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ACTUALIZACIN

Cirrosis heptica
L. Garca Bueya, F. Gonzlez Mateosb y R. Moreno-Oteroa
Servicio de Aparato Digestivo. Unidad de Hepatologa. Hospital Universitario La Princesa. Madrid. Espaa. Instituto de Investigacin Princesa (IIS-IP). Madrid. Espaa. Universidad Autnoma de Madrid. Canto Blanco. Madrid. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid. Espaa. b Universidad de Alcal de Henares. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
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Palabras Clave:
- Cirrosis heptica compensada - Cirrosis heptica descompensada - Fibrosis - Hipertensin portal - Gradiente de presin venosa heptica

Resumen
La cirrosis es el estadio final de todas las enfermedades hepticas crnicas progresivas. Es un proceso difuso caracterizado por la prdida de parnquima heptico, formacin de septos fibrosos y de ndulos de regeneracin que causan la distorsin de la arquitectura y anatoma vascular normal. Aproximadamente, el 40-60% de los casos en Europa y Norteamrica son debidos al abuso de alcohol y al hgado graso no alcohlico, mientras que el 25-30% es el resultado de la hepatitis crnica vrica. Actualmente se considera que la cirrosis es una enfermedad dinmica y potencialmente reversible en estadios iniciales. Hay dos fases, la cirrosis compensada y la descompensada, cada una de ellas con pronstico distinto y diferente supervivencia. La ascitis es la complicacin ms frecuente, cerca del 60% de los pacientes con cirrosis compensada acaban desarrollando ascitis en los siguientes 10 aos. Dentro de la etapa compensada, los pacientes pueden ser subclasificados en aquellos sin (estadio 1) o con varices (estadio 2). El punto de corte del gradiente de presin venosa heptica (GPVH) que predice el desarrollo de varices y la descompensacin es 10 mm Hg (hipertensin portal clnicamente significativa). En el estadio descompensado, el GPVH es un factor pronstico, pero otros parmetros que indican insuficiencia heptica como la puntuacin MELD son mejores predictores de muerte.

Keywords:
- Compensated liver cirrhosis - Decompensated liver cirrhosis - Fibrosis - Portal hypertension - Hepatic venous pressure gradient

Abstract
Liver cirrosis
Cirrhosis is the end-stage manifestation of every chronic progressive liver disease. It is a diffuse process characterized by loss of hepatic parenchymna, formation of fibrous septa and regeneration nodules resulting in the distortion of the normal architecture and vascular anatomy. Approximately 40-60% of cases of liver cirrhosis in Europe and North America are due to alcohol abuse and nonalcoholic fatty liver disease, while 25-30% result from chronic viral hepatitis. The modern paradigm considers cirrhosis as a dynamic and potentially reversible disease. It consists of two different entities, compensated and decompensated cirrhosis, each with a distinct prognosis and different predictors of survival. Ascitis is the most common complication of cirrhosis, and approximately 60% of patients with compensated cirrhosis develop ascitis within 10 years during the course of their disease. Within the compensated stage, patients can be subclassified into those without varices (stage 1) and those with (stage 2). The threshold pressure of hepatic venous pressure gradient (HVPG) that predicts development of varices and decompensation is 10 mm Hg (clinically significant portal hypertension). In decompensated stage, HVPG retains prognostic value but other parameters of liver insufficiency such as the MELD score are more predictive of death.

Medicine. 2012;11(11):625-33 625

ENfermedades del aparaTo digesTiVo (XI)

Concepto
La cirrosis heptica es el estadio final de todas las enfermedades hepticas crnicas progresivas (fig. 1). Es una alteracin histopatolgica difusa del hgado caracterizada por prdida del parnquima heptico, formacin de septos fibrosos y ndulos de regeneracin estructuralmente anormales, dando lugar a una distorsin de la arquitectura heptica normal y a una alteracin de la anatoma de la vascularizacin heptica y de la microcirculacin1. El trmino cirrosis fue propuesto por Laennec hace ms de 180 aos. Deriva de la palabra griega en latn scirro) que se traduce tanto por amarillo grisceo como por duro y se refiere a la coloracin y consistencia que adquiere el hgado en este proceso. En 1977, expertos de la Or ganizacin Mundial de la Salud (OMS), partiendo de los datos morfolgicos consideraron los siguientes criterios para definir la cirrosis1: a) que el proceso sea difuso para excluir lesiones locales o focales; b) que exista necrosis, con lo que queda excluida la fibrosis heptica congnita; c) debe existir regeneracin nodular y fibrosis difusa, quedando excluida la hiperplasia nodular regenerativa y d) debe haber distorsin

HCA

del patrn arquitectural y alteracin vascular1. Estos dos ltimos criterios son importantes porque constituyen la base del diagnstico histopatolgico en las biopsias, y porque motivan en gran medida la fisiopatologa de la enfermedad. En el pasado se consideraba que la cirrosis nunca era reversible, sin embargo, desde hace una dcada el concepto de cirrosis ha pasado de ser un estadio esttico a un proceso dinmico2-4. Hoy da se conoce que, cuando se elimina la agresin fundamental que ha producido la cirrosis, se puede llegar a resolver la fibrosis; esto se puede observar en pacientes con hemocromatosis tratados con flebotomas satisfactoriamente; enfermos con hepatopata alcohlica en abstinencia alcohlica; pacientes con cirrosis de etiologa autoinmune tratados con inmunosupresores y hepatitis crnica C con estadio de cirrosis (F4) con respuesta virolgica sostenida al tratamiento antiviral2-4. Las complicaciones de la cirrosis son las mismas, independientemente de la causa2,5,6. La hipertensin portal es una de las complicaciones ms importantes de la cirrosis descompensada e interviene en la aparicin de ascitis y hemorragia por varices esofagogstricas. La disfuncin hepatocelular origina ictericia, trastornos de la coagulacin e hipoalbuminemia y contribuye a la encefalopata porto-sistmica. Los enfermos que han desarrollado complicaciones de su hepatopata y que se han descompensado son candidatos a un trasplante heptico. La cirrosis heptica predispone al desarrollo de hepatocarcinoma. En definitiva, se puede definir la cirrosis heptica como un sndrome anatomoclnico que corresponde a la fase terminal de muchas enfermedades hepticas de etiologa diversa que tienen una historia natural con frecuencia larga, con un sustrato morfolgico que comprende la desestructuracin de la arquitectura lobulillar, de carcter difuso, con compromiso 30 aos del patrn vascular y que se expresa clnicamente con una sintomatologa variada generalmente relacionada con la hipertensin portal.

Epidemiologa
Cirrosis

10-20 aos Descompensacin heptica Hepatocarcinoma Fig. 1. Progresin de la lesin heptica en la hepatitis crnica. HCA: hepatitis crnica activa.

La cirrosis heptica es una enfermedad frecuente en el mundo, y su prevalencia es variable de un pas a otro dependiendo de los factores etiolgicos6. La cirrosis suele manifestarse hacia la cuarta o quinta dcada de la vida, aunque hay casos juveniles e incluso infantiles, y no es excepcional que un paciente sea portador de una cirrosis durante muchos aos, y sta se manifieste

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CIRROSIS HEPTICA

en la senectud o incluso sea un hallazgo de autopsia. La cirrosis es una enfermedad ms frecuente en el sexo masculino, probablemente porque la infeccin por los virus de las hepatitis y el etilismo son ms frecuentes en el varn6. La raza negra, el hbitat urbano y el menor nivel econmico parecen ser factores significativos de riesgo del desarrollo de cirrosis. Un aspecto interesante es la posible predisposicin gentica a padecer la enfermedad, habindose excluido las enfermedades hepticas gentico-hereditarias.

TABLA 1

Etiologa de la cirrosis heptica


Metablica-txica Alcohol Enfermedad de hgado graso no alcohlico (resistencia a la insulina, sndrome metablico) Cirrosis infantil de la India Infecciosa Virus de las hepatitis VHB, VHC y VHD Eschistosomiasis

Etiopatogenia
Etiologa
Las causas de cirrosis aparecen en la tabla 1. Aproximadamente el 90% de las causas de cirrosis heptica en pases occidentales son el abuso de alcohol, la enfermedad por hgado graso no alcohlico (EHNA) y la hepatitis crnica vrica6. A escala mundial, la hepatitis crnica por el virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) con ms de 400 millones de enfermos infectados representa la etiologa ms importante7. La causa de la cirrosis permanece desconocida en cerca del 10% de los casos (cirrosis criptognica) y aproximadamente el 70% de estos casos se cree que en la actualidad estn relacionados con la EHNA dentro del contexto de resistencia a la insulina y sndrome metablico, mientras que el resto puede estar en relacin con mecanismos autoinmunes. Varios factores etiolgicos tales como hemocromatosis y alcohol, o alcohol y hepatitis C pueden acelerar la progresin a cirrosis. Cirrosis de etiologa vrica Las infecciones por VHB y VHC son un problema mundial de salud pblica y las causas ms frecuentes de hepatitis crnica, cirrosis y hepatocarcinoma7. En el mundo se calcula que alrededor de 170 millones de personas tienen hepatitis crnica por el VHC, y cerca del 20-30% de los pacientes presentar cirrosis en 20-30 aos de evolucin6. De hecho, en la poblacin occidental en los ltimos aos se ha duplicado la prevalencia de pacientes con cirrosis por el VHC y se ha multiplicado por 20 la incidencia de hepatocarcinoma8. Aproximadamente un tercio de la poblacin en el mundo tiene evidencia serolgica de infeccin por el VHB pasada o presente, y alrededor de 350 millones estn infectados crnicamente, especialmente en pases subdesarrollados7. La infeccin por el VHB puede causar un amplio, diverso y variable espectro de enfermedad a veces con una historia natural larga y compleja9-11. Los estudios longitudinales de pacientes con hepatitis crnica B (HCB) indican que despus del diagnstico, la incidencia acumulada de desarrollar cirrosis en 5 aos oscila entre 8-20%9,10. En pacientes con cirrosis heptica compensada, la incidencia acumulada de descompensacin en 5 aos es de alrededor del 20%, con una probabilidad de supervivencia a los 5 aos aproximadamente del 80-86%. Los pacientes con cirrosis descompensada tienen un pronstico pobre, con una probabilidad de supervivencia a los 5 aos de 14-35%10,11.

Autoinmune Hepatitis autoinmune Cirrosis biliar primaria Colangitis autoinmune Sndromes de solapamiento o superposicin Inducido por frmacos Arsnico, metotrexato, isoniazida, amiodarona, -metildopa, CCl4 Gentico-hereditaria Hemocromatosis hereditaria Enfermedad de Wilson Dficit de 1-antitripsina Porfiria cutnea tarda Enfermedades por depsito de glucgeno Galactosemia Tirosinemia Abetalipoproteinemia Fibrosis qustica Enfermedades biliares Cirrosis biliar secundaria (obstruccin biliar por estenosis, litiasis de larga evolucin...) Colangitis esclerosante primaria Colangitis asociada IgG4 Colangiopata isqumica Ductopenia Atresia de vas biliares Sndrome de Alagille Vascular Insuficiencia cardaca crnica derecha (cirrosis cardiaca) Pericarditis constrictiva crnica Sndrome de Budd-Chiari Sndrome de obstruccin sinusoidal (enfermedad venooclusiva) Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad Rendu-Osler-Weber) Criptogentica*
*Aproximadamente el 70% de las cirrosis criptogenticas se desarrollan en el contexto de resistencia a la insulina y sndrome metablico.

Mltiples estudios han demostrado los efectos beneficiosos del tratamiento antivrico con anlogos de los nuclesidos/nucletidos, tales como tenofovir o entecavir, suprimiendo la replicacin del VHB9. Se ha publicado una regresin de la fibrosis en pacientes que reciben estos frmacos9-11. La incidencia anual de hepatocarcinoma por el VHB en pacientes con cirrosis heptica oscila entre el 2-5% y vara segn el rea geogrfica9,10. Cirrosis alcohlica El consumo excesivo y prolongado de bebidas alcohlicas es una de las principales causas de la cirrosis. Asimismo, el conMedicine. 2012;11(11):625-33 627

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sumo excesivo de alcohol contribuye a una mayor progresin de la lesin heptica en pacientes con otras hepatopatas como hepatitis crnica por el VHC, esteatosis heptica relacionada con sndrome metablico, etc.12. El umbral para desarrollar una enfermedad heptica alcohlica grave en los varones se calcula en un consumo superior a 60-80 g de alcohol durante 10 aos, mientras que las mujeres tienen riesgo de desarrollarla consumiendo menos cantidad12. El diagnstico de hepatopata alcohlica requiere de un interrogatorio preciso respecto a la cantidad y duracin del consumo del alcohol. En los pacientes que han tenido complicaciones de cirrosis y que siguen bebiendo, la supervivencia a 5 aos es inferior al 50%12. En los que suspenden el consumo de alcohol y conservan la abstinencia, el pronstico es significativamente ms favorable; en stos, cuando la hepatopata es avanzada, el trasplante heptico es una opcin viable12. Enfermedad por hgado graso no alcohlico Cada vez es ms frecuente que los pacientes con esteatohepatitis no alcohlica evolucionen a cirrosis y cada vez se identifica un mayor nmero de pacientes con EHNA. Muchos de los pacientes con cirrosis criptognica tienen EHNA13. La EHNA es una de las principales causas de enfermedad heptica crnica en el mundo, y est estrechamente asociada a la obesidad, diabetes mellitus y sndromes metablicos relacionados con la resistencia a la insulina. La progresin de la enfermedad a esteatohepatitis no alcohlica con fibrosis y cirrosis suele ser lenta e indolente, y en la mayora de los casos alcanza el estadio de cirrosis al final de la vida. La tasa estimada de desarrollo de cirrosis en alrededor de 10 aos ha sido del 5-20% en tres estudios13. Estos pacientes tienen una tasa de descompensacin inferior a la de los pacientes con infeccin por el VHC y, al igual que ellos, pueden desarrollar hepatocarcinoma13. Cirrosis heptica autoinmune Muchos pacientes con hepatitis autoinmune presentan cirrosis establecida al diagnstico de la enfermedad heptica14. La hepatitis autoinmune ha podido tener un curso asintomtico e indolente o comenzar con alguna complicacin de descompensacin de la cirrosis. Es una enfermedad de causa desconocida, en la que existe un trastorno en la inmunorregulacin. Afecta a ambos sexos y a todas las edades, y puede asociarse a otras enfermedades concurrentes de ndole inmunolgica o autoinmune. El diagnstico requiere la exclusin de otras causas de enfermedad heptica; suelen estar presentes los autoanticuerpos antinucleares (ANA), antimsculo liso (SMA), antimicrosomales hepatorrenales (antiLKM-1) o antiantgeno soluble heptico (antiSLA) e hipergammaglobulinemia. El tratamiento inmunosupresor con prednisona, azatioprina o con la combinacin de ambos frmacos mejora el pronstico y puede frenar la fibrosis heptica y prevenir las complicaciones de la enfermedad. Cirrosis biliar primaria La cirrosis biliar primaria (CBP) tiene una prevalencia de alrededor de 100-200 pacientes por milln de habitantes, y es
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ms frecuente en mujeres de mediana edad15. La presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA) antiM2 diagnostica la enfermedad en casi el 90% de los pacientes15. El anlisis histopatolgico de las biopsias hepticas muestra 4 estadios de la enfermedad. La lesin inicial se denomina colangitis destructiva no supurativa crnica, los conductos biliares medianos y pequeos son infiltrados por linfocitos que motivan su destruccin; conforme la enfermedad evoluciona se produce fibrosis portal, periportal con expansin fibrosa en puentes y finalmente el estadio IV de cirrosis heptica15. El cido ursodesoxiclico es el nico tratamiento aprobado que tiene cierto grado de eficacia y que reduce la progresin de la enfermedad. El trasplante heptico es el tratamiento indicado en pacientes con cirrosis descompensada. Cirrosis biliar secundaria La cirrosis biliar es el resultado de lesiones necroinflamatorias, procesos congnitos o metablicos o comprensin extrnseca de las vas biliares que producen un sndrome de colestasis crnica y, por consiguiente, interrupcin prolongada del flujo biliar, como ocurre en la colangitis esclerosante primaria, ductopenia idioptica del adulto, fibrosis qustica, etc. Dos categoras reflejan los sitios anatmicos de la interrupcin del flujo biliar: intraheptica y extraheptica. Las manifestaciones de la enfermedad heptica terminal en este tipo de cirrosis son las mismas que en las de otra etiologa. Cirrosis cardaca Los pacientes con insuficiencia cardaca congestiva crnica del lado derecho desarrollan lesiones hepticas crnicas y cirrosis cardaca. sta es una causa cada vez ms rara de cirrosis heptica16. Hemocromatosis La hemocromatosis es un trastorno hereditario del metabolismo del hierro que produce un aumento progresivo de hierro en el hgado que motiva fibrognesis heptica y que evoluciona a cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma17. La prevalencia de hemocromatosis es elevada, con una susceptibilidad gentica que ocurre en uno de cada 250 individuos, pero la frecuencia de cirrosis y las manifestaciones terminales de la enfermedad son cada vez ms bajas. En la hemocromatosis hereditaria es importante valorar los antecedentes familiares de la enfermedad, as como la presencia de otras manifestaciones cardacas, articulares y endocrinolgicas de la enfermedad. El diagnstico se establece por la determinacin de los parmetros del metabolismo del hierro, fundamentalmente el ndice de saturacin de transferrina y la concentracin de ferritina que estarn muy elevados. El estudio de las mutaciones del gen HFE tambin desempea un papel diagnstico relevante. El tratamiento se realiza con flebotomas teraputicas que se realizan con regularidad. Enfermedad de Wilson Hay otras causas menos frecuentes de hepatopata crnica que pueden evolucionar a cirrosis como hepatopatas metablico-hereditarias tales como la enfermedad de Wilson; fibrosis qustica y el dficit de 1 antitripsina que afectan a pacientes jvenes.

CIRROSIS HEPTICA

La presencia de alteraciones neuropsiquitricas en pacientes jvenes con hepatopata crnica, as como los antecedentes familiares deben hacer sospechar el diagnstico de enfermedad de Wilson18. La valoracin de los niveles de ceruloplasmina, cupremia y cupruria sugiere el diagnstico, que en caso necesario se puede confirmar con la cuantificacin del cobre en la biopsia heptica. La presencia del anillo de Kayser-Fleischer puede ser de gran ayuda diagnstica.

Patogenia
Los siguientes mecanismos fisiopatolgicos son importantes en el desarrollo de cirrosis heptica de cualquier etiologa: a) necrosis o lisis de hepatocitos con prdida del parnquima heptico e inflamacin; b) fibrognesis (depsito de matriz extracelular); c) cambios en el crecimiento celular (hiper plasia, regeneracin) y d) alteraciones vasculares y circula torias. La necrosis y lisis de hepatocitos e inflamacin crnica y continua constituyen un estmulo y factor perpetuador de proliferacin y crecimiento de los hepatocitos y del proceso de fibrognesis19,20. En la cirrosis se producen citocinas profibrognicas tales como factor transformante del crecimiento 1 (TGF-1-transforming growth factor beta-1) que inician y perpetan la activacin de las clulas estrelladas hepticas transformadas en el fenotipo de miofibroblastos. Los miofibroblastos se contraen, proliferan y producen colgeno y otros componentes de la matriz extracelular. El desarrollo de cirrosis se acompaa de un marcado incremento en el contenido de colgeno y depsito de matriz extracelular producida principalmente por las clulas estrelladas activadas y transformadas en miofibroblastos19,20. Inicialmente la fibrosis aparece en las zonas periportales y pericentrales. Si la fibrognesis se perpeta se producen puentes o septos de fibrosis que conectan los espacios portales y los espacios porta con las venas centrolobulillares alterando la arquitectura heptica y formndose ndulos de regeneracin hepatocitaria19,20. El depsito de matriz extra-

celular y colgeno en el espacio de Disse conlleva la formacin de pseudomembranas localizadas en el endotelio sinusoidal, lo que se conoce como capilarizacin de los sinusoides. Esto produce una barrera adicional creada entre la luz sinusoidal y los hepatocitos que impide el intercambio de sustancias entre la sangre sinusoidal y las clulas parenquimatosas, siendo los hepatocitos ms vulnerables al dao isqumico y nutritivo. Un proceso de angiognesis acompaa al proceso fibrognico produciendo en el hgado neovasos que pueden desempear un papel en la patognesis de la hipertensin portal. La destruccin del parnquima combinada con la regeneracin e hiperplasia de clulas parenquimatosas, la estrangulacin fibrtica del tejido heptico y las alteraciones vasculares contribuyen a la transformacin nodular del hgado.

Historia natural
La cirrosis heptica es el estadio final de todas las enfermedades hepticas crnicas. Su historia natural se caracteriza por una fase asintomtica, denominada cirrosis compensada (figs. 2 y 3), de duracin variable. En esta fase los pacientes pueden llegar a tener hipertensin portal y varices esofgicas21,22. A medida que la enfermedad progresa con el desarrollo de mayor hipertensin portal y mayor deterioro de la funcin heptica aparecen las complicaciones de la denominada cirrosis descompensada (figs. 2 y 3) como ascitis, hemorragia por varices, encefalopata heptica o ictericia22. El desarrollo de cualquiera de estas complicaciones marca la transicin de la fase compensada a la descompensada22. La progresin de la enfermedad parece que se acelera, con riesgo de muerte con el desarrollo de complicaciones tales como el resangrado, insuficiencia renal (ascitis refractaria, sndrome hepatorrenal), sndrome hepatopulmonar y sepsis (peritonitis bacteriana espontnea). El desarrollo de hepatocarcinoma puede acelerar el curso de la enfermedad tanto en la fase compensada como descompensada22.

Cirrosis compensada Desarrollo de cirrosis Tiempo? Estadio 1 No varices No ascitis 1% 7% Estadio 2 Varices No ascitis 3,4% 6,6%

Cirrosis descompensada

Estadio 3 Ascitis varices 20%

7,6%

Estadio 4 Hemorragia ascitis 57%

Hepatocarcinoma 3-4%/ao

Fallecimiento Trasplante heptico

Fig. 2. Historia natural de la cirrosis heptica: estadios clnicos y probabilidades de evolucin en un ao. Adaptada de DAmico G, et al22.
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Histolgicos (METAVIR) Clnicos Sntomas

F1 - F3

F4 (cirrosis)

No cirrosis Ninguno

Compensada Ninguno (no varices) Estadio 1

Compensada Ninguno (varices presentes) Estadio 2

Descompensada Ascitis, hemorragia variceal, encefalopata Estadios 3 y 4

Estadiaje Hemodinmica (GPVH mm Hg) Biolgicos

>6

> 10

> 12

Fibrognesis y angiognesis

Puentes de fibrosis

Puentes de fibrosis patentes y ndulos

Fibrosis no degradable

Fig. 3. Clasificacin de la enfermedad heptica crnica basada en parmetros histolgicos, clnicos, hemodinmicos y biolgicos. Modificada de Friedman SL, et al20 y Garca-Tsao G, et al2. GPVH: gradiente de presin venosa heptica.

La clasificacin de la cirrosis en estadio compensado y descompensado como se ha realizado en una revisin sistemtica22 es simple y reproducible e identifica a pacientes en una similar tasa de progresin de la enfermedad y superviviencia.

Cirrosis compensada
El curso clnico de la cirrosis compensada no se conoce con exactitud debido al carcter asintomtico u oligosintomtico de esta fase. Los factores pronsticos de mortalidad que se identifican con una mayor frecuencia en esta fase compensada estn relacionados con la presencia de hipertensin portal (recuento de plaquetas, tamao del bazo o presencia de varices)22. Probablemente, estos factores pronsticos identifican a los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de complicaciones caractersticas de la fase descompensada de la enfermedad. La transicin de estadio compensado a descompensado ocurre en una tasa de 5-7% por ao (fig. 2)22. Durante un seguimiento de 10 aos de pacientes con cirrosis heptica compensada de origen vrico, el hepatocarcinoma se desarroll en el 21-32% de los casos, seguido por ascitis 19,5-23%, ictericia 17%, hemorragia digestiva alta 4,5-6% y encefalopata heptica 1-2%21.

con una supervivencia al ao y a los dos aos del 61 y el 50%, respectivamente, y una supervivencia a los 10 aos del 7%22. La identificacin de factores pronsticos de mortalidad en la fase descompensada es de gran relevancia, ya que estos pacientes son los que tienen mayor riesgo de muerte. Los factores que se identifican con mayor frecuencia son aqullos asociados a la disfuncin circulatoria con deterioro de la funcin renal, la presencia de hepatocarcinoma y las variables asociadas a mayor deterioro de la funcin heptica22. Se pueden identificar 4 estadios clnicos o estatus de cirrosis con diferente pronstico (fig. 2)22. Estadio 1 Se caracteriza por la ausencia de varices esofgicas y de ascitis. Mientras los pacientes permanecen en este estadio, la tasa de mortalidad es inferior al 1% por ao. Los pacientes salen de este estadio con una tasa acumulada del 11,4% por ao, 7% debido al desarrollo de varices y 4,4% debido al desarrollo de ascitis (con o sin varices). Estadio 2 Se caracteriza por la presencia de varices esofgicas sin ascitis y sin sangrado. Mientras los pacientes permanecen en este estadio, la tasa de mortalidad es del 3,4% por ao. Los pacientes pasan a otro estadio por desarrollar ascitis (6,6% por ao) o por presentar hemorragia por varices antes o al tiempo que el desarrollo de ascitis (tasa 4% por ao). Estadio 3 Se caracteriza por la presencia de ascitis con o sin varices esofgicas en un paciente que nunca ha sangrado. Mientras los pacientes estn en este estadio, la tasa de mortalidad es del 20% por ao, significativamente ms elevada que en los otros estadios. Los pacientes salen de este estadio generalmente por hemorragia por varices (7,6% por ao).

Cirrosis descompensada
La cirrosis descompensada se define por la presencia de ascitis, hemorragia por varices, encefalopata heptica y/o la aparicin de ictericia22. La ascitis es la complicacin que marca el inicio de la fase de cirrosis descompensada en la mayora de los casos; por lo tanto, se considera el signo clave de cirrosis descompensada22,23. Una vez alcanzada esta fase, el pronstico con respecto a la supervivencia marcadamente empeora
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Estadio 4 Se caracteriza por hemorragia digestiva por varices con o sin ascitis. En este estadio la tasa de mortalidad anual es del 57% (alrededor de la mitad de estos fallecimientos ocurren en las 6 semanas posteriores al episodio inicial de sangrado digestivo). Los estadios 1 y 2 corresponden a pacientes con cirrosis compensada, mientras que los estadios 3 y 4 se refieren a cirrosis descompensada. El hepatocarcinoma puede aparecer en cualquier estadio de cirrosis con una tasa constante del 3% por ao. El trasplante heptico mejora significativamente la supervivencia y calidad de vida de pacientes con cirrosis en estadio terminal. No obstante, una proporcin de pacientes importante fallece en la lista de espera de trasplante, debido al insuficiente nmero de donantes. La prediccin adecuada de la expectativa de vida en estos pacientes es muy importante.

Visin hemodinmica
La hipertensin portal se desarrolla progresivamente en el curso natural de la enfermedad heptica crnica y es el factor pronstico principal de la misma24,25. Se define por un aumento del gradiente de presin venosa heptica (GPVH) por encima de valores normales (1-5 mm Hg) y se considera clnicamente significativa por encima de 10 mm Hg24,25, valor a partir del cual se desarrollan las complicaciones de la hipertensin portal y la aparicin de varices esofagogstricas25. La hemorragia digestiva y ascitis ocurren cuando el GPVH est por encima de 12 mm Hg. En cirrosis descompensada, un GPVH por encima de 20 mm Hg es un importante predictor de un mal pronstico de la hemorragia por varices y del desarrollo de ascitis refractaria, hiponatremia y sndrome hepatorrenal2.

Correlacin histolgica, clnica y hemodinmica

Clasificacin
Visin anatomopatolgica
El hgado sano tiene una pequea cantidad de colgeno y de tejido conectivo. Cuando acontece una noxa crnica que produce una lesin heptica continua, se produce un proceso dinmico de formacin continua, degradacin y remodelacin de matriz extracelular que tiene como consecuencia una acumulacin progresiva de matriz extracelular2. Igualmente, el tejido conectivo puede ser degradado y la fibrosis puede regresar al instaurar diferentes tratamientos especficos en las enfermedades hepticas crnicas. No obstante, a largo plazo en muchos casos la transformacin estructural cirrtica y la fibrosis pueden ser irreversibles3,4. Entre los ms frecuentes sistemas de estadificacin de fibrosis est la escala METAVIR que distingue 4 estadios (fig. 3): estadio F0 con ausencia de fibrosis, estadio F1 con fibrosis portal, estadio F2 con fibrosis periportal, estadio F3 con fibrosis en puentes y estadio F4 que representa la cirrosis heptica. Otras escalas como los sistemas de puntuacin de Knodell, Ishak y Scheuer evalan semicuantitativamente la fibrosis en la biopsia heptica2.

Como se observa en la figura 3, en estadio no cirrtico (METAVIR F1-F3) no existe evidencia clnica de cirrosis, el GPVH es menor de 6 mm Hg y, en este estadio, acontece fibrognesis y neovascularizacin (angiognesis). El estadio cirrtico (METAVIR F4) se clasifica en 2 fases: compensada y descompensada. La descompensacin clnica se define por el desarrollo de ascitis, hemorragia por varices, encefalopata e ictericia. Dentro del estadio compensado se reconocen 2 estadios: estadio 1 sin varices y estadio 2 con varices. Los pacientes sin varices se pueden subdividir en aquellos con GPVH menor o mayor de 10 mm Hg, dintel de hipertensin portal clnicamente significativa que predice el desarrollo de varices y descompensacin. El GPVH mayor de 10 mm Hg (hipertensin portal clnicamente significativa) se correlaciona con puentes de fibrosis densos y ndulos de regeneracin pequeos. En el estadio descompensado (estadios 3 y 4), la fibrosis es densa, irreversible, resistente a la degradacin. Las anormalidades circulatorias esplcnicas y sistmicas contribuyen a la descompensacin2. Los parmetros de disfuncin heptica como los del MELD score son predictores de mortalidad2.

ndices pronsticos
La valoracin adecuada del pronstico de vida en pacientes portadores de cirrosis es de gran relevancia clnica, en cuanto contribuye a tomar decisiones de manejo en diferentes escenarios clnicos tales como la indicacin de ciruga, shunt portosistmico intraheptico transyugular (TIPS) o trasplante heptico. En los ltimos cincuenta aos se han desarrollado diversas herramientas clnicas con este propsito. Una de las ms conocidas y utilizadas es la escala de Child-Pugh, diseada en 1964 por Child y Turcotte26 y posteriormente modificada por Pugh (tabla 2)27. Esta escala fue diseada para evaluar la mortalidad asociada a la ciruga de transeccin de varices esofgicas, pero con el tiempo se extendi a la evaluacin de mortalidad de pacientes cirrticos a 1-2 aos de plaMedicine. 2012;11(11):625-33 631

Visin clnica
En la cirrosis se distingue la fase o estadio compensado, subdividida en estadios 1 y 2 segn la ausencia o presencia de varices (hipertensin portal clnicamente significativa)22. La cirrosis descompensada se define por el desarrollo de complicaciones de la hipertensin portal (ascitis, hemorragia por varices, encefalopata heptica) o insuficiencia heptica (ictericia). Este estadio se puede subdividir en un estadio ms grave (estadio 4) definido por la presencia de hemorragias por varices recurrentes, ascitis refractaria, hiponatremia y/o sndrome hepatorrenal2.

ENfermedades del aparaTo digesTiVo (XI)


TABLA 2

ndices pronsticos usados en la practica clnica en cirrosis. Puntuacin de Child-Pugh y mortalidad asociada
1 Punto Bilirrubina (mg/dl) Albmina (g/dl) INR Ascitis Encefalopata <2 > 3,5 < 1,7 Ausente Ausente 2-3 2,8-3,5 1,7-2,3 Responde a diurticos Grado I-II 2 Puntos >3 < 2,8 > 2,3 Ascitis refractaria Grado III-IV 3 Puntos

vo, se recomend que fuesen candidatos a trasplante los pacientes con puntuacin de MELD superior a 1529. Una excepcin a la priorizacin por puntuacin de MELD la constituyen los pacientes que presentan un hepatocarcinoma con indicacin de trasplante heptico.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

La puntuacin de Child-Pugh (5-15 puntos) es el resultado de la suma de la puntuacin de cada una de las 5 variables. De esa forma se determina: Child A: 5-6 puntos; mortalidad 0% a 1 ao y 15% a los 2 aos; Child B: 7-9 puntos; mortalidad 20% a 1 ao y 40% a los 2 aos; Child C: 10-15 puntos; mortalidad 55% a 1 ao y 65% a los 2 aos.

TABLA 3

Bibliografa
ndice de M <9 10-19 20-29 30-39 > 40 Mortalidad a los 3 meses 1,9% 6% 19% 52,3% 71,3%

ndice de M y mortalidad en la cirrosis

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa
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MELD score = 9,57 Ln (creat, mg/dl) + 3,78 Ln (Bil, mg/dl) + 11,2 Ln (INR) + 6,43. Datos tomados de Wiesmar R, et al29.

zo, sin mediar ciruga. Esta clasificacin tiene limitaciones, como la inclusin de dos variables cuya evaluacin puede ser subjetiva, por lo que hace una dcada, investigadores de la Clnica Mayo en Estados Unidos desarrollaron el sistema de puntuacin de MELD (model end-stage liver disease)28. Las caractersticas de este ndice y su amplio uso en la asignacin de rganos para trasplante heptico han determinado que sea hoy considerada la mejor herramienta para estimar el pronstico a corto plazo de pacientes con cirrosis29-31. El sistema MELD se desarroll a partir del anlisis de 231 pacientes cirrticos que fueron sometidos a la colocacin de un TIPS. Mediante un riguroso anlisis estadstico se deriv una frmula para predecir la mortalidad asociada a la intervencin basada en 3 variables objetivas: bilirrubina (mg/dl), creatinina (mg/dl) y tiempo de protrombina (INR). La puntuacin de MELD se correlacion con la mortalidad observada a los 3 meses en estos pacientes (tabla 3)29. El ndice MELD fue levemente modificado por la UNOS (United Network for Organ Sharing) para ser introducido oficialmente en el ao 2002 como el mtodo oficial de priorizacin de pacientes en lista de espera para trasplante heptico con donante cadavrico en Estados Unidos. De esta forma, se estableci una poltica de asignacin de rganos basada en la gravedad del paciente y no en la antigedad en la espera del rgano. Este ndice se aplica hoy en da en muchas unidades de trasplante heptico. El ndice MELD ha sido validado en diversas publicaciones de pacientes cirrticos de diversas etiologas y con diferente grado de gravedad. Todos los estudios han demostrado que el ndice MELD es reproducible y con una excelente capacidad predictiva de la mortalidad de pacientes cirrticos ambulatorios y hospitalizados, tanto a los 3 meses como al ao. Por otra parte, en un anlisis retrospectivo de pacientes con puntuacin de MELD igual o menor a 14 se determin que stos presentan una supervivencia sin trasplante igual o superior a su pronstico al recibir un rgano. Por este moti632 Medicine. 2012;11(11):625-33

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