisin sistemtica. FUENTE: From the Department of Internal Medicine, University of Milan, IRCCS Ospedale Maggiore, Milan, Italy.
MTODOS: anlisis retrospectivo de 64 pacientes consecutivos (enero 1993 hasta junio de 2002) que se presentan con la aparicin angioedema durante el tratamiento con un inhibidor dela ECA. RESULTADOS: Los pacientes fueron recomendados a dejar de usar el inhibidor de la ECA por presentar angiodema durante su tratamiento. Angioedema desapareci o redujo drsticamente tras la retirada del inhibidor dela ECA en 46pacientes (85 %). CONCLUSIONES: Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) estn asociados con episodios de angioedema que son potencialmente peligrosos para la vida.
4. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
1. TITULO: La seguridad y tolerabilidad de losartn potasio, un antagonista del receptor de la angiotensina II, en comparacin con hidroclorotiazida , atenolol , felodipino er, y de conversin de angiotensina inhibidores de la enzima para el tratamiento de la hipertensin sistmica. (89) AO DE PUBLICACIN: 1995 FUENTE: Merck Research Laboratories, West Point, Pennsylvania 19486, USA. ABSTRAC: Este informe presenta datos sobre la seguridad y la tolerabilidad de losartn potsico (losartn), un antagonista selectivo de la angiotensina II A -1 receptor, en aproximadamente 2.900 pacientes hipertensos tratados en ensayos clnicos doble UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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ciego. En estos estudios, dolor de cabeza (14,1 %), infeccin del tracto respiratorio superior (6,5 %), mareo (14,1 %), astenia / fatiga (3,8 %), y tos (3,1 %) fueron las experiencias adversas clnicas ms frecuentemente reportados en pacientes tratados con losartn. Estas experiencias adversas Tambin se inform de frecuencia en los pacientes que recibieron placebo: 17,2 %, 5,6 %, 2,4 %, 3,9 %, y 2,6 %, respectivamente. Tos seca como un evento adverso se inform en el 8,8 % de los pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y en el 3,1% y el 2,6 % de los pacientes tratados con losartn o placebo, respectivamente. Slo mareos se considera " relacionada con las drogas " ms a menudo en el tratado con losartn (2,4 %) que en los tratados con placebo (1,3 %) pacientes. En ensayos clnicos controlados, el losartn fue mejor tolerado que otros agentes antihipertensivos que determine la incidencia de pacientes que informaron eventos adversos relacionados con el frmaco. Las tasas de interrupcin debido a eventos adversos clnicos en los pacientes que recibieron monoterapia con losartn o losartn + hidroclorotiazida fueron de 2,3 % y 2,8 %, respectivamente, en comparacin con placebo (3,7 %). Ningn laboratorio experiencias adversas fueron inesperados o de importancia clnica. Hipotensin tras la primera dosis raramente ocurri con losartn o con losartn ms hidroclorotiazida, y los efectos de abstinencia tales como hipertensin de rebote no se observaron en los ensayos clnicos. No se observaron diferencias clnicamente importantes en los perfiles de seguridad clnica o de laboratorio en los subgrupos demogrficos de edad, sexo o raza. En ensayos clnicos controlados, el losartn mostr un excelente perfil de tolerabilidad.
2. TITULO: El tratamiento de la hipertensin con un antagonista del receptor de la angiotensina II en comparacin con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina: una revisin de estudios clnicos de telmisartan y enalapril. FUENTE: California, EE.UU AO DE PUBLICACIN: 2002 DISEO: Rev. Sistemtica
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ESCENARIO Y PARTICIPANTES: Esta revisin resume los estudios clnicos que comparen la eficacia y la tolerabilidad de la ATII antagonista del receptor de telmisartan con el inhibidor de ACE enalapril en pacientes con hipertensin RESULTADOS: En 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (nmero total de pacientes, 647), telmisartn 40 o 80 mg / da fue al menos tan eficaz como enalapril 20 mg / d para bajar la presin arterial (PA) en pacientes con hipertensin leve a moderada. Una etiqueta abierta, estudio de titulacin a la respuesta que implica 86 pacientes con hipertensin grave encontraron que telmisartan 80 a 160 mg / d fue tan eficaz como enalapril 20 a 40 mg / d.Los efectos antihipertensivos de telmisartan 20 a 80 mg / d, y enalapril 5 a 20 mg / da fue comparable en 278 pacientes de edad avanzada (edad 65 aos) con hipertensin leve a moderada inscritos en un mximo de 26 semanas, doble ciego, de titulacin de dosis estudio. Un estudio doble ciego, la titulacin a la respuesta en 71 pacientes con insuficiencia renal moderada y la hipertensin leve a moderada encontr reducciones equivalentes en BP con telmisartan 40 a 80 mg / d, y enalapril 10 a 20 mg / d sin ninguna disminucin clnicamente relevante en la funcin renal. Telmisartn tenda a ser mejor tolerado que el enalapril en este estudio, con un menor nmero de pacientes que presentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (8,9% frente a 26,9%, respectivamente). CONCLUSIN: En base a la informacin que se incluya en esta revisin, telmisartan y enalapril reducciones comparables producidas en la presin arterial en una amplia gama de pacientes con hipertensin. Telmisartn pareci tener un mejor perfil de tolerabilidad.
3. ESTUDIO: Un estudio a gran escala de la terapia de inhibicin de la angiotensina II en una poblacin de edad avanzada: estudio chance. (90) FUENTE: The Cardiovascular Institute, Paris, Francia. AO DE PUBLICACIN: 2006 DISEO: ECA
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ESCENARIOS Y PARTICIPANTES: Este 8 semanas de duracin, multicntrico evalu la eficacia y seguridad de candesartncilexetilo (CC, 8-16 mg) en pacientes hipertensos de edad avanzada (> 65 aos). Los pacientes (n = 3.013) recibieron CC 8 mg durante 8 semanas que con el tiempo se duplic a CC 16 mg. RESULTADOS: En la semana 4, si la presin arterial se mantuvo controlada (> o = 140/90 mmHg). En la semana 8, el 65,5% de los pacientes se normalizaron (PA <140/90 mmHg).Los cambios medios en la semana 8 fueron -25,8, -13,2 y -12,7 mmHg para la sistlica, diastlica y la presin del pulso, respectivamente. Edad, sexo y estado diabtico no influyeron en el antihipertensivo efecto de CC. 68% de los pacientes tratados con, pero no controladas o intolerantes,
antes antihipertensivo tratamiento se normalizaron por CC 8-16 mg. CONCLUSIONES: En resumen, CC 8-16 mg una vez al da fue efectivo y bien tolerado en el tratamiento de la hipertensin arterial en sujetos de edad avanzada.
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4. TITULO: Etudio prospectivo y aleatorizado del efecto antihipertensivo y la tolerabilidad de tres agentes antihipertensivos, losartn, amlodipina, y lisinopril, en pacientes hipertensos. (91) AO DE PUBLICACIN: 2004 ABSTRACTO Se evalu prospectivamente el efecto antihipertensivo y la tolerabilidad de tres frmacos antihipertensivos diferentes, losartan (bloqueador del receptor de la angiotensina II), amlodipina (bloqueador del canal de calcio) y lisinopril (inhibidor de la enzima angiotensina-coverting), en pacientes con hipertensin leve a moderada. Despus de un perodo de lavado de 2 semanas de duracin, 121 pacientes fueron asignados aleatoriamente a tres grupos diferentes de 12 semanas. Los medicamentos se aumenta la dosis segn sea necesario para lograr el objetivo oficina registrada-sentado la presin arterial diastlica (SiDBP) (definido como SiDBP 90 mmHg o SiDBP 900 mmHg, pero con una cada de 10 mm de Hg desde la lnea base). Eficacia y tolerabilidad se evaluaron despus de 4, 8, y 12 semanas de tratamiento con cada rgimen. A las 12 semanas, se observaron diferencias significativas en SiDBP en comparacin con los datos de lnea de base en los tres grupos ( P 0,001 en todas las comparaciones). Del mismo modo, tambin se observaron diferencias significativas en la presin arterial sistlica en comparacin con los datos de referencia para todos los tres grupos (P 0,001 en todas las comparaciones. El nmero de pacientes que alcanzaron SiDBP objetivo fue comparable en los tres grupos: 25 pacientes (62,5%) en el grupo losartn, 27 pacientes (67,5%) en el grupo de amlodipino y 22 pacientes (59,5%) en el grupo de lisinopril (no significativo). Amlodipino produjo una reduccin ms pronunciada en SiDBP que los otros dos medicamentos, aunque sin significacin estadstica. Los pacientes que reciben lisinopril mostraron una alta incidencia de tos (31,7%). Bajo edema de la pierna se observ slo en el grupo de amlodipino (7,5%). En comparacin con el amlodipino y lisinopril grupos, el grupo losartn pareca tener relativamente pocos episodios (7,5%), y un menor nmero de pacientes (tres casos) los efectos adversos experimentados.
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CONCLUSIN: este estudio demuestra que el losartn tiene el mismo efecto antihipertensivo, pero ha tolerabilidad superior en comparacin con los otros dos frmacos. La tos era un efecto secundario comn de la terapia con lisinopril en nuestra poblacin. 5. BLOQUEANTES DE CANALES DE CALCIO
1. TITULO: Eficacia y la seguridad del antihipertensivo manidipina frente amlodipino en pacientes ancianos con hipertensin sistlica aislada: estudio maish. (92) FUENTE: Unidad de Hipertensin del Hospital Clinic (IDIBAPS), Universidad de Barcelona, Barcelona, Espaa. AO DE PUBLICACIN: 2007 DISEO: ECA ESCENARIO Y PARTICIPANTES: En un estudio europeo, aleatorizado, doble ciego, multicntrico, de grupos paralelos, despus de 2 semanas de placebo perodo en perodo, 195 pacientes con edad> o = 60 aos con ISH recibieron manidipina 10-20 mg una vez al da o amlodipino 5 - 10 mg una vez al da. Chlortalidone 25 mg una vez al da podra ser aadido a la alta dosis de frmaco de ensayo en el caso de insuficiente antihipertensivo de control. El parmetro principal de eficacia fue la proporcin de pacientes con una reduccin en la oficina sentado PA sistlica (PAS)> o = 15 mm Hg, medida a travs de, en la visita final. Parmetros de eficacia secundarios incluyen: la proporcin de pacientes con un valor SBP sesin normal (<140 mm Hg) en la visita final, un cambio desde el inicio hasta la visita final a travs de la oficina sentado PAS media, un cambio desde el inicio hasta la visita final en la puntuacin de riesgo cardiovascular medido por el INDANA (anlisis de los datos individuales de los antihipertensivos puntaje proyecto ensayos de intervencin), y la proporcin de pacientes con al menos una reduccin de dos puntos en la puntuacin de riesgo cardiovascular, el porcentaje de pacientes que requieren ajuste de dosis ascendente y diurtico aadir -en el tratamiento y el juicio final del investigador. seguridad y tolerabilidad evaluaciones se basan en eventos
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adversos, pruebas de ECG y de laboratorio, y los informes de anormalidades clnicamente relevantes. RESULTADOS: En la intencin de tratar de poblacin (n = 189), el 76% y el 72% de los pacientes del manidipina y grupos de amlodipino, respectivamente, tuvieron una reduccin en la PAS de estar de> o = 15 mm Hg (p-valor no significativo para comparacin entre grupos). El porcentaje de pacientes con un valor PAS sentado normal fue de 52% en el grupo de manidipina y 51% en el grupo de amlodipino (valor de p no significativo para la comparacin entre grupos). Sentado reducciones de PAS en el final del tratamiento eran -19,5 + / 11,8 mm Hg en pacientes que reciben manidipina y -18,4 + / - 11,1 mm Hg en los pacientes que recibieron amlodipino. Ambos tratamientos indujeron una pequea reduccin en la puntuacin de riesgo cardiovascular, con el 45% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento con una reduccin de dos puntos en la puntuacin final. En la visita final, aproximadamente la mitad de los pacientes en ambos grupos de tratamiento estaban todava siendo tratados con la dosis baja de uno de los ensayos drogas (manidipina 10 mg o amlodipino 5mg). Chlortalidone se aadi a la alta dosis de prueba de frmacos en 7% y 11% de los pacientes en el amlodipino y grupos manidipina, respectivamente. Ambos medicamentos fueron bien toleradas, con una mayor incidencia de edema en el grupo de amlodipino (9% frente al 4%). No hubo cambios clnicamente relevantes en la frecuencia cardaca fueron inducidos por tratamiento. CONCLUSIN: En pacientes de edad avanzada con HSA, el tratamiento con manidipina durante 12 semanas fue bien tolerado y eficaz y los
antihipertensivos efectos obtenidos con manidipina fueron los mismos que los obtenidos con amlodipino.
2. TITULO: Los Bloqueadores De Canales De Calcio Aumentan El Diagnstico De La Insuficiencia Cardiaca En Pacientes Con Hipertensin? (93) AO DE PUBLICACIN: 2010 DISEO: metaanlisis de ECAs
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RESULTADOS: Insuficiencia cardaca: Hubo un nmero significativamente mayor de pacientes con insuficiencia cardiaca en el grupo bloqueador del canal de calcio en comparacin con el grupo de control activo (OR 1.18, IC 01.07-01.31 95%; I 2 = 38%; 19 ECAs). Hubo un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca en los bloqueadores del canal de calcio que por la angiotensina-inhibidores de la enzima convertidora o bloqueantes de los receptores de angiotensina (OR 1.21, IC 1,101,32 95%; I 2 = 9%, nueve ECA), el riesgo era un poco ms alto de bloqueadores de los canales de calcio que los diurticos (OR 1.32, IC 1,04-1,66 95%; I 2 = 35%; siete ECA). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el riesgo de insuficiencia cardaca para los bloqueadores del canal de calcio de betabloqueantes (I 2 = 50%; tres ECA). Los resultados no se modificaron para el tipo de bloqueador de canales de calcio, dihidropiridinas (15 ECA) o los no dihidropiridinas (cuatro ECA). Los anlisis de subgrupos para los pacientes con otros factores de riesgo mostraron un riesgo significativamente mayor de insuficiencia cardiaca con bloqueadores de los canales de calcio en pacientes con diabetes (OR 1,71, IC 1,21-2,41 95%; I 2 = 0%, dos ECA) y para pacientes con sistlica aislada hipertensin (OR 1.18, IC 1,01-1,39 95%; I 2 = 0%; cinco ECA), pero no para los pacientes con enfermedad arterial coronaria (I 2 = 0%, dos ECA). CONCLUSIN: Los resultados sugieren que los pacientes con hipertensin arterial en tratamiento con antagonistas del calcio tuvieron una mayor incidencia de insuficiencia cardiaca, pero este efecto deben ser evaluadas en futuras investigaciones.
3. TITULO: Eficacia y seguridad del tratamiento benidipina de la hipertensin esencial en pacientes chinos de edad avanzada. (94) FUENTE: Geriatra del Hospital Renji Departamento, Shanghai Jiao Tong School de la Universidad de Medicina de Shanghai CHINA AO DE PUBLICACIN: 2008 DISEO: ECA ESCENARIO Y PARTICIPANTES: Pacientes chinos > 60 aos de edad con insuficiencia renal leve a moderada hipertensin esencial se inscribieron. Los UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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pacientes se les prescribieronbenidipina a la dosis de 8 mg una vez al da durante 12 semanas. Exmenes de laboratorio detallados y control de la presin arterial ambulatoria de 24 horas se realizaron antes y despus del tratamiento. Ciento sesenta y cuatro de los 180 pacientes reclutados completaron la fase de tratamiento activo de 12 semanas. ( DBP ). RESULTADOS: Ciento sesenta y cuatro de los 180 pacientes reclutados completaron la fase de tratamiento activo de 12 semanas. ( DBP ) Sentado reducciones de presin arterial sistlica (PAS ) y la presin arterial diastlica al final del tratamiento fueron de 21,50 + / - 12,83 y 10,60 + / - 8,04 mmHg , respectivamente , y la proporcin de pacientes que muestran una buena respuesta al tratamiento fue de 95,1 % para el PAS y 96,9 % para la PAD . Benidipina redujo significativamente la presin arterial ambulatoria media de 24 h (p < 0,001 frente a basal), exhibiendo efectos sostenidos suaves y altas proporciones a travs de a pico ( T / P ) ( 0,87 para la PA sistlica y 0,72 para la PAD ) . Por otra parte,benidipina redujo significativamente la maana sistlica aumentos en la presin sangunea y urinaria de albmina , y fue bien tolerado . No se observaron efectos adversos graves. CONCLUSIN: Benidipina estaba bien tolerado y eficaz en los pacientes chinos de edad avanzada con hipertensin esencial.
4. BETA-BLOQUEANTES TITULO: Efectos adversos de la terapia -bloqueador para pacientes con insuficiencia cardiaca: Un panorama cuantitativo de los ensayos aleatorios. (95) FUENTE: Divisin de Cardiologa, Schulich Centro del Corazn y el Departamento de Medicina de la universidad de Sunnybrook y Centro de Ciencias de Salud de la Mujer de la Universidad de Toronto. AO DE PUBLICACIN: 2004 ABSTRACT:
1.
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Antecedentes: -bloqueantes mejoran sustancialmente la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardaca (IC) crnica con disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo, pero las preocupaciones acerca de los efectos adversos cardiovasculares pueden disuadir a los mdicos de recetar esta terapia. Se realiz una revisin de ensayos aleatorios -bloqueantes en pacientes con HF para cuantificar los riesgos de estos efectos adversos. MTODOS: corazn ensayos de fracaso de -bloqueantes se identificaron mediante bsquedas electrnicas en la base de datos MEDLINE desde 1966 hasta 2002. El modelo de efectos aleatorios se utiliz para combinar los resultados de los ensayos individuales y calcular las estimaciones de los riesgos asociados con la terapia. RESULTADOS: terapia -bloqueador se asoci con importantes aumentos anuales absolutas en riesgo de hipotensin (11 por 1,000, intervalo de confianza del 95% [IC]: 0-22), mareos (57 por 1,000, IC del 95%: 11 a 104), y bradicardia (38 por 1.000, IC 95%, 21-54). No haba riesgo absoluto significativo de la fatiga asociada con la terapia (3 por 1.000, IC 95%, -2 a 9). terapia -bloqueador se asoci con una reduccin de todas las causas de la retirada de la medicacin (14 por 1.000, IC 95%, -2 a 29), as como una reduccin significativa de la mortalidad total (34 por 1.000, IC 95%, 20 -49), hospitalizaciones por IC (40 por 1.000, IC 95% 22-58), y el empeoramiento de HF (52 por 1.000, IC 95%, 10-94). CONCLUSIONES: Aunque la terapia -bloqueador se asoci con hipotensin, mareos, y bradicardia, los incrementos absolutos en riesgo eran pequeas, y en general un menor nmero de pacientes que se retiraron de la te rapia -bloqueador que la de placebo. Esta informacin debera aliviar las preocupaciones sobre la prescripcin de esta terapia que salva vidas a los pacientes con IC.
2.
TITULO: Metaanlisis Con Betabloqueantes. Deberan Seguir Siendo Antihipertensivos De Primera Eleccin? FUENTE: Sociedad Espaola de Hipertension-Liga Espaola para la Lucha de la Hipertensin Arterial (ESPAA) AO DE PUBLICACIN: 2006
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DISEO: METAANALIS ESCENARIO Y PARTICIPANTES: Se incluyeron 13 ensayos clnicos aleatorizados y controlados (n=105.951) que comparaban el tratamiento con betabloqueantes con otros tratamientos antihipertensivos. Se incluyeron tambin otros 7 estudios (n = 27.433) que comparaban betabloqueantes con placebo o con ningn tratamiento.
RESULTADOS: El riesgo relativo de ictus fue un 16% superior con los betabloqueantes (IC 95%: 4%30%) que con otros antihipertensivos. No se hallaron diferencias significativas entre betabloqueantes y otros frmacos en relacin a infarto de miocardio. Cuando el efecto de los betabloqueantes se compar con el placebo o con ningn tratamiento, el riesgo relativo de ictus se redujo un 19% para todos los betabloqueantes (IC 95%: 7% 29%), cerca de la mitad de lo esperado, segn ensayos clnicos previos con antihipertensivos. No hubo diferencias en cuanto a infarto de miocardio o mortalidad. CONCLUSION: En comparacin con otros frmacos antihipertensivos, el efecto de los betabloqueantes es subptimo, con un incremento del riesgo de ictus. Por todo ello, los autores piensan que no se deben mantener como frmacos de primera lnea en el tratamiento de la hipertensin arterial, ni como comparadores de referencia en futuros ensayos clnicos controlados y aleatorizados.
3. TITULO: Efecto de los beta bloqueantes y el riesgo de fracturas. (96) AO: 2004 DISEO, ESCENARIO Y PARTICIPANTES: el anlisis de casos y controles con el Reino general PracticeResearchDatabase (GPRD). El estudio incluy a 30 601 casos de pacientes de 30 a 79 aos con un diagnstico de fractura incidente entre 1993 y 1999 y 120 819 controles, emparejados a los casos relativos a la edad, sexo, tiempo de calendario, y asistieron a la prctica general. PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADO odds ratio (OR) de tener una fractura en asociacin con el uso de -bloqueantes o una combinacin de bloqueantes con tiazidas.
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RESULTADOS: Las fracturas ms frecuentes fueron de la mano / brazo inferior (n = 12 837 [42,0%]) y el pie (n = 4.627 [15,1%]). En comparacin con los pacientes que no usaron tanto -bloqueantes o diurticos tiazdicos, el OR para el uso actual de la -bloqueantes solamente ( 3 recetas) fue de 0,77 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,72 a 0,83), para el uso actual de slo tiazidas ( 3 recetas), 0,80 (IC del 95%: 0,74 a 0,86), y para el uso actual combinado de -bloqueantes y tiazidas, 0,71 (IC del 95% 0,64 a 0,79). Los datos se ajustaron para fumar; ndice de masa corporal; nmero de visitas de la prctica, y el uso de bloqueadores de canales de calcio, conversin de la angiotensina inhibidores de la enzima, antipsicticos, antidepresivos, estatinas, antiepilpticos, benzodiazepinas, corticosteroides, y los estrgenos. CONCLUSIONES: Nuestros datos sugieren que el uso actual de -bloqueantes se asocia con una reduccin del riesgo de fracturas, por s solo, as como en combinacin con diurticos tiazdicos. Muchos pacientes ancianos con hipertensin que estn en riesgo de desarrollar osteoporosis pueden potencialmente beneficiarse de la terapia combinada con -bloqueantes y tiazidas.
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MED ICA MEN TO (DCI)
Dosis / Duracin del TTO
EFICA CIA/ SEGUR IDAD
SEGURIDAD (Efectos Adversos)
CONVENIENCIA
Leves
Graves
Contraindicacin
Farmacocintica
Interacciones
COSTO (precio + tiempo de tratamiento / mes) S/. 0.1/da S/. 3.00/mes
ELECCIN
*Adultos: Iniciamente, se recomienda una dosis de 12.5-25 mg una vez al da. * Nios e infantes de > 6 meses: la dosis recomendada es de 2 mg/kg/da dos veces al dia. * Infantes de < 6 meses y neonatos; 2-4 mg/kg/da administrados en dos veces
HIDROCLOROTIAZIDA
* Fatiga, confusin mental, mareos, calambres musculares, taquicardia, parestesia, sed, anorexia, nasea o vmitos. ++ /
*Hipokalemia, hipopotasemia, alcalosis metabolica, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, aplasia medular, anemia hemoltica, hipersensibilidad, fotosensibilidad. Arritmias.
*Induce fluctuaciones de las concentraciones sricas de electrolitos que pueden ocasionar una prdida del equilibrio electroltico y un coma heptico en los pacientes susceptibles. *Puede ocasionar hiperglucemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa y glucosuria por lo que se debern monitorizar los niveles de glucosa en sangre y/o orina durante un tratamiento prolongado. *Hiperaldosteronismo .
* Se administra por va oral. El comienzo de la accin diurtica se observa a las dos horas, siendo los efectos mximos a las 4 horas, mantenindose despus 68 horas ms. La absorcin intestinal depende de la formulacin y de la dosis, pero por regla general suele ser del 50-60%. La semivida de eliminacin es de 2.5 horas en los pacientes con la funcin renal normal, pero puede aumentar hasta 12-20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave.
* Amilorida, espironolactona o triamterene puede reducir el riesgo de una hipokaliemia. * Corticoides, la corticotropina o la amfotericina B aumenta la hipokalemia. * Antidiabticos, litio, AINEs, griseofulvina, tetraciclinas, sulfonamidas.
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CLORTALIDONA
*Adultos: el tratamiento se suele iniciar con una dosis nica de 15 mg/da. Si esta dosis es insuficiente despus de unos das, se deben incrementar a 30 mg/da y, si esto es todava insuficientre a 4550 mg.
* Confusin mental, fatiga, mareos, calambres musculares, taquicardia, jaquecas, parestesias, sed, anorexia, nuseas y vomitos. +++ /
* Hiponatremia, hipotasemia y/o hipomagnesemia, arritmias.
* Pacientes con una hipersensibilidad al frmaco y a otros frmacos de la familia de las sulfonamidas.
*Se absorbe en el tracto digestivo, siendo su biodisponibildad del 65%. El frmaco se une en un 75% a las protenas del plasma y tambin a las membranas de los hemates. La clortalidona atraviesa la barrera pacentaris y se excreta en la leche materna. El inicio de los efectos diurticos se observa a las 2 horas, alcanzando estos un mximo a las 2-6 horas y mantenindose durante 48 a 72 horas. La semi-vida plasmtica de la clortalidona es del 40 a 60 horas *La mayor parte de la clortalidona es eliminada en la orina sin alterar (5070%) y una pequea parte es excretada en la bilis.
* AINEs, Anfotericina B, corticoides, litio, warfarina, digoxina, ACTH, antidiabticos.
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*Adultos: las dosis iniciales deben de ser 50 mg una vez al da a menos que el paciente sufra una deplecin de volumen. Las dosis de mantenimiento oscilan entre 25 y 100 mg administrados en 1-2 dosis divididas
*Tos, astenia, fatiga, vrtigo, trastornos del sueo, urticaria, prurito, erupcin cutnea, hipotensin sintomtica, fotosensibilida d y vasculitis
*Hepatitis, la fibrilacin auricular, ACV, sncope, hiperpotasemia, parestesias, pancreatitis, la anafilaxia, depresin, disfuncin erctil, anemia, trombocitopenia, hiponatremia
*Contraindicado en: hiperaldosteronismo primario, hipertrofia ventricular izquierda y durante el embarazo
Vida media: 6 9 horas(metabolito activo E3174) y 2 horas (losartan) Biodisponibilidad: 33 %, debido al metabolismo de prime paso. UPP: 98 % Metabolismo: es metabolizado por el citocromo P430 heptico en particular por los sistemas CYP2C9 y CYP3A4 Eliminacin: Renal 75% Y Biliar 25%
* Rifampicina Inhibidores de la ECA, heparina, ciclosporina y diurticos ahorradores de K+ Bloqueadores adrenrgicos, Alcohol, bloqueadores, Anestesia, el general, Los betabloqueantes, Bloqueadores de canales de calcio AINE
S/. 0.2 /da S/. 6/mes
LOSARTAN
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CANDERSARTAN
*Adulto: 8 mg/da, aumentando a 16 mg/da, mx. 32 mg/da. * Ancianos: no son necesarios reajustes en las dosis. * Pacientes con disfuncin renal: la administracin de una dosis de 8 mg/da
*Vrtigo, dolor de cabeza, nuseas, dolor de espalda, artralgia, mialgia, erupcin cutnea, urticaria, prurito
*Hepatitis, hiponatremiaLeuc openia, neutropenia agranulocitosis, Angioedema.
*Hipersensibilidad a candesartn cilexetilo o a cualquiera de los excipientes, embarazo, Insuficiencia heptica grave y/o colestasis14
Vida media: 9 horas Pico de accin: 1 2 horas Biodisponibilidad: 15 %. No es afectada por los alimentos. UPP: 99 % Absorcin: rapida Metabolismo: Heptico moderado Eliminacin: Renal: 33% y Biliar 67 %
*No interacciona con los alimentos. Diurticos ahorradores de k+, suplementos de k+, heparina (hiperpotasemia),l itio (cc de litio en sangre), ECA (disfuncin renal)
S/. 0.88/dia S/. 26.4/mes
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* Adultos: Inicialmente, 80 mg por va oral una vez al da. * Ancianos: Ver dosis de adulto. Se puede producir una mayor sensibilidad en algunos pacientes de mayor edad. Adolescentes y Nios de 6 a 16 aos: para los nios que pueden tragar los comprimidos, la dosis recomendada usual es de 1.3 mg/kg una vez al da
VALSARTAN
*Trastornos gastrointestinales, sncope, fatiga, tos, cefalea, mialgias y reacciones de hipersensibilid ad, Nuseas, diarrea
*Insuficiencia renal aguda, hipotensin ortosttica, Angioedema.
*Insuficiencia heptica grave, cirrosis biliar y colestasis, Insuficiencia renal grave y dilisis, Hiperaldosteronismo, por estar afectado el sistema reninaangiotensina. Embarazo y lactancia.
Vida media: 6 horas biodisponibilidad: 23 % UPP: 94 97% Metabolismo: hepatico Eliminacin: Renal 20% Y Biliar 80%
*Amilorida, suplementos de potasio, eplerenona, bencilpenicilina potsica, Litio, AINE
S/. 0.80/dia S/. 24/mes
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MEDICAMENTO P I. DIURETICOS:
Son frmacos que estimulan la excrecin renal de agua y electrlitos, como consecuencia de su accin perturbadora sobre el transporte inico a lo largo de la nefrona. Esta interferencia puede llevarse a cabo en uno o varios sitios del recorrido tubular, pero la accin en un sitio ms proximal puede ser compensada a nivel ms distal o desencadenar mecanismos compensadores que contrarresten la accin inicial. Su objetivo fundamental es conseguir un balance negativo de agua, pero los diurticos no actan directamente sobre el agua, sino a travs del sodio (diurticos natriurticos) o de la osmolaridad (diurticos osmticos). De acuerdo con ello, la finalidad principal de los diurticos se dirige al tratamiento de los edemas. Sin embargo, directa o indirectamente pueden modificar otros iones y alterar otras funciones, de ah que se utilicen tambin en otras enfermedades, como la hipertensin arterial. 1. CLASIFICACIN DE LOS DIURTICOS: La clasificacin que predomina actualmente es la que combina, en lo posible, la eficacia diurtica, con el sitio de accin y con la estructura qumica. a) Diurticos de mxima eficacia: Actan en los segmentos diluyentes; la fraccin de eliminacin de Na+ es superior al 15 %. Los ms importantes son los sulfamoilbenzoatos furosemida, bumetanida y piretanida, el derivado de la sulfonilurea torasemida (torsemida), el derivado del cido fenoxiactico cido etacrnico y la tiazolidona etozolina. b) Diurticos de eficacia mediana: Actan en la porcin final del segmento diluyente cortical y en el primer segmento del tbulo distal; la fraccin de eliminacin de Na+ es del 5-10 %. Pertenecen a este grupo las benzotiadiazinas (tiazidas e hidrotiazidas): hidroclorotiazida, altizida,
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bendroflumetiazida y mebutizida; sus derivados son clopamida, clortalidona, indapamida, xipamida y quinetazona. c) Diurticos de eficacia ligera: La fraccin de eliminacin de Na+ es inferior al 5 %. Su sitio de accin es variable: Ahorradores de K+: actan en el ltimo segmento del tbulo distal por inhibicin de la aldosterona: espironolactona y canrenoato de potasio, o con independencia de la aldosterona: amilorida y triamtereno. Inhibidores de la anhidrasa carbnica: acetazolamida y
diclorfenamida. Agentes osmticos: actan en el tbulo proximal: manitol e isosorbida.
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ESTRUCTURA QUIMICA DE LOS PRINCIPALES DIURETICOS
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2. PERFIL FARMACOCINETICO: La accin diurtica resulta de la accin del frmaco en el tbulo renal; por lo tanto, es funcin de la concentracin que alcanza en la luz tubular, la cual depende, a su vez, de la dosis y del tiempo necesario para hacer llegar el diurtico hasta su sitio de accin. Se absorben bien por va oral: la biodisponibilidad de la furosemida es del 50 % y la de la bumetanida, del 90-95 %. Inician su accin, por va oral, a los 10-30 min y alcanzan el efecto mximo a los 20-40 min con una duracin de 4-6 horas. Por va IV, el comienzo de la accin se aprecia en 2-5 min, pero esta ventaja es til slo en circunstancias muy urgentes, como el edema agudo de pulmn. Es dudoso que por va IV pueda conseguirse un efecto de mayor intensidad que el obtenido con dosis similares por va oral, mientras que la ototoxicidad es ms frecuente por va IV; por ello, la va oral es la de eleccin.
Todos ellos se unen intensamente a las protenas plasmticas (> 95 %), por lo que son filtrados en el glomrulo en escasa cantidad; en cambio, son segregados por transporte activo en el tbulo proximal, mecanismo que puede ser bloqueado por la probenecid y otros frmacos que utilicen ese transporte. La bumetanida pasa al lquido tubular tambin por difusin, debido a su elevada liposolubilidad. La eliminacin de los diurticos del asa es variable. Todos ellos son excretados parcialmente por orina en forma activa y, en parte, son tambin metabolizados. La furosemida sufre glucuronidacin, con posible acumulacin en caso de uremia; la bumetanida y la torasemida son metabolizadas por sistemas de oxidacin dependientes del citocromo P450.
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Otro parmetro farmacocintico de gran relevancia clnica es la biodisponibilidad. Por ejemplo en el caso de la furosemida, la cantidad absorbida despus de una dosis oral es un promedio del 50%, pero que vara entre el 10 y el 100%. Debido a este intervalo tan amplio, resulta muy difcil predecir cuanta furosemida ser absorbida en un paciente dado, para lo cual sera necesario titular distintas dosis antes de concluir que el frmaco no es efectivo en un paciente determinado. En situaciones de insuficiencia cardiaca congestiva suele usarse la va intravenosa y debe establecerse el umbral diurtico de una dosis nica de furosemida, ya que una respuesta individual es muy variable. Estas diferencias en la biodisponibilidad pueden tener gran importancia clnica, puesto que se ha demostrado que los pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con diurticos de asa con alta biodisponibilidad requieren menos tiempo de hospitalizacin y presentan una mejor calidad de vida.
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3. PERFIL FARMACODINAMICO: Son diurticos que producen una diuresis copiosa y, en general, de corta duracin. Su sitio crtico de accin es el segmento diluyente medular y cortical, y concretamente el epitelio de la porcin o segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle, razn por la cual frecuentemente son denominados diurticos del asa. Al inhibir la reabsorcin de sal, reducen la CH2O en ausencia de ADH y la Tc H2O en presencia de ADH. Actan desde la luz tubular sobre la membrana tubular, para lo cual tienen que ser segregados previamente en el tbulo proximal, bien por el sistema de transporte activo para cidos orgnicos, bien por difusin pasiva si poseen elevada lipofilia (caso de la bumetanida y la muzolimina). La furosemida, la bumetanida y, con menor certeza, el UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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cido etacrnico inhiben tambin el transporte de Na+ en el tbulo contorneado proximal, pero las consecuencias de esta accin sobre el efecto diurtico final son dudosas, porque el enlentecimiento del avance de la columna lquida y la mayor superficie del tbulo proximal permiten una mayor capacidad intrnseca de reabsorcin por parte del epitelio tubular. La furosemida y dems diurticos del asa se fijan a la protena cotransportadora Na+K+-2Cl situada en la membrana luminal del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle (fig. 47-2 B) y la inhiben; en consecuencia impiden este importante transporte de iones. Es posible que los frmacos se asocien al sitio en que se fija el Cl dentro del cotransportador. Ciertamente, no afectan en modo alguno la bomba de Na+ (ATPasaNa+/K+) de la membrana basolateral. Los diurticos del asa inhiben tambin la reabsorcin de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente, con lo que incrementan su eliminacin; esto se debe a que suprimen la diferencia de potencial transepitelial que normalmente existe entre la luz del tbulo y el espacio intersticial, la cual provoca la reabsorcin de estos iones. Adems de la accin directa inhibidora del transporte de sal, estos diurticos modifican el tono de los vasos intrarrenales, provocando cambios regionales en el flujo sanguneo que puede repercutir sobre el propio trasiego de iones y de agua a lo largo de la nefrona. La dilatacin de la arteriola renal. Estos cambios de flujo al parecer son secundarios a la accin de los diurticos sobre las prostaglandinas intrarrenales; varios de ellos estimulan la sntesis de algunas prostaglandinas intrarrenales, cuya funcin vasodilatadora dentro del rin se ha expuesto en los captulos 20 y 22, e inhiben parcialmente su catabolismo. En determinadas circunstancias se ha comprobado que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que inhiben la sntesis de prostaglandinas, antagonizan parcialmente la accin diurtica de la furosemida y sus congneres, y se piensa que pueda ser a travs de la inhibicin de esta actividad vascular. Los diurticos del asa estimulan la produccin de renina; en parte es una accin directa, en parte es consecuencia del aumento de UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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produccin de prostaglandinas y en parte puede deberse a la contraccin del volumen extracelular. La accin sobre la filtracin glomerular es variable, ya que si la vasodilatacin favorece su aumento, el incremento de la presin intratubular por aumento de lquido contrarresta la presin hidrosttica del glomrulo.
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CONSECUENCIAS ELECTROLTICAS:
Provocan un rpido e intenso incremento en la eliminacin urinaria de Cl y Na+. Aumentan tambin la eliminacin de K+ porque, al aumentar la carga de Na+ que llega al tbulo distal, se incrementa el intercambio con K+ a ese nivel (v. I, 2.3). La estimulacin de la secrecin de renina produce tambin aumento de la actividad de la aldosterona, lo cual facilita la eliminacin de K+. La prdida de K+, sin embargo, es inferior a la que producen las tiazidas para una accin natriurtica determinada. Para algunos autores, la torasemida pierde menos K+ que la furosemida para una misma actividad natriurtica. Aumentan tambin la eliminacin de calcio y magnesio, que, en el caso de la furosemida, llega a ser en un grado superior a la magnitud de su accin salurtica. Dicho efecto se debe a la inhibicin de su reabsorcin en el segmento grueso de la rama ascendente, donde, en condiciones normales, se reabsorbe el 65 % del magnesio filtrado mediante un proceso asociado al transporte de cloro. En cuanto al bicarbonato, el cido etacrnico no lo modifica, pero la furosemida y congneres aumentan su eliminacin urinaria, quiz como consecuencia de su ligera inhibicin de la anhidrasa carbnica. La diuresis no es modificada por cambios del pH sanguneo, pero puede serlo por factores patolgicos que perturben la llegada de los frmacos a la luz tubular o por otros que contrarresten la accin salurtica. La respuesta a los diurticos del asa disminuye con el tiempo, distinguindose dos fases en este proceso. La primera aparece incluso durante la respuesta aguda y se la ha denominado fase de rebote o de freno, aprecindose una disminucin en el aclaramiento de agua y de sodio (pero no en el de potasio y magnesio), que puede caer por debajo del valor control pasado el efecto diurtico de las primeras horas. No hay explicaciones precisas sobre este mecanismo aunque se piensa en la posibilidad de que aumente compensatoriamente la reabsorcin de Na+ en el tbulo proximal, o en el tbulo distal, o exista una desensibilizacin de los receptores de los diurticos en el asa de Henle. La fase crnica se aprecia en los pacientes que toman los diurticos durante perodos prolongados. Puede deberse a una hipertrofia del epitelio del tbulo distal con incremento de su funcin reabsortiva de
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sodio, de ah que la prdida de respuesta pueda ser vencida mediante la adicin de tiazidas que actan en este segmento de la nefrona (v. III). La bumetanida es unas 40 veces ms potente que la furosemida y la piretanida unas 4-6 veces, pero su eficacia es similar. La torasemida es al menos 2 veces ms potente que la furosemida y presenta una duracin de accin algo ms prolongada (tabla 47-1), lo que permite administrarla una vez al da. No presenta una fase de rebote tan marcada como la furosemida. Es posible que un enfermo resistente a alguno de estos diurticos sea sensible a otro. OTROS EFECTOS FARMACOLGICOS:
A dosis altas producen dilatacin venosa, con lo que reducen la precarga; este efecto aparece antes que la accin diurtica y puede ser utilizado en el tratamiento del edema agudo de pulmn. En tratamiento crnico producen, al igual que otros diurticos, una reduccin ligera de la presin arterial. Aunque en menor grado que las tiazidas, pueden aumentar los niveles de cido rico y glucosa en sangre. La accin sobre el transporte tubular de cido rico es compleja. En fase aguda pueden facilitar la excrecin de cido rico, pero en administracin crnica la reducen, pudiendo ocasionar hiperuricemia. Esto puede deberse a que incrementan su transporte reabsortivo en el tbulo proximal como consecuencia de la deplecin de volumen, o a que compiten con el cido rico a la altura de su mecanismo secretor de cidos orgnicos, con lo que reducen su secrecin. A dosis elevadas pueden producir una rpida accin uricosrica, como consecuencia de la inhibicin de la reabsorcin, seguida de hiperuricemia. La indacrinona, en cambio, tiene una accin uricosrica marcada y prolongada, especialmente su enantimero dextrgiro.
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4. DIURETICOS TIAZIDICOS:
A. HIDROCLOROTIAZIDA: Potente diurtico sinttico. La Hidroclorotiazida se usa sola o en combinacin con otros agentes para todas las etapas de la terapia antihipertensiva. Las tiazidas se utilizan como terapia inicial para el tratamiento de la hipertensin no complicada en la mayora de los pacientes, ya sea sola o combinada con otras clases de frmacos antihipertensivos con beneficio demostrado (por ejemplo, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, -bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio). MECANISMO DE ACCIN:
El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas no se ha esclarecido completamente. La Hidroclorotiazida aumenta la excrecin de sodio, cloro y agua al intererferir con el transporte de los iones de sodio a travs del epitelio tubular renal. Aumenta la excrecin de potasio secundariamente al incrementar la cantidad de sodio en el sitio de intercambio de sodio-potasio en el tbulo distal En dosis teraputicas mximas todas las tiazidas son aproximadamente iguales en su eficacia diurtica. FARMACOLOGA CLNICA:
La Hidroclorotiazida no es metabolizada pero es rpidamente eliminada por el rin. Cuando los niveles plasmticos han sido seguidos durante al menos 24 horas, se ha observado que la vida media plasmtica vara entre 5,6 y 14,8 horas. Por lo menos el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas por orina. La Hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoenceflica y se excreta en la leche materna. POSOLOGA:
La dosis inicial usual en adultos es de una tableta de 25 mg al da administrada en una dosis nica. La dosis puede aumentarse hasta 50 mg al da, administrada en una dosis nica dividida. Las dosis superiores a 50 mg a menudo se asocian con reducciones significativas en el potasio srico. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Los pacientes no suelen requerir dosis superiores a 50 mg de Hidroclorotiazida al da cuando se utiliza concomitantemente con otros agentes antihipertensivos. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus componentes. Adminstrese con precaucin en pacientes con disfuncin heptica o renal o con diabetes mellitus. Contiene tartrazina que puede producir reacciones alrgicas tipo angioedema, asma, urticaria y shock anafilctico. PRECAUCIONES:
Evitar en enfermedad renal severa (inefectiva), anuria, trastornos electrolticos (hipokalemia, alcalosis hipoclormica, hiponatremia); disfuncin heptica (se puede producir encefalopata heptica por trastornos en electrolitos). Puede precipitar un ataque de gota en pacientes con antecedentes personales o familiares de la enfermedad, o falla renal crnica. Precaucin en pacientes diabticos. Puede producir exacerbacin de lupus eritematoso sistmico. Usar con precaucin en pacientes con colesterol elevado. Similitudes qumicas existen entre sulfonamidas, las sulfonilureas, los inhibidores de la anhidrasa carbnica, las tiazidas y los diurticos de asa (excepto cido etacrnico). El uso en pacientes con alergia a las sulfonamidas est especficamente contraindicado, y existe riesgo de reaccin cruzada en pacientes con alergia a cualquiera de estos productos; evitar su uso cuando se haya presentado una reaccin previa. EVENTOS ADVERSOS:
Durante la terapia se han observado: Deplecin de potasio, hiperuricemia. Alcalosis hipoclormica en pacientes de riesgo (por ejemplo, los pacientes hipokalmicos). Hiperglucemia y glucosuria en pacientes diabticos. INTERACCIONES FARMACOLGICAS:
Aumento del efecto/txico: Efecto aumentado al usar con Furosemida y otros diurticos. Con terapia diurtica agresiva, aumenta la hipotensin y/o eventos renales UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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adversos
de
los
inhibidores
de
la
enzima
convertidora
de
angiotensina.
Betabloqueadores aumentan los efectos hiperglucemiantes de tiazidas en pacientes diabticos tipo II. La ciclosporina y las tiazidas pueden aumentar el riesgo de gota o toxicidad renal. La toxicidad de la digoxina puede aumentar si la tiazida induce hipokalemia o hipomagnesemia. La toxicidad del litio puede aumentar debido a disminucin de la excrecin renal de litio. Las tiazidas pueden prolongar la duracin de accin de los agentes bloqueadores neuromusculares. Disminucin del efecto: Los efectos de los hipoglucemiantes orales pueden ser disminuidos. Hay disminucin de la absorcin de Hidroclorotiazida con colestiramina, y colestipol. Los antiinflamatorios no esteroideos pueden disminuir los efectos de las tiazidas, reduciendo los efectos diurticos y antihipertensivos. EMBARAZO Y LACTANCIA:
Categora B: Los estudios de reproduccin en animales no han demostrado riesgo sobre el feto, sin embargo, no hay estudios clnicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o estudios en animales han mostrado un efecto adverso, pero estudios clnicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han demostrado riesgo sobre el feto. Puede cruzar la barrera placentaria y aumentar la produccin fetal de orina. Se han reportado trastornos electrolticos. Generalmente el uso durante el embarazo se ha evitado debido al riesgo de disminucin de la perfusin placentaria. Se excreta en la leche materna. Usar con precaucin. SOBREDOSIS:
No se han reportado muertes debidas a intoxicacin aguda con Hidroclorotiazida. Las dosis ms altas conocidas que han sido ingeridas son: en nios, 500 mg (nia de 14 aos); nios jvenes, 125 mg (nio de 2 aos). La caracterstica ms prominente de la intoxicacin es la prdida aguda de lquidos y electrolitos. Cardiovascular: Taquicardia, hipotensin, shock. Neuromuscular: Debilidad, confusin, mareo, calambres de los msculos de la pantorrilla, parestesias, fatiga, alteracin de la conciencia. Gastrointestinal: Nuseas, vmito, sed. Renal: Poliuria, oliguria o anuria (debido a hemoconcentracin). Hallazgos de Laboratorio: Hipokalemia, hiponatremia,
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hipocloremia, alcalosis, elevacin del BUN (especialmente en pacientes con insuficiencia renal). Intoxicacin Combinada: Los signos y sntomas pueden ser agravados o modificados por la curare, ingesta digital concomitante de medicamentos corticosteroides,
antihipertensivos,
barbitricos,
(hipokalemia),
narcticos o alcohol. B. CLORTALIDONA: La clortalidona es un diurtico de la familia de las tiazidas, utilizado en el tratamiento de la hipertensin y el edema. En comparacin con otras tiazidas, la clortalidona es la que tiene la mayor duracin de su accin, aunque su efecto diurtico global es similar al de otras. A diferencia de los diurticos de asa, la clortalidona muestra una eficacia reducida en los pacientes con insuficiencia renal. MECANISMO DE ACCIN:
La clortalidona aumenta la eliminacin de sodio, cloruros y agua al inhibir el transporte de sodio a travs del epitelio del tbulo renal. Su lugar de accin es el segmento cortical de la parte ascendente del asa de Henle. Las tiazinas, incluyendo la clortalidona, tambin reducen la velocidad de filtracin glomerular lo que reduce la eficacia de estos frmacos en los pacientes con insuficiencia renal. Al aumenta la entrada de sodio en el tbulo renal distal la clortalidona incrementa la eliminacin de potasio a travs de un mecanismo de intercambio sodio-potasio. La hipokaliemia e hipocloremia subsiguientes pueden originar una alcalosis metablica, aunque la eficacia diurtica de la clortalidona no es afecta por el estado cido-base del paciente. La clortalidona no es un antagonista de la aldosterona y sus efectos son independientes de una inhibicin de la anhidrasa carbnica. En general, los diurticos reducen la presin arterial, reduciendo el gasto cardaco y el volumen de plasma y de lquido intracelular. Eventualmente, el gasto cardaco retorna a la normalidad y el volumen del plasma y del fluido extracelular se mantiene a un nivel ligeramente por debajo de lo normal, pero se mantiene la reduccin de la resistencia vascular y, por tanto de la presin arterial. La reduccin del volumen plasmtico induce
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un aumento de actividad de la renina y de la secrecin de aldosterona, lo que contribuye a la prdida de potasio, caracterstica del tratamiento con tiazidas Farmacocintica: despus de una dosis oral, la clortalidona se absorbe en el tracto digestivo, siendo su biodisponibilidad del 65%. El frmaco se une en un 75% a las protenas del plasma y tambin a las membranas de los hemates. La clortalidona atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. El inicio de los efectos diurticos se observa a las 2 horas, alcanzando estos un mximo a las 2-6 horas y mantenindose durante 48 a 72 horas. La semivida plasmtica de la clortalidona es del 40 a 60 horas
La mayor parte de la clortalidona es eliminada en la orina sin alterar (50-70%) y una pequea parte es excretada en la bilis. INDICACIONES Y POSOLOGIA:
TRATAMIENTO DEL EDEMA PERIFRICO: Administracin oral: Adultos: inicialmente 50-100 mg una vez al da o 100 mg en das alternos. Las dosis se deben ajustar de acuerdo con la respuesta clnica. Algunos pacientes pueden necesitar entre 150 y 200 mg/da. Las dosis superiores a los 200 mg/da no mejoran usualmente la respuesta clnica Ancianos: mismas dosis que los adultos aunque estos pacientes pueden ser ms sensibles al frmaco. Nios: la dosis recomendada es de 2 mg/kg (equivalentes a 60 mg/m2/da).
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TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIN (SOLA O ASOCIADA A OTROS ANTIHIPERTENSIVOS): Administracin oral Adultos: el tratamiento se suele iniciar con una dosis nica de 15 mg/da. Si esta dosis es insuficiente despus de unos das, se deben incrementar a 30 mg/da y, si esto es todava insuficiente a 45-50 mg. Si con estas dosis no se consigue un control adecuado de la presin arterial se debe aadir un frmaco antihipertensivo, como por ejemplo un inhibidor de la ECA o un antagonista del calcio. En el rango de dosis de 15 a 50 mg se observa un aumento del cido rico y una disminucin del potasio plasmticos.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES:
La clortalidona est contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad al frmaco y a otros frmacos de la familia de las sulfonamidas. La clortalidona puede producir rpidamente fluctuaciones de los electrolitos sricos y precipitar un coma en pacientes susceptibles. REACCIONES ADVERSAS:
Los pacientes tratados con clortalidona deben ser vigilados cuidadosamente ya que se puede producir un desequilibrio de los electrolitos caracterizado por hiponatremia, hipotasemia y/o hipomagnesemia. Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos de este desequilibrio que se caracteriza por lasitud, confusin mental, fatiga, mareos, calambres musculares, taquicardia, jaquecas, parestesias, sed, anorexia, nuseas y vomitos, comunicando al mdico la aparicin de cualquiera de ellos. En estos casos, las dosis deben ser reducidas o discontinuadas hasta que se recupere la homeostasia. La correccin del desequilibrio electroltico requiere unas medidas apropiadas.
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EFICACIA DE DIURETICOS TIAZIDICOS
Tolerancia, seguridad y calidad de vida y la terapia hipertensiva: el caso de los diurticos a dosis bajas (1996)
La seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos antihipertensivos son un importante problema clnico, debido a los beneficios demostrados de sangre xito para reducir la presin dependen de cumplimiento a largo plazo con los tratamientos
farmacolgicos. Los diurticos tiazdicos y betabloqueantes han sido especficamente recomendado como tratamiento inicial preferido de drogas por el Comit Nacional Conjunto Quinta de Deteccin, Evaluacin y Tratamiento de la Hipertensin Arterial (JNC-V), a menos que su uso est contraindicado por una enfermedad concomitante, no es la intolerancia a la estos agentes, o si hay una indicacin especfica para otra clase de frmaco. Estas recomendaciones son el resultado de la larga experiencia clnica con estos frmacos y los resultados de los ensayos clnicos a largo plazo que han demostrado una reduccin significativa de la morbilidad y mortalidad
cardiovascular. Sin embargo, los datos de estos mismos estudios clnicos tambin han demostrado que los diurticos (y bloqueadores beta) pueden causar anormalidades en carbohidratos, electrolitos, y el metabolismo de lpidos y tambin pueden influir en la calidad de vida. La seguridad de los diurticos se evalu con respecto a los efectos sobre los carbohidratos, electrolitos, y el metabolismo lipdico mediante la bsqueda de referencias de una bsqueda en MEDLINE de los documentos publicados desde 1966 hasta 1994 basado en los trminos de la bsqueda "hipertensin", "humano", y " hidroclorotiazida "( HCTZ) dosificado en una gama de 12,5-25 mg al da. Dos ensayos clnicos a largo plazo con dosis bajas (12,5-15 mg / da) en clortalidona la hipertensin sistlica en el Programa de Ancianos (SHEP) y Tratamiento del Estudio de la Hipertensin leve (TOMHS)-tambin fueron incluidos. Durante el curso del tratamiento con HCTZ en estos estudios, potasio en suero se redujo y el cido rico se aument de una manera dependiente de la dosis. Aunque las dosis bajas de HCTZ elevacin de la glucemia, colesterol, y triglicridos, la magnitud del efecto fue pequeo en la mayora de los casos y fue probablemente no tienen importancia clnica. Otros parmetros de UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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laboratorio no se vieron afectados, y la informacin subjetiva de los eventos adversos clnicos fue generalmente menor con dosis bajas de hidroclorotiazida que con placebo o dosis HCTZ estndar. La literatura sobre los efectos del tratamiento con diurticos a dosis bajas en la calidad de vida no es muy grande, aunque los resultados de los estudios TOMHS SHEP y apoyan el concepto de que los diurticos o bien no interfieran con, o en realidad pueden mejorar la calidad de vida en pacientes hipertensos. Tratamiento con tiazidas en dosis bajas es un bien tolerado, excelente opcin de primera lnea para los pacientes hipertensos, pacientes especialmente mayores. Sin embargo, los diurticos probablemente se debe evitar, siempre que sea posible, en los pacientes con historial de diabetes, gota, y en los hombres con disfuncin erctil.
Tratamiento sistlica hipertensin en las personas muy mayores con valsartn/ hidroclorotiazida vs monoterapia: Valvet principales resultados (2011)
Este ensayo de 16 semanas investig la eficacia y seguridad de un nico comprimido valsartn / hidroclorotiazida (HCTZ) vs los componentes individuales de pacientes de 70 aos o mayores con sistlica hipertensin. Los pacientes fueron asignados al azar a valsartn / HCTZ 160/12.5 mg (n = 128), 12,5 mg de HCTZ (n = 128), o valsartn 160 mg (n = 128) durante 4 semanas. Los pacientes cuya presin arterial (PA) era 140/90 mm Hg en las semanas 4, 8, o 12 fueron hasta titularse para un mximo de valsartn / HCTZ 320/25 mg. Semana 4 reduccin de la PA sistlica (primaria eficacia del resultado) fue mayor con valsartn / HCTZ de valsartn (-17.3 mm Hg vs -8,6 mm Hg, p <0,0001), pero slo marginalmente superior a HCTZ (-13.6 mm Hg, p =. 096). La mediana de tiempo de control de la PA fue ms corta con valsartn / HCTZ (4 semanas) vs HCTZ (8 semanas, P <0,05) o valsartn (12 semanas, P <0,0001). Monoterapia con tiazidas fue ms eficaz que la monoterapia con bloqueador de receptor de angiotensina (por alrededor de 5 mm de Hg), pero mayor antihipertensivo eficacia se logr por iniciar el tratamiento con la combinacin de valsartn / HCTZ en los ancianos
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La edad y los frmacos antihipertensivos (hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, nadolol y captopril) (1988)

