CAZURI CLINICE

OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI N SPONDILITA ANCHILOZANT

Treatment optimization in ankylosing spondylitis
Marius Cristian Niu1, Traian Costin Mitulescu3, Denisa Predeeanu1,2 1 Clinica de Medicin Intern i Reumatologie, Spitalul Clinic Sfnta Maria 2 Centrul de Cercetare n Patogenia i Tratamentul Bolilor Reumatice (RCRD), Clinica de Oftalmologie, Spitalul Clinic Universitar de Urgen Bucureti 3 UMF Carol Davila Bucureti

Rezumat
Pacienii cu spondilit anchilozant (SA) pot dezvolta forme clinice severe i intens agresive de boal. Tratamentul SA a fost mult timp o provocare pentru clinicieni, el ind bazat o lung perioad de timp doar pe antiinamatoarele nonsteroidiene (AINS) i exerciiu zic; apariia i introducerea n practic a noii terapii biologice anti-TNF a revoluionat optica tratamentului pacienilor cu SA. innd cont de efectele adverse i de costurile semnicative ale acestor noi terapii, optimizarea tratamentului este o necesitate n vederea obinerii unui raport cost/beneciu maximal. Prezentm cazul unui pacient in vrst de 29 de ani a crui suferin a debutat brusc la vrsta de 20 de ani, cu multiple scheme de tratament corect conduse ns grevate de multiple reacii adverse i complicaii. Se vor discuta investigaiile paraclinice, diagnosticul pozitiv i atitudinea terapeutic care au condus ctre optimizarea tratamentului acestui pacient. Cuvinte cheie: spondilit anchilozant, terapia anti-TNF, tuberculoz pulmonar

Abstract
Patients with ankylosing spondylitis (AS) may develop in some cases a severe and aggressive form of disease. The treatment for AS has been a challenge for practitioners for a very long time, based only on non-steroid antiinammatory drugs (NSAIDs) and physical therapy; the introduction of the new anti-TNF therapy in clinical practice has revolutionized the treatment of SA patients. Given the side effects and the high costs of these new therapies, treatment optimization is a necessity in order to obtain the best cost/benet ratio. We present the case of a 29 years old male patient whose disease had a sudden onset at the age of 20 years old, with many treatments over time associated with multiple side effects and complications. We are discussing in this paper the lab tests, positive diagnosis and therapeutic attitude that led to the treatment optimization of this patient. Key words: ankylosing spondylitis, anti-TNF therapy, pulmonary tuberculosis

INTRODUCERE
Spondilita anchilozant (SA) este o boal inamatorie cronic de etiologie necunoscut care afecteaz predominant coloana vertebral, dar i articulaiile periferice, caracteristica major a bolii ind afectarea precoce a articulaiilor sacroiliace. SA este de aproximativ 3 ori mai frecvent la barbai i n special la cei tineri cu vrsta cuprins ntre 20 i 40 de ani (1).

Tratamentul SA a fost mult timp o provocare pentru clinicieni ind bazat o lung perioad de timp doar pe antiinamatoarele nonsteroidiene (AINS) i exerciiu zic. Apariia i introducerea n practic a terapiei biologice anti-TNF a revoluionat optica tratamentului pacienilor cu SA, ns innd cont de efectele adverse i de costurile semnicative ale acestor noi terapii, optimizarea tratamentului este o necesitate real cu care se confrunt clinicianul modern n vederea obinerii unui raport cost/beneciu maximal (2).

Adres de coresponden: Denisa Predeeanu, Spitalul Clinic Sf. Maria, Bd. Ion Mihalache nr. 37-39, Bucureti, Sector 1, cod 011192 e-mail: dpredet@yahoo.com

154

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXI NR. 3, An 2012

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXI NR. 3, AN 2012

155

PREZENTAREA CAZULUI
Prezentm cazul unui pacient in vrst de 29 de ani a crui suferin a debutat brusc n 2003 la vrsta de 20 de ani, n timpul stagiului militar, cu artrit de glezn bilateral i coxalgie dreapt, simptomatologie interpretat ca reumatism articular acut, pentru care a primit tratament antibiotic. Simptomatologia articular este atribuit ulterior unei apendicite acute, pentru care pacientul a fost apendicectomizat. Simptomatologia articular ns persist, iar n 2004 se adaug i artrita de genunchi drept pentru care se practic evacuarea lichidului sinovial i iniierea terapiei cu Metotrexat n doz de 15 mg / sptmn, tratament meninut timp de 6 luni, ntrerupt ulterior datorit dezvoltrii efectelor adverse de tip ameeli, cefalee, grea i vrsturi. n 2005 pacientul se prezint pentru prima dat clinicii noastre, unde se efectueaz testarea antigenului HLA-B27 care se dovedete pozitiv, pacientul ind diagnosticat cu SA conform criteriilor modicate New York din 1984 (Tabel 1). Se iniiaz terapia cu Sulfasalazin n doz crescand pn la 3 g / zi, terapie meninut timp de 6 luni, ntrerupt ulterior datorit dezvoltrii intoleranei digestive. Se decide reintroducerea Metotrexatului n doz de 15 mg / sptmn dar cu reapariia acelorai efecte adverse ca n cazul primei administrri. Astfel, n 2006 se ia n consideraie iniierea terapiei biologice anti-TNF. Se efectueaz screening pentru tuberculoz (prin radiograe pulmonar i intradermoreacie la tuberculin) i pentru infecia

cu virusurile hepatitice B i C (prin testarea antigenului HBs i a anticorpilor anti-HCV). Se iniiaz terapia biologic anti-TNF cu Adalimumab (Humira) 40 mg / sptmn subcutanat, pacientul ndeplinind criteriile de terapie biologic aprobate de Ministerul Sntii i elaborate n Ghidului Romnesc de utilizare a terapiilor biologice n SA (Tabel 1) (2). Acest tratament este nsoit de corticoterapie sistemic n doz mic (Prednison 10mg/zi). Pacientul nregisteaz o evoluie favorabil, cu diminuarea tumefaciilor i artralgiilor. Sub tratament, durerea evaluat pe VAS (visual analogue scale) s-a diminuat de la 90 mm la 50 mm. n 2007, dup un an de terapie cu Adalimumab (Humira), pacientul dezvolt un episod de tuberculoz pulmonar, moment n care se ntrerupe terapia biologic i se instituie tratament tuberculostatic timp de 6 luni cu schema clasic Izoniazid, Rifampicin, Pirazinamid i Etambutol (HRZE), pacientul urmnd ca tratament de fond n toat aceast perioad doar corticoterapie sistemic n doz mic (Prednison 10mg/zi). Cum evoluia pacientului a fost nesatisfctoare sub acest tratament, cu reapariia tumefaciilor articulare i apariia durerii lombare joase de tip inamator, se decide n 2008 iniierea terapiei cu Etanercept (Enbrel) 50 mg / sptmn subcutanat, cu acordul medicului specialist pneumolog. Rspunsul la acest tratament a fost prompt i favorabil, durerea evaluat pe VAS diminundu-se rapid de la 90 mm la 25 mm. n 2009 ns, la un an de la iniierea terapiei biologice cu Etanercept (Enbrel), pacientul dezvolt un al doilea episod de tuberculoz pulmonar, probabil cu tulpin diferit

Tabel 1. Indicaiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia n SA (2) 1. Diagnostic cert de SA conform criteriilor modicate New York 1984: Durere lombar joas i redoare matinal de peste 3 luni, care se amelioreaz cu efortul i nu dispare n repaus Limiterea micrii coloanei vertebrale lombare n plan sagital i frontal Limitarea expansiunii cutiei toracice Sacroiliit unilateral grad 3-4 sau bilateral grad 2-4 (criteriu imagistic). Diagnosticul presupune prezena criteriului imagistic (radiologic, IRM) asociat cel puin unui criteriu clinic. 2. Boal activ i sever BASDAI 6 de cel puin 4 sptmni VSH > 28mm/h PCR > 20mg/L sau 3 x VN (determinat cantitativ) 3. Eecul terapiilor tradiionale Cel puin 2 AINS administrate continuu cel puin 3 luni ecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienii cu forme axiale Pacienii cu afectare axial nu au nevoie de un remisiv (Sulfasalazin) nainte de terapia biologic AINS i Sulfasalazin n formele periferice, cel puin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3 g/zi) Rspuns inecient la cel puin o administrare de corticosteroid injectabil local n artritele periferice i/sau entezitele active, dac este indicat. 4. Prezena afectrii articulaiilor coxofemurale i a manifestrilor extra-articulare reprezint factori adiionali care permit administrarea terapiei anti-TNF la un scor mai mic de activitate al bolii, cu BASDAI 4.

156

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXI NR. 3, AN 2012

motiv pentru care se decide ntreruperea terapiei biologice, instituirea tratamentului tuberculostatic n schema clasic HRZE timp de 9 luni, pacientul rmnnd pe terapie de fond cu corticosteroid n doz mic (Prednison 10mg/zi) pe parcursul acestei perioade. Dup ntreruperea terapiei cu Etanercept (Enbrel), pacientul dezvolt n total patru episoade subintrante de iridociclit acut la nivelul ochiului drept cu evolie rapid spre secluzie ocluzie pupilar i cataract complicat, cu pierderea complet a acuitii vizuale la acest nivel (Figura 1).

Figura 3. Tumefacii glezne bilateral, hallux valgus bilateral (stnga > dreapta).

Figura 1. Sechele iridociclit ochi drept

Revin i tumefaciile articulare i durerea lombara joas de tip inamator. Astfel, n martie 2011 se reiniiaz terapia biologic cu Etanercept (Enbrel), cu evoluie favorabil, cu ameliorare semnicativ a simptomatologiei articulare i absena manifestarilor oculare. Pacientul ntrerupe temporar tratamentul biologic n decembrie 2011 cu ocazia efecturii artroplastiei totale de old drept pentru coxartroz post coxit sever. Se reia n februarie 2012 tratamentul cu Etanercept (Enbrel), ns fr ecien terapeutic de aceast dat. n momentul prezentrii, n martie 2012, la examenul clinic pacientul prezint durere lombar joas de tip inamator nsoit de redoare matinal de aproximativ 90 de minute cu limitarea algic a anteexiei coloanei la acest nivel, durere la mobilizarea oldului stng, tumefacii dureroase la nivelul articulaiei genunchilor (Figura 2) i gleznelor (Figura 3).

Clinometria a cuprins msurarea indicelui occiput perete 0 cm (normal 0 cm), indicelui menton stern 0 cm (normal 0 cm), indicelui index sol 20 cm (normal 0 cm), indicelui inspir expir 3 cm (normal > 5 cm), indicelui Schober 2 cm (normal > 5cm). Evaluarea clinic a cuprins i calcularea scorului de activitate al bolii BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) a crui valoare de 7.7 ncadreaz bolnavul n categoria de activitate intens a bolii, scorul de funcionalitate BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) de 6.0 care ncadreaz bolnavul n stadiul de afectare funcional important i scorul BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) de 7.0 care demonstreaz limitarea sever a mobilitii pacientului. Analizele de laborator au evideniat un sindrom inamator nespecic intens: VSH 67 mm/h, PCR 103.37 mg/L, brinogen 510.7 mg/dL i o anemie hipocrom microcitar medie (Hb 12.2 g/dL, Ht 38.9%, VEM 76 m3, HEM 23.9 /pg, CHEM 31 g/ dL) interpretat ca anemie de etiologie mixt: intrainamatorie i post-consum prelungit de antiinamator steroidian. Examenul paraclinic de rutin a inclus o electrocardiograma care a fost n limite normale, o ecograe abdominal care a fost n limite normale, o radiograe pulmonar care a obiectivat sechelele episoadelor de tuberculoz pulmonar din antecedente (Figura 4).

Figura 2. Tumefacii genunchi bilateral

Figura 4. Sechele bronodulare bilateral

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXI NR. 3, AN 2012

157

Figura 5. Ecograe ochi drept uveit total

Figura 6. Cmpul vizual acuitate vizual zero la nivelul ochiului drept

Examenul oftalmologic a obiectivat sechelele iridociclitelor acute recurente de la nivelul ochiului drept. Consultul oftalmologic a cuprins o ecograe de ochi drept (Figura 5) care arat uveit total cu secluzie ocluzie i cataract complet ochi drept i efectuarea unui cmp vizual (Figura 6) care demonstreaz imposibilitatea de a percepe spot luminos cu ochiul drept (acuitate vizual zero). Investigaiile radiologice de la momentul respectiv au artat: sacroiliita grad IV bilateral, protez total de old drept i coxartroz stang sever (Figura 7), carpit distructiv bilateral i modicri artrozice intercarpiene cu subluxaie metacarpo-falangian police bilateral (Figura 8), modicri artrozice tarso-metatarsiene i intertarsiene cu subluxaii metatarso-falangiene bilateral (Figura 9).

Figura 7. Radiograe de bazin sacroiliita grad IV bilateral, protez total de old drept i coxartroz stang sever

158

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXI NR. 3, AN 2012

Figura 8. Radiograe de mini carpit distructiv bilateral i modicri artrozice intercarpiene cu subluxaie metacarpofalangian police bilateral

Figura 10B. Ecograe articulaii radio-cubito-caripiene carp complet distrus bilateral, numeroase eroziuni osoase i imposibilitatea distingerii reperelor osoase

n consecin, agresivitatea uveitelor anterioare cu recurene multiple i complicaiile nalizate prin pierderea total a acuitii vizuale la nivelul ochiului drept ne-au obligat s lum n consideraie switch-ul biologic de pe receptorul solubil TNF (Etanercept Enbrel) pe un anticorp monoclonal anti-TNF (Iniximab Remicade).

DISCUIA CAZULUI
Introducerea n terapie a agenilor anti-TNF a revoluionat realmente tratamentul pacienilor cu SA iar eciena acestei terapii a fost conrmat prin numeroase studii clinice controlate randomizate (3-5). Cu toate acestea, un numr important de pacieni sunt retrai de pe aceast terapie datorit inecienei sau a reaciilor adverse dezvoltate. Deoarece exist diferene semnicative ntre structura chimic i mecanismul de aciune al agenilor biologici antiTNF, se poate nelege foarte uor de ce exist opiunea logic de a schimba un agent anti-TNF cu un altul n aceste circumstane (6). Exist studii care demonstreaz c pacienii cu SA care realizeaz switch de pe un agent anti-TNF pe un alt agent anti-TNF datorit dezvoltrii efectelor adverse au o rat de rspuns mai bun dect cei a cror motiv a fost ineciena, fapt care sugereaz c switch-ul biologic poate o alternativ terapeutic ecient i adecvat la anumii pacieni cu SA (7). Acesta este i cazul pacientului prezentat, un pacient tnr cu o form agresiv de boal, cu evoluie n prezena a numeroi factori de prognostic negativ (sex masculin, vrst tnr, debut precoce, prezena coxitei bilaterale, prezena manifestrilor extra-articulare iridociclita recurent, oligoartrita i terenul genetic predispozant HLA-B27) care au condus la

Figura 9. Radiograe de antepicioare modicri artrozice tarso-metatarsiene i intertarsiene cu subluxaii metatarsofalangiene bilateral

Ecograa musculoscheletal de mini (Figura 10A i 10B) a evideniat absena sinovitei i a semnalului Doppler la nivelul articulaiilor radio-cubitocarpiene, metacarpo-falangiene i interfalangiene (Figura 10A) cu carp complet distrus bilateral, numeroase eroziuni osoase i imposibilitatea distingerii reperelor osoase la acest nivel (Figura 10B).

Figura 10A. Ecograe articulaii radio-cubito-caripiene absena sinovitei i a semnalului Doppler

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXI NR. 3, AN 2012

159

numeroase complicaii invalidante (coxit bilateral cu coxartroz sever secundar, protezarea unui old i necesitatea protezrii i a oldului controlateral, recurena uveitelor acute cu pierderea funcionalitii unui ochi) n ciuda tratamentului corect aplicat i a complianei crescute a pacientului la acest tratament. Principala caracteristic a acestui caz este ns dezvoltarea efectelor adverse la multiple scheme terapeutice la care a fost supus pacientul (intoleran digestiv la remisivele clasice: Metotrexat, Sulfasalazin; tuberculoz pulmonar recurent la terapia anti-TNF: Adalimumab-Humira, Etanercept Enbrel). ntr-adevr, reactivarea tuberculozei latente sau infectarea de novo a pacienilor imunosupresai prin aceste terapii biologice, este din pcate o realitate mult prea frecvent ntalnit ntr-o ar endemic pentru tuberculoz cum este Romnia (incidena global a tuberculozei n 2010 n Romania ind de 90,50/0.000 locuitori, Romania ocupnd locul 66 n lume ca inciden a tuberculozei i locul 5 n Regiunea Europa OMS) (8). Acest aspect este foarte clar demonstrat n cazul pacientului prezentat care a dezvoltat dou episoade de tuberculoz pulmonar cu tulpini diferite de Mycobacterium tuberculosis, sub diferii blocani TNF. Opiunea switch-ului pe Iniximab (Remicade) n acest caz a fost luat n considerare datorit studiilor care au demonstrat un efect protector al Iniximabului asupra ochiului prin stoparea apariiei atacurilor de uveit acut, scderea necesitii de corticoterapie n tratamentul acestor atacuri dac totui apar i implicaii favorabile asupra prognosticului vizual la pacienii cu uveit refractar (9). inand cont de faptul c epidemiologia tuberculozei n Spania este foarte asemntoare cu cea a Romniei, concentrarea asupra Registrului Spaniol de Efecte Adverse a Tratamentului Biologic n Bolile Reumatice BIOBADASER (Base de Datos de Productos Biolgicos de la Sociedad Espaola de Reu-

matologa) de ctre Gomez-Reino n 2007 ne arat c riscul de reactivare al tuberculozei pulmonare latente este mai mare la pacienii tratai cu anticorpi monoclonali (Iniximab Remicade iAdalimumab Humira) comparativ cu cei tratai cu receptori solubili anti-TNF (Etanercept Enbrel) (10). Aceast concluzie a fost susinut i de Organizaia de Recenzie Cochrane (Singh 2009) asupra unui raport emis de ctre FDA (Food and Drug Administration) n 2008 n Statele Unite ale Americii (11). n cazul de fa aceste concluzii nu contraindic totui switch-ul pe Iniximab, deoarece pacientul prezentat nu a suferit reactivri ale tuberculozei latente ci infecii de novo, considernd c modicarea circumstanelor epidemiologice sunt suciente pentru a diminua pe ct posibil acest risc pe viitor.

CONCLUZII
1. Exist forme severe i intens agresive de SA. 2. Monitorizarea strict a SA este obligatorie n vederea aplicrii unui tratament mobil i agresiv la aceti pacieni. 3. Terapia biologic anti-TNF a deschis noi perspective terapeutice pacienilor cu SA prin diminuarea semnelor i simptomelor. 4. Selectarea terapiei biologice (anticorpi monoclonali versus receptori solubili) trebuie avut n vedere n funcie de forma de boal i de manifestrile extra-articulare. 5. Switch-ul biologic poate o alternativ terapeutic ecient i adecvat la anumii pacieni cu SA. 6. Optimizarea tratamentului n SA cu efecte benece pe manifestrile articulare i extra-articulare reprezint succesul reumatologului. 7. Colaborarea ntre specialiti (reumatolog, oftalmolog, pneumolog, ortoped) este obligatorie n managementul pacienilor cu SA sever.

BIBLIOGRAFIE
1. 2. 3. 4. Ruxandra Ionescu Spondilita anchilozant. Din: Ruxandra Ionescu (coord.) Esenialul n Reumatologie. Ediia a II-a revizuit. Bucureti. Ed. Amaltea;2007. VI(20):281-292 Ministerul Sntii Ghid de tratament n spondilita anchilozant, Ordin din 18/10/2010. Monitorul Ocial partea I nr. 784bis din 24/11/2010 Van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens P. Efcacy and safety of iniximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91 Davis J.C. Jr., Van der Heijde D., Braun J. Enbrel ankylosing spondylitis study group. Recombinant human tumour necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized 5. controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48:3230-6 Van der Heijde D., Kivitz A., Schiff M.H. Efcacy and safety of adalimubab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46 Hyrich K.L., Lunt M., Watson K.D. Outcomes after switching from one-tumour necrosis factor alpha agent to a second anti-tumour necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis: results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum 2007;56:13-20 Coates L.C., Cawkwell L.S., Ng N.W.F. Real life experience conrms sustained response to long-term biologics and switching in ankylosing

6.

7.

160
spondylitis. Rheumatology 2008;47:897-900 Didilescu C. Lungul drum al eradicrii versus eliminrii TB, de la utopie spre realitate. Rev. Pneumologia Vol. 60, Nr. 2. 2011 Tugal-Tutkun I., Mudun A., Urgancioglu M. Efcacy of iniximab in the treatment of uveitis that is resistant to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroids in Behets disease: an open-label trial. Arthritis Rheum. 2005 Aug;52(8):2478-84

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXI NR. 3, AN 2012

8. 9.

10. Gmez-Reino J.J., Carmona L., Angel Descalzo M. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum. 2007 Jun 15;57(5):756-61. 11. Technology Assessment Report For NICE MTA. Etanercept, Iniximab and Adalimumab for the Treatment of Psoriatic Arthritis. Final report 4th December 2009 publicat pe http://www.nice.org.uk