Informatiile prezentate in cadrul acestui eveniment se pot referi la indicatii care nu sunt aprobate in Romania.

Datele sunt prezentate in scop educational si in spiritul dreptului comunitatii stiintifice si medicale de a avea acces la informatie completa cu privire la progresul stiintific, asa cum se stipuleaza in codul etic international al producatorilor de medicamente. (IFPMA Code) Informatia prezentata nu trebuie sub nicio forma privita ca recomandare/indicatie de prescriere.

Cursul Educational este sponsorizat de AstraZeneca

PRINCIPII DE PSIHOFARMACOLOGIE CLINIC N TULBURAREA DEPRESIV

Dr. Liana Dehelean UMF Victor Babe Timioara

Timioara 26 septembrie 2012

DEPRESIA: NEUROANATOMIE FUNCIONAL

CORTEXUL CINGULAR: controlul incontient al emoiilor CORTEXUL PREFRONTAL (GLU) Controlul voluntar al emoiilor Funciile executive Memoria de lucru HIPOTALAMUSUL: Centrii foamei i saietii Ariile somnului i trezirii Coordonarea ritmurilor endogene(nc suprachiasmatic) HIPPOCAMP (GLU) Memoria de fixare, condiionarea fricii AMIGDALA (GLU): Procesarea stimulilor cu importan biologic SEPT: Instinctualitate (sociabilitate) i cogniie RAFEU (5HT) Influene asupra ritmurilor endogene i asurpa sistemului motivaional ARIA TEGMENTAL VENTRAL (DA) Influene asupra sistemului motivaional LOCUS COERULEUS (NA) Rspunsul la stimulii noi (atenie) Cortex prefrontal Sept Hipotalamus Hippocamp Amigdal

SINDROMUL DEPRESIV

Cortex cingular

Dispoziie depresiv, depresiv-anxioas sau depresiv-iritabil Anhedonie

Rafeu Aria tegmental ventral

Locus coeruleus

Insomnie de trezire Retragere social Inapeten Instinct vital diminuat

Hipoprosexie de concentrare Hipomnezie de fixare Bradipsihie

Deliberare lent Trecere la act dificil Energie sczut

NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI
Insuficient cunoscut dar implic

- Disfuncii ale sistemelor de neurotransmitatori:

Serotonina Noradranalina Dopamina Acetilcolina Acidul gamma-aminobutiric (GABA)

- Alterarea nivelului unor neuropeptide, fluxului cerebral - Disfuncii hormonale

Ipoteza deficienei monoaminergice: depleia unor neurotransmitatori de tip
monoaminic la nivel sinaptic

EFECTE PREZUMTIVE ALE VARIAIILOR NORADRENALINEI, SEROTONINEI I DOPAMINEI

Noradrenalina

Serotonina Iritabilitate Energie Atenie Anxietate Dispoziie afectiv Emoii Cogniie Motivaie Impulsiuni Sex

Apetit
Agresivitate

Instinctualitate
Dopamina

NEUROMEDIATORII I HORMONII: INFLUENE RECIPROCE

TRH

SEROTONIN NORADRENALIN

TSH ACTH

CRH
ANTIDEPRESIVE

T3 T3 cortizol
K Ca, Na 5 H T G 2 q IP P P P 3 Ca P L C P DAG P K C A T P

cortizol

A CA T P P K A

5 H T G 1

A M P c

T3 CORTIZOL

Hiperpolarizarea celulei

Depolarizarea celulei

DEPRESIA I MEDIATORII SECUNZI

DEPRESIE: 5HT1: DOWN REGULATION (DEFICIT): INHIB GSK-3 5HT2: UP REGULATION (EXCES): STIMULEAZ GSK-3: APOPTOZ, AFECTAREA TRANSMISIEI SINAPTICE

SEROTONIN

SEROTONIN

5 H T 2 P1 INOZITOL IP IP2 PIP2 IP3

P

G q

P L C

PI 3 K P
P I P 2

P PDK 1

P I P 3

5 H T 1 G
i

A C
A T P

P
I P 3

DAG P

DAG
P K C

P AKT/ PKB

AMPc

P K A

PKA

PKC

GSK3
Ca

GSK3

Bax
Bcl -XL

FOSFATAZ Cit C Pro caspaze A T P ROS P K A MITOCONDRIE

CREB

APETIT ALIMENTAR METABOLISM SOMN RITMURI ENDOGENE

APOPTOZ: MOARTE CELULAR

ARN m

CREB

ADN
CRE

BDNF: SINAPTOGENEZ NEUROPLASTICITATE SUPRAVIEUIRE CELULAR

NUCLEU

STRESSUL I DEPRESIA

Talamus Hipotalamus NPV

CRH
Amigdala Hippopcamp

ACTH

CORTIZOL

CORTIZOLUL inhib sinteza de serotonin prin inhibiia asupra tirozin hidroxilazei din rafeu Induce neurotoxicitate hippocampic stresul cronic induce la obolani scderea numrului receptorilor 5HT1 n hippocamp i creterea numrului de receptori 5HT2A n cortexul cerebral Administrarea antidepresivelor pe termen lung crete numrul receptorilor 5HT1 n hippocamp

DISPOZIIA AFECTIV I RITMUL SOMN-VEGHE MECANISME DE CONTROL: MELATONINA I SEROTONINA

epifiz
Hipotalamus

NSC rafeu MT1 MT2 NSC

NSC 5HT7

RECEPTORUL 5HT 7
Receptorul 5HT 7 : LOCALIZAT MAI ALES N HIPOTALAMUS, TALAMUS, HIPPOCAMP I CORTEX IMPLICAT N: TERMOREGLARE, RITMUL SOMN-VEGHE, RITMURI ENDOCRINE, MEMORIE, DISPOZIIA AFECTIV

SEROTONIN

5 H T 7 G
P
S

A C
A T P

AMPc

HIPERPOLARIZARE prin ieirea ionilor pozitivi de potasiu

A T P P

P K A

PKA

CREB

CREB

P K A

ARN m ADN
CRE

NUCLEU

BDNF: SINAPTOGENEZ NEUROPLASTICITATE SUPRAVIEUIRE CELULAR

NUCLEUL SUPRACHIASMATIC (NSC)

SOMNUL REM N DEPRESIE

NORMAL: somnul REM apare dup o laten de 90 de minute i reprezint aproximativ 20% din totalul somnului DEPRESIE: scade latena somnului REM (60 minute) i crete densitatea somnului REM 5HT7 : antagonismul asupra acestor receptori produce creterea latenei somnului REM i scderea densitii somnului REM Unele ANTIDEPRESIVE fluoxetina, imipramina, amitriptilina, mianserina) i unele ANTIPSIHOTICE (quetiapina, clozapina, risperidona ziprasidona, amisulpridul) pot influena somnul inducnd scderea densitii (downregulation) sau antagonizarea receptorilor 5HT 7

STARE DE VEGHE 1 2 3 4 NORMALITATE REM

STARE DE VEGHE REM 1

2
3 4

DEPRESIE

RECEPTORII 5HT 2A, 5HT 6 I SOMNUL NREM

Receptorii 5HT 2A au fost implicai n:

5HT2A

5HT6

Controlul secreiei de dopamin (cortexul prefrontal) Suicid (upregulation al receptorilor postsinaptici 5HT2A n cortexul prefrontal) Inhibarea somnului NREM (antagonitii 5HT2A Ritanserina) stimuleaz somnul NREM fr s influeneze somnul REM Localizai n talamus, hipotalamus, gg bazali Moduleaz secreia de GABA i Ach Aciune hipnotic asemntoare receptorilor 5HT2A

Receptorii 5HT 6

Morairty, et al. 2008

RECEPTORII 5HT 1A

NA,DA

GABA

RECEPTORI 5HT2C RAFEU: 5HT

RECEPTORI 5HT1A

receptori inhibitori ai secreiei de serotonin. agonismul pe receptorii 5HT1A determin creterea eliberrii de dopamin n cortexul prefrontal agonismul parial cronic asupra receptorilor 5HT1A poate determina n timp o desensibilizare (downregulation) a acestor receptori cu creterea eliberrii de serotonin

FARMACOTERAPIA DEPRESIEI

IMAO

ADT

SSRI

NASSA

SNRI

SNRI
Trazodon

NARI

NDRI

NDDI

Fenelzin Clomipramin Iproniazid Imipramin Moclobemid Amitriptilin Doxepin Trimipramin

Paroxetin Mirtazapin Venlafaxin Fluoxetin Mianserin Milnacipran Sertralin Duloxetin Fluvoxamin Citalopram Escitalopram

Reboxetin Bupropion Agomelatin Maprotilin

Tianeptin

ANTIDEPRESIVELE: MECANISME DE ACIUNE

INHIBAREA ENZIMELOR MAO Ireversibil: iproniazid, fenelzin Reversibil: moclobemid

mitocondrie
MAO

TYR
precursorul neuromediatorului

NA 5HT
neuromediatori

TRP
precursori

pomp de recaptare BLOCHAREA RECAPTRII NEUROMEDIATORILOR neselectiv SEROTONIN + NORADRENALIN Antidepresive triciclice (ADT) Antidepresive cu aciune dual: venlafaxin, duloxetin, milnacipran selectiv SEROTONIN SSRI:fluvoxamin, fluoxetin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram selectiv NORADRENALIN reboxetin maprotilin

neuromediator ANTAGONISM 2 ADRENERGIC mianserin mirtazapin autoreceptor presinaptic

COMT

BLOCAREA RECEPTORILOR POSTSINAPTICI AI NA, ACh, H1: EFECTE SECUNDARE

receptori postsinaptici

AGONISM PE RECEPTORII POSTSINAPTICI NA, 5HT: EFECT TERAPEUTIC I EFECTE SECUNDARE

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: MECANISM DE ACIUNE

BLOCHEAZ RECAPTAREA

BLOCHEAZ RECAPTAREA

SEROTONINEI

NORADRENALINEI

M 1

5 H T

H 1

M 1

H 1

BLOCAREA RECEPTORILOR NA, ACH, HIS d efecte secundare

BLOCAREA RECEPTORILOR NA, ACH, HIS d efecte secundare

ANTIDEPRESIVE TRICICLICE (ADT)

Avantaje Eficacitate mai mare dect SSRI Mecanism via NA i/sau 5-HT Eficacitate pentru simptomele dureroase Dezavantaje
Blocad -adrenergic
- Hipotensiune

Efecte secundare anticolinergice:

- Midriaz - Constipaie - Gur uscat - Retenie urinar

Efecte secundare antihistaminice:

- Sedare - Cretere n greutate

Cardiotoxicitate n caz de supradozaj

SSRI: MECANISM DE ACIUNE

BLOCHEAZ RECAPTAREA SEROTONINEI

STIMULAREA RECEPTORILOR 5HT1A PRODUCE - EFECT ANTIDEPRESIV - EFECT ANXIOLITIC

5 H T 1 A

5 H T 2 A

5 H T 3

STIMULAREA RECEPTORILOR 5HT3 PRODUCE: -GREA, VRSTURI, DIAREE -CEFALEE

STIMULAREA RECEPTORILOR 5HT2A PRODUCE: -ANXIETATE, PANIC, INSOMNIE -AKATIZIE -DISFUNCIE SEXUAL

SSRI
Avantaje
Tolerabilitate mbuntit comparativ cu ADT Indicaii aprobate inclusiv n :
- Depresie - Tulburare obsesiv-compulsiv

Dezavantaje
efecte secundare: insomnie, nelinite, cefalee, tulburri gastrointestinale, disfuncii sexuale Sd. serotoninic

- Tulburarea de panic
- Tulburarea de stres posttraumatic - Tulburare de anxietate generalizat

ANTIDEPRESIVELE SNRI: MECANISM DE ACIUNE

BLOCHEAZ RECAPTAREA

BLOCHEAZ RECAPTAREA

SEROTONINEI

NORADRENALINEI

M 1

5 H T

H 1

M 1

H 1

INHIBITORII DUALI RECAPTRII SEROTONINEI I DOPAMINEI

Clasa SNRI Desemnarea ca inhibitori de recaptare duali" poate crea confuzie deoarece multe ADT sunt de asemenea inhibitori de recaptare duali (5HT i NA) Particularitatea VENLAFAXINEI prototipul SNRI are proprietile de inhibiie a recaptrii 5HT, NA i n mai mic msur DA, comune cu ale ADT dar fr efectul de blocare a receptorilor alfa1, colinergici sau histaminergici SNRI sunt ageni cu aciune dual iar aciunea este selectiv

SNRI
Avantaje
Aciune dual, att asupra 5-HT ct i asupra NA

Dezavantaje
Unii dintre SNRI actuali sunt mai puin echilibrai (venlafaxin) Poate fi necesar titrarea pentru a obine efecte terapeutice optime Evenimentele adverse pot crete prin titrarea la doze mari (ex., greaa)

Rate de remisiune raportate mai mari dect la SSRI

Spectru mai larg de aciune Eficacitate asupra simptomelor fizice dureroase

ANTIDEPRESIVE DUALE
Agenii duali par mai eficace dect cei cu aciune unic n ameliorarea dispoziiei, reducerea durerii i creterea ansei de remisiune AD triciclic imipramina induce neurogenez chiar i la oarecii modificai genetic s nu aib receptori 5-HT1A1 Inhibitorii de recaptare ai serotoninei i noradrenalinei (SNRI) venlafaxina2 i duloxetina3 au redus sensibilitatea la durere ntr-o manier dependent de doz la pacieni cu neuropatie diabetic

1Santarelli

L, Saxe MD, Gross C, et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 2003;301:805809; 2Kunz NR, Goli V, Entsuah R, et al. Diabetic neuropathic pain management with venlafaxine extended release. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10(suppl 3):S389; 3Goldstein DJ, Lu Y, Iyengar S, et al. Duloxetine in the treatment of the pain associated with diabetic neuropathy. Presented at the 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 1722, 2003; San Francisco, Calif. Abstract NR185:6869

ACIUNEA PE SEROTONIN I NORADRENALIN

Inhibiia ligandului radioactiv care se leag de transportorii monoaminelor captate (Ki, nM)

Compus
Duloxetin1 Milnacipran3 Venlafaxin1 Amitriptilin2 Escitalopram4 Paroxetin2 Sertralina2 Fluoxetin2 Clomipramin2 Reboxetin2

NE
7.5 68 2,480 34.5 7841 0.1 0.3 244 37 1.1

5-HT
0.8 151 82 4.33 1.1 40 420 0.81 0.28 129

1. Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 2001;25:871880. 2. Hardman JG and Limbird LE. Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001. 3. Vaishnavi SN, et al. Biol Psychiatry. 2004;55:320322. 4. Cipralex. Product Monograph (June 2005).

24

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI N DEPRESIE Obiectivul major imediat este remiterea episodului acut:1
disparitia completa sau aproape completa a simptomelor

Obiectivul major pe termen lung1

disparitia simptomatologiei reziduale recapatarea functionalitatii premorbide reducerea riscului unei noi recurente controlul terapeutic al afectiunilor co-morbide

1Patten

et al 2009

INSTALAREA ACIUNII ANTIDEPRESIVE

Efecte sinaptice (ore - zile)

Efecte secundare (ore - zile)

Efecte terapeutice (1 - 6 spt.)

0 2 4 6 8

Timp de la iniierea AD (sptmni)

Richelson. Mayo Clin Proc. 1994. Stahl. Essential Psychopharmacology. 2000.

DEPRESIA REZISTENT LA TRATAMENT

Majoritatea pacienilor au recurene sau recderi Rspuns sau remisiune ?? 50% ameliorare pe HDRS / scor HDRS 17 < 7 Rata de rspuns la majoritatea AD este de 60% Doar 30-40% se refac complet incapacitatea de a atinge refacerea complet crete riscul recderii 30% nu au beneficii de tratament AD

STRATEGII DE TRATAMENT

Creterea dozei Terapia de augumentare Potenare / amplificarea efectului

Terapia de combinare a doua AD

Terapia de switch cu un alt AD

ANTIPSIHOTICELE: QUETIAPINA

antagonism dopaminergic (D2) antagonism noradrenergic (1 i 2) antagonism muscarinic (M1 i M3) antagonism histaminergici (H1) antagonism serotoninergic (5HT 2A, 5HT 6, 5HT 7) agonism parial 5HT 1A Inhibiia NET (pompa de recaptare a NA) NORQUETIAPINA Antagonism 5HT 2C - NORQUETIAPINA

ANTIPSIHOTICELE: ZIPRASIDONA

antagonism dopaminergic (D2) antagonism noradrenergic (1) antagonism serotoninergic (5HT 2A, 5HT 2C, 5HT 7) agonism parial (5HT 1A, 5HT 1D) Inhibiia NET (pompa de recaptare a NA) i SERT (pompa de recaptarea a 5HT)

ANTIPSIHOTICELE: ARIPIPRAZOLUL

Antagonism i agonism parial dopaminergic (D2), antagonism (D3) antagonism noradrenergic (1) antagonism serotoninergic (5HT2A) agonism parial 5HT1A

QUETIAPINA I NORQUETIAPINA INTERACIONEAZ CU UN SPECTRU LARG DE NEUROMEDIATORI

Aciuni farmacologice multiple: dopamina, serotonina, noradrenalina1,2 Quetiapina i norquetiapina au afinitate moderat - mare pentru receptorii D2 i 5-HT2A 1,2 Norquetiapina inhibitor potent al transportorului de noradrenali (NET)1,2,3

Dopaminergic

Serotonergic

Noradrenergic

1Goldstein et

al 2008; 2McIntyre et al 2007; 3Jensen et al 2008

QUETIAPINA XR- EFECTELE MEDIATE DE SEROTONIN

Quetiapina moduleaz transmisia serotonergic prin aciunea pe receptorii 5HT: 5HT1A - autoreceptori acceleratori ai secreiei de dopamin Agonismul receptorilor 5HT1A determin creterea eliberrii de dopamin n cortexul prefrontal (amelioreaz depresia i funciile cognitive) Activitatea de agonist partial al receptorilor 5HT1A poate determina n timp o desensibilizare a acestor receptori i consecutiv creterea eliberrii de serotonin.
Goldstein 2008; Yatham et al 2005. Dekeyne et al, 2008

NA,DA

GABA

RECEPTORI 5HT2C RAFEU: 5HT

RECEPTORI 5HT1A

QUETIAPINA XR- EFECTELE MEDIATE DE SEROTONIN

NA, DA GABA

RECEPTORI 5HT2C RAFEU: 5HT

Quetiapina moduleaz transmisia serotonergic prin aciunea pe receptorii 5HT: 5HT2A receptori inhibitori ai secreiei de dopamin Antagonismul receptorilor 5HT2A stimuleaz eliberarea de dopamin n cortexul prefrontal (amelioreaz tulburrile de somn i cogniia); puine efecte extrapiramidale 5HT2C receptori modulatori ai eliberrii de dopamin i noradrenalin Antagonizarea selectiv a receptorilor 5HT2C are efect antidepresiv i de ameliorare a funciei cognitive Norquetiapina : afinitate puternic pentru receptorii 5HT2C
Goldstein 2008; Yatham et al 2005. Dekeyne et al, 2008

EFECTELE MEDIATE DE NORADRENALIN

Quetiapina crete transmisia noradrenergic prin inhibarea recaptrii noradrenalinei datorit inhibiiei transportorului noradrenalinei (NET) Inhibiia NET - mediat de norquetiapin (afinitate mare pentru NET) efect antidepresiv, ameliorarea funciei cognitive Celelalte antipsihotice atipice nu au demonstrat o inhibitie a NET la doze terapeutice Quetiapina antagonist al receptorilor 2 - afinitate moderat

Blocada 2 adrenergic crete eliberarea de noradrenalin i serotonin

Goldstein et al 2008

NORQUETIAPINA - PRINCIPALUL METABOLIT AL QUETIAPINEI ARE ACIUNE FARMACOLOGIC

N-dealkylation CYP3A4

Quetiapina

Norquetiapina
(N-desalkylquetiapina)

DeVane CL, et al. 2001.

INHIBITIA TRANSPORTORULUI NORADRENALINEI : PROPRIETATE COMUN QUETIAPINEI I ANTIDEPRESIVELOR

Inhibiia NET poate constitui o verig esenial care contribuie la efectul antidepresiv al quetiapinei i nu este intalnit la celelalte antipsihotice 1

Inhibiia NET este o proprietate comun cu antidepresivele triciclice (ex. imipramina) precum i cu SNRI ( ex. duloxetina, venlafaxina)1

1McIntyre

et al 2007

AFINITATEA CRESCUT PE NET A NORQUETIAPINEI EFECT UNIC CARE NU SE REGSETE LA CELELALTE ANTIPSIHOTICE ATIPICE
0.01 0.1

normalized for ( vitro Ki) Affinityin D2 receptor potency

1 10 100 1000 10 10
4

Quetiapine Norquetiapine Olanzapine Clozapine Risperidone Ziprasidone Aripiprazole

D2

5HT2a Target

NET

AstraZeneca Data on file

AFINITATEA RECEPTORAL SELECTIV A QUETIAPINEI I NORQUETIAPINEI COMPARATIV CU ALTE ANTIPSIHOTICE ATIPICE

Target Ki (nM)
D NET SERT
5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 1A 5-HT 1A E max

Quetiapina
56 >10.000 >10.000 29

Norquetiapina
59 29 >10.000 5

Olanzapina
1.3 >10.000 >10.000 0.51

Risperidona
0.16 3600 >10.000 1.5

Ziprasidona
0.16 340 >10.000 0.32

Aripiprazol
0.03 1200 1400 0.74

2800
1800 89

76
570 90

12
>10.000 4

8.9
150 4

0.33
6.2 73

33
12 65

AstraZeneca Data on file

AFINITATEA RECEPTORAL SELECTIV A QUETIAPINEI I NORQUETIAPINEI COMPARATIV CU ALTE ANTIDEPRESIVE

Target Ki (nM) D NET SERT
5-HT 2A 5-HT 2C 1A 5-HT E max 1A 5-HT

Quetiapina 56 >10.000 >10.000 29 2800 1800 89

Norquetiapina 59 29 >10.000 5 76 570 90

Duloxetina 250 24 0.02 >10.000 3000 >10.000 4

Imipramina 140 58 0.36 350 330 760 4

Desipramina 100 0.12 42 480 630 730 4

Mianserina 35 150 >10.000 1.3 1.4 2300 98

AstraZeneca Data on file

QUETIAPINA XR
are mecanism particular de aciune: - inhib transportorul de noradrenalin- NET similar ADT (imipramina) i SNRI (venlafaxina , duloxetina) - interacioneaz cu multipli neuroreceptori/ mediatori: serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA celelalte atipice nu au demonstrat inhibiia NET la doze relevante terapeutic Quetiapina XR are efect antidepresiv sau este un antidepresiv in sine?