Derlemeler/Reviews

Nikotinik reseptörler, nükleus akumbens ve dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤u

Nikotinik Reseptörler, Nükleus Akumbens ve Dikkat Eksikli¤i Hiperaktivite Bozuklu¤u
Koray Karabekiro¤lu1

ÖZET:

Nikotinik reseptörler, nükleus akumbens ve dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤u
Nöronal nikotinik reseptörler (nAch) insan beyninde yayg›n olarak bulunur ve özellikle dikkat, ö¤renme ve bellek gibi ifllevlerde kritik öneme sahiptir. Bu makalede, beyin nAch’lerinin anatomik ve geliflimsel olarak da¤›l›m› ve özellikle nukleus akumbensteki ifllevleri ile dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤u (DEHB) patofizyolojisi aras›ndaki iliflkinin, nikotine erken dönemde yüksek düzeyde maruz kalman›n ve eriflkin dönemde nikotinik reseptörlere etkili ajanlar›n dikkat ve ö¤renme becerileri üzerine etkilerinin gözden geçirilmesi amaçlanm›flt›r. Öncelikli olarak “derleme” niteli¤indeki makalelere ve temel olarak DEHB patofizyolojisi ve nikotinik reseptörler ya da nukleus akumbens aras›ndaki iliflkileri inceleyen çal›flmalara, özellikle “ScienceDirect” ve “Mdconsult” arama motorlar› kullan›larak ulafl›lm›fl ve elde edilen veriler bu derlemede özetlenmifltir. Özellikle çocukluk ça¤›nda çok s›k olarak görülen ve biliflsel, davran›flsal, sosyal, psikolojik ve akademik çok say›da sorunun oluflmas› için önemli bir risk faktörü olan DEHB’nin oluflum mekanizmas› henüz tümüyle ayd›nlat›lamam›flt›r. ‹çlerinde yetersiz dopamin (DA), glutamat, norepinefrin ifllevlerinin de yer ald›¤› pek çok biyolojik model ileri sürülmüfltür. Son y›llarda giderek artan hayvan modelleri ve klinik DEHB olgular›yla yap›lan çal›flmalar, heterojenik klinik görünümü tek model üzerinde bütüncül bir yaklafl›mla toplayan yeni hipotezleri gündeme getirmektedir. Bu yaklafl›mda özellikle nükleus akumbens, dopaminerjik sisteme do¤rudan etkili nikotinik reseptörler ve yetersiz çal›flan “ödül” sistemi ön plana ç›kar›lmaktad›r. Birincil olarak uzun süreli tonik/fazik mezolimbik DA etkileflimi ve ikincil olarak da akumbens üzerindeki sinaptik kap›lama modeli ile, ikili yolak modeli DEHB’ye efllik eden bozukluklar› aç›klayabilmektedir. Etkilenmenin edinilmifl ya da do¤ufltan olmas›n›n, süre ve fliddetinin ve farkl› yafllardaki klinik görünümünün ortaya ç›karaca¤› farkl›l›klar›n incelenmesi için daha ileri araflt›rmalara gereksinim vard›r. Anahtar sözcükler: Nikotinik reseptörler, nükleus akumbens, DEHB, gebelik, sigara içmek Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008;18:122-129

ABSTRACT:

Nicotinic receptors, nucleus accumbens and attention deficit hyperactivity disorder
Neuronal nicotinic receptors (nAch) are widely distributed in human brain and they have critical importance on cognitive functions such as attention, learning, and memory. We aimed to review anatomic and developmental distribution of nAch of the brain, particular functions of nAch in nucleus accumbens and on pathophysiology of attention deficit hyperactivtiy disorder (ADHD). In addition, we reviewed the outcome of prenatal and early childhood exposure to nicotine and effects of agonistic agents of nicotinic receptors in terms of attention and learning skills. Method: In this article we reviewed especially the review articles about the relationship between ADHD pathophysiology and nicotinic receptors and nucleus accumbens, using mostly “ScienceDirect” and “Mdconsult” medical search engines. Results: ADHD is a common childhood psychiatric disorder and it is assumed as a significant risk factor for severe cognitive, behavioral, social, psychological, and academical problems. However, its pathophysiological origins are yet to be elucidated. Several models including dopamine (DA), glutamate, and norepinephrine dysfunction are suggested. Recently, the research studies with clinical ADHD cases and animal models are increasing in number. These studies mostly propose a new hypothesis which integrates the heterogenic pathophysiology on a model. This model particularly involves nucleus accumbens, nicotinic receptors which directly effects the dopaminergic system and the impaired reward circuitry. Discussion: The “dual pathway hypothesis” could explain firstly the chronic tonic/ phasic mesolimbic interaction, and secondly the accompanying psychiatric problems by the synaptic gating model over the nucleus accumbens. In order to explore the differential outcome of the disturbence either innate or acquired, effects of the duration and severity and the differences in developmental stages, further studies are needed. Key words: Nicotinic receptors, nucleus accumbens, ADHD, pregnancy, cigarette smoking Klinik Psikofarmakoloji Bulteni 2008;18:122-129

G‹R‹fi
Yrd. Doç. Dr., Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi AD., Samsun-Türkiye

Yaz›flma Adresi / Address reprint requests to: Dr. Koray Karabekiro¤lu, Ondokuz May›s Üniversitesi Hastanesi Çocuk Psikiyatri Poliklini¤i Çocuk Hastanesi 55139 Kurupelit, Samsun-Türkiye Telefon / Phone: +90-362-312-1919/3696 Elektronik posta adresi / E-mail address: drkorayk@yahoo.com, korayk@omu.edu.tr Kabul tarihi / Date of acceptance: 12 Ekim 2006 / October 12, 2006

N

öronal nikotinik reseptörler (nAch) insan beyninde yayg›n olarak bulunur. En s›k α4ß2 ve ß7 alt tipi bilinmektedir. nAch’lar›n aktivasyonu asetilkolin (Ach), dopamin, gaba-amino bütirik asit (GABA) ve glutamat› da içeren çeflitli nörotransmitterlerin sal›n›m›n› düzenler (1,2). nAch’lar

özellikle dikkat, ö¤renme ve bellek gibi ifllevlerde kritik öneme sahiptir. Çeflitli davran›flsal ve psikiyatrik belirtilerin oluflumu bu nAch de¤iflimleri ile aç›klanmaktad›r. Ayr›ca nAch’lar Alzheimer hastal›¤›, Dikkat Eksikli¤i Hiperaktivite Bozuklu¤u (DEHB), Parkinson hastal›¤›, flizofreni, epilepsi, anksiyete, depresyon ve nikotin ba¤›ml›l›¤› gibi çeflitli merkezi sinir sistemi (MSS) patolojileri ile iliflki-