Tres veteranos doble ciego Administracin Estudios Cooperativos son revisados para determinar los cambios relacionados con la edad en la respuesta a los frmacos antihipertensivos. En los primeros 312 pacientes del estudio recibieron hidroclorotiazida titulada de 25 a 100 mg dos veces al da para reducir la presin arterial diastlica (BP) a menos de 90 mm Hg. De 121 pacientes de 55 a 65 la disminucin de la presin arterial promedio -21.8/-12.9 mm Hg, mientras que en los 191 pacientes menores de 55 aos la reduccin promedio -15.7/-11.5 mm Hg (p menor que 0,001, p = 0,048, respectivamente) . Tanto sistlica como diastlica reducciones de la PA promedio significativamente mayor en los blancos mayores, en los negros ms viejos era la PA sistlica solamente. Un adicional de 298 pacientes recibieron dosis correspondientes de propranolol solo. En este grupo no hubo diferencias significativas en la respuesta de la PA entre los pacientes ms jvenes y pacientes de 55 a 65, excepto en el subgrupo de pacientes blancos mayores de 60 aos, en los cuales la reduccin sistlica fue significativamente menor que en los pacientes ms jvenes de edades comprendidas. En un segundo estudio de bendroflumethiazide solo y con nadolol, la presin arterial sistlica disminuy ms en los mayores que en los pacientes ms jvenes, pero no hubo una reduccin relacionada con la edad solo con nadolol. En el tercer ensayo captopril fue dada primero solo y despus con hidroclorotiazida. No hubo diferencias relacionadas con la edad con captopril solo, pero despus de la adicin de hidroclorotiazida hubo una tendencia hacia una mayor respuesta antihipertensiva de los pacientes de 55 a 69 aos. Por lo tanto, la capacidad de respuesta de los pacientes de mayor edad vara con el tipo de frmaco antihipertensivo. La edad parece aumentar la respuesta antihipertensiva de los diurticos tiazdicos, pero no a los beta-adrenrgicos o captopril.
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1.Hidroclorotiazida
1.1. Hidroclorotiazida vs clortalidona como el diurtico ptima para el manejo de la hipertensin (2013)
A pesar de que la hidroclorotiazida (HCTZ) y clortalidona se considera con frecuencia como agentes antihipertensivos intercambiables, que parecen diferir tanto en su presin arterial que baja eficacia y en sus efectos sobre el perfil lipdico y sobre el potasio srico, cido rico y niveles de glucosa. Ms importante an, en ensayos controlados aleatorios, clortalidona era igual o ms efectivo que otros frmacos antihipertensivos en la reduccin del riesgo cardiovascular mientras que el tratamiento con HCTZ arrojado resultados contradictorios. Aunque no existen ensayos aleatorios que compararon los efectos de estos dos agentes sobre los eventos cardiovasculares, los datos retrospectivos del Factor de Riesgo Trial Intervention mltiple sugieren que la clortalidona puede reducir la morbilidad cardiovascular ms HCTZ. Sin embargo, las directrices actuales no recomiendan siempre uno u otro y que an no se ha establecido cul es el diurtico de eleccin.
1.2. Medio siglo de hidroclorotiazida (2011)
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La hidroclorotiazida (HCTZ) se ha convertido, con mucho, el frmaco antihipertensivo ms prescrito en los EE.UU. En 2008, 47,8 millones de recetas fueron escritas por solo HCTZ y 87.100.000 recetas de combinaciones HCTZ. Sin embargo, no hay evidencia de que la HCTZ en su dosis habitual de 12,5-25 mg al da reduce el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte. En un meta-anlisis de 19 ensayos aleatorios con ms de 1.400 pacientes, la disminucin de las 24 horas de la presin arterial con HCTZ fue inferior a la angiotensina-inhibidores de la enzima convertidora, bloqueadores de los receptores de angiotensina, bloqueadores beta y los bloqueadores de los canales de calcio (P <0.001 para todos). Incluso en combinacin con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, se encontr HCTZ para reducir la morbilidad y la mortalidad de menos de un bloqueador del canal de calcio. Como medida por la tasa de adhesin, las tiazidas son peor toleradas que cualquier otra clase de drogas. Dado que los datos de resultado a la dosis diaria habitual de 12,5 a 25 mg faltan, antihipertensivos eficacia es insignificante, y la adherencia es pobre, hidroclorotiazida es un frmaco de primera lnea apropiado en la hipertensin. Si se indica un diurtico "tipo tiazida", ya sea clortalidona o indapamida deben ser seleccionados.
1.3. Hidroclorotiazida frente clortalidona en el manejo de la hipertensin (2010)
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Los diurticos tiazdicos son uno de los pilares para el tratamiento de la hipertensin. Aunque hay varios diurticos tiazdicos actualmente disponibles, hidroclorotiazida (HCTZ) sigue siendo la tiazida ms popular utilizado para tratar la presin sangunea alta. Esto es a pesar de varios ensayos clnicos que han utilizado y documentado los beneficios de la clortalidona para la gestin de la hipertensin. En trminos de disminucin de la presin sangunea, tanto HCTZ y clortalidona parecen ser muy eficaz. Estudios Head-to-head han mostrado tendencias favorables clortalidona como una presin arterial ms eficaz agente reductor en comparacin con HCTZ, pero la significacin estadstica en este sentido no se ha demostrado de forma consistente. Tambin es claro los beneficios relativos de estos 2 frmacos con respecto a la reduccin de complicaciones clnicas de la hipertensin, la morbilidad cardiovascular y la mortalidad a saber. Considerando que es ms agregados los datos de ensayos clnicos que documentan los beneficios de clortalidona en comparacin con HCTZ en trminos de resultados clnicos duros, estos ensayos no son comparaciones directas y slo se puede utilizar para alimentar el debate sobre cul de los 2 tiazidas son mejores. Desde una perspectiva de seguridad, hipopotasemia es un riesgo con cualquiera de los diurticos tiazdicos y ha demostrado ser relacionada con la dosis. Sin embargo, a dosis equipotentes, la incidencia de hipopotasemia entre clortalidona y HCTZ aparece comparables. Por tanto, la evidencia disponible apoya tanto HCTZ y clortalidona medicamentos seguros y eficaces para el tratamiento de la hipertensin.
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Aunque hay tendencias favorables, tanto en trminos de antihipertensivo eficacia, as como los resultados de los datos clnicos con clortalidona en comparacin con HCTZ, los resultados no son concluyentes, y como tal no puede ser suficiente para cambiar el paradigma del tratamiento a favor de clortalidona, dado el nivel de comodidad que la mayora de los prescriptores tienen con HCTZ. Un estudio de la cabeza a cabeza mirando a los resultados clnicos duros, que pueden o no pueden jams ser realizados, puede ser la nica manera de resolver el debate sobre cul es la tiazida preferido para tratar la hipertensin.
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2.Clortalidona
2.1. Evaluacin de la eficacia y la seguridad de un hidroclorotiazida a clortalidona cambio de medicacin en veteranos con hipertensin. (2013)
ANTECEDENTES: Hay pocos datos disponibles que examinan el impacto clnico de cambiar a los pacientes de hidroclorotiazida (HCTZ) a clortalidona para la gestin de la presin arterial. OBJETIVOS: El objetivo de este estudio fue comparar las lecturas dentro de la paciente de la clnica de la presin arterial, niveles de electrolitos sricos, y los marcadores de la funcin renal antes y despus de un cambio de medicacin de HCTZ a clortalidona en una poblacin de veteranos. MTODOS: Este fue un antes y postmeasure estudio retrospectivo, dominio propio. Asuntos de los Veteranos de Ann Arbor Healthcare System pacientes cambiaron de HCTZ a la clortalidona entre el 1 de enero de 2001 y 31 de enero, 2012, que tenan al menos 1 Clnica de Seguimiento lectura de la presin arterial registrada entre 2 y 8 semanas a partir de la fecha del cambio de medicacin fueron incluidos en el estudio. La media pre y postmeasure valores de presin sistlica y diastlica clnica de sangre, potasio srico, sodio srico, calcio srico, creatinina srica y nitrgeno ureico en sangre fueron comparados usando una de 2 colas, test t emparejado con un nivel de significacin () de 0.05. RESULTADOS: UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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De los 40 pacientes incluidos en el estudio el 95% eran hombres, el 65% eran blancos, y la edad media fue de 64,9 (10,8) aos.Tanto la presin sistlica media (-15.8 mm Hg, p <0,0001 [IC, 8,9-22,6 95%]) y la media diastlica (-4,2 mm Hg [IC 95%, 1.5 a 6.9], P = 0.0035), la presin arterial mostr estadsticamente y clnicamente reducciones significativas despus del cambio de medicacin. Una disminucin estadsticamente significativa en la media de sodio (-1,1 [IC del 95%, 0,4-1,9] mmol / l, P = 0,003) y un aumento en la creatinina srica media ([IC del 95%, -0,09 a -0,02] 0,06 mg / dl , P = 0,002) se observ, sin embargo, estos cambios no se pueden ver como clnicamente significativa por muchos profesionales. No se observaron cambios
estadsticamente significativos en ninguna de las otras medidas de resultado evaluadas. La mayora de los pacientes (38 de 40) estaban tomando al menos 1 frmaco antihipertensivo adicional, el 73% de los pacientes utilizaban 3 frmacos antihipertensivos en el momento del cambio de medicacin. CONCLUSIONES: En los pacientes con hipertensin que ya toman hidroclorotiazida, el cambio a la clortalidona parece reducir an ms la presin sistlica como diastlica sin cambios clnicamente significativos en la funcin renal o de los niveles de electrolitos.
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2.2. Qu diurtico es el agente preferido para el tratamiento de la hipertensin esencial: la hidroclorotiazida o clortalidona? (2012)
Desde su introduccin hace ms de tiazidas y diurticos de tiazida como 50 aos han sido un pilar en el tratamiento de la hipertensin. Sin embargo, a pesar de la evidencia resultado con clortalidona, la preponderancia de uso ha sido con hidroclorotiazida -ya sea como monoterapia o en combinacin con otros medicamentos. Hay un creciente debate sobre si hay o no diferencias significativas entre hidroclorotiazida y clortalidona. Los primeros estudios de resultados, en la que se hicieron las recomendaciones, utilizar dosis ms altas que las que no trabajan slo comnmente en la prctica clnica, pero tambin estudiaron en ms pruebas de resultados ms recientes. Adems, los datos sugieren que la clortalidona puede ser ms potente, en dosis iguales, en su respuesta de la PA de hidroclorotiazida. Una cuestin fundamental planteada en el debate es si los beneficios atribuidos a clortalidona como diurtico tiazdico como pueda ser razonablemente atribuida a las tiazidas dadas las diferencias en sus propiedades farmacocinticas y tal vez algunas otras diferencias observadas recientemente.
2.3. Chlorthalidone comparacin con hidroclorotiazida en la reduccin de eventos cardiovasculares: revisin sistemtica y meta-anlisis de red (2012)
La hidroclorotiazida (HCTZ) es ampliamente utilizado para la hipertensin, y las recetas de HCTZ superan a los de clortalidona (CTDN) de> 20 veces en 2 estudios recientes. Algunos han expresado recientemente su preferencia por CTDN. Sin embargo, se carece de estudios de cabeza a cabeza que prueben el efecto de los 2 frmacos sobre los eventos cardiovasculares (ECV). Se realiz una revisin sistemtica de ensayos aleatorios en los que 1 brazo se basa en que no HCTZ o CTDN seguido por 2 tipos de red de meta-anlisis, un anlisis ajustado por drogas y una oficina de la presin arterial sistlica ajustado anlisis. Se identificaron nueve ensayos: 3 basado en HCTZ y 6 sobre la base de CTDN. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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En el anlisis de drogas-ajustada (n = 50 946), el porcentaje de la reduccin del riesgo en la insuficiencia cardaca congestiva para CTDN frente HCTZ fue 23 (IC, 2-39 95%, p = 0,032), y en todos los eventos cardiovasculares fue de 21 (95% IC, 12-28, P <0,0001). En el anlisis de la presin arterial sistlica ajustado oficina (n = 78.350), el porcentaje de reduccin del riesgo de eventos cardiovasculares en comparacin con CTDN HCTZ fue de 18 (IC del 95%, 330, p = 0,024).Cuando la reduccin en el poder de presin arterial sistlica fue idntico en los 2 grupos, el riesgo de eventos cardiovasculares en los brazos HCTZ fue 19% ms alto que en los brazos de comparacin no sean diurticos (P = 0,021). En relacin con HCTZ, el nmero necesario a tratar con CTDN para prevenir 1 CVE ms de 5 aos fue de 27. En conclusin, CTDN es superior a la HCTZ en la prevencin de eventos cardiovasculares. Esto no puede atribuirse totalmente al menor efecto de HCTZ sobre la oficina de la presin arterial sistlica, pero puede ser atribuida a los efectos pleomrficas de medicamentos alternativos o a la corta duracin de la accin de HCTZ.
2.4. La clortalidona reduce los eventos cardiovasculares en comparacin con hidroclorotiazida: un anlisis de cohortes retrospectivo (2011)
Existe una importante controversia en torno a si la clortalidona (CTD) es superior a la hidroclorotiazida (HCTZ) en el manejo de la hipertensin. El objetivo de este anlisis fue evaluar los efectos de la CTD en comparacin con HCTZ en el evento cardiovascular (CVE) las tasas. Se realiz un estudio observacional de cohortes retrospectivo de los datos de los ensayos mltiples de factores de riesgo de intervencin establecidos en el Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre. El factor de riesgo mltiple Intervention Trial fue un ensayo de prevencin primaria cardiovascular donde los participantes eran hombres de 35 y 57 aos de edad matriculados y seguidos a partir de 1973. CVEs se midieron anualmente, y el tiempo de evento se evalu mediante regresin de Cox. La presin arterial sistlica, colesterol total, colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad, lipoprotenas de alta densidad de colesterol, triglicridos, potasio, glucosa, cido rico y se midieron anual. La UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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diferencia entre los grupos fue evaluada por medidas repetidas modelos mixtos, y cada modelo se ajust por factores predictivos de cada variable. CVEs fueron significativamente inferiores en los de CTD (razn de riesgo ajustada: 0,51 [IC del 95%: 0,43 a 0,61], p <0,0001) y en HCTZ (razn de riesgo ajustada: 0,65 [IC del 95%: 0,55 a 0,75], p <0,0001 ) en comparacin con los que tomaban ningn frmaco. Al comparar los 2 frmacos, CTD tuvieron significativamente menos eventos cardiovasculares en comparacin con HCTZ (P = 0,0016). CTD muestra PAS significativamente menor (P <0,0001), colesterol total (p <0,0001), disminuir el colesterol en lipoprotenas de baja densidad (P = 0,0009), potasio bajo (P = 0,0003), y la ms alta de cido rico (p <0,0001) en tiempo en comparacin con HCTZ. En conclusin, tanto HCTZ y CTD Reducir CVEs en comparacin con ninguno de los medicamentos. Al comparar ambos frmacos, CTD reduce CVEs ms HCTZ, lo que sugiere que CTD puede ser el diurtico tipo tiazida preferido para la hipertensin en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares.
2.5. Efectos antihipertensivos comparativos de hidroclorotiazida y clortalidona en la presin arterial ambulatoria y la oficina (2006)
Las dosis bajas de diurticos tipo tiazida se recomiendan como tratamiento inicial para la mayora de los pacientes hipertensos. Clortalidona redujo significativamente accidente cerebrovascular y cardiovascular puntos finales en varios estudios de referencia, sin embargo, hidroclorotiazida queda favorecida en la prctica. La mayora de los mdicos asumen que los medicamentos son intercambiables, pero sus efectos antihipertensivos en dosis ms bajas no se han comparado directamente. Hemos llevado a cabo un tratamiento aleatorizado, simple ciego, de 8 semanas activo, estudio cruzado comparando clortalidona 12,5 mg / da (fuerza-titulado a 25 mg / da) y hidroclorotiazida 25 mg / da (fuerza-titulado a 50 mg / da) en pacientes hipertensos no tratados.
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El resultado principal, la presin arterial ambulatoria de 24 horas (BP) el seguimiento, se evalu al inicio del estudio y en la semana 8, junto con lecturas de la PA de oficina estndar cada 2 semanas. Treinta pacientes completaron el primer perodo de tratamiento activo, mientras que 24 pacientes completaron ambas. Una interaccin fin-frmaco-tiempo se observ con clortalidona, por lo tanto, los datos de slo el primer perodo de tratamiento activo fue considerado. Semana 8 BPs ambulatoria indica una mayor reduccin desde el inicio en la PA sistlica con clortalidona 25 mg / da en comparacin con hidroclorotiazida 50 mg / da (24 horas promedio = -12,4 + / -1,8 mm Hg en comparacin con -7,4 + / -1,7 mm Hg; P = 0,054; media nocturna = -13,5 + / -1,9 mm Hg frente a -6,4 + / -1,8 mm Hg, p = 0,009).
2.6. Hidroclorotiazida frente clortalidona: evidencia que apoya su intercambiabilidad (2004)

Los diurticos tiazdicos son uno de los tratamientos farmacolgicos preferidos para la hipertensin. hidroclorotiazida y clortalidona han sido los 2 diurticos ms utilizados en ensayos clnicos importantes. Las guas de tratamiento y compendios suelen considerar estas 2 drogas agentes intercambiables dentro de la clase de tiazida o diurticos tiazida como. Muchas fuentes que recogen como equipotentes. A pesar de estas creencias, hay algunos indicios de que los resultados cardiovasculares no son necesariamente lo mismo con estas 2 drogas. Se realiz una bsqueda en la literatura desde 1960 hasta 2003 para identificar los estudios que evaluaron los efectos reductores de la presin arterial y la farmacocintica de estos 2 agentes. Hay diferencias farmacocinticas y farmacodinmicas significativas entre estos diurticos. La clortalidona es aproximadamente de 1,5 a 2,0 veces ms potente que la hidroclorotiazida, y el primero tiene una duracin de accin ms prolongada. Si estas caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas causa es desconocida diferencias en los resultados.
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Reduccin de Oficina PA sistlica fue menor en la semana 2 de clortalidona 12.5 mg / da frente a hidroclorotiazida 25 mg / da (-15,7 + / -2,2 mm Hg en comparacin con -4,5 + / -2,1 mm Hg, p = 0,001), sin embargo, en la semana 8, las reducciones fueron estadsticamente similares (-17,1 + / -3.7 en comparacin con -10,8 + / -3,5, p = 0,84). A las dosis recomendadas, la clortalidona es ms eficaz en la reduccin de BP sistlica de hidroclorotiazida, como lo demuestra BPs ambulatoria de 24 horas. Estas diferencias no eran evidentes con oficinas mediciones de la PA.
3. Indapamida
3.1. Una revisin sistemtica y meta-anlisis de la eficacia y seguridad de una dosis baja fija, perindopril- indapamidacombinacin como tratamiento de primera lnea de la hipertensin. (2004)
ANTECEDENTES: Una combinacin de dosis bajas de perindopril e indapamida puede reducir eficazmente la presin arterial (PA) en pacientes hipertensos, pero algunos factores relacionados con el diseo del estudio puede haber contribuido a las diferencias entre los grupos en la tasa de reduccin de la presin arterial observado en algunos estudios. OBJETIVO: El objetivo de este estudio fue evaluar sistemticamente los de eficacia y perfiles de seguridad (a travs de revisin de los ensayos controlados aleatorios) de los servicios fijo, de baja dosis combinacin perindopril 2 mg y indapamida 0,625 mg administrada como 1 comprimido al da como tratamiento antihipertensivo de primera lnea en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada hipertensin .
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MTODOS: Se hicieron bsquedas en MEDLINE (1966-abril de 2003), EMBASE (1980 a marzo de 2003), BIOSIS (1999 a diciembre de 2002) y la Biblioteca Cochrane, utilizando los encabezamientos de materia mdica con los trminos de bsqueda perindopril, indapamida , la hipertensin , los ensayos controlados aleatorios, al azar, al azar, al azar, perindoprilindapamida , esencial hipertensin y primaria hipertensin . Se obtuvieron artculos adicionales de las listas de referencias de revisiones y documentos pertinentes. RESULTADOS: Se revisaron 11 ensayos (5936 personas). En 5 estudios de perindoprilindapamida versus placebo, las diferencias de medias ponderadas entre los grupos (DMP), tanto para la PA sistlica y diastlica (PAS y PAD, respectivamente) favorecieron perindoprilindapamida (SBP, -9,03 mm Hg [IC del 95%, - 9,54 a -8,52]; DBP, -5,09 mm Hg [IC del 95%, -5,42 a -4,77]; ambos p <0,01 para la puntuacin z para el efecto global).En 6 estudios de perindoprilindapamida frente antihipertensivos de rutina, las armas de destruccin masiva entre los grupos para la PAS y PAD favorecieron perindoprilindapamida (SBP, -3,72 mm Hg, P = 0,03 para la puntuacin z para el conjunto [IC -7,11 a 0,33 95%] efecto, DBP, -1,71 mm Hg [IC del 95%: -2,27 a -1,16], p <0,01 para la puntuacin z para el efecto global). Cinco estudios compararon perindoprilindapamida y el placebo, en los 3 estudios restantes, que evaluaron perindoprilindapamida antihipertensivos contra la rutina, las armas de destruccin masiva entre los grupos para la PAS y PAD favorecieron perindoprilindapamida (SBP, -4,00 mm Hg [IC del 95%, - 6,54 a -1,47], p <0,01; DBP, -1,02 mm Hg [IC 95%, -1,73 a -0,31], p <0,01). Los eventos adversos y los retiros no fueron significativamente diferentes entre perindoprilindapamida , placebo o frmacos antihipertensivos habituales.
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CONCLUSIN: Los estudios realizados en nuestro anlisis demuestra consistentemente que una dosis baja fija, perindoprilindapamida combinacin tiene un perfil de seguridad favorable y puede ser eficaz como tratamiento de primera lnea para los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada esencial hipertensin.
3.2. Las combinaciones fijas de delapril ms indapamida vs fosinopril e hidroclorotiazida en leve a moderada esencial hipertensin. (2002)
Este grupo paralelo, estudio de 12 semanas, aleatorio, multicntrico compar las combinaciones fijas de delapril (D) 30 mg ms indapamida (I) 2,5 mg y fosinopril (F) 20 mg ms hidroclorotiazida (H) 12,5 mg en 171 adultos de pacientes con insuficiencia renal leve a moderada esencialhipertensin . Despus de 2 semanas de placebo run-in, sentado y de pie sistlica (PAS) y la presin arterial diastlica (PAD) se midi mediante esfigmomanmetro convencional. La primaria eficacia final del estudio fue el porcentaje normalizado de (sentado PAD <o = 90 mm de Hg) y el respondedor (sentado reduccin de DBP de 10 mm Hg o PAD <o = 90 mm de Hg) pacientes. Se analizaron los efectos del tratamiento en la intencin de tratar (ITT, n = 171) y el por protocolo (PP, n = 167) poblaciones. El porcentaje de pacientes que normalizaron y el respondedor no difiri significativamente entre el D + I (87,4% y 92%) y la F + H (81% y 86,9%), los grupos de ITT. Resultados similares se observaron en la poblacin PP.En pacientes ITT y PP, los valores de PAS y PAD sentado y de pie fueron comparables al inicio del estudio en los dos grupos y fueron significativamente (P <0,01) y redujo de manera similar a las semanas 4, 8 y 12. Ni el tratamiento indujo taquicardia refleja, y ambos regmenes fueron bien toleradas. Cuatro pacientes en el grupo F + H abandonaron debido a eventos adversos. En este estudio, la eficacia y la seguridad de D + I fueron comparables a los de F + H en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada esencial hipertensin.
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3.3. La eficacia y seguridad de un perindopril / baja dosis fija indapamida combinacin esencial en la hipertensin . Un estudio controlado aleatorio. (2000)
Este estudio multicntrico, doble ciego, de grupo paralelo fue diseado para evaluar la eficacia y la seguridad de baja combinacin de dosis fija de perindopril 2 mg / indapamida 0,625 mg (Per / Ind) versus atenolol 50 mg (ATE). Despus de 4 semanas con placebo-in, 446 pacientes hipertensos (edad media de 55,8 + / - 11,0 aos) fueron asignados al azar para recibir Per / industrial o Ate durante 12 semanas. Las principales medidas de resultado fueron los cambios en la cubeta sistlica en posicin supina y la presin arterial diastlica (SSBP, SDBP) entre el inicio y la ltima observacin. La equivalencia se evalu en una intencin de tratar el anlisis utilizando un solo lado procedimiento de dos pruebas. Per / industrial y Ate disminuido SSBP de 20,5 mmHg y -20,1 mmHg, respectivamente, y el intervalo de confianza del 90% [-2,3; 1,5] de la diferencia intertreatment (-0,4 mmHg) cay dentro del intervalo de equivalencia predefinida [-8, 8 mmHg]. Del mismo modo, la SDBP disminuy un -15,1 mmHg (Per / industrial) y -16,2 mmHg (ATE), con una diferencia de 1,1 mmHg intertreatment cuyo 90% intervalo de confianza [-0,1; 2,2 mmHg] estaba comprendida en el intervalo de equivalencia predefinida [-4; 4 mmHg], por lo antihipertensivo eficacia de Per / industrial y comieron eran equivalentes (P <0,001). En los pacientes mayores de 65 aos, Per / industrial induce una disminucin estadsticamente mayor en SSBP de Ate (P <0,05). Per / industrial fue bien tolerado. Se necesitan ms estudios controlados para confirmar estos resultados en un periodo a largo plazo.
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4. Bendroflumetiazida 4.1. La eficacia y seguridad de 24 semanas de tratamiento con bendroflumethiazide 1,25 mg / da o 2,5 mg / da y cloruro de potasio en comparacin con enalapril 10 mg / da y amlodipino 5 mg / da en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada primaria hipertensin: un estudio multicntrico, aleatorizado, abierto estudio. (2006)
ANTECEDENTES: La eficacia y seguridad de la terapia con dosis bajas de bendroflumetiazida 1,25 mg / da o 2,5 mg / da y cloruro de potasio se compar con la de enalapril 10 mg / da, y amlodipina 5 mg / da en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada primaria de la hipertensin.
DISEO DEL ESTUDIO: Este fue un estudio multicntrico en la prctica general de los pacientes asignados al azar a doble ciego y el tratamiento abierto. Despus de una fase de lavado, que dur de 4-6 semanas, 312 pacientes con una presin arterial diastlica de entre 100 y 115 mm Hg fueron asignados al azar a doble ciego al tratamiento con bendroflumethiazide 1,25 mg / da y cloruro de potasio (n = 117) , bendroflumethiazide 2,5 mg / da y cloruro de potasio (n = 60), amlodipina 5 mg / da (n = 61) o enalapril 10 mg / da (n = 60), todos los nmeros de una vez al da (dados entre parntesis indican la intencin de tratar a la poblacin, con un total de 298 pacientes). El principal eficacia parmetro fue la reduccin de la presin arterial diastlica. Efectos sobre la presin arterial sistlica, la frecuencia cardaca, las variables bioqumicas, eventos adversos y la calidad de vida se estudiaron como secundarias de eficacia parmetros. RESULTADOS: UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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Todos los tratamientos redujeron significativamente la presin arterial diastlica; reducciones fueron las siguientes: 6,8 mm de Hg con bendroflumetiazida 1,25 mg / da, 9,1 mm de Hg con bendroflumetiazida 2,5 mg / da, 10,8 mm de Hg con amlodipino 5 mg / da y 6,8 mm de Hg con enalapril 10 mg / da. La reduccin de la presin arterial diastlica en amlodipino fue significativamente mayor que en bendroflumetiazida 1,25 mg / da y enalapril 10 mg / da (p = 0,013). El porcentaje de pacientes que lograron una presin arterial diastlica de <95 mm de Hg fue del 34% (SD 4,4) con bendroflumetiazida 1,25 mg / da, 48% (SD 6,5) con bendroflumetiazida 2,5 mg / da (p = 0,075 vs bendroflumetiazida 1,25 mg / da ), 57% (SD 6,3) con amlodipino 5 mg / da (p = 0,004 vs bendroflumetiazida 1,25 mg / da) y 41% (SD 6,4) con enalapril 10 mg / da (p = 0,41 vsbendroflumetiazida 1,25 mg / da) [ reducciones medias]. El efecto sobre la presin arterial sistlica era similar con todos los tratamientos. No hubo cambios clnicamente significativos ocurridos en la frecuencia cardaca, el potasio srico, glucemia, cido rico srico o niveles de colesterol srico.La incidencia de los eventos adversos fueron similares en los de baja dosis bendroflumetiazida grupos, con una incidencia significativamente ms altos en los grupos de enalapril y amlodipina. La calidad de vida fue similar en los diferentes grupos de tratamiento, pero el estudio tuvo un poder limitado para detectar diferencias en este parmetro. CONCLUSIN: El presente estudio ha confirmado, en una poblacin de la prctica general, que en dosis bajas bendroflumethiazide (bendroflumethiazide 1.25 a 2.5 mg / da) en combinacin con cloruro de potasio es un tratamiento de primera lnea bien tolerado y eficaz para los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada esencial hipertensin.
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REACCIONES ADVERSAS Debe vigilarse el balance electroltico en los pacientes tratados con hidroclorotioazida y los pacientes debern contactar inmediatamente con el mdico si experimentan algn sntoma de desequilibrio del mismo (fatiga, lasitud, confusin mental, mareos, calambres musculares, taquicardia, parestesia, sed, anorexia, nasea o vmitos) debido a que este frmaco puede producir serias hipotensiones y arritmias. La hipokaliemia es uno de los efectos adversos ms comunes de las tiazidas. Este efecto debe ser tenido en cuenta, sobre todo en pacientes bajo tratamiento con glucsidos cardacos, dado que la hipokaliemia aumenta el riesgo de una toxicidad cardaca. El hiperaldosteronismo secundario a una cirrosis o nefrosis puede predisponer a una hipokaliemia, igual que una baja ingesta de potasio o la administracin de frmacos que deplecionan el potasio (p.ej. la amfotericina B). Los pacientes tratados con hidroclorotiazida pueden necesitar un suplemento de potasio para prevenir una hipokaliemia o acidosis metablica.
Los afectos adversos gastointestinales de la hidroclorotiazida incluyen anorexia, irritacin gstrica, nuseas y vmitos, calambres abdominales, diarrea, constipacin, sialoadenitis y pancreatitis.
Durante un tratamiento con hidroclorotiazida puede producirse una alcalosis hipoclormica siendo esta ms probable en pacientes con vmitos, diarrea o sudoracin excesiva u otras condiciones en las que se pierde excesivo potasio. Tambin puede producirse hiponatremia, pero esta suele ser por regla general poco importante y asintomtica. La discontinuacin del tratamiento, la restriccin de fludos o la administracin de suplementos de potasio o magnesio, rpidamente normalizan los niveles sricos de sodio. Los ancianos son ms propensos a desarrollar un hiponatremia, por lo que se deben tomar precauciones.
Se han comunicado casos de azoemia y de nefritis intersticial en pacientes tratados con hidroclorotiazida, en particular en pacientes con una enfermedad renal pre-existente.
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La hidroclorotiazida puede producir glucosuria e hiperglucemia en los diabticos, posiblemente debido a una deplecin de potasio. Se recomienda monitorizar los niveles de glucosa en sangre o en orina en estos pacientes. La hidroclorotiazida interfiere en la secrecin tubular proximal de cido rico reduciendo su eliminacin y agravando la hiperuricemia en los enfermos con gota. Aunque slo se producen ataques de gota en el 20% de los pacientes con hiperuricemia, la administracin de hidroclorotiazida puede desencadenar ataques de gota en estos pacientes.
Se pueden producir hipotensin e hipotensin ortosttica durante un tratamiento con hidroclorotiazida, hipotensin que es exacerbada por el consumo de alcohol o por la administracin concomitante de antihipertensivos o narcticos.
Se ha asociado el uso de la hidroclorotiazida a la ictericia colestsica, debindose tomar precauciones si se administra este frmaco a nios con ictericia, debido a que aumenta el riesgo de una hiperbilirrubidemia.
Se han comunicado algunos efectos adversos sobre el sistema nervioso central, incluyendo cefaleas, parestesias, mareos, vrtigo y xantopsa. Las reacciones adversas hematolgicas son muy raras, aunque se han descrito agranulocitosis, anemia aplsica, pancitopenia, leucopenia y trombocitopenia. Tampoco son frecuentes las reacciones adversas dermatolgicas, aunque se han descrito casos de prpura, fotosensibilidad, alopecia, rash, urticaria, eritema multiforme (incluyendo el sndrome de StevensJohnson), dermatitis exfoliativa y poliarteritis nudosa.
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SEGURIDAD:
ESTUDIO N 1
Clortalidona en comparacin con hidroclorotiazida en la reduccin de eventos cardiovasculares: revisin sistemtica y meta-anlisis de red Resumen CRD Esta revisin y meta-anlisis de la red lleg a la conclusin de que la clortalidona fue mejor que la hidroclorotiazida para la prevencin de eventos cardiovasculares en pacientes con hipertensin. Haba preocupacin por la limitada bsqueda, la informacin deficiente, y el anlisis indirecto, pero los resultados y conclusiones suelen ser fiables. Objetivos de los autores Para comparar clortalidona e hidroclorotiazida para reducir el nmero de eventos cardiovasculares, en pacientes con hipertensin. Bsqueda Se realizaron bsquedas en PubMed y Ovid se utiliza para buscar publicaciones en idioma Ingls, a julio de 2011. Se informaron las estrategias de bsqueda. Las revisiones sistemticas anteriores fueron revisadas por otros artculos. Seleccin de los estudios Elegibles eran ensayos controlados aleatorios, de cualquiera de clortalidona o hidroclorotiazida, que examin los efectos antihipertensivos sobre la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, los nuevos diagnsticos de enfermedades coronarias del corazn, derrames cerebrales o insuficiencia cardaca congestiva.
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Ensayos en los que tanto los grupos de tratamiento y de control recibieron otro antihipertensivo se incluyeron. Los ensayos incluidos compararon hidroclorotiazida con la atencin habitual, amlodipina o enalapril, o clortalidona con placebo, la atencin se refiere, lisinopril, amlodipino, doxazosina o lacidipino. Las dosis variaron entre los ensayos. Cuando se inform, la edad media de los pacientes oscil entre 45 y 72 aos, ninguno hasta el 61% eran mujeres, siete y 42 % eran fumadores, y no el 60 % tena diabetes. Los autores no informaron el nmero de revisores seleccionaron los ensayos. Evaluacin de la calidad de los estudios La evaluacin de la calidad de los ensayos cubierta ciega, ciega determinacin, ocultamiento de la asignacin, la complecin del seguimiento y la terminacin temprana. Los autores no informaron cuntos revisores realizaron esta evaluacin. Extraccin de los datos Los resultados para la mortalidad, se extrajeron los resultados cardiovasculares, presin arterial basal, y los objetivos de presin arterial obtenidos. Los riesgos relativos se extrajeron o calcularon con intervalos de confianza del 95%. Los cocientes de riesgo se supone que son los mismos que los riesgos relativos. Los autores no informaron el nmero de revisores extrajeron los datos. Mtodos de sntesis Los resultados se combinaron en una red de metaanlisis, usando una regresin de mnimos cuadrados ponderada. Se realizaron dos anlisis, uno ajustado para los diferentes tipos de drogas, y el otro para ajustar la oficina presin arterial sistlica, mediante la inclusin de la diferencia en la presin arterial media entre el diurtico y tratamientos no diurticos. Se realizaron pruebas de hiptesis de homogeneidad y el modelo, y se calcularon los nmeros necesarios a tratar.
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Resultados de la revisin Se incluyeron nueve ensayos controlados aleatorios, con 78.350 pacientes (rango de 785 a 24.335) . Seis ensayos evaluaron clortalidona( 59.976 pacientes) y tres hidroclorotiazida evaluado ( 18.374 pacientes). Cinco ensayos fueron doble ciego, siete ceg la evaluacin de resultados, seis tenan ocultamiento adecuado de la asignacin, y ocho tenan casi el 100 % de seguimiento. El promedio de seguimiento fue de entre 2,7 y 5,6 aos. Ajuste de Drogas : El anlisis de cuatro ensayos ( 50 946 ) encontr que clortalidona reduce significativamente el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva , en comparacin con hidroclorotiazida ( RR 0,77 , IC del 0,61-,98 95 % ) y los eventos cardiovasculares en general ( RR 0,79 , IC: 0,72 a 95% 0,88 ) . Chlortalidone fue superior a la hidroclorotiazida, dentro del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y amlodipino red metanlisis para los eventos cardiovasculares, pero no para la insuficiencia cardaca congestiva. No hubo evidencia de heterogeneidad estadstica. El nmero estimado necesario a tratar para prevenir un evento cardiovascular con clortalidona , durante cinco aos, fue de 27 . No hubo diferencias estadsticamente significativas entre los dos frmacos, en la mortalidad por todas las causas o los accidentes cerebrovasculares , en ninguno de los anlisis . Ajuste Oficina presin arterial sistlica: El anlisis de los nueve ensayos encontraron que los riesgos relativos con clortalidona, en comparacin con hidroclorotiazida, fueron bastante constantes en diferentes niveles de presin arterial basal . El riesgo de un evento cardiovascular fue significativamente menor para clortalidona( RR 0,82 , IC 0,70 a 0,97 95 %). Los resultados para los otros resultados no fueron. Conclusiones de los autores Chlortalidone era mejor que la hidroclorotiazida en la prevencin de eventos cardiovasculares. CRD comentario
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Esta revisin inform los criterios de inclusin que pueden ser replicados de forma independiente. La inclusin se limit a las publicaciones en Ingls, por lo que algunos ensayos relevantes puede haberse perdido. No estaba claro si se tomaron las medidas adecuadas para minimizar el error revisor y sesgo. Se evalu la calidad de los ensayos, y se encuentra generalmente a ser razonable. Una comparacin indirecta de los tratamientos se hizo, en una red de meta-anlisis. Los resultados de tales comparaciones indirectas pueden ser menos fiables que los de las comparaciones directas entre los medicamentos. A pesar de las preocupaciones sobre la limitada bsqueda, la informacin deficiente, y el anlisis indirecto, el gran tamao de la revisin, y la consistencia de los resultados de diferentes modelos, sugieren que los resultados y conclusiones suelen ser fiables.
ESTUDIO N 3
Se clortalidona mejor que la hidroclorotiazida en la reduccin de eventos cardiovasculares en los hipertensos?

fuente Centro de St Vincent Medical, Bridgeport, Connecticut 06606, EE.UU. . groush@gcr0.com Abstracto PROPSITO DEL EXAMEN: Hidroclorotiazida (HCTZ) es el dcimo ms comnmente prescrito de drogas en los ltimos datos. Aunque no hay estudios de cabeza a cabeza comparacin HCTZ con la clortalidona es raro prescrito (CTDN) en la reduccin de eventos cardiovasculares (ECV), muchos otros se dispone de datos.
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RESULTADOS RECIENTES: Ensayos cabeza a cabeza han demostrado la superioridad de CTDN en potencia antihipertensiva, en particular durante el perodo nocturno crtico (SBP diferencia de 7,1 mmHg), debido a las diferencias en la duracin de la accin (16-24 h frente a HCTZ 48 a 72 h para CTDN). En un estudio observacional de cohortes, en comparacin con HCTZ, CTDN se asoci con hipertrofia ventricular izquierda inferior. En otro anlisis observacional de cohortes (n = 12.866), el porcentaje de reduccin del riesgo de eventos cardiovasculares de CTDN frente HCTZ fue de 21 [intervalo de confianza del 95 % (IC) del 8-32], P = 0,002. En la red de los metaanlisis de ensayos aleatorios (n = 50.946), CTDN fue superior a la HCTZ en la reduccin de la insuficiencia cardaca congestiva y en la reduccin de los eventos cardiovasculares: la reduccin del riesgo porcentaje de 21 (IC 95% 12-28), p < 0,0001. Una reduccin estadsticamente significativa de eventos cardiovasculares en comparacin con HCTZ CTDN persisti incluso cuando la reduccin en el cargo SBP producida por los dos diurticos era idntico, fortaleciendo an ms el caso para CTDN. RESUMEN: La evidencia directa e indirecta CTDN demuestra que es superior a la HCTZ en la reduccin de eventos cardiovasculares y es congruente con los cambios recientes en las directrices para el manejo de la hipertensin. ESTUDIO N 4
Hidroclorotiazida frente clortalidona en el manejo de la hipertensin

Fuente New MexicoHealthCareSystem VA, Albuquerque, Nuevo Mxico, EE.UU.
Abstracto Los diurticos tiazdicos son uno de los pilares para el tratamiento de la hipertensin. Aunque hay varios diurticos tiazdicos actualmente disponibles, hidroclorotiazida (HCTZ) sigue siendo la tiazida ms popular utilizado para tratar la presin sangunea UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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alta . Esto es a pesar de varios ensayos clnicos que han utilizado y documentado los beneficios de la clortalidona para la gestin de la hipertensin. En trminos de disminucin de la presin sangunea, tanto HCTZ y clortalidona parecen ser muy eficaz. Estudios Head -to -head han mostrado tendencias favorables clortalidona como una presin arterial ms eficaz agente reductor en comparacin con HCTZ , pero la significacin estadstica en este sentido no se ha demostrado de forma consistente . Tambin es claro los beneficios relativos de estos 2 frmacos con respecto a la reduccin de complicaciones clnicas de la hipertensin, la morbilidad cardiovascular y la mortalidad a saber. Considerando que es ms agregados los datos de ensayos clnicos que documentan los beneficios de clortalidona en comparacin con HCTZ en trminos de resultados clnicos duros, estos ensayos no son comparaciones directas y slo se puede utilizar para alimentar el debate sobre cul de los 2 tiazidas son mejores. Desde una perspectiva de seguridad, hipopotasemia es un riesgo con cualquiera de los diurticos tiazdicos y ha demostrado ser relacionada con la dosis. Sin embargo, a dosis equipotentes , la incidencia de hipopotasemia entre clortalidona y HCTZ aparece comparables. Por tanto, la evidencia disponible apoya tanto HCTZ y clortalidona medicamentos seguros y eficaces para el tratamiento de la hipertensin. Aunque hay tendencias favorables, tanto en trminos de eficacia antihipertensiva, as como los resultados de los datos clnicos con clortalidona en comparacin con HCTZ, los resultados no son concluyentes, y como tal no puede ser suficiente para cambiar el paradigma del tratamiento a favor de clortalidona, dado el nivel de comodidad que la mayora de los prescriptores tienen con HCTZ. Un estudio de la cabeza a cabeza mirando a los resultados clnicos duros, que pueden o no pueden jams ser realizados, puede ser la nica manera de resolver el debate sobre cul es la tiazida preferido para tratar la hipertensin.
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ESTUDIO N 5 [Los diurticos en el tratamiento de la hipertensin. Eficacia, seguridad y tolerabilidad].

Fuente MedizinischeKlinikundPoliklinik I, Universittsklinikum ,Wilhelmstrasse 35-37, Bonn , Alemania. duesing@uni-bonn.de
Abstracto En el tratamiento de la hipertensin, tanto el diurticos tiazdicoshidroclorotiazida y bendroflumethiazide y el " parecido a thiazide " diurticos clortalidona e indapamida se utilizan. Directrices se refieren a ellos como la clase de diurticos tiazdicos, lo que sugiere su intercambiabilidad. Sin embargo, bendroflumetiazida e hidroclorotiazida, al menos en el rango de dosis baja de uso comn, son menos potentes con respecto a la disminucin de la presin arterial y tambin pueden ser menos eficaces en la prevencin de la morbilidad y la mortalidad eventos. Esto es de gran relevancia clnica ya que la hidroclorotiazidaes , con mucho, el diurtico ms recetado . El aumento de la dosis de hidroclorotiazida reducira an ms la tolerabilidad del tratamiento debido a un aumento en los efectos secundarios dependientes de la dosis. Los mecanismos subyacentes de la superioridad sugeridos de clortalidona en la morbilidad y la mortalidad cardiovascular no estn claros. La vida media de clortalidona se ha estimado en > 50 h por lo tanto superior a la vida media de la hidroclorotiazida por aproximadamente 5 veces. Teniendo en cuenta la ingesta irregular documentado de frmacos antihipertensiva, la eficacia prolongada de clortalidona hace que este agente una "droga que perdona " con una clara ventaja sobre hidroclorotiazida. Sobre la base de la evidencia disponible, siempre que se indique un tratamiento con diurticos en pacientes hipertensos, una tiazida como agente, preferiblemente clortalidona debera estar emplead
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ESTUDIO N 6
Ann Intern Med. 2013 Mar 19; 158 (6) :447-55. doi: 10.7326/0003-4819-158-6-20130319000004. Chlorthalidone frente hidroclorotiazida para el tratamiento de la hipertensin en los adultos mayores: un estudio de cohorte de base poblacional. Dhalla IA , Gomes T , Yao Z , Nagai J , N Persaud , Hellings C , Mamdani MM , Juurlink DN . Fuente Hospital de San Miguel y el Instituto de Ciencias Clnicas evaluativa, Toronto, Ontario M5B 1W8, Canad. dhallai@smh.ca Abstracto ANTECEDENTES: Alguna evidencia sugiere que la clortalidona puede ser superior a la hidroclorotiazida para el tratamiento de la hipertensin. OBJETIVO: Para comparar la eficacia y seguridad de clortalidona e hidroclorotiazida en los adultos mayores. DISEO: Propensin de puntuacin igualada estudio observacional de cohortes con hasta 5 aos de seguimiento. ESCENARIO: Ontario, Canad. PACIENTES: Todas las personas de 66 aos o mayores que fueron recientemente tratados con clortalidona o hidroclorotiazida y que no fueron hospitalizados por insuficiencia cardaca, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en el ao anterior fueron elegibles para su inclusin. Cada destinatario clortalidona fue emparejado con hasta 2 hidroclorotiazida destinatarios en funcin de la edad, sexo, ao de inicio del tratamiento, y la puntuacin de la propensin.
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MEDIDAS: El resultado primario fue un compuesto de muerte u hospitalizacin por insuficiencia cardaca, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio. Los resultados de seguridad incluyen la hospitalizacin con hipopotasemia o hiponatremia. RESULTADOS: Se estudiaron un total de 29 873 pacientes. Durante el seguimiento, clortalidona destinatarios (n = 10 384) experimentaron el resultado primario a un ritmo de 3,2 eventos por 100 aos-persona de seguimiento, y los receptores hidroclorotiazida experimentaron 3,4 eventos por 100 aospersona de seguimiento (ajustado razn de riesgo, 0,93) [IC, 0,81 a 1,06 95%]. Los pacientes tratados con clortalidona eran ms propensos a ser hospitalizados con hipocaliemia (razn de riesgo ajustada, 3,06 [IC, 2,04 a 4,58]) o hiponatremia (cociente de riesgo ajustado, 1,68 [IC, 1.24 a 2.28]). 9 En los anlisis post hoc de los pacientes que compararon inicialmente prescriben 12,5, 25 50 mg de clortalidona al da con los valores establecidos, 12.5, 25, o 50 mg de hidroclorotiazida al da, los primeros eran ms propensos a ser hospitalizados con hipocaliemia para todas las comparaciones en 6 que se encontr una asociacin estadsticamente significativa. Los resultados de otros resultados de eficacia y seguridad tambin fueron consistentes con los del anlisis principal. LIMITACIONES: No medidos diferencias en las caractersticas basales o enfoques de tratamiento mdico o una muestra suficientemente grande pueden haber limitado la capacidad de detectar pequeas diferencias en la efectividad comparativa de los medicamentos. CONCLUSIN: Tal y como establece normalmente, clortalidona en los adultos mayores no se asoci con un menor nmero de eventos o muertes que hidroclorotiazida cardiovasculares adversos. Sin embargo, se asocia con una mayor incidencia de alteraciones electrolticas, particularmente hipocalemia. PRINCIPAL FUENTE DE FINANCIACIN: Ontario Ministerio de Salud y Cuidados a Largo Plazo.
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ESTUDIO 7
J Clin Hypertens (Greenwich). 2011 Sep; 13 (9) :639-43. doi: 10.1111/j.17517176.2011.00512.x. Epub 2011 27 de julio. Tiazida y diurticos de asa. Sica DA , Carter B , Cushman W , L Hamm . Fuente Departamento de Medicina de la Seccin de Farmacologa Clnica y de la hipertensin, Virginia Commonwealth University Health System, MCV Station, Richmond, VA, EE.UU..dsica@mcvh-vcu.edu Abstracto PUNTOS CLAVE Y RECOMENDACIONES PRCTICAS: Aunque clortalidona e hidroclorotiazida son estructuralmente similares, son muy diferentes farmacocinticamente, con clortalidona tener tanto una vida media muy larga (aproximadamente 40 a 60 horas) y un gran volumen de distribucin, con la eliminacin gradual de la compartimento de plasma por secrecin tubular. el uso de furosemida, el diurtico ms ampliamente utilizado en la clase diurtico de asa, puede ser complicado por la absorcin extremadamente errtica, con un rango de biodisponibilidad de 12% a 112%. clortalidona, a una dosis de 25 mg, es comparativamente ms potente que 50 mg de hidroclorotiazida, en particular en lo relacionado con la reduccin de la presin arterial durante la noche. En ALLHAT, no hubo diferencias entre clortalidona, amlodipino, lisinopril, y doxazosina para el resultado primario o la mortalidad. Los resultados secundarios fueron similares, excepto por una tasa de 38% ms alto de la insuficiencia cardaca con amlodipino; una tasa de 10% ms alto de enfermedad cardiovascular combinada, una tasa de 15% ms alto de accidente cerebrovascular, y una tasa de 19% ms alto de la insuficiencia cardaca con lisinopril, y un 20% ms alta tasa de enfermedades cardiovasculares, una tasa de 20% ms alto de accidente cerebrovascular (40% mayor tasa en los negros), y una tasa de 80% ms alto de la insuficiencia cardaca con doxazosina, en comparacin con clortalidona. El estudio LOGRAR puede afectar a las guas de prctica futura como resultado de sus conclusiones a favor de la combinacin amlodipino / benazepril, sin embargo, la posibilidad de generalizar a poblaciones de pacientes con un perfil de riesgo cardiovascular sigue siendo menor en cuestin y la dosis de hidroclorotiazida fue slo 12,5 mg a 25 mg todos los das, que era una dosis inferior a la utilizada en los ensayos controlados con placebo utilizando
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hidroclorotiazida. Ciertos grupos de niveles bajos de renina paciente (por ejemplo, los negros, los ancianos y diabticos), as como aquellos que manifiestan el sndrome metablico son generalmente ms sensibles a la terapia con diurticos tipo tiazida. Los diurticos se pueden combinar con xito con -bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina, agentes de accin central, e incluso los bloqueadores de los canales de calcio. Aunque los diurticos tipo tiazida se encuentran entre los frmacos antihipertensivos mejor tolerados en trminos de efectos adversos sintomticos, los efectos secundarios adversos relacionados con diurticos incluyen aquellos con mecanismos establecidos (por ejemplo, como los cambios de electrolitos y / o anormalidades metablicas) y otros efectos secundarios, que son menos conocidos de manera mecnica (por ejemplo, impotencia), aunque este ltimo no es universalmente aceptada como un efecto secundario diurtico relacionada. hipopotasemia inducida por las tiazidas se asocia con un aumento de la glucosa en sangre, y el tratamiento de la hipopotasemia inducida por tiazidas puede revertir la intolerancia a la glucosa y posiblemente prevenir la diabetes. hiperuricemia inducida por las tiazidas se produce como resultado de la contraccin de volumen y la competencia con el cido rico para la secrecin tubular renal, pero no contraindica necesariamente el uso de una tiazida, especialmente si se utiliza un medicamento que disminuyen el cido rico, como el alopurinol. Interacciones adversas incluyen el embotamiento de los efectos tiazdicos por frmacos antiinflamatorios no esteroideos y el potencial de aumentar la fatiga, letargo y aumento de la glucosa en combinacin con -bloqueantes. diurticos tipo tiazida son agentes de primera lnea, tiles en el tratamiento de la hipertensin, ya que se ha demostrado para reducir la mortalidad y morbilidad cardiovascular en la presin sistlica y diastlica formas de hipertensin y hacerlo a bajo costo. Los diurticos de asa no deben utilizarse como tratamiento de primera lnea para la hipertensin ya que no hay datos de los resultados con ellos. Ellos deben reservarse para las condiciones de sobrecarga de lquidos clnicamente significativa (por ejemplo, insuficiencia cardaca y retencin de lquidos significativa con frmacos vasodilatadores, como minoxidil) o con insuficiencia renal avanzada y se puede combinar con diurticos tiazdicos.
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I.
PLAN TERAPUTICO NO FARMACOLGICO: 1.1.EDUCACIN Y ADHERENCIA AL TRATAMIENTO: Una buena comunicacin entre el mdico y el paciente es la clave en el tratamiento exitoso de la hipertensin. Dado que el tratamiento es para toda la vida, es esencial que el mdico establezca una buena relacin con el paciente, le proporcione informacin, tanto verbal como escrita, y responda las preguntas que pueda tener. Esta informacin debe abarcar a la presin arterial y a la elevacin de la presin arterial, sus riesgos y el pronstico, los beneficios esperados del tratamiento y los potenciales riesgos y efectos secundarios de los medicamentos, para as alcanzar un control satisfactorio a largo plazo de la hipertensin. La incapacidad para establecer una comunicacin efectiva generalmente lleva a una pobre adherencia al tratamiento antihipertensivo y a un mal control de las cifras tensionales. La magnitud de este problema se refleja en las encuestas de poblacin que demuestran que la hipertensin no est siendo tratada o no est bien controlada en alrededor del 70-75 % de los pacientes en todo el mundo. Una de las mejores estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento es involucrar al paciente en las decisiones acerca de su tratamiento. El personal de salud, bien entrenado, puede contribuir importante mente para mejorar la adherencia al tratamiento. Otras medidas que ayudan incluyen la medicin de la presin arterial en el propio hogar del paciente por los familiares, e involucrarlos en el plan teraputico.
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1.1.1. ESTUDIOS: A. ESTUDIO N 1: TIPO: CASOS Y CONTROLES TITULO: APOYO DE FAMILIAR LA EN EL APEGO AL
TRATAMIENTO ESENCIAL RESUMEN:
HIPERTENSIN
ARTERIAL
Objetivo. Determinar la asociacin entre apoyo familiar (AF) y apego al tratamiento de la hipertensin arterial esencial (HAS). Material y mtodos. Estudio de casos y controles al que se integraron 80 sujetos con diagnstico establecido de HAS, con 40 pacientes en cada grupo. Se consider como casos a los pacientes con apego y como controles a los pacientes sin apego al tratamiento. El estudio se realiz de mayo a diciembre de 1999, en el Hospital Regional del IMSS, en la ciudad de Durango, Durango, Mxico. La edad, gnero, duracin de la HAS, escolaridad y estado civil fueron criterios de pareamiento. Las diferencias se establecieron con las pruebas ji cuadrada y t de student. Se calcul la razn de momios para estimar la fuerza de asociacin. Resultados. No hubo diferencias entre los grupos respecto a las variables sociodemogrficas, modalidad de tratamiento ni conocimiento que el enfermo tena sobre su enfermedad. Tenan control de la presin arterial 31 (77.5%) pacientes con apego y 11 (27.5%) sin apego, p= 0.003. El Apoyo Familiar se asoci de manera independiente con apego al tratamiento, RM 6.9, IC 95% 2.3-21.1. CONCLUSIONES: El apego al tratamiento antihipertensivo se vincula de forma significativa con el apoyo que los familiares otorgan al enfermo.
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1.2.CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA:
La adopcin de unos cambios en los estilos de vida orientados a conseguir disminucin de peso corporal, dieta hipo sdica, abstinencia tabquica, y limitacin en el consumo de alcohol y grasas saturadas, junto a la realizacin de ejercicio fsico y consumo de frutas parecen recomendaciones universales de apropiada recomendacin para todos los pacientes hipertensos, independientemente de que precisen tratamiento farmacolgico o no para su control. Aunque en pacientes hipertensos prcticamente no existen estudios de intervencin que hayan demostrado la disminucin de eventos cardiovasculares en aquellos que las realizan, cada vez son ms los estudios bien deseados, en los que se demuestra como la aceptacin de estas medidas por los pacientes puede conseguir disminuir las cifras tensionales, y mejorar la existencia de otros factores de Riesgo Cardiovascular. Concretamente el estudio finalizado hace varios aos (DASH), ha demostrado en este sentido las afirmaciones referidas.
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2.1.1. LA DIETA LIGERA (DASH) Investigaciones han revelado que las dietas afectan el desarrollo de la tensin/presin alta o hipertensin. Dos estudios recientes mostraron que el seguir un plan particular de alimentacin, llamado la DIETA LIGERA (DASH) y la reduccin de la cantidad de sodio consumida, baja la tensin alta. La combinacin de un plan de alimentacin y la toma reducida de sodio da el mayor beneficio y podra prevenir el desarrollo de tensin alta. Personas diagnosticadas con tensin alta se benefician especialmente. En realidad todas las personas adultas podran seguir este plan saludable del corazn. Como un estilo de alimentacin que disminuye la hipertensin y el colesterol alto, por tratarse de una dieta baja en grasas saturadas, grasa UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
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total y colesterol, a la misma vez que es alta en minerales como potasio, magnesio y calcio.
No obstante la aproximacin al tratamiento diettico no puede centrase solo desde un punto de vista de un nico nutriente, la situacin es ms compleja. Es necesario contextualizar a la mayor parte de los pacientes en el rea del sndrome metablico, por ello otras aproximaciones higinico dietticas, junto a la reduccin de la ingesta de sal, permiten mejorar la tensin arterial de nuestros pacientes. Por ejemplo, la REDUCCIN DEL PESO CORPORAL permite obtener beneficios adicionales en el tratamiento de la hipertensin arterial. No debemos olvidar que el riesgo de desarrollar HTA es dos a seis veces ms alto en individuos con sobrepeso que en personas de peso normal . As en el ESTUDIO DE FRAMINGHAM, se observ que la prevalencia de HTA en obesos es el doble que en normopesos y un aumento en el peso relativo de 10% predijo un incremento en la tensin arterial de 7 mmHg. La obesidad central (androide), expresada en trminos clnicos como aquella que se presenta en mujeres con un permetro de cintura mayor a 85 cm y en varones mayor a 98 cm, es la que ms se relaciona con la HTA y se acompaa de otros factores de riesgo cardiovascular. No es preciso alcanzar un peso ideal tras la instauracin de una dieta hipocalrica, est demostrado que perdidas que oscilan entre un 5-10% del peso inicial conllevan beneficios metablicos para el paciente. Esta medida es muy importante en el control y manejo del
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paciente hipertenso, ya que alcanzando un peso adecuado se podra llegar a reducir o incluso suprimir el tratamiento farmacolgico para el control de la tensin arterial.
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El mayor estudio epidemiolgico internacional que ha intentado arrojar luz en esta rea es el INTERSALT. En este trabajo participaron 52 centros de 32 pases. A cada participante se le realiz una encuesta de antecedentes, hbitos, frmacos, educacin recibida, clase social y cambios recientes en la dieta. El anlisis final se realiz sobre 10079 participantes. Se detect que una variacin de 100 mmol en la ingesta de sodio modifica la tensin arterial sistlica 2,2 mmHg, mientras que el efecto sobre la presin diastlica es menos importante. Al analizar los resultados se encontr una relacin positiva y significativa entre la ingesta de sodio y la pendiente de elevacin de la presin sistlica con la edad. Los autores concluyeron que aunque pudiera parecer que la asociacin entre sodio y tensin arterial es marginal, la extrapolacin a la poblacin general de los resultados obtenidos, demuestra que la reduccin de la ingesta de sodio podra conllevar un ahorro considerable de vidas a causa de la reduccin de la mortalidad cardiovascular. Ms recientemente se ha vuelto a demostrar en un estudio comunitario como la reduccin en la ingesta de sal como medida aislada muestra reducciones en la presin sistlica de 2,5 mmHg y en la presin diastlica de 3,9 mmHg, asocindose con reducciones en la eliminacin de sodio de 100 mmol/da a 50 mmol/da.
En esta misma corriente de opinin, un metaanlisis en el que se analizaban los efectos de la restriccin de sodio en los niveles de tensin arterial, renina, aldosterona, catecolaminas, colesterol y triglicridos mostr un incremento de niveles de renina y aldosterona, los cuales fueron proporcionales al descenso de ingesta de sodio y descenso de peso, con un aumento de noradrenalina, colesterol total y LDL colesterol. La adrenalina, triglicridos y HDL-colesterol no sufrieron modificaciones. El metaanlisis finalmente no apoy la reduccin de sodio como tratamiento, dejando la posibilidad de ser empleado como apoyo al tratamiento en el contexto de otras medidas dietticas. Los ensayos clnicos realizados en pacientes con prehipertesin, han demostrado una reduccin modesta en la hipertensin arterial al reducir la ingesta de sodio. As mismo, los estudios epidemiolgicos, aunque han demostrado la relacin de la ingesta de sodio en los niveles de presin arterial, tambin han demostrado la relacin de esta con otras variables dietticas como la ingesta total de grasa, el consumo total de energa y el consumo de alcohol.
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2.1.2. Respecto al tabaco, aunque su eliminacin no afecte directamente a las cifras tensionales, probablemente constituya una de las principales medidas a ejercer sobre los pacientes dado el gran peso especfico que tiene en los FRCV y la prevencin de las enfermedades cardio y cerebrovasculares por lo que recomendaciones encaminadas a su cese sern siempre bienvenidas. A. ESTUDIO N 1: TIPO: CASOS Y CONTROLES TITULO: EL TABAQUISMO Y SU FRACCIN ATRIBUIBLE EN LA ENFERMEDAD ISQUMICA CARDIACA RESUMEN:
Objetivo. Evaluar el impacto que provoca el tabaquismo sobre la enfermedad isqumica
cardiaca (EIC) as como proponer una metodologa simple y eficiente de estimacin estndar de la fraccin atribuible a ste. Material y mtodos: Se realiz un estudio de casos y controles pareado en el Hospital Regional No. 1 del Instituto Mexicano del Seguro Social de Cuernavaca, estado de Morelos, Mxico, de mayo a junio del ao 2000. Los casos fueron 80 pacientes prevalentes e incidentes de EIC. Se seleccionaron aleatoriamente 160 controles de la consulta de medicina familiar pareados por edad y sexo. La estimacin de la fraccin atribuible se obtuvo a travs de estimadores sumarios, varianza e intervalos de confianza para diseos pareados por ms de un control por cada caso. Resultados. La prevalencia de tabaquismo previo al evento isqumico en los casos fue de 80%, comparado con 62% de prevalencia de los controles. La razn de momios de Mantel & Haenszel mostr una asociacin positiva del tabaquismo con EIC (RM, 6.77; IC 95%, 3.2-13.8). La fraccin atribuible entre los expuestos fue de 85% (IC 95%, 74-95), mientras que la fraccin atribuible poblacional fue de 56% (IC 95%, 45-66); en hombres fue de 65% (IC 95%, 53-77) y en mujeres de 31% (IC 95%, 1 47). CONCLUSIONES: La fraccin atribuible de exposicin prolongada al humo del cigarro en EIC en fumadores es de
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85%, por estas razones medidas de intervencin primaria para desalentar el consumo de tabaco, y el establecimiento de clnicas antitabaco en fumadores activos, continan siendo las ms relevantes medidas de salud pblica actuales, no slo para prevenir enfermedad cardiovascular, sino un gran espectro de enfermedades crnicas.
2.1.3. El alcohol es un depresor directo y se ha relacionado directamente con la produccin de hemorragias cerebrovasculares, sobre todo ante consumos breves y excesivos. Aunque recientes investigaciones puedan relacionar el consumo moderado de alcohol, sobre todo el proveniente de determinados sustancias contenidas sobre todo en la uva tinta (resveratrol, saponinas), con efectos beneficiosos sobre determinados FRCV , debe limitarse el consumo a no ms de 30 ml de etanol en varones y 15-20 ml en mujeres y personas de complexin delgada. No debemos caer en el error, en contraposicin .n con algunas informaciones en medios audiovisuales informativos, de recomendar su consumo de forma generalizada. Creemos que por ahora, los efectos nocivos que ocasiona en nuestro medio siguen siendo muy superiores a los supuestos efectos beneficiosos cardiovasculares (no demostrados claramente en ensayos clnicos).
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2.1.4. La dieta hipo sdica, fundamentalmente con consumos de sodio de menos de 100 mmol/d (o 5-6 gr da), debe ser recomendada a todos los hipertensos junto al consumo de verduras, frutas y pescados.En la consulta clnica diaria, parece oportuno recomendar a los pacientes no aadir sal a las comidas, y evitar el uso de comidas y alimentos precocinados. Como de otros alimentos ricos en sal. Para ello es til elaborar listas de alimentos con alto contenido en este mineral para poder adjuntar a los pacientes hipertensos junto a otras medidas habituales de hbitos dietticos Todava estamos lejos de poder conocer cules de nuestros pacientes pueden ser considerados como sal sensibles, y por tanto los verdaderamente beneficiados de estas dietas hipo sdicas. Por tanto, y dado que los beneficios de la limitacin en su consumo parecen ir ms all de los simples efectos hipotensores, el consejo a la poblacin general debe seguir constituyendo parte de las recomendaciones generales a nuestros pacientes.
A. ESTUDIO N 1: TIPO: CASOS Y CONTROLES TITULO: SODIUM RAMPING. DELETERIOUS EFFECTS MAY BE POSSIBLE AT LONG-TERM RESUMEN: Mtodo. Quince pacientes hipertensos no-diabticos (90% nefroangioesclerosis secundaria a hipertensin arterial) en hemodilisis crnica estable fueron divididos en dos grupos, estudiados durante un ao, con tres sesiones semanales de cuatro horas cada sesin. Grupo control (GC) siete pacientes con dilisis convencional, [Na+] en dializado 140 mEq/l. Grupo ramping (GR) ocho pacientes con [Na+] de 150 mEq/l en las dos primeras horas, primer perodo, 145 mEq/l la tercera hora, segundo perodo y 140 mEq/l en la ltima hora, tercer perodo. Se evaluaron: presin arterial pre- y posdilisis, balance de peso, efectos adversos (calambres, sed, cefaleas e hipotensin intradilisis) e ndice de masa ventricular al comienzo y final del estudio.
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Resultados. Inicialmente la presin arterial predilisis en el grupo control fue de 158 14 / 83 5 mmHg y 160 11 / 84 8 mmHg en el grupo ramping. Luego de 1 ao de tratamiento, la presin arterial no cambio en el grupo control ni en el grupo ramping, 151 9 / 81 4 y 153 19 / 81 5 mmHg, respectivamente. No se observ una diferencia en la incidencia de eventos adversos en ambos grupos a lo largo del estudio. El ndice de masa ventricular no disminuy con el tratamiento, mientras que el balance de sodio fue superior en el grupo tratado con ramping. CONCLUSIONES: Nuestros resultados indican que el tratamiento del ramping de sodio a corto plazo puede ser una herramienta til para prevenir efectos colaterales cuando son necesarias grandes ultrafiltraciones. A largo plazo la ganancia de sodio intradilisis impide un control superior de la tensin arterial versus la dilisis
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2.2. FITOTERAPIA:
I.
ESTUDIO N 1: 1. TIPO: 2. TITULO: ESTUDIO PRECLNICO Y CLNICO DE LA SEGURIDAD Y ACTIVIDAD ANTIHIPERTENSIVA DE Passiflora edulis sims (MARACUY) 3. RESUMEN: El objetivo fue determinar la seguridad y eficacia antihipertensiva en animales y seres humanos del extracto etanlico de las hojas, jugo del fruto y fraccin metanlica del jugo de Passiflora edulis. La seguridad en animales va oral se hizo a dosis nica en ratones albinos y a dosis repetidas durante 28 das en ratas Holtzmann; la actividad antihipertensiva se evalu en ratas hipertensas por LNAME; el posible mecanismo de accin antihipertensivo se determin evaluando la diuresis en ratas, cuantificando los niveles de xido ntrico en sangre de ratas, y actividad antioxidante in Vitro con DPPH; el estudio clnico fase II se realiz en pacientes voluntarios con diagnstico definitivo de hipertensin arterial estadio 1 y bajo criterios ticos. Los resultados indicaron una dosis letal 50 (DL50) sobre 2000 mg/kg para el extracto de hojas y jugo del fruto de P. edulis por lo que son sustancias no txicas; y en el ensayo de toxicidad a dosis repetidas, el extracto metanlico de las hojas mostr cambios ligeramente por encima de los valores permitidos de alanina aminotransferasa, histolgicamente la mayora de rganos se encontraron normales y slo dos casos mostraron cambios en hgado y rin relacionados con proceso inflamatorio y congestin vascular; los productos de la planta analizados disminuyeron hasta en 17% la presin arterial sistlica en ratas hipertensas, lo que se explicara por haberse demostrado efecto diurtico (p<0.02), incremento de xido ntrico (p<0.005) y capacidad antioxidante (p<0.01); el jugo del fruto de P. edulis disminuy en 6.73 mmHg y 5.33 mmHg la presin sistlica y la presin diastlica respectivamente en comparacin al grupo placebo y sin efectos adversos. 4. CONCLUSIONES: Concluyndose que en las condiciones experimentales el jugo del fruto de P. edulis ha evidenciado ser seguro y tener efecto antihipertensivo en ratas hipertensas y pacientes con hipertensin estadio 1.
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2.3. OTRAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS COMPLEMETARIAS: A. ESTUDIO N 1: TIPO: E.C.A. TITULO: EFICACIA DEL TRATAMIENTO ACUPUNTURAL EN PACIENTES CON URGENCIAS HIPERTENSIVAS EN LA ATENCIN PRIMARIA DE SALUD RESUMEN: Se efectu un ensayo clinicoteraputico, aleatorio y controlado de 108 pacientes con hipertensin arterial, quienes acudieron al Cuerpo de Guardia del Policlnico Docente Julin Grimau Garca de Santiago de Cuba, en el perodo comprendido de enero a septiembre del 2006, con vistas a evaluar la eficacia del tratamiento acupuntural en ellos, cuya condicin fue catalogada como urgencia hipertensiva. La casustica qued distribuida en 2 grupos: de estudio y control, con 54 integrantes en cada caso: los primeros tratados con acupuntura y los segundos con frmacos, pero a todos se les realizaron los diagnsticos occidental y tradicional oriental. Entre las variables analizadas figuraron: edad, sexo, escolaridad, manifestaciones clnicas expresadas por el paciente antes de iniciar el tratamiento, hbitos txicos y evaluacin del plan teraputico 60 minutos despus de iniciado. Para la validacin estadstica de la informacin obtenida se emplearon el porcentaje, el test de Ji al cuadrado de homogeneidad y la prueba de hiptesis de comparacin de medias. Los resultados se consideraron buenos en 98,1 % de los pacientes del grupo de estudio, lo cual corrobor que esa tcnica milenaria fue CONCLUSIONES: La acupuntura es eficaz para controlar la elevacin de la tensin arterial en la poblacin estudiada.
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I.
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INTRODUCCION La hipertensin es una patologa que se produce cuando se eleva la presin arterial.

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Figura 2. Prevalencia de la Hipertensin Arterial en Tornasol I y II.

Figura 3. Prevalencia de la hipertensin arterial segn regiones naturales.

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Figura 5 Prevalencia de hipertensin por edades

Figura 6. Prevalencia de hipertensin segn grupos de edades y sexo.

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Mujeres Varones Total

18 - 29 30 - 39 Grupo de edad (aos)

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29.0(28.8) 24.3(24.1) 19.7(19.4) 25.5(25.2) 30(29.7) 22.3(22.5) 28.2(27.9) 28.3(28.3) 23.7(23.7)

35.7(33.9) 26.0(24.9) 21.9(21.5) 27.2(26.1) 25.6(24.3) 27.2(25.9) 35.3(33.6) 29.4(28.1) 27.3(26.2)

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Figura 6. Prevalencia de la Hipertensin Arterial en las diferentes ciudades del Per.

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que sugieren como individuos normotensos a los 55 aos tienen

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FISIOLOGA I. HIPERTENSION ARTERIAL

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La hipertensin arterial puede dividirse en dos grandes grupos:

Hipertensin primaria o esencial e Hipertensin secundaria

a) Hipertensin primaria o esencial:

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PRESION ARTERIAL Y LOS MECANISMOS DE REGULACIN

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REFLEJO BARORRECEPTOR O PRESORRECEPTOR:

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B. LOS QUIMIORRECEPTORES ARTERIALES:

2. Regulacin a medio plazo: