You are on page 1of 12

UNIVERZITET U TRAVNIKU FARMACEUTSKO ZDRAVSTVENI FAKULTET

SEMINARSKI RAD

Tema : Fluxetine (Prozac)

Kandidat:

Mentor:

Travnik, januar 2014.

SADRAJ :

1. Uvod _____________________________________________________3 2. Podjela antidepresiva______________________________________4-5 3. Fluoxetine (Prozac)________________________________________5-6 4. Sinteza i Struktura________________________________________7-9 5. Historija i razvoj lijeka___________________________________10-11 6. Literatura________________________________________________12

1. UVOD
Tema seminarskog rada jeste fluoxetine (Prozac) koji pripada lijekovima koji se nazivaju antidepresivi. Pripada skupini selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI).Koristi se
u lijeenju depresije, bez obzira na teinu bolesti,opsesivno kompulzivni poremeaj,bulimia nervosa. Sedamdesetih godina znanstvenici Bryan Molloy i Robert Rathburn su razvili komponentu LY110141, nazvanu Fluoxetine, farmaceutska kompanija Eli Lilly . Lijek je prvo testiran za visoki tlak,ali pokazalo se da je djelotvoran kod ivotinja, ali ne i kod ljudi. Zatim je testiran kao sredstvo protiv pretilosti, ali ni tu se nije iskazao. Onda su Fluoxetine testirali na psihotinim pacijentima.

2. PODJELA ANTIDEPRESIVA

Neselektivni inhibitori ponovne pohrane monoamina

Ovi antidepresivi neselektivno blokiraju ponovnu pohranu neurotransmitora noradrenalina,serotonina i dopamina te tako poveavaju njihovu koncentraciju na spojevima ivanih stanica.U klinikoj upotrebi su due od 40. godina i njihova djelotvornost je pouzdano dokazana.u ovu skupinu ubrajaju se : klomipramin, maprotilin, imipramin, amitriptilin i drugi.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

Ovi antidepresivi selektivno blokiraju ponovnu pohranu serotonina, a na druge neurotransmitorske sustave djeluju slabo ili ne djeluju uope. Ova skupina lijekova nastala je na temelju poznavanja biokemijskog mehanizma djelovanja starijih antidepresiva i ciljano je dizajnirana kako bi se dobilo djelovanje iskljuivo na serotoninski sustav. Njihova selektivnost za serotoninski sustav i slabo izraen ili nikakav uinak na druge prijenosnike sustave u mozgu razlog su njihovoj dobroj podnoljivosti. U ovu skupinu lijekova ubrajaju se paroksetin, sertralin, citalopram, fluoksetin i fluvoksamin. Radi se o djelotvornim i sigurnim antidepresivima. koji se sve vie preporuuju kao antidepresivi prvog izbora.

Neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

Antidepresivi iz ove skupine blokiraju enzim monoaminooksidazu (MAO) koji razgrauje neurotransmitore. Posljedica je poveanje koncentracije neurotransmitora u mozgu. Prva generacija ovih lijekova moe imati opasne nuspojave.

Selektivni inhibitori monoaminooksidaze tipa A

Prvu generaciju inhibitora monoaminooksidaze danas su zamijenili reverzibilni inhibitori monoaminooksidaze tipa A, kao to je moklobemid. To su sigurni lijekovi, dobre podnoljivosti, a pri uzimanju nije potrebna dijeta.

Ostali antidepresivi

Dualni serotoninski antidepresivi: Djeluju kao antagonisti serotoninskih receptora tipa 2 i kao slabi selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina. Predstavnici su trazodon i nefazodon. Dualni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina: Predstavnik je venlafaksin, antidepresiv s brzim nastupom uinka i s dobrom podnoljivou ak i tijekom dugotrajne primjene Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina: Predstavnik je reboksetin. Pojaivai ponovne pohrane serotonina: Predstavnik je tianeptin. Inhibitor ponovne pohrane noradrenalina i dopamina: Predstavnik je bupropion. Noradrenergiki i specifini serotonergiki antidepresiv: Predstavnik je mirtazapin.

3. FLUOXETINE (PROZAC)
Djelovanje Fluoxetin je farmakoloki selektivan i jak inhibitor vezivanja serotonina za presinaptiku membranu.Nagomilavanjem serotonina se naglaava kateholaminska aktivnost,koja preokree depresivni sindrom u normalno rasuivanje.Fluoxetin posjeduje vrlo mali afinitet prema noradrenergikom ,odnosno dopaminerginom neurotransmiterskom sindromu. Indikacije Depresija,opsesivno-kompulzivni poremeaj,bulimia nervosa. Kontraindikacije Preosjetljivost na sastojke lijeka,nestabilizirana epilepsija,istovremena primjena inhibitora MAO,teko oteenje funkcije bubrega,manija. Neeljeni efekti Munina,povraanje,dijareja,suhoa usta,anoreksija,gubitak apetita,abdominalni bol,konstipacija, alergijske reakcije,suhoa usta,glavobolja,nervoza,nesanica,nesvjestica,tremor,hipotenzija,konvulzije, groznica,seksualna disfunkcija,znojenje,simptomi slini neuroeptikom malignom sindromu,faringitis, dispneja,trombocitopenija,aplastina anemija,poremeaj jetrinih enzima. Doziranje i nain primjene Depresija : odrasli 20 mg/dan.Maksimalna doza :80 mg/dan podjeljena u dvije doze (stariji 60mg/dan).Opsesivno-kompulzivni poremeaj : poetna doza 20mg/dan,ako nema odgovora nakon nekoliko sedmica doza se moe poveati do maksimalno 60 mg/dan.Bulimia nervosa: 60 mg/dan. 5

Interakcije Centralno djelujui lijekovi ,kao to su neuroleptici,anksiolitici,antidepresivi,hipnotici,analgetici, anestetici i alkoholna pia mogu pojaati sedativni efekat fluoxetina.Primjenu inhibitora MAO treba obustaviti najmanje dvije sedmice prije terapije fluoksetinom.Fluoksetin potencira efekte antihistaminika,antiholinergika,antiparkinskonika,benzodiazepina,antiaritmika,antikoagulanasa.. Ne primjenjivati fluoksetin sa selegilinom,sumatriptanom,cisapridom,hismanalom.

REGISTRIRANI LIJEKOVI FEMOX (Bosnalijek)

Rp/ film tbl. 20 mg * 7-8,37 FLUOXETIN (Farmavita)

Rp/ kaps. 20 mg * 30-15,96 OXETIN (Bosnalijek)

Rp/ film tbl. 20 mg * 10-11,97; x 20-23,94 PORTAL

Rp/ kaps. 20 mg *14-11,25; x 28-22,49 PROZAC

Rp /otop. 20 mg /5 ml 70 ml 22,68

4. SINTEZA I STRUKTURA
Fluoxetine (Prozac) pripada lijekovima koji se nazivaju antidepresivi. Pripada skupini selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI). Molekularna struktura Fluxetine nalazi se na slijedecoj slici :

The Structure of Prozac (Fluoxetine) Po IUPAC-u naziv je -3-fenil-3-[(trifluoromethil)phenoxi]propan-1-amin. Ovo ime odraava molekule funkcionalnih skupina - eter, sekundarni amin, dva fenila, a tri alkil fluorida. Te funkcionalne skupine prikazane su na slijedeoj slici :

Functional Groups of Fluoxetine Osim posjedovanja nekoliko razliitih funkcionalnih skupina, fluoksetin sadri sedam razliitih tipova kovalentne veze. To su vrlo stabilne veze, kao to su konjugirani ugljik -ugljik dvostruke veze i fenil skupina relativno nestabilna veza, kao to su jednostruke veze amina ugljik-duik. Svih sedam vrsta veze su opisane u slijedeoj slici :

Count C=C CC CF CH CN CO H N 6 10 3 17 2 2 1

Length () 1.4 1.4 1.4 1.1 1.4 1.4 1.0

Energy (KJ/mol) 602 346 485 411 305 358 386

Fluoksetin-a dobila je CAS registarski broj 54910-89-3. Njegova molekulska formula je C17H18F3NO, a njegova molekulska masa je 309,33 g / mol. Pod standardnim laboratorijskim uvjetima, fluoksetin je bijeli do prljavo bijele kristalne krutine. isti uzorci pokazuju talite od 158,4 do 158,9 stupnjeva Celzijusa. Fluoksetin ima maksimalnu topljivost u vodi od 14 mg / ml.

Terapeutski pripravci fluoksetina su racemine smjese (R)-fluoksetin i (S)-fluoksetin. Oba enantiomera su vrlo snani i specifini inhibitori ponovne pohrane serotonina, meutim, (S)-fluoksetin se eliminira iz tijela sporije od njegovog (R) kolege. Iz tog razloga, preteni enantiomer u krvnoj plazmi je (S)-fluoksetin .

Sinteza
Iako postoji nekoliko izvedivih sinteza jedna je jako praktina za dodiplomske laboratorije.U toku pojedinih sinteza koriste se toksini spojevi kao to su sredstva za redukciju B2H6 i sredstva za kloriranje da se dobiju SOCl2 fluoxetin postoji barem jedna sinteza koja zaobilazi tetne reagense. Sinteza prema Perrine, Sabanayagam, i Reynolds koristi manje opasne reagense NaBH4 i KOCMe3.

Dok druge sinteze zahtjevaju skupe spojeve 4-(trifluorometil)fenol, u ovoj se koristi jeftini 1-hloro-4(trifluorometil)benzen.

Synthesis of Fluoxetine Komercijalno dostupan spoj 3 - (dimetilamino)-1-fenilpropan-1-ona (1) se reducira s natrijevim borhidridom (NaBH4), da se dobije 3 - (dimetilamino)-1-fenilpropan-1-ol (2). Taj alkohol se deprotonira s kalijevim t-butoksidom (KOCMe3) i prolazi aromatski supstituciju na 1-kloro-4(trifluorometil) benzen (3). Aromatska supstitucija u polarnom neprotonskom otapalu DMAA daje lijek prekursor "N-metil-Prozac" (4). NMP je preveden Prozac (fluoksetin, 5) preko N-demetilacijom s bromcijanom (CNBr).

3D struktura

5. HISTORIJA I RAZVOJ LIJEKA FLUOXETINE


Sedamdesetih godina znanstvenici Bryan Molloy i Robert Rathburn su razvili komponentu LY110141, nazvanu Fluoxetine, farmaceutska kompanija Eli Lilly.Lijek je prvo testiran za visoki tlak, meutim pokazalo se da je djelotvoran kod ivotinja, ali ne i kod ljudi. Zatim je testiran kao sredstvo protiv pretilosti, ali ni tu se nije pokazao. Onda su Fluoxetine testirali na psihotinim pacijentima te na onima koji su zbog depresije bili hospitalizirani, ali ni tu se nije pokazao boljim od postojeih lijekova. Naposljetku je iskuan kod ljudi koji su patili od blaeg oblika depresije, gdje se pokazao uspjenim, pa je Eli Lilly angairala vodee svjetske kompanije za stvaranje brandova kako bi novom lijeku pronali zvuno ime. Tako je roen Prozac, antidepresiv koji spada u klasu selektivnih inhibitora ponovnog unosa serotonina (SSRI). Za razliku od dotadanjih antidepresiva koji su djelovali na tri neurotransmitera povezana s raspoloenjem (serotonin, dopamin i noradrenalin), Prozac je bio koncentriran samo na serotonin. Niz sluajeva suicida kod tinejdera koji su uzimali Prozac ili neki od SSRI lijekova, potaknuli su rasprave meu strunjacima to je urodilo i promjenom regulative oko pakiranja pa svi SSRI lijekovi nose 'black box warning', tj. upozorenje da njihovo uzimanje moe poveati sklonost suicidu kod djece i mladih. U tim se prirunicima isticalo da je za razliku od dotadanjih antidepresiva, koji su okarakterizirani kao visoko toksini i s tekim popratnim uincima, Prozac je potpuno siguran. Kampanja je bila vie nego uspjena; potranja za lijekom poela je ak i prije nego je stigao do ljekarni. Prozac je uskoro postao "hit", a mnoge su slavne osobe javno govorile o tome kako im lijek pomae da svladaju ne samo depresiju, nego i opsesivni kompulzivni poremeaj, napade panike, poremeaje u prehrani te tegobe predmenstrualnog sindroma (PMS). Odjednom, depresija je poprimila razmjere epidemije. No istina je izbila na vidjelo poetkom 2005. kada je ugledni medicinski asopis British Medical Journal (BMJ) objavio dokumentaciju koja je pokazala da je kompanija Eli Lilly j o 1988. godine znala da uzimanje Prozaca u nekim sluajevima moe poveati sklonost suicidu. Dr. David Healy, jedan od vodeih britanskih strunjaka na podruju psihofarmakologije, procjenjuje da Prozac i ostali lijekovi iz klase SSRI mogu inicirati suicidalne misli kod jednog od 500 konzumenata tih antidepresiva. Dr. Healy jedan je od prvih strunjaka koji su kritizirali rairenu praksu prepisivanja Prozaca tinejderima i djeci kao da je rije o bombonima, a ne o lijekovima. Uistinu, istraivanja su pokazala da je izmeu 1995. i 1999. godine broj amerike djece u dobi od sedam do 12 godina koja su uzimala Prozac i sline antidepresive, narastao za 151 posto. okantno zvui podatak da se broj djece mlae od est godina kojima su lijenici prepisival i

10

Prozac, u tom razdoblju poveao se za 580 posto. Jedna je studija pokazala da su 2004. godine petogodinjaci, pa ak i mlaa djeca, bili onaj segment maloljetne populacije u kome je najbre rasla potronja antidepresiva. to se tie odraslih osoba koje pate od depresije, veina psihijatara tvrdi da Prozac i ostali SSRI lijekovi ne samo da pomau, nego esto i spaavaju ivote pacijenata. Psihijatri, takoer, istiu da rizik od neuzimanja lijeka kod depresivnih ljudi daleko nadmauje rizik od mogueg suicida. Neki psihijatri osim toga smatraju da je vrlo teko dokazati da SSRI lijekovi potiu sklonost suicidalnim mislima jer najvei je problem depresivnih osoba esta sklonost samoubojstvima. Kada je rije o zdravim osobama ili onima koje imaju prolazne tegobe, izazvane, primjerice, gubitkom voljene osobe, Prozac i ostali SSRI lijekovi nakon nekog vremena mogu donijeti vie tete nego koristi. Nasljednik Prozaca je lijek Cymbalta .

11

6. LITERATURA:
http://en.wikipedia.org/wiki/Fluoxetine http://www.bosnalijek.ba/udoc/Flusetin.pdf http://hr.wikipedia.org/wiki/Antidepresivi http://www.chemicalforums.com/index.php?topic=21112.0 http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=47549226 http://prezi.com/hqqqscxb_ryy/synthesis-of-fluoxetine/ http://www.google.com/patents/US5166437

12