122

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say›: 2, 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 18, N.: 2, 2008 - www.psikofarmakoloji.org

“Nucleus accumbens” ve “ADHD” anahtar kelimeleri kullan›ld›¤›nda “PubMed” arama motorundan 54 adet makaleye. sab›rs›zl›k. davran›m bozuklu¤u ve suça e¤ilim gelifliminde art›fl gösterilmifltir (7-12). Nikotin yoksunlu¤u belirtileri kayg›. DEHB ana belirtileri ve s›kl›kla DEHB’ye komorbid bozukluk belirtileri ile örtüflmesi dikkat çekicidir. Nikotinik reseptörlerin yap›s›. Vol: 18.www. Kendili¤inden hipertansif olan s›çanlar (KHS) genellikle DEHB için hayvan modeli olarak kullan›lmaktad›r.org 123 . nukleus akumbensteki) ana kaynak olan ventral tegmental bölgedeki dopamin nöronlar›n› harekete geçirir (4). Nöronal nikotinik reseptörler (nAch) sinir sisteminde yayg›n bir flekilde bulunur. Nikotin sinir uçlar›ndan dopamin sal›n›m›na (ör.2). özellikle “ScienceDirect” ve “Mdconsult” arama motorlar› kullan›larak ulafl›lm›fl ve elde edilen veriler bu derlemede özetlenmifltir. gebelik döneminde sigara içimine ba¤l› olarak çocuklarda ileri yafllarda dikkat eksikli¤i. ifltah art›fl›. N. g›da al›m› ve çok say›da biliflsel ifllev gibi fizyolojik ifllevlerde kritik önemi bulunan nörotransmitter sal›n›m›. yorgunluk. Presinaptik nAch’lar›n nikotin ile stimülasyonu transmitter sal›n›m›n› ve metabolizmas›n› art›r›r. hücre uyar›labilirli¤i ve nöronal entegrasyon gibi süreçleri düzenler (1. Nikotinin ana beyin ödül sistemi (reward) yolaklar›na. 2008 . Öncelikli olarak “derleme” niteli¤indeki makalelere ve temel olarak DEHB patofizyolojisi ve nikotinik reseptörler ya da nukleus akumbens aras›ndaki iliflkileri inceleyen çal›flmalara. γ-aminobutirik asit (GABA) ve endojen opioid peptidler gibi çok say›da merkezi nörotransmitter sistemlerinin ifllevlerini de¤ifltirdi¤ini göstermifllerdir (13-15). disfori. nikotine erken dönemde yüksek düzeyde maruz kalman›n ve eriflkin dönemde nikotinik reseptörlere etkili ajanlar›n dikkat ve ö¤renme becerileri üzerine etkileri tart›fl›lm›flt›r. Say›: 2.: 2. (2) ikinci en belirgin kolinerjik nöron grubu olan ve nöronlar›n pedunkulupontin tegmental çekirdekte konsantre oldu¤u ve talamik çekirdek ve ortabeyin DA nöronlar›na projeksiyon yapt›klar› pedünkü- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. Temel kolinerjik alt sistemler flunlard›r (2): (1) en belirgin kolinerjik nöron grubu olan magnoselüler bazal kompleks.psikofarmakoloji. 2006). yerinde duramama. bafl a¤r›s› ve uykusuzluk olarak tan›mlanabilir (5). 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology. KHS’larda santral nAch say›s› daha düflük bulunmufltur (6). di¤er bir deyiflle paradoksik olarak nAch’lar›n art›fl›na (upregulation) yol açar (16). Bu yaz›da nikotinik asetilkolin reseptörlerinin ve nükleus akumbensin ifllevlerinin gözden geçirilmesi ve bu yap›lar›n DEHB patofizyolojisi aç›s›ndan öneminin gözden geçirilmesi amaçlanm›flt›r. uyku. uyan›kl›k. konsantrasyon güçlü¤ü. Kronik uyar›lmaya ba¤l› olarak reseptör azalmas›n›n (downregulation) görüldü¤ü di¤er pek çok agonistten farkl› bir flekilde kronik nikotin uygulamas› (7 gün boyunca tekrarlanan bir flekilde nikotine maruz kalma) nAch’lar›n desensitizasyonuna ve inaktivasyonuna. Bu makalede. “nucleus accumbens” (nükleus akumbens). hayal k›r›kl›¤› (frusturasyon). glutamat. anksiyete. Nikotin yoksunlu¤unda gözlenen disforik. Preklinik çal›flmalar nikotinin. Tan›mlanan bu davran›fl örüntüsünün. “pregnancy” (gebelik) ve “cigarette smoking” (sigara içmek) anahtar kelime olarak kullan›larak internet üzerinden “PubMed” ve “Sci- enceDirect” ve “MdConsult” t›bbi arama motorlar› kullan›larak ilgili makalelere ulafl›lm›flt›r. “Nicotinic receptors” (nikotinik reseptörler). dopamin (DA). depresyon. Cilt: 18. Kolinerjik nöronlar taraf›ndan sentezlenen. “Attention deficit/ Hyperactivity Disorder” (ADHD) (Dikkat Eksikli¤i Hiperaktivite Bozuklu¤u: DEHB). Öte yandan. “nicotinic” ve “ADHD” anahtar kelimeleri kullan›ld›¤›nda ise 40 adet makaleye ulafl›lm›flt›r (A¤ustos. öfkelilik. Bu s›çanlar›n normal kontrollerle karfl›laflt›r›ld›klar›nda nAch say›s› art›fl›na (upregulation) daha az hassas olduklar› ve nikotinin daha yüksek dozlar›na daha uzun süreler ihtiyaç duyduklar› gösterilmifltir (6). a¤r› duyusunun merkezi olarak ifllenmesi. serotonin (5-HT). Merkezi sinir sisteminde (MSS).K. nAch’lar yoluyla iletilen kolinerjik innervasyon. norepinefrin (NE). beyin nAch’lerinin anatomik ve geliflimsel olarak da¤›l›m› ve özellikle nukleus akumbensteki ifllevleri ile DEHB patofizyolojisi gözden geçirilmifltir. Öte yandan. Karabekiro¤lu lendirilmektedir (1-3). Ayn› zamanda nikotinik reseptörlere etki eden ajanlar›n klinik etkilerinin incelenmesi hedeflenmifltir. örne¤in mezolimbik dopamin sistemine etkileri nörofizyolojik çal›flmalar›n ilgi oda¤› olmufltur. dürtü kontrol bozukluklar›. depolanan ve sal›nan nörotransmitter asetilkolindir (Ach) ve Ach’nin ba¤land›¤› temel moleküller kolinerjik muskarinik ve nöronal nikotinik Ach reseptörleridir. da¤›l›mlar› ve ifllevleri Kolinerjik sistem en önemli ve filogenetik olarak en eski sinir yolaklar›ndan biridir (2). huzursuzluk. hatta depresif duygudurumun ana nedeni akumbal dopamin azalmas›d›r (4).

Çocuk ve ergenlerde davran›fl sorunlar›na da neden olabildi¤i belirlenmifltir. Cilt: 18.org . daha yüksek fötal mortalite. Bu iliflki özellikle “d›fla vuran” (externalizing) davran›fl problemlerinde gösterilmektedir. Fakat büyüme ve hayatta kalma üzerine etkilerin gözlenmedi¤i bireylerde bile anne karn›nda nikotine maruz kalman›n MSS’in geliflimini olumsuz yönde etkiledi¤i gösterilmifltir (32). 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology. morbidite ve biliflsel geliflim gerili¤ine neden oldu¤unu ortaya koymufltur. Plasenta üzerinde oluflturdu¤u vazokonstriktif etkilerle fötal kan ak›m›n› azalt›r. nikotinik reseptörlerle (nAch) etkileflen nikotinin MSS üzerine do¤rudan etkileri de bulunmufltur (19). Yeni do¤an dönemindeki etkiler daha az kan›tlanabilir olanlard›r. Say›: 2.Nikotinik reseptörler.psikofarmakoloji. hipokampus. Bu etki erkek çocuklar›n yan› s›ra k›zlarda da gösterilmifltir (9). Nükleus akumbens bilgiyi limbik sistemden ala- 124 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. Beslenme sorunlar›. muhtemelen santral DA ve NE ifllevlerini art›rarak gerçekleflir (17). (6) sempatik ve parasempatik preganglionik nöronlar›n›n kolinerjik oldu¤u otonom sinir sistemi. depresyon ve anksiyete bozukluklar› gelifltirmeleri aras›nda anlaml› bir korelasyon görülmektedir (28). ebeveynlerin IQ skorlar› ve ebeveynlerde DEHB öyküsü kontrol edildi¤inde de anlaml› olarak bulunmufltur (27). Nikotinik reseptörler (nAch) ve DEHB Nikotinin DEHB’de görülen dikkat sorunlar›n› azaltmadaki etki mekanizmas›. Ayr›ca nikotine prenatal dönemde maruz kalan farelerde hipokampal kolinerjik reseptörlerde ve hipokampus kökenli davran›fllarda de¤iflim bildirilmifltir (21). bu bozuklukta yayg›n olarak kullan›lan psikostimülanlar›n etkilerine benzer olarak. suça e¤ilimli davran›fltaki art›fl iliflkisi de oldukça belirgindir (7-12). DEHB varl›¤› ergenlik döneminde sigara kullan›m›n›n oldukça güçlü bir yorday›c›s›d›r (28). Nükleus akumbensin ifllevi ve nikotinik reseptörler (nAch) aç›s›ndan önemi Nükleus akumbensin kabuk k›sm› çekirdek k›sm›ndan dopamin sal›n›m›n› uyar›r. adrenal bezlerden ve sinir hücrelerinden katekolamin sal›n›m›n› art›r›r. Gebelikte sigara kullan›m›n›n bebek üzerindeki psikiyatrik sonuçlar› Çok say›da çal›flma. agresif davran›fllar ve afl›r› hareketlilik 1377 ikiz çifti ile yap›lan çal›flmada anne karn›nda nikotine maruz kalma ile anlaml› olarak artm›fl olarak bulunmufltur. Vol: 18. sözel anlama yetisi. serebellum ve beyin sap›nda yo¤unlaflmaktad›r. ‹ki grup aras›ndaki bu fark sosyoekonomik düzey. adrenal bezlerden ve sinir hücrelerinden katekolamin sal›n›m› ve plasenta üzerine vazokonstriktif etkilerine ba¤l› azalan kan ak›m› gibi dolayl› etkilerin yan› s›ra. DEHB tan›l› eriflkinlerde transdermal nikotin uygulamas›n›n sürekli performans testi (CPT: continous performance test) ile yap›lan pek çok uygulamada reaksiyon sürelerini iyilefltirdi¤i görülmüfltür (17). kontrol grubunda bu oran %8 olarak saptanm›flt›r. Hamilelik ortas› dönem ve yeni do¤an döneminde nAch’lar frontal korteks. DEHB’si olan bireyler sigara kullan›m›na daha erken yaflta bafllamaktad›rlar ve sigara içmeleri ile davran›m sorunlar›. Anne karn›nda hipoksi geliflimi. 6-17 yafllar aras›nda 140 DEHB olgusu ve 120 kontrol ile yap›lan bir çal›flmada (27) DEHB olgular›n›n %22’sinde gebelik döneminde sigara içme öyküsü saptan›rken. nükleus akumbens ve dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤u lopontin-laterodorsal tegmental kompleks. Nikotinin dikkat fonksiyonlar› üzerine olan etkilerini araflt›ran çok say›da çal›flma bulunmaktad›r (17). (3) striatum. Anne karn›nda nikotine maruz kalman›n DEHB ile iliflkisini ortaya koyan çeflitli çal›flmalar vard›r (24-31).www. N. 2008 . bu dönemde daha düflük motor pu- anlar (22). Böylelikle ifllevsel olarak birbirlerinden farkl› kortiko-striato-talamo-kortikal devrelerde spiral bir döngü içinde bilgi entegrasyonu gerçekleflir. Çekirdek k›sm› santral striatumu. eriflkin fare beyni nAch’lar›nda ve fare davran›fllar›nda kal›c› de¤iflimlere neden olur (20). (4) kolinerjik nöronlar›n retiküler formasyon içinde yer ald›¤› beyin sap› alt bölgeleri. santral striatum da dorsolateral striatumda dopamin sal›n›m›n› uyar›r. Öte yandan. Nöronal nAch beta-2 alt ünitesi ç›kar›lm›fl farelerin basit ve güvenilir bir DEHB hayvan modeli oldu¤u öne sürülmüfltür (18). Prenatal dönemde nikotine maruz kalman›n neden oldu¤u davran›flsal anormalliklerin çeflitli beyin bölgelerinde özellikle alfa (7) nikotinik reseptörlerin azalmas›na ba¤l› olabilece¤i öngörülmektedir (33). Düflük do¤um a¤›rl›¤› geliflir. Ancak. duyusal puanlar ve daha az iflitsel keskinlik (23) gösterirler. Karfl› gelme davran›fl›. gebelik döneminde sigara içiminin do¤um öncesi ve sonras› geliflimi olumsuz yönde etkiledi¤ini.: 2. (5) limbik sistemin beyin sap› retiküler formasyonu innerve edebildi¤i habenula-interpedünküler sistem. Neonatal dönemde nikotine maruz kalma. karbon monoksitle karfl› karfl›ya kalma. Ayr›ca gebelikte sigara içme ile çocukta davran›m bozuklu¤u.

Dürtüselli¤in bir parças› olan dürtüsel seçimler. KHS’larda postsinaptik DA-1 ve DA-2 benzeri reseptörlerin hiposensitif ve özellikle nükleus akumbenste yer alan presinaptik DA-2 benzeri reseptörlerin ise hipersensitif olduklar› düflünülmüfltür (38). Benzer flekilde. nükleus akumbens ve kaudat-putamendeki sinir uçlar›nda elektriksel ya da potasyum ile uyar› s›ras›nda anlaml› olarak daha düflük DA sal›n›m› gösterdikleri saptanm›flt›r (37). Ayn› zamanda KHS’lerde nükleus akumbens ve ventrolateral striatumda bazal DA düzeyleri de daha düflük olarak gösterilmifltir (Fujita ve ark. Dikkat Eksikli¤i Hiperaktivite Bozuklu¤u (DEHB).: 2. WKY’lerle karfl›laflt›r›ld›klar›nda. Mesolimbik DA (ödül yola¤›: reward pathway) nöronlar›. ancak görsel uzamsal dikkat becerileri normal oldu¤undan DEHB’nin hiperaktif-dürtüsel alttipini temsil edebilecek bir model olabilece¤i öne sürülmüfltür (40). Nikotinin ve sigara içmenin.K. di¤er bir deyiflle küçük ama erken ödüllerin büyük ama geç gelecek ödüllere tercih edilmesi ergenlikte.psikofarmakoloji. Yetersiz dopamin ifllevi hipotezi DEHB’nin temel belirtilerinin beyindeki dopaminerjik projeksiyonlar›n ifllev bozuklu¤u sonucu olufltu¤u hipotezini dört temel araflt›rma alan› desteklemektedir (43): (1) DEHB belirtilerini tedavi etmede etkili ilaçlar›n farmakolojisi. Baz› bireyler bu tür maddelere ve davran›fllara daha fazla ba¤›ml› olma e¤ilimi gösterirler. 2008 . Bu s›çanlar ayn› zamanda hiperaktivite göstermifller. KHS’lerin. kontrol grubu olarak kullan›lan Wistar-Kyoto (WKY) s›çanlar›na göre PFK. seks ve risk alma gibi davran›fllar da benzer dopamin sal›n›m›na neden olabilirler. ödül sistemi ve DEHB Dopaminerjik ve opioiderjik ödül yolaklar› yeme. uzamsal iflleyen bellek (spatial working memory) ve yürütücü ifllevler gibi PFK’ya ba¤›ml› biliflsel ifllevleri bu nAch regülasyonu ile düzenledi¤i düflünülebilir (36). 2003). DEHB patofizyolojisi üzerine pek çok çal›flma yap›lm›fl ve çok say›da model öne sürülmüfltür. Ayr›ca KHS’lerde nükleus akumbenste selektif bir bozukluk olabildi¤ine iliflkin kan›tlar bulunmaktad›r (42). Kendili¤inden hipertansif (spontaneously hypertensive) s›çanlar (KHS) DEHB’nin hiperaktivite. Öte yandan.www. Ayn› zamanda limbik kortikal ve striatal yap›lara projeksiyon yapan bu sistemlerin DEHB hayvan modellerinde anormal oldu¤u saptanm›flt›r.org 125 . ayr›ca ödüle duyarl› ö¤renme ve bellek oluflumu için gerekli nöronal devrelerde bozukluk olabilece¤ini öngörmektedir (42). kokain. Nükleus akumbens. N. Ancak alkol. Bu tür do¤al olmayan ödülleri kötüye kullanma riski daha yüksek olacak bir nörotransmitter alt yap›s›na yol açan gene- tik yap›lanman›n “Ödül Yetmezli¤i Sendromu” (Reward Deficiency Syndrome) olarak adland›r›lmas› önerilmifltir (39). Bu yolaklar “do¤al ödül yolaklar›” olarak adland›r›l›rlar ve nükleus akumbenste ve frontal loblarda dopamin sal›n›m› ile iliflkilidirler. üzerlerinde presinaptik nAch’lar bulunan orta beyin DA nöronlar› VTA’dan prefrontal kortekse (PFK) projeksiyon yaparlar ve presinaptik nAch’lar›n nikotin taraf›ndan aktive edilmesi ile DA sal›n›m› ve metabolizmas› gerçekleflir (35). Vol: 18. madde ba¤›ml›l›¤› ve di¤er psikiyatrik bozukluklarda görülebilmektedir (40). (3) DEHB olgular›yla yap›lan beyin görüntüleme çal›flmala- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. DA ve NE ifllevlerinde. Özellikle KHS’lerle gerçeklefltirilen hayvan çal›flmalar› ve DEHB tan›l› bireylerle yap›lan çal›flmalar. NE sal›n›m›n›n düzenlenmesinde yetersizlik ve cAMP ve kalsiyum içeren ikincil mesajc› sistemlerde bozukluklar göstermifllerdir. davran›fl ödevlerinde dikkati sürdürememe gibi temel belirtilerinin ço¤unu göstermeleri nedeniyle DEHB için hayvan modeli olarak kullan›l›rlar. orta beyindeki ventral tegmental alandan (VTA) nükleus akumbens ve singulat korteks gibi anterior limbik önbeyin yap›lar›na projeksiyon yapmalar› ve böylelikle nikotinin “ödül” verici etkisini düzenlemeri aç›s›ndan önem tafl›r (17). Say›: 2. 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology. inhibe edici kontrolün yetersizli¤i ve hiperaktivite olmak üzere üç temel özelli¤e sahiptir (41). Karabekiro¤lu rak motor sisteme ulaflt›r›r (34). Nükleus akumbensin çekirde¤ine hasar verilen s›çanlar›n dürtüsel seçim göstermeye bafllad›klar› bildirilmifltir. nikotin gibi “do¤al olmayan ödüller” ya da kumar. (2) moleküler genetik çal›flmalar›. KHS’ler stimülasyon-ba¤›ml› DA sal›n›m›nda. aflk ve üreme gibi dürtüleri sa¤lamas› aç›s›ndan yaflam›n devam› için kritik öneme sahiptirler (39). dürtüsellik.patofizyolojik modeller DEHB çocuklarda s›k görülen multifaktöryel ve heterojen bir bozukluktur ve dikkatsizlik. Dürtüsellikte hem dopamin hem de serotonin nöromodülatör sistemleri rol al›r ve bu sistemlerin de¤ifltirildi¤i hayvan modellerinde dürtüsel seçimin engellenebildi¤i gösterilmifltir (40). glutamat. DEHB’de. Cilt: 18.

hipokampusun subikulum bölgesi. Yetersiz glutamat/dopamin ifllevi hipotezi Yetersiz dopamin ifllevi hipotezinin geniflletilmifl bir modelinde. Öte yandan. En son olarak “ikili yolak hipotezinde” ise hem mezokortikal dopamin ile düzenlenen yürütücü devrelerde hem de mezolimbik dopamin ile düzenlenen 126 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. Psikostimulanlara ba¤l› olarak tonik hücre d›fl› dopamin düzeylerinin art›fl› PFK’dan gelen girdiyi engelleyebilir. DEHB’de ikili yolak (dual pathway) modeli Son y›llara kadar DEHB’nin oluflumu yürütücü ifllevlerdeki bozukluk modeliyle aç›klan›yordu. ventromediyal PFK. Cilt: 18. Böylelikle iliflkisel ö¤renme kolaylafl›r ve d›fl uyaranlara afl›r› tepkisellik azal›r (42). Hipokampustan gelen girdiler nükleus akumbensin ateflleme yapamayan hiperpolarize durumda ya da PFK aferentlerinin stimülasyonuna yan›t olarak nöronun aksiyon potansiyeli oluflturdu¤u depolarize durumda olmas›n› düzenler (45).psikofarmakoloji. DEHB’li bireylerde uyar›ya ba¤›ml› fazik dopamin sal›n›m›n›n yetersiz oluflu. Benzer flekilde. Bu uyar› daha sonra ventral palliduma. talamus ve mezolimbik dopamin sisteminden de üst üste örtüflen girdiler al›r (45.48). daha sonra “gecikmeden hoflnutsuzluk” (delay aversion) modeli olarak geniflletilmifltir. Daha sonra buna alternatif olarak “basit motivasyonel model” olarak adland›r›lan bir modelde. (4) hayvan modelleri. amigdalan›n bazolateral nükleusu. DEHB’de kullan›lan en etkin ajan olan olan psikostimülanlar dopamin tafl›y›c›s›n› (DAT) inhibe eder ve böylelikle dopaminin hücre d›fl› konsantrasyonunu art›r›r. nükleus akumbens ve dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤u r›. VTA’da ilk dönemlerde glutamat›n uyar›m›na ba¤l› olarak art›fl gösteren hücre d›fl› dopamin düzeyleri bir süre sonra dopamin nöronlar›n›n ifllevlerinin bozulmas›na ve DEHB belirtilerinin ortaya ç›kmas›na neden olur (51). N.: 2. özellikle nükleus akumbens olmak üzere ventral striatumda sonlanan mezolimbik dallar ve frontoventral striatal ödül devrelerindeki bozuklu¤a ba¤l› olarak. nükleus akumbens ve dorsal striatumda yetersiz D1 reseptör modülasyonuna sebep olur. psikostimulanlar›n uyar› ile iliflkili fazik dopamin sal›n›m›n› art›rmas›n›n yan› s›ra. bekleme durumunda olumsuz bir duygusal tepki oluflumu) dürtüsel çocu¤un gecikmelerin zengin bir flekilde bulundu¤u bir ortama uyum gösterememesi olarak tan›mlan›r (52). Maddeye maruz kalma hücre d›fl› dopamin konsantrasyonunu art›r›r ve VTA’da D1 ve D2 benzeri reseptörleri aktive eder ve bu da dopamin içeren nöronlarda glutamatla tetiklenen aktiviteyi art›r›r (50).Nikotinik reseptörler. Bu hipoteze göre. striatumdaki (nükleus akumbens. Bu nedenle DEHB’nin beyinde yetersiz dopamin sistemi ifllevine ba¤l› oldu¤u öne sürülmüfltür (46). kaudat nükleus ve putamen) kortikal aferentlerden glutamat sal›n›m›n› inhibe eden D4 heteroreseptör aktivasyonu ile glutamat sal›n›m›n› düzenleyen artm›fl tonik hücre d›fl› dopamin de gereklidir (47). gecikmeden hoflnutsuzluk (gecikme. “Basit biliflsel iflleme kusuru modeli” olarak da isimlendirilebilecek bu modele göre. Say›: 2. Bu ikinci model. Vol: 18. oradan da kortekse ulaflarak devreyi tamamlar (45). nükleus akumbens nöronlar›ndaki membran potansiyelinin osilasyon frekans›n› azaltarak eflzamanl› ifllem için gerekli zaman›n yarat›lmas›n› sa¤lar. Glutamat taraf›ndan artan aktivasyon ilk önce ventral tegmental dopamin nöronlar›n› sensitize eder ve sonras›nda nükleus akumbenste yeni bir adaptasyon durumu oluflur (51). Nükleus akumbens. frontodorsal striatal devrelerde ve iliflkili mezokortikal dopaminerjik dallardaki bozuklu¤un yetersiz bir inhibe edici kontrole neden oldu¤u öne sürülüyordu. geciken ödülün yetersiz sinyal üretmesi DEHB için ön plana ç›km›flt›r (52).www. DEHB belirtilerinin geliflimi madde ba¤›ml›l›¤› sürecine benzer ve prenatal dönemde maddeye maruz kalanlar ileriki dönemlerde DEHB-benzeri davran›fllar gösterebilirler (49). 2008 . 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology. Ortamdaki beklenmedik de¤iflim mezolimbik uçlardan dopamin sal›n›m›n› tetikler.45). talamusun mediyodorsal nükleusuna. Mezokortikal dopamin sisteminin yetersizli¤i biliflsel ifllevleri (özellikle iflleyen bellek) olumsuz etkiler ve nigrostriatal dopamin sisteminin yetersiz ifllevi de karmafl›k motor ödevlerin (al›flkanl›klar›n ö¤renilmesi: habit learning) ö¤renilmesini bozar (42).org . PFK’n›n hedefe yönelik davran›fllar› düzenleyen çok say›da motor planlar› üretti¤i öne sürülmüfltür (45). Bu nedenle hipokampus bir kap› görevi görür ve ancak nükleus akumbens hipokampus taraf›ndan depolarize edildi¤inde PFK’dan gelen sinyal nükleus akumbense ulafl›r. Sonuç olarak mezolimbik dopamin sisteminin yetersiz ifllevi iliflkisel ö¤renmeyi bozar ve uygun davran›fl›n pekifltirilmesini engeller (44. Dopaminin düzenleyici etkisi ve hipokampus ve amigdalan›n kolaylaflt›r›c› etkileriyle en uygun motor plan nükleus akumbenste seçilir (45).

PFK. fiekil 1: Nükleus akumbensin bölümleri ve reseptör da¤›l›mlar›n›n kortiko-striato-talamo-kortikal devrelerin üzerinde flematik olarak gösterimi Psikofarmakolojik ajanlar-nikotinik reseptörler (nAch). DEHB’nin oluflum mekanizmas› ve olas› biyolojik alttiplerinin daha iyi anlafl›lmas› tedavi yaklafl›mlar›n› da kuvvetlendirecektir (52). sosyal. Buna göre hem yürütücü/inhibe edici ifllevlerdeki sorun hem de “gecikmeden hoflnutsuzluk” aç›klanabilmektedir (52. Öte yandan alfa4-beta2 nikotinik reseptörlerini hedef alan nikotinik agonistler DEHB belirtilerini azaltabilmekte ve DEHB tedavisinde etkin bir alternatif olma olas›l›¤› tafl›maktad›r (18). prenatal dönemde ya da erken çocukluk döneminde. singulat/frontal korteks. ‹leriye dönük ç›kar›mlar ve klinik önemi Nikotinik reseptör sistemi çok say›da davran›flsal ve biliflsel ifllevlerde rol almaktad›r. DEHB’ye s›kl›kla efllik eden anksiyete belirtileri davran›flsal inhibisyon modelinde ba¤›ms›z bir süreç olarak ele al›n›rken. glutamat. Son y›llarda giderek artan hayvan modelleri ve klinik DEHB olgular›yla yap›lan çal›flmalar DEHB’ye bir bütün olarak yaklaflan. Karabekiro¤lu ödül devrelerinde farkl›l›k oldu¤u öngörülür. Çeflitli bozukluklarda görülen dikkat sorunlar› da nikotinik stimülasyona yan›t verebilir. Say›: 2. PFK’den gelen inhibisyonun azalmas› nükleus akkumbens üzerinde amigdaladan gelen girdilerin daha yüksek olmas›na yol açar. Öte yandan.: 2. DEHB tan›s› olan eriflkinlerle yap›lan bir çal›flmada (56).www.org 127 . Nikotinin etki mekanizmas›n›n ve DEHB tedavisindeki etkinli¤inin anlafl›lmas› için daha çok klinik çal›flmaya gereksinim bulunmaktad›r (62). heterojenik görünümünü bir model üzerinde toplamaya çal›- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. aralar›nda nikotinik reseptörlerin bulundu¤u çok say›da reseptöre etki eden nöroaktif steroidlere yüksek düzeyde maruz kalman›n DEHB ve davran›m bozukluklar› oluflundaki ek etkileri incelenmelidir (63). Selektif olarak alfa4beta2 reseptör agonisti olan bir nikotinik kolinerjik ajan olan ABT-418’in DEHB tan›l› eriflkinlerde dürtüsellik. Nikotinik ilaçlar Alzheimer hastal›¤›. nükleus akumbens ve DEHB DEHB tedavisinde çok yayg›n olarak kullan›lan metilfenidat›n (MPH) ana hedefi striatumdur. mezolimbik DA sistemi modeli ile efllik eden anksiyete daha iyi anlafl›labilir. koydu¤u gösterilmifltir. hiperaktivite ve dikkat sorunlar›n› azaltt›¤› bildirilmifltir (58). piriform korteks ve Calleja adac›klar›nda oldu¤u gösterilmifltir (55).psikofarmakoloji. psikolojik ve akademik çok say›da sorunun oluflmas› için önemli bir risk faktörü olan DEHB’nin oluflum mekanizmas› henüz tümüyle ayd›nlat›lamam›flt›r. davran›flsal. C-FOS immünoreaktivitesi ile etkinin özellikle nükleus akumbens. ‹çlerinde yetersiz dopamin. hipokampus ve amigdaladan gelen ve nükleus akumbenste monosinaptik olarak birleflen projeksiyonlar bir kap› görevi gördü¤ünden. flizofreni ve DEHB gibi bozukluklarda yarar gösterebilir (59).53). 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology. nikotinik asetilkolin reseptörlerinin selektif antagonizmas›na ba¤l› olarak kolinerjik tonusun normale dönmesinin otizmin temel belirtilerini iyilefltirebilece¤ine iliflkin kan›tlar elde edilmifltir (60). klinik global izlenim puanlar› ve depresif duygudurumda MPH’a benzer oranda iyileflme ortaya SONUÇ Özellikle çocukluk ça¤›nda çok s›k olarak görülen ve biliflsel.K. transdermal nikotin bandlar›n›n sürekli performans testi. Cilt: 18. Böylelikle ikili yolak modeli birincil olarak uzun süreli tonik/fazik mezolimbik DA etkileflimi ve ikincil olarak da akumbens üzerindeki sinaptik kap›lama modeli ile DEHB’ye efllik eden bozukluklar› aç›klayabilmektedir (54). altta var olan nikotin ba¤›ml›l›¤› düzeyine ve reseptör alttiplerine göre belirgin farklar gösterebilir (61). Ayr›ca. N. Benzer düzelmeler çocuk ve ergenlerde de gösterilmifltir (57). Ancak bu yan›t bozuklu¤un ne oldu¤una. Gebelik döneminde nikotinik reseptörlere etki eden ajanlar›n uzun dönemdeki sonuçlar›n›n incelenmesi de DEHB ve iliflkili bozukluklar›n oluflum mekanizmas›n› anlamak için önem tafl›r. norepinefrin ifllevlerinin yer ald›¤› pek çok biyolojik model ileri sürülmüfltür. 2008 . Vol: 18.

Loeber R. McGehee D. 382:158-163 7. Clementi F Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology. Am J Psychiatry 1999. Terry Jr. Kaynaklar: 1.12:S86 5. Verhulst FC. Chen L. Chen L. Weitzman M. Gordon RA. J Neurobiol 2002. Knol DL. Neurosci Lett 2005.Nikotinik reseptörler. Neurotoxicol Teratol 1992. Biederman J.Rogel-Fuchs Y. Child behavioral problems increased by maternal smoking during pregnancy. King SL. Faraone SV. J Psychopharmacol 2004. Maternal smoking during pregnancy and risk of criminal behavior among adult male offspring in the Northern Finland 1966 Birth Cohort. Maternal smoking and behavioral problems of children. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Chen L. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001. Rahman MA. ADHD is associated with early initiation of cigarette smoking in children and adolescents. Gotti C. Maternal smoking during pregnancy and the risk of conduct disorder in boys. Popke EJ. Nordberg A. Paterson D. Faraone SV. Saxton DW. 29:363-368 22. 12: S87 6. Lahey BB. cigarettes. Cilt: 18. Curr Drugs Targets CNS Neurol Dis 2002. Sobol A. Early Hum Dev 1978. Pick CG. Caldarone BJ. Eriksson P. Clinical symptomatology of nicotine withdrawal and its control in humans. 95(6):645-659 19. 36:37-44 28. Gearhart DA. Arch Environ Health 1997. 27:352-358 30. Zahalka EA. Isohanni M. Arch Gen Psychiatry 1999. Prog Neurobiol 2004. Granon S. Is maternal smoking during pregnancy a risk factor for attention deficit hyperactivity disorder in children? Am J Psychiatry 1996. Verhulst FC Increase in child behavior problems resulting from maternal smoking during pregnancy. The nicotinic receptors in the human brain. Grekin ER. Tiihonen J. Hohnadel EJ. Yanai J. Milberger S. Knol DL. Eur Neuropsychopharm 2002: S85 4. Eur Neuropsychopharm 2002. Gortmaker S. Nespor SM. Brain Res Bull 1992. Neurobehav Toxicol Teratol 1984. 54:15-19 10. Lau YS. Moolchan ET. Eur J Pharmacol 1998. Regulation of nicotinic acetylcholine receptor numbers and function by chronic nicotine exposure. 58:141-146 2. Orlebeke JF. 61(1):75-111 17. 6:205-217 29. Behavioral and Neural Consequences of Prenatal Exposure to Nicotine.org . Fung YK. Arch Gen Psychiatry 1997. Receptor mechanisms of nicotine-induced locomotor hyperactivity in chronic nicotine-treated rats. Further evidence of an association between attention-deficit/hyperactivity disorder and cigarette smoking: findings from a high-risk sample of siblings. Milberger S. Milberger S. Nicotine as a modulator of behavior: beyond the inverted U. Nicotinic receptors in the brain: links between molecular biology and behavior. Fredericson A.53:606-617 15. 40(6):630-641 20. Pharmacol Biochem Behav 1997. Effects of maternal social drinking and smoking on offspring at 13 months. Brain Res Dev 1991. Further evidence of an association between attention-deficit/hyperactivity disorder and cigarette smoking: findings from a high-risk sample of siblings. Am J Addict 1997. Grunberg NE. 1:359-385 128 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. 2006. 153:1138-1142 27. Nordberg A. 56:215-219 8. 18(4): 457–474 18. Gusella JL. 23:494-499 16. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997. Pediatrics 1992. Wakschlag LS. Vol: 18. Mednick SA. Picciotto MR.psikofarmakoloji. Trends Pharmacol Sci 2003. Eur Neuropsychopharm 2002. George TP Nicotinic receptor mechanisms and cognition in normal states and neuropsychiatric disorders. Biederman J. N. Cellular and synaptic mechanisms of nicotine addiction. and alcohol. Zachariou V. AV Effect of repeated nicotine exposure on high-affinity nicotinic acetylcholine receptor density in spontaneously hypertensive rats. Faraone SV. Fried PA. Neonatal nicotine exposure induces permenant changes in brain nicotinic receprors and behavior in adult mice. Effects of nicotine on the mesolimbic dopaminergic reward system in brain. Robins›n ML. 156:857-862 11. Sacco KA. 152: 263-271 25. nükleus akumbens ve dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤u flan yeni hipotezleri gündeme getirmektedir. Alterations in hippocampal cholinergic receptors and hippocampal behaviors after early exposure to nicotine. Jones J. The behavior of infants whose mother smoke in pregnancy. Milberger S.: 2. Bannon KL. Neuropsychopharmacol 2000. Fried PA. Sachs DPL. Gren SM. 54:670-676 12. Nordberg A.www. Ernst M. 52(4): 317-321 9. Faraone SV. Arch Environ Health 1999. Hodgkins S. Say›: 2. 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology. 2008 . 2:363-369 24. Svensson TH. Bu yaklafl›m özellikle nükleus akumbensi. Brennan PA. 22:451-465 14. Biederman J. 90:342-349 13. Gentry CL. Rasanen P. Hakko H. Picciotto M. Gray R. Etkilenmenin edinilmifl ya da do¤ufltan olmas›n›n. A follow-up study of attentional behavior in 6-year-old children exposed prenatally to marihuana. 14:299-311 26. Jones J. 74:363-396 3. Zhang XA. Jones J. süre ve fliddetinin ve farkl› yafllardaki klinik görünümünün ortaya ç›karaca¤› farkl›l›klar›n incelenmesi için daha ileri araflt›rmalara gereksinim vard›r. Watkinson B. Orlebeke JF. 63:201-207 21. Nikotinik ajanlarla ve halen s›kça kullan›lan MPH gibi ajan- larla yap›lan farmakolojik çal›flmalar bu modelleri desteklemektedir. J Clin Child Psychol 1998. dopaminerjik sisteme do¤rudan etkili nikotinik reseptörleri ve yetersiz çal›flan “ödül” sisteminini ön plana ç›karmaktad›r. Hernandez CM. Biederman J. Lukas R. Prog Neurobiol 2000. Jones J. Changeux JP Attention-deficit/hyperactivity disorder: A plausible mouse model Acta Paediatr. Leventhal BL. Mansvelder HD. Jarvelin MR. Hyperactivity induced by prenatal nicotine exposure is associated with an increase in cortical nicotine receptors. 6:13-17 23. Maternal smoking during pregnancy and adult male criminal outcomes. Tizabi Y.

Faraone SV. Spencer TJ. 53:633-640 60. Sadile AG. Everitt BJ. Baldessarini RJ. Neuropsychopharmacology. 57:1231-1238 53. World J Biol Psychiatry 2002. Abrams A. alcohol use. Carrey N.156:1931-1937 59. Fujita S. Brown RE. 23:187-192 33. 2000. Effects of smoking abstinence on visuospatial working memory function in schizophrenia. Saigusa T. 4:36-46 62. Localization of dopamine receptor subtypes in corpus striatum and nucleus accumbens septi of rat brain: comparison of D1-. Campbell A. Differential expression of transcription factors in the accumbens of an animal model of ADHD. Levy F. Perry DC. Rater M. Gallivan C.and postsynaptic dopamine receptor functions in spontaneously hypertensive rat: an animal model of attention-deficit hyperactivity disorder. Russell V. Koshikawa N. 66:985-990 61. Yeghiayan SK. 2004. The dual pathway model of AD/HD: an elaboration of neuro-developmental characteristics. Neurosci Biobehav Rev 2003. 41:378-385 50. Sergeant JA. Prenatal exposure to nicotine impairs nervous system development at a dose which dose not affect viability or growth. In vitro glutamate-stimulated release of dopamine from nucleus accumbens core and shell of spontaneously hypertensive rats. Grace AA.psikofarmakoloji. Steroids. 29:1589-1596 55. Dubrovsky BO. Levin ED. 94:1-10 47. 27:671-682 43. Fudge JL. Newhouse PA. Brain Res Rev 2000. Behav Brain Res 1998. 2008 . Limbic corticostriatal systems and delayed reinforcement. Elevated levels of GluR1 in the midbrain: a trigger for sensitization to drugs of abuse? TINS 25 2002: 610-615 52. Schwartz RD. Bostic J.K. Washington DC: American Psychiatric Assossiation. The dopaminecontaining neuron: maestro or simple musician in the orchestra of addiction? TIPS 24 2003:172-177 51. Haber SN. Neuroscience 1998. Mead T. Mercuri NB. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002. Altered pre. 45:75-83 39. Synaptic gating and ADHD: a biological theory of comorbidity of ADHD and anxiety. Chase TD. and D4-like receptors. and drug use during pregnancy. Wexler B. Bernardi G. Navarro HA. Hawi Z. Fourth Edition. O'Donnell P. Biederman J. Brain Res Bull 1989. Soriano J. J Neurochem 1997. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders. Mick E. Am J Psychiatry 1999.org 129 . Sanberg P. Prenatal nicotine exposure: effects on locomotor activity and central [125I]alpha-BT binding in rats. Okutsu H. Causal models of attention-deficit/hyperactivity disorder: from common simple deficits to multiple developmental pathways Biol Psychiatry 2000. A pilot controlled clinical trial of ABT-418. 156:1-12 56. Vessicchio JC. Head CA. Presynaptic nicotinic modulation of dopamine release in the three ascending pathways studied by in vivo microdialysis: comparison of naive and chronic nicotine-treated animals. Grunberg NE. Karabekiro¤lu 31. Lippiello PM. Biederman J. Wilens TE. 49:258-267 63. Neuropsychopharmacol 2002. Nespor SM. Rose JE. Grillner P.1021:33-50 41. Sonuga-Barke EJ. Brain Res Dev Brain Res 2005. Nicotinic cholinergic antagonists: A novel approach for the treatment of autism Med Hypotheses 2006. food self-administration in rats. Pharmacol Biochem Behav 2000. 27:593-604 54. Fine C. Levin ED Nicotine mechanisms in Alzheimer’s disease Cognitive effects of nicotine Biol Psychiatry 2001. 8:1607-1612 45. Ernst M. Neuroscience 1998. Winstanley CA.www. 68:1511-1519 36. Pepper WT. George TP. 3:150-155 58. Wilkinson M. Papa M. Sergeant JA. Millar N. Silver AA. 66(3): 495-500 34. Ann N Y Acad Sci 2004. in the treatment of adults with attention deficit hyperactivity disorder. Cardinal RN. Neuroreport 1997. Slotkin TA. Russell LT. Dopaminergic system genes in ADHD: toward a biological hypothesis. Gross R. Nestler EJ. American Psychiatric Assossiation (APA). 31:330-341 46. Pulisner D. Kleinman S. Robbins TW. Effects of nicotinic stimulation on cognitive performance Curr Opin Pharmacol 2004. 87:823-830 49. 27:607-619 44.278-297 32. Tizabi Y. N. 83:169-176 48. Sayer J. Tarazi FI. Sonuga-Barke EJ. Blum K. 2008 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology. Dobbins SS. Marshall D. McFarland NR. Fitzgerald M. Neuropsychopharmacol 2002. Functional Neoroimaging in Child Psychiatry Cambridge University Pres. pp. Nakamura S. Carlezon WA. Sagvolden T. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Waldman I. 1994 42. Prince J. Physiol Behav 2000. Bonci A. Attention deficit/hyperactivity disorderfrom brain dysfunctions to behaviour. A pilot controlled trial of transdermal nicotine in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. Russell V. Rezvani AH. 29: 169-192 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. Grace AA. Striatonigral pathways in primates form an ascending spiral from the shell to the dorsal striatum.126:325-341 40. Comings DE. Seidler FJ. J Neurosci 2000. Gill M. Monuteaux MC. Dopamine hypofunction possibly results from a defect in glutamate-stimulated release of dopamine in the nucleus accumbens shell of a rat model for attention deficit hyperactivity disorder--the spontaneously hypertensive rat. Phencyclidine interferes with the hippocampal gating of nucleus accumbens neuronal activity in vivo. Neurosci Biobehav Rev 2003. Casecontrol study of attention-deficit hyperactivity disorder and maternal smoking. Singh A. Yamaguchi H. Cilt: 18.: 2. 71:565570 57. Methylphenidate regulates c-fos and fosB expression in multiple regions of the immature rat brain. Anderson C. Daly G. The nicotinic antagonist mecamylamine preferentially inhibits cocaine vs. McCarron M. neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biol Psychiatry 2005. Mullins C. Schweitzer J. Potter A. Levin ED Nicotinic receptor subtypes and cognitive function. Metab Brain Dis 2003. Wilkinson BJ. Rezvani AH. Kirley A. 26:75-85 37. Shytle RD. Termine A. Attention deficit hyperactivity disorder: neoroimaging and behavioral/cognitive probes. D2-. 20:2369-2382 35. Prog Brain Res 2000. Say›: 2. Sahady DM. J Oral Sci 2003. Baker FE. a cholinergic agonist. 18:161-168 38. Kosten TR. J Neurobiol 2002. Gating of information flow within the limbic system and the pathophysiology of schizophrenia. Adachi K. Vol: 18.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful